CN109467502A - 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法 - Google Patents

一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109467502A
CN109467502A CN201811388104.9A CN201811388104A CN109467502A CN 109467502 A CN109467502 A CN 109467502A CN 201811388104 A CN201811388104 A CN 201811388104A CN 109467502 A CN109467502 A CN 109467502A
Authority
CN
China
Prior art keywords
almond
acid
acid compounds
mandelic acid
splitting
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811388104.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109467502B (zh
Inventor
刘雄
马雨
赵云辉
曹婷
蒋素萍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University of Science and Technology
Original Assignee
Hunan University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University of Science and Technology filed Critical Hunan University of Science and Technology
Priority to CN201811388104.9A priority Critical patent/CN109467502B/zh
Publication of CN109467502A publication Critical patent/CN109467502A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109467502B publication Critical patent/CN109467502B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，为一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。本发明通过将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4~12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含扁桃酸类对映体的水相混合震荡，静置至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。与现有技术相比，本发明的方法具有较高的分离因子、工艺简单、成本较低和易于工业化的优点。

Description

一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。
背景技术
扁桃酸及其衍生物为重要的医药化工中间体，可用于合成血管扩张剂环扁桃酯、尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品等药物。扁桃酸及其衍生物为手性分子，如D-扁桃酸可用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，L-扁桃酸用于合成S-奥昔布宁。当前扁桃酸及其衍生物的手性拆分方法有色谱法、毛细管电泳和液液萃取等。在液液萃取方面，环糊精、脯氨酸和酒石酸类衍生物为常用手性萃取剂，可用于扁桃酸类对映体的拆分。如：中国发明专利(专利号：ZL2010 1 0587515.8)提供了一种“利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法”，该方法以外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物为原料，通过加入手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，经过S-氨基醇与R-氨基醇作用后，得到S-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)、R-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)；
文献(王珍,陈晓青,等.双水相手性萃取拆分扁桃酸外消旋体.分析化学学报[J].2015,34(12):4324-4332)以β-环糊精(β-CD)为手性选择剂，利用PEG/(NH4)2SO4双水相体系萃取拆分扁桃酸外消旋体，分离因子α为2.46；
文献(陆瑞晨,彭阳峰,等.双水相体系选择性萃取分离对氯扁桃酸对映体.化学工程[J].2017,45(9):18-23)研究了对氯扁桃酸对映体在含有羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的聚乙二醇(PEG)/硫酸铵[(NH4)2SO4]双水相体系中的萃取分配行为，结果表明分离因子α为1.61。
然而，上述现有技术分离扁桃酸类化合物对映体的选择性较普遍较低。因此，针对现有技术中的存在问题，亟需开发一种针对扁桃酸类化合物对映体选择性高的分离方法以解决现有技术中的不足之处显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：
步骤一：将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，搅拌0.5～24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4～12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含扁桃酸类对映体的水相混合震荡1～48小时，静置1～48小时至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
由此，通过本发明方法，使用轴手性双膦配合物为萃取剂拆分扁桃酸类化合物对映体，具有较高的分离因子(α>2.5)。
优选的，所述扁桃酸类化合物为扁桃酸、2-氯-扁桃酸、3-氯-扁桃酸、4-氯-扁桃酸、2-硝基-扁桃酸、3-硝基-扁桃酸、4-硝基-扁桃酸、2-羟基-扁桃酸、3-羟基-扁桃酸、4-羟基-扁桃酸、2-甲氧基-扁桃酸、3-甲氧基-扁桃酸或4-甲氧基-扁桃酸。以上为例举，但并不限定于上述化合物
优选的，所述轴手性双膦配体为(S)-BIPHEMP、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-H8-BINAP或(S)-SEGPHOS，具有以下化学结构：
优选的，所述金属离子为钌离子、钯离子或铜离子。其中，金属离子为钌离子时，本发明的拆分扁桃酸类化合物对映体的方法具有更高的分离因子。
更优选的，所述金属离子由醋酸钌、双(乙腈)二氯钯或六氟磷酸四乙腈铜提供。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，步骤一搅拌12～24小时，使轴手性双膦配体和金属离子络合形成金属配合物。其中，24小时为较佳时间。
优选的，所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
优选的，所述缓冲水溶液的pH值为7～10。将pH值设置为7～10时，本发明的拆分扁桃酸类化合物对映体的方法具有更高的分离因子。
优选的，步骤三所述震荡为在5℃下震荡12～24小时。
本发明的有益效果：
本发明的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。通过将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4～12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含扁桃酸类对映体的水相混合震，静置至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
本发明具有以下特点：
1、本发明采用立体选择性高的轴手性双膦配体为手性萃取剂对扁桃酸类对映体进行拆分，可获得比现有技术更高的分离因子；
2、分离过程中没有涉及到气体或者固体，操作简单方便；
3、本发明具有工艺简单、成本较低、易于工业化的优点。
具体实施方式
结合以下实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下的实施例是仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，并非是以此来限制本发明所要求保护的范围。
实施例1：
(1)将1mmol轴手性双膦配体(S)-SEGPHOS与1mmol六氟磷酸四乙腈铜溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为10mmol/L的(S)-SEGPHOS-Cu金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将2mmol的扁桃酸对映体溶于100mL pH值为8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为20mmol/L的扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-扁桃酸和L-扁桃酸浓度，D-扁桃酸和L-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.18722和0.06993，分离因子(α)为2.677。
实施例2：
(1)将1mmol轴手性双膦配体(S)-MeO-BIPHEP与1mmol双(乙腈)二氯钯溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为10mmol/L的(S)-MeO-BIPHEP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将2mmol 2-氯-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为7的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为20mmol/L的2-氯-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡24小时，后静置12小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的浓度，D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.12277和0.04112，分离因子(α)为2.986。
实施例3：
(1)将0.1mmol轴手性双膦配体(S)-SEGPHOS与0.1mmol六氟磷酸四乙腈铜溶于100mL1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为1mmol/L的(S)-SEGPHOS-Cu金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol 2-氯-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为7的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2mmol/L的2-氯-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡24小时，后静置12小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的浓度，D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.17294和0.04876，分离因子(α)为3.547。
实施例4：
(1)将0.1mmol轴手性双膦配体(S)-H8-BINAP与0.1mmol醋酸钌溶于100mL二氯甲烷中，搅拌24小时络合形成浓度为1mmol/L的(S)-H8-BINAP-Ru金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol 3-羟基-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为10的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2mmol/L的3-羟基-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡24小时，后静置24小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-3-羟基-扁桃酸和L-3-羟基-扁桃酸的浓度，D-3-羟基-扁桃酸和L-3-羟基-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.41224和0.09532，分离因子(α)为4.325。
实施例5：
(1)将0.1mmol轴手性双膦配体(S)-BIPHEMP与0.1mmol醋酸钌溶于100mL三氯甲烷中，搅拌24小时络合形成浓度为1mmol/L的(S)-BIPHEMP-Ru金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol 3-甲氧基-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2mmol/L的3-甲氧基-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡12小时，后静置24小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-3-甲氧基-扁桃酸和L-3-甲氧基-扁桃酸的浓度，D-3-甲氧基-扁桃酸和L-3-甲氧基-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.37818和0.10847，分离因子(α)为3.486。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，包括以下步骤：
步骤一：将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，搅拌0.5~24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4~12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含扁桃酸类对映体的水相混合震荡1~48小时，静置1~48小时至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
2.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述扁桃酸类化合物为扁桃酸、2-氯-扁桃酸、3-氯-扁桃酸、4-氯-扁桃酸、2-硝基-扁桃酸、3-硝基-扁桃酸、4-硝基-扁桃酸、2-羟基-扁桃酸、3-羟基-扁桃酸、4-羟基-扁桃酸、2-甲氧基-扁桃酸、3-甲氧基-扁桃酸或4-甲氧基-扁桃酸。
3.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述轴手性双膦配体为(S)-BIPHEMP、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-H8-BINAP或(S)-SEGPHOS。
4.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述金属离子为钌离子、钯离子或铜离子。
5.根据权利要求4所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述金属离子由醋酸钌、双(乙腈)二氯钯或六氟磷酸四乙腈铜提供。
6.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：步骤一所述搅拌时间为12~24小时。
8.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
9.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的pH值为7~10。
10.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡为在5℃下震荡12~24小时。
CN201811388104.9A 2018-11-21 2018-11-21 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法 Active CN109467502B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811388104.9A CN109467502B (zh) 2018-11-21 2018-11-21 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811388104.9A CN109467502B (zh) 2018-11-21 2018-11-21 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109467502A true CN109467502A (zh) 2019-03-15
CN109467502B CN109467502B (zh) 2021-07-30

Family

ID=65673765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811388104.9A Active CN109467502B (zh) 2018-11-21 2018-11-21 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109467502B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1663942A (zh) * 2004-03-02 2005-09-07 中国科学院大连化学物理研究所 一种扁桃酸对映体的分离方法
CN101684071A (zh) * 2008-09-25 2010-03-31 上海宝钢化工有限公司 一种拆分dl-对羟基扁桃酸的方法
CN102126944A (zh) * 2010-12-15 2011-07-20 郑州大学 利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法
CN102702003A (zh) * 2012-04-16 2012-10-03 唐课文 一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的新方法
CN103204877A (zh) * 2012-01-11 2013-07-17 中国科学院大连化学物理研究所 一类具有轴手性的缺电子双膦配体及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1663942A (zh) * 2004-03-02 2005-09-07 中国科学院大连化学物理研究所 一种扁桃酸对映体的分离方法
CN101684071A (zh) * 2008-09-25 2010-03-31 上海宝钢化工有限公司 一种拆分dl-对羟基扁桃酸的方法
CN102126944A (zh) * 2010-12-15 2011-07-20 郑州大学 利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法
CN103204877A (zh) * 2012-01-11 2013-07-17 中国科学院大连化学物理研究所 一类具有轴手性的缺电子双膦配体及其制备方法
CN102702003A (zh) * 2012-04-16 2012-10-03 唐课文 一种反应萃取分离苯丙氨酸对映体的新方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIONG LIU ET AL.,: ""Chiral extraction of amino acid and mandelic acid enantiomers using chiral diphosphine ligands with tunable dihedral angles"", 《SEPARATION AND PURIFICATION TECHNOLOGY》 *
XIONG LIU ET AL.,: ""Enantioselective liquid-liquid extraction of amino acid enantiomers using (S)-MeO-BIPHEP-metal complexes as chiral extractants"", 《SEPARATION AND PURIFICATION TECHNOLOGY》 *
YU MA ET AL.,: ""Enantioselective liquid ‐ liquid extraction of DL ‐ mandelic acid using chiral diphosphine ligands as extractants"", 《CHIRALITY》 *
刘雄等: ""双膦配体拆分2一氯扁桃酸对映体性能研究"", 《化学工程》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109467502B (zh) 2021-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tang et al. Equilibrium studies on enantioselective extraction of oxybutynin enantiomers by hydrophilic β‐cyclodextrin derivatives
Ha et al. Recent advances in pharmaceutical applications of chiral capillary electrophoresis
Preinerstorfer et al. Advances in enantioselective separations using electromigration capillary techniques
Van Eeckhaut et al. Chiral separations by capillary electrophoresis: Recent developments and applications
Qian et al. Recent advances in separation and analysis of chiral compounds
Xiao et al. Preparation of chitosan‐based molecularly imprinted material for enantioseparation of racemic mandelic acid in aqueous medium by solid phase extraction
Aturki et al. Advances in the enantioseparation of β‐blocker drugs by capillary electromigration techniques
Zhang et al. Enhanced enantioselectivity of tartaric acid in capillary electrophoresis: From tartaric acid to tartaric acid-based ionic liquid
Yuan et al. Simultaneous enantiomeric analysis of chiral non-steroidal anti-inflammatory drugs in water, river sediment, and sludge using chiral liquid chromatography-tandem mass spectrometry
Sánchez-López et al. Chiral separations by capillary electrophoresis
Tang et al. Novel bovine serum album and β-cyclodextrin-based mixed chiral stationary phase for the enantioseparation in capillary electrochromatography
Zheng et al. Cyclodextrin‐NH‐MIL‐53 open tubular stationary phase for capillary electrochromatography enantioseparation
Jiao et al. Enantioselective extraction of mandelic acid enantiomers by L-dipentyl tartrate and β-cyclodextrin as binary chiral selectors
Chen et al. Extraction of phenylalanine enantiomers by aqueous two phase systems containing combinatorial chiral selector
JP7544698B2 (ja) 液体クロマトグラフィーによるアミンの分離方法
CN109467502A (zh) 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法
Naghdi et al. Chiral purification by enantioselective extraction: Principles and recent development
Albals et al. A chiral separation strategy for acidic drugs in capillary electrochromatography using both chlorinated and nonchlorinated polysaccharide‐based selectors
Xu et al. Preparation of an O-[2-(methacryloyloxy)-ethylcarbamoyl]-10, 11-dihydroquinidine-silica hybrid monolithic column for the enantioseparation of amino acids by nano-liquid chromatography
Li et al. Enantioseparation of mandelic acid and α-cyclohexylmandelic acid using an alcohol/salt-based aqueous two-phase system
Pittler et al. Enantioseparation of amino acids, α‐hydroxy acids, and dipeptides by ligand‐exchange CEC using silica‐based chiral stationary phases
Chen et al. Study of the enantioseparation capability of chiral dual system based on chondroitin sulfate C in CE
Cârje et al. Enantioseparation of indapamide by high performance liquid chromatography using ovomucoid glycoprotein as chiral selector
CN108176080A (zh) 基于β-环糊精聚合物微球和ZIF-8架构手性分离介质的制备方法及应用
Nguyen et al. The impact of chirality on the analysis of alkaloids in plant

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant