CN110563725A - 莫西沙星的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药工程技术领域，具体而言，涉及莫西沙星的制备工艺。一种莫西沙星的制备工艺，包括以下步骤：将螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物进行水解反应形成含有硼酸的莫西沙星粗品，而后将含有硼酸的莫西沙星粗品与多元醇进行螯合反应，而后再加入不良溶剂进行结晶。其能够有效去除莫西沙星粗品中的硼元素，且莫西沙星的收率和纯度均优异。

Description

莫西沙星的制备工艺
技术领域
本发明涉及制药工程技术领域，具体而言，涉及莫西沙星的制备工艺。
背景技术
莫西沙星一种喹诺酮类药，临床上主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18岁)，如：急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染。制备莫西沙星的方法有很多种，其中一种是加入催化剂(例如硼酸-醋酐)与加替羧酸类化合物，例如加替羧酸乙酯形成螯合物，而后与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷反应形成莫西沙星，采用该方法合成转化效率虽然有所提升，但是此方法形成的含有硼元素的杂质难以去除，导致最终莫西沙星的纯度和收率都会降低。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供莫西沙星的制备工艺，其能够有效去除莫西沙星粗品中的硼元素，且莫西沙星的收率和纯度均优异。
本发明的目的在于提供莫西沙星的制备工艺，该工艺操作简单，最终得到的莫西沙星纯度高、收率也高。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种莫西沙星的制备工艺，包括以下步骤：将螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物进行水解反应形成含有硼酸的莫西沙星粗品，而后将含有硼酸的莫西沙星粗品与多元醇进行螯合反应，而后再加入不良溶剂进行结晶。
在可选的实施方式中，含有硼酸的莫西沙星粗品的制备包括:将MX-2与酸-醇溶液混合进行水解反应；其中，MX-2的结构式如下：
在可选的实施方式中，酸-醇溶液为盐酸与一元醇混合形成的混合溶液；
更优选地，一元醇为甲醇或乙醇，最优选为甲醇；
优选地，盐酸为质量浓度为34-37％的浓盐酸；
最优选，酸-醇溶液为浓盐酸-甲醇溶液；
更优选地，MX-2与一元醇的摩尔比为1:20-40，进一步优选为1:23-30；
MX-2与盐酸的摩尔比为1.5-5:1，进一步优选为2.8:1。
在可选的实施方式中，水解反应包括：在0-5℃条件下将MX-2与酸-醇溶液混合，而后在0-10℃条件下搅拌反应10-20分钟；
优选地，混合温度为0℃，反应温度为8℃,搅拌时间为15分钟。
在可选的实施方式中，按照下式合成MX-2：
优选地，合成包括：将MX-1、溶剂、碱性物质和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷混合反应；
优选地，合成反应的条件为：温度为0-80℃，时间为30分钟-20小时；
更优选地，温度为40-50℃，时间为1-1.5小时。
在可选的实施方式中，MX-1和碱性物质的摩尔比为1:0.2-3；更优选地为1:0.5-1；
优选地，碱性物质为胺类物质，更优选地，为三乙胺；
优选地，溶剂为氰类溶剂，更优选地，为乙腈；
优选地，MX-1和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1:1.05-1.5，更优选地，为1:1.05。
在可选的实施方式中，不良溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种；
优选，酮类溶剂为丙酮，醚类溶剂为甲基叔丁基醚，醇类溶剂为异丙醇；最优选地，不良溶剂为丙酮；
优选地，螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物为10:1-100:1，优选20:1-40:1。
在可选的实施方式中，螯合反应包括在温度为0-10℃的条件下，多元醇与含有硼酸的莫西沙星粗品反应直至反应液中的固体完全消失。
在可选的实施方式中，多元醇选自丙三醇、木糖醇和甘露醇中的至少一种，优选为丙三醇。
在可选的实施方式中，螯合反应后，加入不良溶剂之前的操作包括：加入晶种搅拌养晶；
优选地，晶种为莫西沙星，更优选为纯度大于99％的莫西沙星，进一步优选为晶型2莫西沙星；
优选地，搅拌养晶的条件为：温度为0-10℃，时间为2-5小时。
本发明具有以下有益效果：通过将硼酸酯进行水解反应形成硼酸，并利用多元醇与硼酸进行螯合反应形成螯合物，该螯合物在后续的结晶的溶液中良好的溶解且结晶过程不会析出，而结晶过程莫西沙星则能大量析出，实现了莫西沙星和含硼的杂质进行分离，能够有效去除硼。而后加入不良溶剂结晶，保证莫西沙星析出，且析出量大，而含有硼的杂质则不会析出，保证制备得到的莫西沙星纯度和收率均较高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
现有技术中利用硼酸-乙酸酐等作为催化剂与加替羧酸酯乙酯或加替羧酸类似物进行螯合反应形成莫西沙星螯合硼酸酯类化合物，在后续反应合成是能够提升(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的转化率，但是后续含有硼的杂质难以去除，降低了莫西沙星的纯度和收率，本发明提供了一种新的莫西沙星的制备工艺，能够有效解决上述问题。
莫西沙星的制备工艺，包括以下步骤：
S1、合成MX-2；
首先，按照下式合成MX-2:
其中，MX-1的合成为本领域技术人员公知的化合物，其合成也是本领域技术人员公知，本发明不再进行详述。
优选地，合成包括：将MX-1、溶剂、碱性物质和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷混合反应；
优选地，合成反应的条件为：温度为0-80℃，时间为30分钟-20小时；
更优选地，温度为40-50℃，时间为1-1.5小时。
进一步地，MX-1和碱性物质的摩尔比为1:0.2-3；更优选地为1:0.5-1；
优选地，碱性物质为胺类物质，更优选地，为三乙胺；
优选地，溶剂为氰类溶剂，更优选地，为乙腈；
优选地，MX-1和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1:1.05-1.5，更优选地，为1:1.05。
控制合成MX-2的过程中的温度、时间、摩尔比等，保证稳定的形成MX-2，有利于提升莫西沙星的纯度和收率，同时，也有助于后期MX-2进行水解反应形成硼酸，继而有利于多元醇与硼酸形成螯合物，有助于莫西沙星和含有硼的杂质分离，能够有效去除硼元素。
具体的操作为：MX-1与溶剂混合，而后缓慢加入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷和碱性物质，搅拌反应后形成MX-2。
S2、MX-2水解反应；
将螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物即MX-2进行水解反应形成含有硼酸的莫西沙星粗品，具体地将MX-2与酸-醇溶液混合进行水解反应，该步骤中的水解反应包括将从MX-2上脱除硼酸酯以及硼酸酯水解形成硼酸。从MX-2上脱除硼酸酯的反应进程通过在线高效液相分析进行检测。
其中，MX-2的结构式如下：
进一步地，酸-醇溶液为盐酸与一元醇混合形成的混合溶液；
更优选地，一元醇为甲醇或乙醇，最优选为甲醇；
优选地，盐酸为质量浓度为34-37％的浓盐酸。
更优选地，MX-2与一元醇的摩尔比为1:20-40，进一步优选为1:23-30；
MX-2与盐酸的摩尔比为1.5-5:1，进一步优选为2.8:1。
最优选，酸-醇溶液为浓盐酸-甲醇溶液。
采用上述酸-醇溶液能够有效保证硼酸酯从MX-2上脱离，保证硼酸的形成，继而有利于后续硼酸与多元醇形成螯合物，有利于硼酸与莫西沙星分离，继而提升硼元素的去除效果。
水解反应包括：在0-5℃条件下将MX-2与酸-醇溶液混合，而后在0-10℃条件下搅拌反应10-20分钟；
优选地，混合温度为0℃，反应温度为8℃,搅拌时间为15分钟。
具体的，将S1中反应后的第一反应液冷却至0-5℃，而后加入酸-醇溶液，而后控温在0-10℃条件下搅拌反应10-20分钟，采用上述反应条件能够进一步保证硼酸的形成，有利于含有硼的杂质与莫西沙星分离。
S3、螯合反应；
而后将含有硼酸的莫西沙星粗品与多元醇进行螯合反应，硼酸能够与多元醇发生螯合反应，该螯合物可以全部溶解在反应液中，且随着螯合反应的进行，硼酸逐渐减少，使得硼酸完全消失，全部形成螯合物，溶解在反应溶液里，而该螯合物在后续结晶的溶液中也完全溶解，且结晶过程中不会析出，但是结晶过程中莫西沙星能析出，继而保证硼元素和莫西沙星的分离效果，保证莫西沙星的纯度和收率。
进一步地，螯合反应包括在温度为0-10℃的条件下，多元醇与含有硼酸的莫西沙星粗品反应直至反应液中的固体完全消失。硼酸为固体，形成螯合物后硼酸溶解增加，因此，当然反应液中的固体消失则表示硼酸已经完全与多元醇反应，形成螯合物，继而保证硼元素的去除效果，提升莫西沙星的纯度和收率。
进一步地，多元醇选自丙三醇、木糖醇和甘露醇中的至少一种，优选为丙三醇；
具体地，将S2反应形成第二反应液与多元醇在0-10℃环境下混合后搅拌至固体消失。
S4、结晶；
螯合反应后，加入不良溶剂之前的操作包括：加入晶种搅拌养晶，加入晶种更有利莫西沙星的析出，提升莫西沙星的收率，缩短生产时间。
进一步地，晶种为莫西沙星，更优选为纯度大于99％的莫西沙星，进一步优选为晶型2莫西沙星，采用上述晶种促进莫西沙星的析出，提升莫西沙星的收率。
进一步地，搅拌养晶的条件为：温度为0-10℃，时间为1-2小时。采用上述条件养晶，有利于莫西沙星的析出。
进一步地，而后再加入不良溶剂进行结晶，硼酸与多元醇在不良溶剂和S3反应形成的第三反应液的混合溶液中有良好的溶解性，而莫西沙星溶解性差，使得后莫西沙星能够良好的析出，而S3形成的螯合物则不会析出，实现了莫西沙星和含硼杂质的分离，保证莫西沙星的纯度。
不良溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种；
优选地，酮类溶剂为丙酮，醚类溶剂为甲基叔丁基醚，醇类溶剂为异丙醇；
最优选地，不良溶剂为丙酮。采用丙酮能够更好地析出莫西沙星，提升莫西沙星的收率和纯度。
进一步地，不良溶剂与螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物的摩尔比为10:1-100:1，优选20:1-40:1。采用上述摩尔比的不良溶剂能够保证莫西沙星的溶出，减少硼酸-多元醇螯合物的析出，有助于硼元素的去除，保证莫西沙星的纯度和收率。
需要说明的是：本发明的实施例提供的莫西沙星制备工艺中MX-2也就是螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物为发明人合成，制备过程中并没有分离得到MX-2的产物。MX-2的形成以及水解反应均是通过在线监测。因此，不良溶剂和一元醇的用量是根据MX-2即螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物理论的生成摩尔量计算得到，理论上1molMX-1生成1molMX-2。也就是说本发明实施例中不良溶剂和一元醇相对于MX-2的摩尔比，也可以理解为不良溶剂和一元醇与MX-1的摩尔比。但是若MX-2是购买或者单独分离得到，可直接采用根据上述比例计算不良溶剂和一元醇的用量。
结晶后过滤，过滤用对应的不良溶剂洗涤滤饼而后干燥得到莫西沙星。
实施例1
本实施例提供一种莫西沙星的制备工艺：
参照下式制备：
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸20.2g(0.204mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.5g，收率约95.0％，纯度为99.92％，硼元素含量0.06％。
实施例2-实施例9
实施例2-实施例9参照实施例1提供的制备工艺制备莫西沙星，区别在于具体操作条件有所不同。
实施例2：
室温条件在500ml四口瓶中加入30.00g(0.071mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时；反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％浓盐酸30g(0.3mol))控温8℃搅拌20分钟，加入木糖醇33g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮42g(0.73mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.7g，收率约95.5％，纯度为99.85％,硼元素含量0.06％。
实施例3
室温条件在500ml四口瓶中加入30.00g(0.071mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时；反应结束后降温至5℃加入冷却甲醇盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸10.8g(0.11mol))控温0℃搅拌10分钟，加入甘露醇39g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.8g，收率约95.9％，纯度为99.78％,硼元素含量0.03％。
实施例4
室温条件在500ml四口瓶中加入30.00g(0.071mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时；反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸36g(0.36mol))控温8℃搅拌20分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％以上的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入异丙醇116g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用异丙醇洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.9g，收率约96.2％，纯度为99.87％,硼元素含量0.05％。
实施例5
室温条件在500ml四口瓶中加入30.00g(0.071mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时；反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇盐酸溶液(甲醇46g(1.46mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.82mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入甲基叔丁基醚163g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用甲基叔丁基醚洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.3g，收率约94.1％，纯度为99.90％,硼元素含量0.08％。
实施例6
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温40℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温5℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮169g(2.92mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体28.1g，收率约90.5％，纯度为99.83％，硼元素含量0.04％。
实施例7
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入13.82g(0.11mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇94g(2.92mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温5℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮423g(7.3mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.2g，收率约91.36％，纯度为98.92％，硼元素含量0.08％。
实施例8
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，乙二胺10g(0.17mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体28.69g，收率约89.76％，纯度为99.82％，硼元素含量0.08％。
实施例9
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺1.48g(0.015mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体28.85g，收率约90.27％，纯度为99.75％，硼元素含量0.04％。
实施例10
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺3.69g(0.037mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.27g，收率约91.58％，纯度为99.09％，硼元素含量0.07％。
实施例11
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺14.77g(0.146mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.41g，收率约92.02％，纯度为99.90％，硼元素含量0.06％。
实施例12
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺22.16g(0.22mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体28.45g，收率约89.02％，纯度为99.66％，硼元素含量0.05％。
实施例13
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温0℃，搅拌24小时。反应结束后加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温5℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体28.86g，收率约90.3％，纯度为99.26％，硼元素含量0.06％。
实施例14
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温80℃，搅拌1小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇90g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温10℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体28.55g，收率约89.33％，纯度为99.64％，硼元素含量0.07％。
实施例15
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温45℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸62g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体27.8g，收率约89.4％，纯度为99.56％，硼元素含量0.04％。
实施例16
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温40℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温3℃搅拌10分钟，加入丙三醇20g(0.217mol)搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体27.9g，收率约89.7％，纯度为99.46％，硼元素含量0.07％。
对比例:
在500ml四口瓶中加入30.00g(0.073mol)MX-1，加入74.5ml乙腈，搅拌至溶解；缓慢加入9.84g(0.075mol)(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，三乙胺10g(0.099mol)，控温40℃，搅拌1.5小时。反应结束后降温至0℃加入冷却甲醇-盐酸溶液(甲醇74g(2.31mol)、质量浓度为37％的浓盐酸30g(0.30mol))控温8℃搅拌10分钟，加入纯度为99.5％的晶型2莫西沙星作为晶种，并搅拌养晶1小时，加入丙酮108g(1.86mol)继续搅拌养晶3小时；过滤用丙酮洗涤滤饼；40℃干燥15小时的黄绿色固体29.1g，收率约92.4％，纯度为99.83％，硼元素含量0.15％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种莫西沙星的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：将螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物进行水解反应形成含有硼酸的莫西沙星粗品，而后将含有硼酸的莫西沙星粗品与多元醇进行螯合反应，而后再加入不良溶剂进行结晶。
2.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，含有硼酸的莫西沙星粗品的制备包括:将MX-2与酸-醇溶液混合进行水解反应；其中，MX-2的结构式如下：
3.根据权利要求2所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，酸-醇溶液为盐酸与一元醇混合形成的混合溶液；
更优选地，一元醇为甲醇或乙醇，最优选为甲醇；
优选地，盐酸为质量浓度为34-37％的浓盐酸；
最优选，酸-醇溶液为浓盐酸-甲醇溶液；
更优选地，MX-2与一元醇的摩尔比为1:20-40，进一步优选为1:23-30；
MX-2与盐酸的摩尔比为1.5-5:1，进一步优选为2.8:1。
4.根据权利要求2所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，水解反应包括：在0-5℃条件下将MX-2与酸-醇溶液混合，而后在0-10℃条件下搅拌反应10-20分钟；
优选地，混合温度为0℃，反应温度为8℃,搅拌时间为15分钟。
5.根据权利要求2所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，按照下式合成MX-2：
优选地，合成包括：将MX-1、溶剂、碱性物质和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷混合反应；
优选地，合成反应的条件为：温度为0-80℃，时间为30分钟-20小时；
更优选地，温度为40-50℃，时间为1-1.5小时。
6.根据权利要求5所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，MX-1和碱性物质的摩尔比为1:0.2-3；更优选地为1:0.5-1；
优选地，碱性物质为胺类物质，更优选地，为三乙胺；
优选地，溶剂为氰类溶剂，更优选地，为乙腈；
优选地，MX-1和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的摩尔比为1:1.05-1.5，更优选地，为1:1.05。
7.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，不良溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种；
优选地，酮类溶剂为丙酮，醚类溶剂为甲基叔丁基醚，醇类溶剂为异丙醇；
最优选地，不良溶剂为丙酮；
优选地，不良溶剂与螯合有硼酸酯的莫西沙星螯合物的摩尔比为10:1-100:1，优选20:1-40:1。
8.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，螯合反应包括在温度为0-10℃的条件下，多元醇与含有硼酸的莫西沙星粗品反应直至反应液中的固体完全消失。
9.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，多元醇选自丙三醇、木糖醇和甘露醇中的至少一种，优选为丙三醇。
10.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备工艺，其特征在于，螯合反应后，加入不良溶剂之前的操作包括：加入晶种搅拌养晶；
优选地，晶种为莫西沙星，更优选为纯度大于99％的莫西沙星，进一步优选为晶型2莫西沙星；
优选地，搅拌养晶的条件为：温度为0-10℃，时间为1-2小时。
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