JP2991996B2 - α−トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はα-トコフェロール酸性
コハク酸エステル・カルシウム塩結晶の製造法に関する
ものであり、詳しくはα-トコフェロール酸性コハク酸
エステルのメタノール溶液中に酢酸カルシウムの水また
は含水メタノール溶液を滴下して塩交換を行わせること
によるのカルシウム塩を製造する方法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来技術】α-トコフェロール酸性コハク酸エステル
・カルシウム塩は、本来、油状のビタミンＥをα-トコ
フェロール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩として
結晶化させることによって、物理的にも化学的にも安定
な粉末として得られるため、製剤上きわめて有利であ
り、とくに錠剤直打用のビタミンＥ原薬としてビタミン
Ｅ含有の錠剤に配合され、繁用されている。

【０００３】α-トコフェロール酸性コハク酸エステル
・カルシウム塩の製造に際しては、α-トコフェロール
酸性コハク酸エステルの水酸化カルシウムによる直接的
なカルシウム塩結晶化が困難なために、従来の製造方法
としては以下の方法が採られている。すなわち、α-ト
コフェロール酸性コハク酸エステルを水酸化リチウムで
中和して、一旦、リチウム塩とした後(特公昭43-29005
号公報)、またはアンモニウム塩にした後(US-2407726号
公報)、塩化カルシウムのメタノール溶液と反応させて
塩交換を行う方法がある。また、リチウム塩経由による
二段階反応の煩雑さを解消するためにα-トコフェロー
ル酸性コハク酸エステルに無水コハク酸と水酸化カルシ
ウムから調製したコハク酸カルシウムのアルコール溶液
を加えてα-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カ
ルシウム塩を製造する方法もある(特公昭60-4185号公
報)。

【０００４】しかしながら、前二者は二段階の製造法で
あるため工程が長く煩雑であることに加え、リチウム塩
を経由する方法においては水酸化リチウムが強塩基性で
あるためその取り扱いが不便であるうえに、エステル結
合部位での鹸化を防ぐためにα-トコフェロール酸性コ
ハク酸エステルの水酸化リチウムによる中和操作に際し
ては正確な中和点の測定が必要であるなどの操作上の欠
点があり、またアンモニウム塩を経由する方法において
は収率が低いなどの欠点がある。加えていずれの方法も
塩化カルシウムで塩交換を行うことによって目的とする
α-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシウム
塩を沈殿させているため、製品中に塩化物が不純物とし
て混入することがさけられず、その除去に多くの手間を
かけねばならないなど工業的に不利である。

【０００５】一方、コハク酸カルシウム塩との塩交換に
よるα-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシ
ウム塩の製法に関しては、コハク酸カルシウム塩溶液調
製に使用される無水コハク酸が比較的高価である上に、
カルシウム塩化反応の後に多量に産出するコハク酸を産
業廃棄物として処理しなければならない欠点を有してい
る。また、無水コハク酸からコハク酸カルシウム塩への
反応が定量的とは言えないため、α-トコフェロール酸
性コハク酸エステル・カルシウム塩化に際しては量的関
係が一定しないなどの操作上の問題点があるうえに、副
成するコハク酸の結晶が不純物としてα-トコフェロー
ル酸性コハク酸エステル・カルシウム塩結晶の表面に付
着して製品の純度を低下させるなど工業的に不利な点が
多い。

【０００６】

【本発明が解決しようとする問題点】本発明者は、前述
した従来技術の欠点を解決すべく、より安全で経済的な
方法について鋭意検討した。具体的には、(1)塩交換に
よる二段階のカルシウム塩化反応を直接的なカルシウム
塩化反応に切り替えること、(2)水酸化リチウム、水酸
化カルシウムなど作業者の健康を害する苛性アルカリ原
料を用いない方法を用いること、(3)α-トコフェロール
酸性コハク酸エステル・カルシウム塩の純度を高めるた
めカルシウム塩化に用いる原料としては純度の一定しな
い未精製中間体の使用を避け、(4)安価で品質の安定し
た一般工業用試薬を利用すること、の４項目を満足する
方法について研究を重ねてきた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】その結果、本発明者は次
の方法により所期の目的を達成することができることを
見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明はα-トコ
フェロール酸性コハク酸エステルをメタノール溶液中で
酢酸カルシウムの水溶液または含水メタノール溶液と反
応させることによって一段階でカルシウム塩化して、目
的とするα-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カ
ルシウム塩の結晶を均一な好ましい粒度で晶出させ、高
収率、高純度で得ることを特徴とする、下記化学反応式
で表されるα-トコフェロール酸性コハク酸エステル・
カルシウム塩の製造方法に係るものである。

【０００８】

【化３】

【０００９】さらに詳しく述べれば、α-トコフェロー
ル酸性コハク酸エステルのメタノール溶液中に攪拌しな
がらα-トコフェロール酸性コハク酸エステルの1/2モル
に相当する酢酸カルシウムの水溶液または含水メタノー
ル溶液を徐々に滴下させることによって塩交換をさせ目
的とするα-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カ
ルシウム塩結晶を得ることができる。

【００１０】酢酸カルシウム溶液の滴下時間は1時間か
ら3時間が好ましく、緩徐な滴下が均一な粒度のカルシ
ウム塩結晶の晶出を導き、反応温度は室温から-15℃が
選択され、好ましくは室温近辺での結晶析出が良好な粒
度のカルシウム塩の晶出をもたらすが、これらの条件に
限定されるものではない。酢酸カルシウムを溶解させる
溶剤としては水または含水メタノールが選択されるが、
酢酸カルシウムが澄明に溶解している状態であればよ
く、その何れを用いても好ましい粒度の目的とするカル
シウム塩を得ることができる。含水メタノールを選択す
る場合は、酢酸カルシウム溶液の安定性を保つためと、
晶出速度を緩やかにしてより粒度のそろった結晶を得る
に、50〜70%含水メタノールがより好ましい。

【００１１】酢酸カルシウムは刺激性・吸湿性もなく安
定であり、高品質の原料として安価に供給される市販の
酢酸カルシウム・1水和物が使用される。また、本発明
で反応溶媒として使用されるメタノールはα-トコフェ
ロール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩の晶出能に
優れていることに加え、含水反応系からのメタノールの
回収に際しても水との共沸がないために他のアルコール
類に比して、高純度にメタノールを回収し再利用できる
などの長所を有している。本発明の方法で得られるα-
トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩の
精製法は晶出したカルシウム塩結晶を濾取し、メタノー
ルで洗浄後、得られた湿体ケーキを真空下で棚型乾燥機
またはコニカル乾燥機で乾燥してα-トコフェロール酸
性コハク酸エステル・カルシウム塩を白色の粉末として
得ることができる。

【００１２】従来技術の項でも述べたごとく、α-トコ
フェロール酸性コハク酸エステルのリチウム塩を経由す
る製造法は二段階を要する間接法であり工程が煩雑な上
に、交換塩としての高価なリチウム化合物を塩化リチウ
ムとして廃棄しなければならないなど、操作上および経
済上のデメリットがある。一方、コハク酸カルシウム塩
との塩交換による製造法では、コハク酸カルシウム塩を
無水コハク酸と水酸化カルシウムを反応させて調製しな
ければならず、結果的には二段階反応と同じであって手
間がかかる上に、両者の反応が定量的でないためにコハ
ク酸カルシウムの含量が一定せず、製品の品質が安定し
ない欠点がある。加えて、カルシウムの担持体として使
用され、反応後は産業廃棄物として処理されねばならな
い無水コハク酸は高価である上に主原料のα-トコフェ
ロール酸性コハク酸エステルと等モルを使用しなければ
ならないという欠点がある。すなわち、カルシウムの担
持体として用いられる無水コハク酸は、主原料のα-ト
コフェロール酸性コハク酸エステルをα-トコフェロー
ルと無水コハク酸から合成する際に使用される無水コハ
ク酸と同量が必要とされ、塩交換後は廃棄物として処理
されねばならないという製造コストにおよぼす大きな経
済的デメリットがある。

【００１３】本発明による製造法は、高品質で安価に供
給される一般工業原料の酢酸カルシウムを使用して、α
-トコフェロール酸性コハク酸エステルを煩雑な操作を
要せず、一段階で直接にカルシウム塩化することが出
来、経済的に大きな効果をもたらした。すなわち本法で
は、高価な水酸化リチウムや無水コハク酸を中間体や担
持体として使用せず安価な酢酸カルシウムによって直
接、カルシウム塩に変換できるため、製造コストの低減
化をもたらし経済的に大きく貢献することが可能となっ
た。

【００１４】日本薬局方に記載されているα-トコフェ
ロール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩(日局名：
コハク酸トコフェロールカルシウム)の含量は96〜102%
と規定されている。α-トコフェロール酸性コハク酸エ
ステル・カルシウム塩製造の原料として用いられるα-
トコフェロール酸性コハク酸エステルは簡便な精製法が
ないため未精製(純度94〜96%)のままカルシウム塩化反
応に使用され、カルシウム塩としての結晶化工程での精
製効果による純度アップをはかっている。しかし従来法
で製造する場合は、しばしばα-トコフェロール酸性コ
ハク酸エステル・カルシウム塩結晶の表面に塩化物やコ
ハク酸が付着して製品の含量(純度)を低下させたり、塩
化物やコハク酸などの夾雑物が規格値を上回り、品質的
に不適になることがあった。本発明の製造法ではカルシ
ウム塩化試薬に酢酸カルシウムを用いているため、塩交
換後に生成する酢酸はメタノール溶媒中に容易に移行し
α-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシウム
塩の結晶表面には付着することがなく、製品の純度(含
量)向上に大きく貢献した。

【００１５】まず従来技術と本発明方法を比較して、化
学反応式で以下に示す。

【００１６】

【化４】

【００１７】本発明方法の優位性を立証するために、先
行技術として公知の特公昭60-4185号公報記載の[実施例
(1)]を比較例１(コハク酸カルシウム法)、工業的に実用
化されている特公昭43-29005号公報の(リチウム塩法)を
比較例２として、これとほぼ同条件下で本発明方法によ
る実施例１および２を実施して、得られたα-トコフェ
ロール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩の収率、純
度(含量)を対比した。 その結果、本発明の方法による
製造法は下表に示すごとく収量、純度ともに比較例より
も有意に優れていることが判った。

【００１８】 ＊：日本薬局方記載のコハク酸トコフェロールカルシウ
ムの定量法に従って含量測定をおこなった。

【００１９】カルシウム塩化工程はα-トコフェロール
酸性コハク酸エステル・カルシウム塩(日局：コハク酸
トコフェロールカルシウム)製造の最終工程であるた
め、本工程の精製能が医薬品たるコハク酸トコフェロー
ルカルシウムの品質を左右することになる。本発明の製
造法によるα-トコフェロール酸性コハク酸エステル・
カルシウム塩の含量は、日局の最低含量規定値96.0%を
大きく上回っており、良質な医薬品原薬を医療の場に届
け得るとともに、その製造に際しては含量不足による製
品不適となるリスクを大きく低減することが出来た。

【００２０】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに
限定されないことは言うまでもない。

【００２１】

【実施例】実施例１ α-トコフェロール酸性コハク酸エステル・
カルシウム塩の製造 水60mlに酢酸カルシウム・1水和物9.5g(0.054モル)を溶
解し、この溶液にメタノール100mlを加えて澄明な酢酸
カルシウムの含水メタノール溶液を調製した。次に、dl
-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル 53.6g(純度9
6%、0.097モル)をメタノール240mlに溶解し、攪拌(250r
pm)しながら先に調製した酢酸カルシウム溶液を約１時
間を要して滴下し、さらに30分間攪拌した。生成した白
色沈殿物を濾取し、メタノールで洗浄後、吸引濾過して
目的とするカルシウム塩の湿体を得、減圧で乾燥してdl
-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシウム
塩52.8g(純度98.6%)を得た。

【００２２】実施例２ α-トコフェロール酸性コハク
酸エステル・カルシウム塩の製造 水60mlに酢酸カルシウム・1水和物9.5g(0.054モル)を溶
解して、酢酸カルシウムの水溶液を調製した。次に、dl
-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル53.6g(純度96
%、0.097モル)をメタノール350mlに溶解し、室温で激し
く攪拌(250rpm)しながら、先に調製した酢酸カルシウム
溶液を約1.5時間を要して徐々に滴下し、さらに30分間
攪拌を続行した。生成した白色沈殿物を濾取し、メタノ
ールで洗浄して後、吸引ろ過して目的とするカルシウム
塩の湿体を得、減圧下乾燥してdl-α-トコフェロール酸
性コハク酸エステル・カルシウム塩53.0g(純度98.9%)を
得た。

【００２３】実施例３ α-トコフェロール酸性コハク
酸エステル・カルシウム塩の製造 d-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル5.6g(純度9
7.8%、0.01モル)をメタノール45mlに溶かした溶液中
に、酢酸カルシウム・1水和物970mg(0.011モル)を水6ml
とメタノール10mlに溶かした溶液を、-10℃に冷却下攪拌
(250rpmしながら30分間かけて滴下した。さらに30分間攪
拌してのち、析出した白色沈殿物を濾取し、メタノール
で洗浄後、減圧下乾燥してd-α-トコフェロール酸性コ
ハク酸エステル・カルシウム塩5.2g(純度98.6%)を得
た。

【００２４】比較例１ α-トコフェロール酸性コハク
酸エステル・カルシウム塩の製造 (従来技術：コハク酸カルシウム法) メタノール80mlに無水コハク酸12g(0.12モル)および水
酸化カルシウム4g(0.054モル)を加え、攪拌しながら30
分間沸騰させたのち不溶物を濾別除去してコハク酸のカ
ルシウム塩溶液を得た。次に、dl-α-トコフェロール酸
性コハク酸エステル53.6g(純度96%、100%換算して0.097
モル)をメタノール240mlに溶解し、攪拌(250rpm)しなが
ら先に調製したコハク酸カルシウム溶液を1時間かかっ
て滴下し、さらに30分間攪拌した。生成した白色沈殿物
を濾取し、メタノールで洗浄したのち吸引濾過し、減圧
で乾燥してdl-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル
・カルシウム塩48.9g(純度 97.7%)を得た。

【００２５】比較例２ α-トコフェロール酸性コハク
酸エステル・カルシウム塩の製造 (従来技術：リチウム塩法)水酸化リチウム・1水和物4.2
g(0.1モル)をメタノール250 mlに溶解したのち不溶物を
濾去し、水酸化リチウムのメタノール溶液を調製した。
次に、dl-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル53.6
g(純度96%、0.097モル)をメタノール200mlに溶解した溶
液に、室温で攪拌しながら、先に調製した水酸化リチウ
ムのメタノール溶液を滴下した。反応液の液性が弱アル
カリ性(pH9.3)に傾いたことを確認した後に、この溶液
中に塩化カルシウム10.1g(0.1モル)をメタノール100ml
に溶かした溶液を-10℃に冷却下、攪拌(250rpm)しなが
ら約1.5時間を要して滴下し、さらに1時間攪拌を続け
た。生成した白色沈殿物を濾取し、メタノールで洗浄
後、吸引濾過して得られた湿体ケーキを減圧で乾燥して
dl-α-トコフェロール酸性コハク酸エステル・カルシウ
ム塩50.6g(純度97.8%)を得た。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化学式で表されるα-トコフェロー
   ル酸性コハク酸エステルと 【化１】 酢酸カルシウムを含水メタノール溶液中で反応させるこ
   とを特徴とする、下記化学式で表されるα-トコフェロ
   ール酸性コハク酸エステル・カルシウム塩結晶の製造
   法。 【化２】