CN115611750A - 一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法 - Google Patents

一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115611750A
CN115611750A CN202211350075.3A CN202211350075A CN115611750A CN 115611750 A CN115611750 A CN 115611750A CN 202211350075 A CN202211350075 A CN 202211350075A CN 115611750 A CN115611750 A CN 115611750A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
isoproterenol hydrochloride
synthesizing
solvent
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211350075.3A
Other languages
English (en)
Inventor
匡建明
刘力超
关文捷
贾淼
伍伟
丁礼顺
刘肖林
伍文君
叶红亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Yuanzhi Hengchuang Pharmaceutical Technology Co ltd
Chengdu Sino Strong Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Guangzhou Yuanzhi Hengchuang Pharmaceutical Technology Co ltd
Chengdu Sino Strong Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Yuanzhi Hengchuang Pharmaceutical Technology Co ltd, Chengdu Sino Strong Pharmaceutical Co ltd filed Critical Guangzhou Yuanzhi Hengchuang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202211350075.3A priority Critical patent/CN115611750A/zh
Publication of CN115611750A publication Critical patent/CN115611750A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法，属于有机合成领域，其步骤包括：3,4‑二羟基‑2'‑氯苯乙酮在极性非质子溶剂或极性质子溶剂中与式Ⅲ所示反应物料N‑苄基异丙胺反应后，与盐酸成盐得到中间体，所述中间体在溶剂中通过催化氢化还原反应得到盐酸异丙肾上腺素；本发明通过将胺基化试剂由异丙胺替换为N‑苄基异丙胺，解决了异丙胺反应挥发问题致使收率较低的情况，大大提升该步骤反应收率，同时，本发明的盐酸异丙肾上腺素合成方法简单，原料易得的特点，适宜工业化大生产。

Description

一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法。
背景技术
盐酸异丙肾上腺素，CAS号:51-30-9，英文名:Isoprenaline hydrochloride,分子式:C11H17NO3.HCl.分子量：247.72，化学名:4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐。异丙肾上腺素药物主要用于治疗支气管哮喘,适用于控制哮喘急性发作,常气雾吸入给药,作用快而强,但持续时间段。心脏骤停,用于治疗各种原因如溺水、电击、手术意外和药物中毒等引起的心跳骤停。必要时可与去甲肾上腺素混用。房室传导阻滞。抗休克,可用于心源性休克和感染性休克。其化学结构式如Ⅰ式所示化合物:
Figure BDA0003918523020000011
现阶段报道盐酸异丙肾上腺素的合成路线较少，主要合成路线仅有一条，德国专利DE 723278(1942)与美国专利US2308232(1943)等报道盐酸异丙肾上腺素的合成路线如下所示：
Figure BDA0003918523020000012
该合成路线的最大问题在于第一步亲核取代的收率较低，US2308232(1943)报道第一步反应后的收率仅50％，文献J.Am.Chem.Soc.1949,71,2,530–531与J.Med.Chem.1985,28,1962-1964同样对该步骤的反应情况进行了报道，二者反应条件相似，但文献报道的收率分别为54％与46％。另外，该路线反应得到的异丙肾上腺酮，可能继续与3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮反应生成以下杂质：
Figure BDA0003918523020000021
该杂质的分子量较大，可能在后续难以除去。
因此，开发一种收率更高、更适宜工业化大生产的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，是本领域亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅱ所示3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮在极性非质子溶剂或极性质子溶剂中与式Ⅲ所示反应物料N-苄基异丙胺反应后，与盐酸成盐得到式Ⅳ所示化合物；
(2)式Ⅳ所示化合物在溶剂中通过催化氢化还原反应得到式Ⅰ所示盐酸异丙肾上腺素；
反应式如下：
Figure BDA0003918523020000031
本申请的发明人首先通过分析发现：现有技术报道的上述合成方法中，异丙胺沸点在32～34℃之间，沸点较低，而该步骤的反应温度往往需要加热才能进行，这导致异丙胺在加热过程中可能发生严重的气化；其次，异丙胺为伯胺，亲核能力较低；可能是上述两种原因导致其反应收率较低。
然后，为了改进前述的现有技术存在的缺陷，发明人进行了大量试验研究，意外发现当采用N-苄基异丙胺作为反应物料时，N-苄基异丙胺与3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮发生亲核取代制备得到的N-苄基异丙肾上腺酮在氢化还原时，较易脱去苄基并还原羰基，最终能够实现异丙肾上腺素的高收率制备。
N-苄基异丙胺与异丙胺相比，具有以下特点：
(a)N-苄基异丙胺沸点较高，在反应过程中不会出现因挥发致使物料损耗问题；
(b)N-苄基异丙胺为仲胺，且为实质性的苄胺化合物，亲核性远远大于异丙胺；
(c)N-苄基异丙胺为仲胺化合物，仅一个化学反应位点，较难生成二聚体化合物；
因此，本发明解决了现有技术采用异丙胺作为反应物料存在的异丙胺溶剂挥发，导致反应收率严重偏低的问题，同时本发明涉及的盐酸异丙肾上腺素合成方法简单，原料易得的特点，适宜工业化大生产。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种；
进一步优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。因为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的反应收率较高
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述极性质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种；
作为优选的技术方案，步骤(1)中，反应温度为30～100℃；
进一步优选60～85℃。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，反应溶剂用量为3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮2～15倍体积；
进一步优选4～6倍体积。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述反应物料N-苄基异丙胺的用量为2～3当量，优选2.1当量。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，成盐酸盐所用试剂为盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液；
进一步优选盐酸。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，成盐酸盐所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水的一种或多种。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，所用催化剂为钯碳、氢氧化钯、二氧化铂、雷尼镍、铂碳中的一种；
进一步优选钯碳。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，催化氢化还原反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
作为优选的技术方案，步骤(2)中，反应温度为20～60℃；
进一步优选30～40℃。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明通过将胺基化试剂由异丙胺替换为N-苄基异丙胺，解决了异丙胺反应挥发问题致使收率较低的情况，大大提升该步骤反应收率，同时，本发明的盐酸异丙肾上腺素合成方法简单，原料易得的特点，适宜工业化大生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的盐酸异丙肾上腺素的核磁氢谱。
图2是本发明实施例1制得的盐酸异丙肾上腺素的低分辨质谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1：
一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中依次加入50.0g 3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮、84.6gN-苄基异丙胺、200ml N,N-二甲基甲酰胺，加热升温至60℃反应，TLC监控反应至3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮反应完全，将反应液倒入500ml水中，析出大量固体，过滤，用大量水洗涤，所得滤饼用100ml乙酸乙酯与200ml石油醚混合溶液搅拌洗涤，再次过滤，抽干后滤饼加入至300ml异丙醇中，加入盐酸调反应液pH＝3.5，过滤，异丙醇洗涤，干燥后得81.5g，收率为90.1％；
(2)称取步骤(1)中所得中间体50.0g加入至高压釜中，加入300ml水，加入2.5g10wt％Pd/C，(湿重，含水55％)，通入氢气压力至2.5MPa，加热升温至35℃反应，TLC监控反应进程至异丙肾上腺酮中间态反应完成，过滤，滤液加氨水调pH＝8.5，析出大量固体，过滤，抽干后用乙醇淋洗，滤饼加入至异丙醇中，滴加盐酸调pH＝3.5，过滤，异丙醇洗涤，抽干后减压干燥得盐酸异丙肾上腺素32.2g，收率87.2％，其核磁氢谱和低分辨质谱分别如图1和图2所示。
实施例2：
向反应瓶中依次加入50.0g 3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮、84.6gN-苄基异丙胺、200ml N,N-二甲基乙酰胺，加热升温至60℃反应，TLC监控反应至3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮反应完全，将反应液倒入500ml水中，析出大量固体，过滤，用大量水洗涤，所得滤饼用100ml乙酸乙酯与200ml石油醚混合溶液搅拌洗涤，再次过滤，抽干后滤饼加入至300ml异丙醇中，加入盐酸调反应液pH＝3～4，过滤，异丙醇洗涤，干燥后得77.8g，收率为86.5％。
实施例3：
向反应瓶中依次加入50.0g 3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮、84.6gN-苄基异丙胺、200ml乙腈，加热升温至60℃反应，TLC监控反应至3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮不再转化，浓缩反应液至小体积，直接加入至大量水中，析出大量固体，过滤，用大量水洗涤，所得滤饼用100ml乙酸乙酯与200ml石油醚混合溶液搅拌洗涤，再次过滤，抽干后滤饼加入至300ml异丙醇中，加入盐酸调反应液pH＝3～4，过滤，异丙醇洗涤，干燥后得54.4g，收率为60.4％。
实施例5：
(1)向反应瓶中依次加入50.0g 3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮、84.6gN-苄基异丙胺、400ml无水乙醇，加热升温至85℃回流反应，TLC监控反应至3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮反应完全。将反应液浓缩一部分后，倒入至500ml水中，析出大量固体，过滤，用大量水洗涤，所得滤饼用100ml乙酸乙酯与200ml石油醚混合溶液搅拌洗涤，再次过滤，抽干后滤饼加入至300ml异丙醇中，加入盐酸调反应液pH＝3.5，过滤，异丙醇洗涤，干燥后得66.2g，收率为73.6％；
(2)称取步骤(1)中所得中间体50.0g加入至高压釜中，加入400ml甲醇，加入2.5g10wt％Pd/C，(湿重，含水55％)，通入氢气压力至2.5MPa，加热升温至35℃反应，TLC监控反应进程至异丙肾上腺酮中间态反应完成，过滤，滤液减压浓缩，然后加入乙酸乙酯，析出大量固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，减压干燥得得盐酸异丙肾上腺素31.6g，收率85.9％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式Ⅱ所示3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮在极性非质子溶剂或极性质子溶剂中与式Ⅲ所示反应物料N-苄基异丙胺反应后，与盐酸成盐得到式Ⅳ所示化合物；
(2)式Ⅳ所示化合物在溶剂中通过催化氢化还原反应得到式Ⅰ所示盐酸异丙肾上腺素；
反应式如下：
Figure FDA0003918523010000011
2.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述极性质子溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为30～100℃，优选60～85℃。
5.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂用量为3,4-二羟基-2'-氯苯乙酮的2～15倍体积，优选4～6倍体积。
6.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应物料N-苄基异丙胺的用量为2～3当量，优选2.1当量。
7.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，成盐酸盐所用试剂为盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液，优选盐酸。
8.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，成盐酸盐所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水的一种或多种。
9.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所用催化剂为钯碳、氢氧化钯、二氧化铂、雷尼镍、铂碳中的一种，优选钯碳。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，催化氢化还原反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为20～60℃，优选30～40℃。
CN202211350075.3A 2022-10-31 2022-10-31 一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法 Pending CN115611750A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211350075.3A CN115611750A (zh) 2022-10-31 2022-10-31 一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211350075.3A CN115611750A (zh) 2022-10-31 2022-10-31 一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115611750A true CN115611750A (zh) 2023-01-17

Family

ID=84876630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211350075.3A Pending CN115611750A (zh) 2022-10-31 2022-10-31 一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115611750A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120277423A1 (en) * 2009-01-27 2012-11-01 Japan Science And Technology Agency Protein crosslinking inhibitor and use of the same
CN107382750A (zh) * 2017-06-23 2017-11-24 山东科源制药股份有限公司 一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法
CN107513023A (zh) * 2017-08-30 2017-12-26 石家庄智时医药科技有限公司 一种硫酸特布他林的制备方法
WO2018127806A1 (en) * 2017-01-07 2018-07-12 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of isoproterenol hydrochloride
CN108863822A (zh) * 2017-05-09 2018-11-23 武汉武药制药有限公司 一种精制盐酸异丙肾上腺素的方法
CN109438262A (zh) * 2018-12-07 2019-03-08 山东潍坊幸福药业有限公司 盐酸异丙肾上腺素的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120277423A1 (en) * 2009-01-27 2012-11-01 Japan Science And Technology Agency Protein crosslinking inhibitor and use of the same
WO2018127806A1 (en) * 2017-01-07 2018-07-12 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of isoproterenol hydrochloride
CN108863822A (zh) * 2017-05-09 2018-11-23 武汉武药制药有限公司 一种精制盐酸异丙肾上腺素的方法
CN107382750A (zh) * 2017-06-23 2017-11-24 山东科源制药股份有限公司 一种异丙肾上腺素硫酸盐的制备方法
CN107513023A (zh) * 2017-08-30 2017-12-26 石家庄智时医药科技有限公司 一种硫酸特布他林的制备方法
CN109438262A (zh) * 2018-12-07 2019-03-08 山东潍坊幸福药业有限公司 盐酸异丙肾上腺素的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张雪利等: "班布特罗的合成工艺改进", 《深圳大学学报理工版》, vol. 22, no. 3, pages 1 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101575321B (zh) 曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法
TWI382975B (zh) 用於製備１-〔３-〔３-（４-氯苯基）丙氧基〕丙基〕-哌啶之方法
CN104557845B (zh) 一种鲁比前列酮化合物的制备方法
CN115611750A (zh) 一种盐酸异丙肾上腺素的合成方法
WO2016054279A1 (en) Method of preparing intermediate of salmeterol
EP3656766B1 (en) Method for producing 2,5-bis(aminomethyl)furan
CN112010730A (zh) 一种二苯基甲烷的绿色制备方法
CN110105309A (zh) 一种伏硫西汀的制备方法
CN103896795A (zh) 甲酰胺化合物、其中间体的制备方法及其用途
CN103467304A (zh) 一种盐酸西那卡塞的制备方法
JPS6048502B2 (ja) ２―アミノ―ｎ―ブタノールの製法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN111217690B (zh) 一种盐酸普罗帕酮及其中间体2’-羟基二氢查尔酮的制备方法
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN102485719A (zh) 一种伊马胺的制备方法
CN109796344B (zh) 一种(e)-1,3-二苯基-4-硝基-1-丁烯的制备方法
CN105669469A (zh) 一种盐酸甲氧那明的合成方法
WO2008043269A1 (fr) Procédé de préparation de 1-(3-méthyloxybenzène)éthylamine à activité optique
CN114907219B (zh) 一种三异丙醇胺裂解制备一异丙醇胺和二异丙醇胺的方法
CN114249703B (zh) 适合工业放大的医药中间体的制备方法
CN115417785B (zh) 一种巴柳氮钠氨基物及其制备方法和应用
CN115583923B (zh) 一种顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法
JP4531699B2 (ja) 高品質３，３’，４，４’−テトラアミノビフェニルの調製方法
CN114014766B (zh) 一种盐酸多巴胺中间体2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination