CN110746313A - 一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法 - Google Patents

一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110746313A
CN110746313A CN201911011563.XA CN201911011563A CN110746313A CN 110746313 A CN110746313 A CN 110746313A CN 201911011563 A CN201911011563 A CN 201911011563A CN 110746313 A CN110746313 A CN 110746313A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nitro
phenylalanine
resolving
enantiomer
organic phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911011563.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN110746313B (zh
Inventor
刘雄
陈树欢
马雨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University of Science and Technology
Original Assignee
Hunan University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University of Science and Technology filed Critical Hunan University of Science and Technology
Priority to CN201911011563.XA priority Critical patent/CN110746313B/zh
Publication of CN110746313A publication Critical patent/CN110746313A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110746313B publication Critical patent/CN110746313B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，为一种拆分4‑硝基‑苯丙氨酸对映体的方法。本发明通过将双膦配体(S)‑SDP和钯离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将4‑硝基‑苯丙氨酸对映体溶于pH值为6~12的缓冲水溶液，得含4‑硝基‑苯丙氨酸对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含4‑硝基‑苯丙氨酸对映体的水相于5~30oC条件下混合震荡，静置至有机相和水相分离，4‑硝基‑苯丙氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。与现有技术相比，本发明的方法具有工艺简单、无需低温、成本较低和易于工业化的优点。

Description

一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法。
背景技术
4-硝基-苯丙氨酸为α-氨基酸，是合成许多药物的重要中间体，其可作为原料合成5-HT1B/1D受体激动剂佐米曲坦。4-硝基-苯丙氨酸为手性分子，其单一对映体的制备方法主要有不对称合成法和外消旋体拆分法。如刘金强等以混酸(浓硫酸与浓硝酸)为硝化试剂对L-苯丙氨酸进行硝化反应，制备了L-4-硝基苯丙氨酸，收率达到65.2％，但该类合成方法仍需以单一对映体L-苯丙氨酸为原料，在一定程度上限制了该方法的应用。外消旋体拆分法在氨基酸单一对映体的制备方面有重要应用，如唐课文等采用手性(S)-BINAP-金属钯配合物作为萃取剂实现了4-硝基-苯丙氨酸的分离，分离因子为3.3；刘雄等以(S)-MeO-BIPHEP-金属钯配合物为萃取剂对4-硝基-苯丙氨酸外消旋体进行了拆分，分离因子为3.8。然而，上述现有技术中的液液萃取法通常需在较低温度下进行(如5℃)，当操作温度为30℃时，对4-硝基-苯丙氨酸的分离因子显著下降至1.7。使用低温操作显著增加了应用成本，限制上述该方法的工业化应用。
因此，针对现有技术中的存在问题，亟需开发一种能够成本低、操作简单的4-硝基-苯丙氨酸对映体进行萃取分离技术以解决现有技术中的不足之处显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术中的不足之处而提供一种成本低、操作温度适宜的拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：
步骤一：将双膦配体(S)-SDP和钯离子溶于有机溶剂，搅拌0.5～24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于pH值为6～12的缓冲水溶液，得含4-硝基-苯丙氨酸对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含4-硝基-苯丙氨酸对映体的水相混合震荡1～48小时，静置1～48小时至有机相和水相分离，4-硝基-苯丙氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
本发明的双膦配体(S)-SDP((S)-7,7'-双(二苯基磷基)-1,1'-螺二氢茚)具有以下化学结构：
Figure BDA0002244350180000021
以双膦配体(S)-SDP-金属钯络合物为手性萃取剂，对4-硝基-苯丙氨酸对映体进行萃取分离，本发明分离过程中没有涉及到气体或者固体，操作简单方便的优点。并且，在操作温度5～30℃范围内，对4-硝基-苯丙氨酸外消旋体依然具有良好拆分能力，分离因子均可达2.1以上。因此，本发明还具有可在室温下操作、无需低温、节约能耗、成本较低、易于工业化的特点。
优选的，步骤三所述混合震荡温度为5～30℃。
更优选的，步骤三所述混合震荡温度为15～25℃。
优选的，所述金属钯离子由醋酸钯、双(乙腈)二氯钯或三氟乙酸钯提供。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，步骤一搅拌12～24小时，使双膦配体(S)-SDP和钯离子络合形成金属配合物。其中，24小时为较佳时间。
优选的，所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
优选的，所述缓冲水溶液的pH值为7～10。将pH值设置为7～10时，本发明的拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法具有更高的分离因子。
优选的，步骤三所述震荡为在5～30℃下震荡12～24小时。
更优选的，步骤三所述震荡温度为15～25℃。该温度范围在室温范围，分离因子均可达2.1以上，无需设定特定操作温度，降低了生产成本。
本发明的有益效果：
本发明的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法。通过将双膦配体(S)-SDP和钯离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于pH值为6～12的缓冲水溶液，得含4-硝基-苯丙氨酸对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含4-硝基-苯丙氨酸对映体的水相混合震荡，静置至有机相和水相分离，4-硝基-苯丙氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
本发明具有以下特点：
1、本发明采用立体选择性高的双膦配体(S)-SDP为手性萃取剂对4-硝基-苯丙氨酸对映体进行拆分，在较高操作温度条件下可获得较高的分离因子；
2、分离过程中没有涉及到气体或者固体，操作简单方便；
3、本发明具有工艺简单、无需低温、成本较低、易于工业化的优点。
具体实施方式
结合以下实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下的实施例是仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，并非是以此来限制本发明所要求保护的范围。
实施例1：
(1)将0.1mmol双膦配体(S)-SDP与0.1mmol双(乙腈)二氯钯溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为1.0mmol/L的(S)-SDP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于100mL pH值为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的4-硝基-苯丙氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于30℃的水浴恒温振荡器中震荡12小时，后静置12小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-4-硝基-苯丙氨酸和L-4-硝基-苯丙氨酸，4-硝基-苯丙氨酸的分配系数kD和kL分别为0.5873和1.354，分离因子(α)为2.305。
实施例2：
(1)将0.1mmol双膦配体(S)-SDP与0.1mmol双(乙腈)二氯钯溶于100mL二氯甲烷中，搅拌12小时络合形成浓度为1.0mmol/L的(S)-SDP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于100mL pH值为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的4-硝基-苯丙氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于15℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-4-硝基-苯丙氨酸和L-4-硝基-苯丙氨酸，4-硝基-苯丙氨酸的分配系数kD和kL分别为0.3419和0.8912，分离因子(α)为2.607。
实施例3：
(1)将0.1mmol双膦配体(S)-SDP与0.1mmol醋酸钯溶于100mL二氯甲烷中，搅拌17小时络合形成浓度为1.0mmol/L的(S)-SDP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于100mL pH值为9.0的醋酸/醋酸钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的4-硝基-苯丙氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于20℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-4-硝基-苯丙氨酸和L-4-硝基-苯丙氨酸，4-硝基-苯丙氨酸的分配系数kD和kL分别为0.6868和1.561，分离因子(α)为2.273。
实施例4：
(1)将0.1mmol双膦配体(S)-SDP与0.1mmol三氟乙酸钯溶于100mL三氯甲烷中，搅拌10小时络合形成浓度为1.0mmol/L的(S)-SDP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于100mL pH值为9.0的醋酸/醋酸钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的4-硝基-苯丙氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于25℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-4-硝基-苯丙氨酸和L-4-硝基-苯丙氨酸，4-硝基-苯丙氨酸的分配系数kD和kL分别为0.4201和0.8969，分离因子(α)为2.135。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，包括以下步骤：
步骤一：将双膦配体(S)-SDP和钯离子溶于有机溶剂，搅拌0.5~24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将4-硝基-苯丙氨酸对映体溶于pH值为6~12的缓冲水溶液，得含4-硝基-苯丙氨酸对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含4-硝基-苯丙氨酸对映体的水相混合震荡1~48小时，静置1~48小时至有机相和水相分离，4-硝基-苯丙氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
2.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：所述金属离子由醋酸钯、双(乙腈)二氯钯或三氟乙酸钯提供。
3.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤一所述搅拌时间为12~24小时。
5.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
6.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的pH值为7~10。
7.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡温度为5~30oC。
8.根据权利要求7所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡温度为15~25oC。
9.根据权利要求1所述的一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡时间为12~24小时。
CN201911011563.XA 2019-10-23 2019-10-23 一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法 Active CN110746313B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911011563.XA CN110746313B (zh) 2019-10-23 2019-10-23 一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911011563.XA CN110746313B (zh) 2019-10-23 2019-10-23 一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110746313A true CN110746313A (zh) 2020-02-04
CN110746313B CN110746313B (zh) 2022-09-30

Family

ID=69279517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911011563.XA Active CN110746313B (zh) 2019-10-23 2019-10-23 一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110746313B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1439643A (zh) * 2003-02-21 2003-09-03 南开大学 螺环双膦配体
CN102702003A (zh) * 2012-04-16 2012-10-03 唐课文 一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的新方法
CN108659041A (zh) * 2017-12-13 2018-10-16 浙江大学 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦配体化合物及其中间体和制备方法与用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1439643A (zh) * 2003-02-21 2003-09-03 南开大学 螺环双膦配体
CN102702003A (zh) * 2012-04-16 2012-10-03 唐课文 一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的新方法
CN108659041A (zh) * 2017-12-13 2018-10-16 浙江大学 基于四甲基螺二氢茚骨架的膦配体化合物及其中间体和制备方法与用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIONG LIU等，: "Enantioselective liquid-liquid extraction of amino acid enantiomers using (S)-MeO-BIPHEP-metal complexes as chiral extractants,", 《SEPARATION AND PURIFICATION TECHNOLOGY 》 *
XIONG LIU等: "Chiral extraction of amino acid and mandelic acid enantiomers using chiral diphosphine ligands with tunable dihedral angles", 《SEPARATION AND PURIFICATION TECHNOLOGY 》 *
李俊,等: "手性化合物的萃取拆分研究", 《化学世界》 *
黄钰清等: "手性萃取剂与液-液萃取拆分对映体技术研究进展", 《化工进展》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110746313B (zh) 2022-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yamada et al. The first catalytic asymmetric nitro‐Mannich‐type reaction promoted by a new heterobimetallic complex
CN105198683B (zh) 一种磺酰氟类化合物的制备方法
CN102702003B (zh) 一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的新方法
CN110746313B (zh) 一种拆分4-硝基-苯丙氨酸对映体的方法
CN112547019B (zh) 一种拆分外消旋克唑替尼的方法
CN109810010B (zh) 一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法
CN103111323B (zh) 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用
CN104193638A (zh) 一种制备(s)-2`,6`-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物
CN105315286A (zh) 西格列汀的制备
Gugkaeva et al. A general asymmetric synthesis of artificial aliphatic and perfluoroalkylated α-amino acids by Luche's cross-electrophile coupling reaction
CN110256261B (zh) 一种用于制备左旋2-氨基-1-丁醇的手性拆分方法
CN111153819B (zh) 一种液液萃取拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法
CN103172677B (zh) 一种有机金属铱配合物发光材料及其合成方法
EP2547683B1 (en) Method of preparing sitagliptin
CN113444040A (zh) 一种可见光驱动下合成手性α-非天然氨基酸衍生物的方法
CN110591112B (zh) 基于5-(4-咪唑-1-苯基)-1H-四唑的Cu(I)手性MOF材料的制备与应用
CN109096226B (zh) 以2,1,3-苯并噻二唑为导向基的芳基碳氢活化乙酰氧基化方法
CN109467502B (zh) 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法
CN111825714A (zh) 一种高纯度磺化binap膦配体的制备方法
CN110041231B (zh) 一种n,o-缩醛化合物的制备方法
CN114933558B (zh) 手性硝基化合物催化还原制备手性氨基化合物的方法
CN114702492B (zh) 一种钌(ii)基金属-有机笼状化合物及其制备方法与应用
CN110590815A (zh) 一种具有氨基酸识别功能的三核铜炔基配合物及其制备方法
WO2023097696A1 (zh) 一种合成（1r）-1-（2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基）-2-硝基乙醇的方法
CN114957305B (zh) 一种抗癌药物Talabostat的流动相自动合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant