TWI294880B - - Google Patents

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1294880 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於沛喃（PENAM)結晶及其製造法。 【先前技術】 5 式⑴：

上述式（1)所示之他°坐巴坦（tazobactam)，由於抗菌活 性非常弱，因此他唑巴坦並不單獨作為抗菌劑使用，不過其具 有可與細菌產生之/3-内醯胺酶進行不可逆結合，進而阻礙/3-10 内醯胺酶活性之作用。因此，他ΰ坐巴坦與藉/5 -内醯胺酶而不活 性化之已知各種抗菌劑併用，可使該各種抗菌劑對内醯胺酶 產生菌發揮本來的抗菌作用（酒井克治，最新抗生物質要覽， 第10版，第113頁）。 如下述反應式所示，他唑巴坦係藉由將2α-甲基-2/3 15 -[ ( 1，2,3-三唑-1-基）甲基]沛喃-3α-羧酸二苯甲基酯（以下簡 稱「ΤΜΡΒ」）氧化，接著將所得到之2α-甲基-2y3-[ ( 1，2,3-三唑-1-基）甲基]沛喃-3α-羧酸1，1-二氧化二苯甲基酯（以下 簡稱「ΤΑΖΒ」）進行脫酯化反應，以此製得。因此，ΤΜΡΒ具 有作為他唑巴坦之合成中間體及ΤΑΖΒ之前驅物之用途。 5 20 1294880 反應式： n^n

°\\//0 N^n Ph =苯基

C00H ftl»巴坦 ΤΜΡΒ由於其分子内具有具親核反應之1，2,3-三唑基，因 此呈油狀或非晶態之ΤΜΡΒ彳艮不安定，且ΤΜΡΒ容易分解、變 5 質等。因此，目前仍不斷試圖取得安定之ΤΜΡΒ結晶（WO第 02/14325 號公報）。 WO第02/14325號公報中所記載之方法，係將含有ΤΜΡΒ 之溶液濃縮，再將該濃縮液以醋酸酯稀釋，接著將該稀釋液與 己烷等溶劑混合，藉此製造結晶之方法。 0 然而，WO第02/14325號公報中所記載之方法中，要從反 應中與ΤΜΡΒ同時生成之副生成物分離出ΤΜΡΒ之效率很低。 因此，欲得到高純度之ΤΜΡΒ結晶，則大量ΤΜΡΒ將無可避免 地殘存於母液中，結果，導致ΤΜΡΒ結晶之產率偏低。 【發明内容】 5 本發明之目的，是提供可以高產率製造高純度ΤΜΡΒ之方 法。 本發明人為了解決上述問題點而反覆專心研究，結果成功 開發出可作為ΤΑΖΒ前驅物之新穎ΤΜΡΒ·丙酮結晶。又，本發 1294880 明人得知，將含有TMPB之溶液濃縮，並將之溶解於丙酮，從 該所得溶液可輕易製造ΤΜΡΒ-丙酮結晶並可有效率地離析。還 有，藉由將該ΤΜΡΒ-丙酮結晶脫酮化處理，可以高純度及高產 率製造ΤΜΡΒ結晶。本發明即是依據該發現而完成者。 5 本發明提供下述1〜22之發明。 1. 一種結晶，係ΤΜΡΒ-丙酮結晶。 2. 如第1項之結晶，係在由通過單色器之；1=1.5418人之銅 放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於晶格間距 11.24〜12.44人具有高峰者。 10 3.如第1項之結晶，係在由通過單色器之又=1.5418Α之銅 放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於下述各晶格間距具有 高峰者。 d(晶格間距） 11.24 〜12.44 15 8.41 〜9.30 4.如第1項之結晶，係在由通過單色器之；1=1.5418人之銅 放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於下述各晶格間距具有 高峰者。 d(晶格間距） 20 11.24〜12.44 8.41 〜9.30 7.11 〜7.87 5_62 〜6.22 3.78 〜5.12 1294880 5·如第1項之結晶，係在由通過單色器之a =i.“18人之銅 放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於下述各晶格間距具有 高峰者： d(晶格間距） 5 11.248〜12.433 8.413 〜9.298 7.119 〜7.868 5.621 〜6.213 4.632〜5.119 10 4.548〜5.026 4.457〜4.926 4.206〜4.648 4.132 〜4.567 3.738〜4.131 3.785〜4.183 6.如上述第卜5項任-項之結晶，其中ΤΜρ__ 比為1/1。 、 7·—種ΤΜΡΒ-丙酮結晶之製造方法，包含有： (Α)將含有ΤΜΡΒ之有機溶劑溶液濃縮之步驟； (Β)將所得濃縮物溶解於丙酮之步驟；及 ^從所得到之丙酮溶液 8·如第7項之製造方法，其中 ^ 南化煙溶劑。 、…A)步驟之有機溶劑為 9·如第8項之製造方法，其 中則述_化烴溶劑為二氣甲 20 1294880 院。 10. 如第7〜9項中任一項之製造方法，其中在前述（A)步 驟中，係以TMPBlkg為基準，使有機溶劑量減少到1.5升以下。 11. 如第7〜10項中任一項之製造方法，其中在前述（B)步 5 驟中，係以濃縮物中之TMPBlkg為基準，使用1.5〜5升之丙酮。 12. 如第7〜11項中任一項之製造方法，係藉由冷卻丙酮溶 液使TMPB-丙酮結晶析出。 13. 如第7〜11項中任一項之製造方法，係藉由在丙酮溶液 中添加TMPB-丙酮結晶之弱溶劑使該結晶析出。 10 14.如第13項之製造方法，其中前述弱溶劑係選自於由碳 原子數4〜8之脂肪族烴、碳原子數4〜8之脂環烴、及碳原子數 2〜10之烷基醚所構成之群之至少1種。 15. 如第14項之製造方法，其中前述弱溶劑係選自於由正 戊烧、正己烧、正庚烧、正辛烧、環己烧、二乙鱗、二_正丁醚、 15 二異丙醚及二異丁醚構成之群之至少1種。 16. 如第15項之製造方法，其中前述弱溶劑係正己烷。 17. —種TAZB之製造方法，包含有使TMPB-丙酮結晶在 溶劑中與氧化劑反應之步驟。 18. 如第17項之製造方法，其中前述氧化劑為選自於由過 20 錳酸、過碘酸、過醋酸、三氟過醋酸、過安息香酸、間-氯過安 息香酸及該等之鹼金屬鹽以及過氧化氫構成之群之至少1種。 19. 一種TMPB-丙酮結晶之製造方法，包含有：將TMPB-丙酮結晶進行脫酮化處理之步驟。 20. 如第19項之製造方法，係在減壓下將前述TMPB-丙酮 1294880 結晶進行脫酮化處理。 21. 如第20項之製造方法，係在1〜10kPa之減壓下、20°C 以上進行前述脫酮化處理。 22. —種TMPB-丙酮結晶之製造方法，包含有： 5 (A)將含有TMPB之有機溶劑溶液濃縮之步驟； (B) 將所得濃縮物溶解於丙酮之步驟： (C) 從所得到之丙酮溶液析出TMPB-丙酮結晶之步驟； 及 (D) 將TMPB-丙酮結晶進行脫酮化處理之步驟。 10 TMPB -丙嗣結晶 本發明之TMPB-丙酮結晶係藉由經過例如上述（A)〜（C) 步驟來製造。 A步驟 本步驟係將含有TMPB之有機溶劑濃縮之步驟。 15 本步驟中所使用之含有TMPB之有機溶劑溶液，包含有依 據已知方法所得之含有TMPB之反應溶液。 有機溶劑可使用在TMPB之製造反應中所使用之溶劑或用 於TMPB萃取之有機溶劑。適宜之有機溶劑為疏水性有機溶 劑。這種疏水性有機溶劑可舉例如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、 20 1，2-二氯丙烷、1，1，2-三氣乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等鹵化烴 係溶劑等。其中尤以二氯甲烷為佳。 含有TMPB之有機溶劑之濃縮係藉眾所周知之方法來進 行。濃縮宜在減壓下進行，例如可在25〜80kPa之減壓下進行。 本發明中，所謂有機溶劑溶液之濃縮，包含了將有機溶劑 10 1294880 完全除去為止之濃縮、及有機溶劑殘存於濃縮物中之局部濃縮 兩者。一般來說，以TMPBlkg為基準，使有機溶劑量濃縮到 1.5升以下便已足夠。而從晶析效率之觀點來看，以TMPBlkg 為基準，以濃縮到0.15〜0·7升為佳，而0.2〜0·5升更佳。 5 Β步驟 本步驟是使上述Α步驟中得到之濃縮物溶解於丙酮之步 驟。 本步驟中，以濃縮物中之TMPBlkg為基準，丙酮之使用 量以1.5〜5升為佳，又以2〜4升為佳，更以2.2〜3升為佳。濃 10 縮物中殘存有有機溶劑時，丙酮之使用量係以相對於有機溶劑 量所使用之丙酮量，容積比1/3以下為佳，又以1/4以下為佳。 在本步驟中，將上述濃縮物溶解於丙酮之際，在使之加溫 溶解時，由於考慮TMPB之安定性，因此加溫到40°C為止，最 好避免長時間加溫。 15 C步驟 本步驟是從上述B步驟所得丙酮溶液中析出TMPB-丙酮 結晶之步驟。 晶析可廣為使用尋常進行之一般晶析方法。晶析可藉由例 如將丙酮溶液冷卻，或於丙酮溶液中添加TMPB-丙酮結晶之弱 20 溶劑來進行。 冷卻丙酮溶液使結晶析出時，一般是將丙酮溶液冷卻到10 °C以下，又以〇°C以下為佳。 TMPB-丙酮結晶之弱溶劑可廣為使用對TMPB之溶解能力 弱、並與丙酮具有相溶性之溶劑。 11 1294880 這種弱溶劑可舉例如碳原子數4〜8之脂肪族烴、碳原子數 4〜8之脂環烴、及碳原子數2〜10之烷基醚等。這些弱溶劑可單 獨使用或混合2種以上來使用。 碳原子數4〜8之脂肪族烴及碳原子數4〜8之脂環烴之具體 5 例可舉例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷等。 碳原子數2〜10之烷基醚之具體例可舉二乙醚、二異丙醚、 二正丁醚、二異丁醚等。 上述弱溶劑中，以碳原子數4〜8之脂肪族烴為佳，更以正 己烧為佳。 10 弱溶劑之使用量，並無特別限制，若考慮晶析效率及作業 性，則相對於丙酮溶液中之每1升丙酮，通常可以是0.1〜20升， 又以0.5〜5升為佳。 晶析溫度通常在56°C以下，以-78〜30°C為佳，又以-30〜10 °C為佳。 15 上述業已晶析之TMPB-丙酮結晶，可藉眾所周知之過濾方 法，從丙酮溶液單獨離析出來。 如此得到之TMPB-丙酮結晶，TMPB與丙酮之莫耳比為 1/1，具有特有之粉末X射線繞射圖案。 本發明TMPB-丙酮結晶，係在由通過單色器之；1=1.5418人 20 之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於晶格間距 11.24〜12.44人具有高峰者。 適當之本發明TMPB-丙酮結晶，係在由通過單色器之λ = 1.5418人之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於下述各 晶格間距具有高峰者。 12 1294880 d (晶格間距） 11.24^12.44 8.41 〜9·30 更適宜之本發明ΤΜΡΒ-丙酮結晶，係在由通過單色器之λ 5 =1.5418Α之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於下述各 晶格間距具有高峰者。 d(晶格間距） 11.24 〜12.44 8.41 〜9.30 10 7.11 〜7.87 5.62 〜6.22 3.78 〜5.12 尤其適宜之本發明TMPB-丙酮結晶，係在由通過單色器之 λ=1.5418Α之銅放射線所得之粉末X射線繞射圖案中，於下述 15 各晶格間距具有高峰者： d(晶格間距） 11.248〜12.433 8.413 〜9.298 7.119 〜7.868 20 5.621 〜6.213 4·632〜5.119 4.548〜5.026 4.457〜4.926 4.206〜4.648 13 1294880 4.132 〜4.567 3.738 〜4.131 3.785 〜4.183 粉末X射線繞射數據顯不出’本發明TMPB -丙綱結晶是斑 5 習知之TMPB結晶完全不同的結晶構造。h-NMR譜資料顯示 出，TMPB與丙酮之莫耳比為1 : 1，TMPB是存在的。熱重量 分析數據則支持TMPB與丙酮以莫耳比1 : 1存在，顯示丙嗣 之脫離在咼於丙酮之沸點溫度（83.2°C )產生。從這幾點推測， 本發明TMPB-丙酮結晶由於乾燥不充分，因此並不是丙酮單純 10附著在TMPB者，而是丙酮存在於TMPB晶格中，藉此形成包 體。 TAZB之製造 TAZB是藉由使本㈣TMPB_㈣結晶在溶射與氧化劑 反應來製造。 15 20 乳化劑可廣泛使用已知之氧化劑，可舉例如過猛酸 :_鹽、以及過氧化氫等。在此，驗金屬可舉納、钟等。 °化劑可單獨使用1種或混合2種以上來使用。 ^ =氧化劑可相對於ΤΜΡΒ_丙酮結 可。q常是相對於該結晶錢料莫耳量〜5倍莫耳量即 二氣甲烷、四氣化碳 、丙_、甲乙_等嗣 這些溶劑可單獨使用 ^ 使用之溶劑可舉例如：二氣甲烷、 2 k類、四氫呋喃、二氧陸圜等醚類 類、醋酸、蟻酸等有機酸"比啶、水等。 14 1294880 種或混合2種以上來使用。 該溶劑相對於TMPB,、阳，通常❹q侧〜⑽ 升’又以_〜10升為佳，不過並不限定於此。 使氧化劑反應時的溫度並無特別蚊，通常為0〜贼即 可。反應時間一般為0.5〜12小時。 =此生成之TAZB，可藉由萃取法、管柱層析法、再結晶 4通〶進行之精製方法來精製。 TMPB結晶之製造 本發明TMPB-丙酮結晶係在大氣壓下、室溫（2〇c5c)中， 非常緩慢地變化為TMPB結晶，不過若欲製造檢測不出tmpb_ 丙酉同結晶程度之高純度ΤΜΡΒ結晶，最好進行脫_化處理。 脫酮化處理係例如藉由使tmpb—丙酮結晶保持在減壓下 來進行。減壓之程度並無特別限制，以例如卜概匕即可，又 以1.3〜5kPa為佳。又，通常使ΤΜρΒ-丙酮結晶之環境溫度維 15持在2〇C以上，又以30°C以上為佳，又以30〜40°C更佳。ΤΜΡΒ-丙酮結晶之環境溫度若變得極端高，則生成之結晶恐會 產生低劣化。 處理時間由於會隨著減壓之程度、溫度等而變化，因此無 法一概而論，不過在例如約4kPa、40°C時，需要6小時以上。 發明之效果 本發明TMPB-丙酮結晶之製造方法特徵之一，在於晶析效 率非常優異。TMPB在丙_中與丙酮一起而形成與TMpB不同 之包體，藉此使對丙酮之溶解度降低，使TMPB_丙酮結晶更容 易析出。 15 1294880 又，製造本發明了腦__結_，晶析溫度並無特別限 制，可以室溫程度進行充分晶析。又，冷卻也不會產生其他成 分之混入或油狀物之分離。 本發明TMPB-丙酮結晶可直接供給於tazb之製造。 5 又，藉由將本發明™ΡΒ·丙酮結日日日進行制化處理，可輕 易氣k ΤΜΡΒ結曰曰。尤其是可非常有效率地取得τΜρΒ與丙嗣 所形成之結晶，使該結晶形成，接著，藉由將該結晶進行脫酉同 化處理，可以高產率及高純度得到ΤΜΡΒ纟士晶。 藉本發明之ΤΜΡΒ結晶之製造方法， 10 彳經由晶析效率優異之ΤΜΡΒ·丙晴晶，而在不使副生成 物頭孢體（cepham)混入之情況下，從tmpb—丙酮結晶輕易導 出TMPB結·晶。 圖式簡單說明 第1圖是實施例1中所得結晶之粉末χ射線繞射圖案。 15 第2圖是實施例8中所得結晶之粉末χ射線繞射圖案。 【實施方式】 以下舉實施例、參考例及試驗例，具體說明本發明，然而 本發明並不受限於這些實施例。 實施例1 20 在含有2冷-氯甲基-曱基沛喃-3-羧酸二苯甲基酯43.5g 之二氣曱烷溶液700ml中，添加ι，2,3·三唑2〇〇ml及陰離子交換 樹脂（「夕V亇彳才^WA30」、三菱化學社製）約13〇111卜在4〇 °C攪拌3小時。反應終了後，濾去陰離子交換樹脂，於濾液中 添加水200ml，將二氣曱烧層分液。將所得到之二氣甲烧層以 16 1294880 水洗淨2次，得到二氯曱烷溶液600ml。以下稱該二氯甲烷溶液 為「二氯甲烷溶液（1)」。該溶液中含有30g之TMPB。 在減壓（60〜40kPa)下、40°C以下，將二氯曱烷溶液（1) 濃縮，在被除去之二氯曱烷量變成約450ml時，於二氯曱烷溶 5 液（1)之濃縮液中添加丙酮250ml。持續濃縮直到溶液量變成 約100ml。以氣體層析法分析，丙酮約30ml，二氯甲烷約15ml。 於該溶液中追加丙酮以使其合計80ml。該丙酮溶液以下稱「丙 酮溶液（1 )」。 將丙酮溶液（1)冷卻到-20°C並攪拌。進行充分晶析後， 10 過濾取出結晶。將之以丙酮與正己烷之混合液（體積比1 : 1) 8 0ml洗淨。 依據1H-NMR譜，該結晶係TMPB與丙酮所形成之化合物， TMPB與丙酮之莫耳比為1 : 1。 性狀：白色結晶 15 產量：30g 產率：90% (二氯甲烷溶液（1)中之TMPB基準） 1H-NMR ( 300MHz，CDC13，(5ppm): 1.20 ( 3H，s)，2.16 ( 6H，s)，3.17 ( lH，ABq，J=16.2Hz)，3.66 (lH，ABq，J=16.2Hz )，4.58 ( lH，ABq，J=14.7Hz )，4.59 20 ( lH，ABq，J=14.7Hz ) ， 4.87 ( lH，s ) ， 5.41 (lH，dd.J=4.2Hz，1.5Hz)，6.90 ( lH，s)，7.2-7.4 ( 10H，m)，7.73 (2H，d，J=3.9Hz) 粉末X射線繞射圖案（由通過單色器之；1=1.5418A之銅放 射線所得之粉末X射線繞射圖案，以下相同。） 17 1294880 5 10 15 20 d(晶格間距） 11.8405 8.8556 7.4935 7.2487 6.5438 5.9170 5.5005 4.8756 4.7869 4.6915 4.4271 4.3498 4.2630 4.2149 3.9345 3.6837 3.6014 3.5283 3.4346 3.2996 3.2734 3.2065 3.0640 相對強度（I/I〇) 96 84 55 18 10 38 10 49 76 33 100 75 26 27 42 36 13 18 21 28 21 17 13 18 1294880 2.9878 14 2.8951 29 2.8554 19 2.8448 24 5 純度：100% (藉液相層析法測定） 第1圖中，顯示出該結晶之粉末X射線繞射圖案。 實施例2 與實施例1完全相同做法，製作丙酮溶液（1)。 將該丙酮溶液（1)加溫到38°C，以滴定添加正己烷80m卜 10 即析出結晶。更將該溶液冷卻到-20°C並攪拌。進行充分晶析 後，過濾取出結晶，將之以丙酮與正己烷之混合液（體積比1 : 1 ) 80ml洗淨。 所得到之結晶之1H-NMR譜與實施例1 一致，確認該結晶為 TMPB-丙酮結晶。 15 性狀：白色結晶 純度：100% (藉液相層析法測定） 產量：32g 產率：97% (二氯曱烷溶液（1)中之TMPB基準）。 實施例3〜7 20 除了利用下述表1所示之各種弱溶劑來取代正己烷之外，其 他與實施例2相同做法，得到TMPB-丙酮結晶。 所得到之TMPB-丙酮結晶之1H-NMR譜與實施例1一致，確 認該結晶為TMPB-丙酮結晶。 19 1294880 表1 弱溶劑 產率（二氯曱烷溶液（1)中之TMPB基準） 實施例3 環己烷 80.5% 實施例4 正戊烷 81.8% 實施例5 正丁烷 82.9% 實施例6 二異丙醚 75.1% 實施例7 二-正丁醚 83.8% 實施例8 5 將實施例1中得到之TMPB-丙酮結晶（30g)在40°C、減壓 下（4kPa )靜置8小時。所得到之結晶從1H-NMR譜得知為 TMPB，該結晶中不含TMPB-丙酮結晶。 性狀：白色結晶 純度：100% (藉液相層析法測定） 10 產量：27g 產率：90% (二氯甲烷溶液（1)中之TMPB基準）。 d (晶格間距） 相對強度（1/1〇) 9.5016 81 7.5574 73 15 6.3658 20 5.5623 11 5.0578 100 4.8545 54 4.7412 56 20 4.6866 43 4.5577 19 20 129488α 5 10 第93129591號專利申請案說明書截與頁 4.4140 34 4.3330 44 4.2308 47 3.9974 25 3.7857 10 3.6777 20 3.6014 29 3.1907 11 3.0995 11 2.8483 11 2007.11

純度：100% (藉液相層析法測定） 第2圖中，顯示出該結晶之粉末X射線繞射圖案。 實施例9 利用實施例2中得到之τμρβ-丙酮結晶（32g)，進行與實施 15例8相同之處理。依據所得到之結晶之1H-NMR譜得知為 TMPB，W-NMR譜及粉末又射線繞射圖案與實施例8一致。 性狀：白色結晶 產量：29g 產率：97°/〇 (二氣甲烷溶液（1)中之TMPB基準）。 20 純度·· 1〇0% (藉液相層析法測定） 實施例10 將與實施例1相同做法得到2TMPB_丙酮結晶32g溶解於二 氣甲烷240ml後，添加醋酸68ml。接著，於該混合物中逐步一 點點少量添加過輯的G.4g，以使混合物之溫度不超過抓。 21 1294880 一面注意不使混合物之溫度超過40°C、一面攪拌混合物3小 時。反應完成後，添加二氯甲烷300ml。將所得到之混合物冷 卻到5°C，添加35%過氧化氫水直到混合物之顏色消失。將二氣 曱烷層分液，以2%亞硫酸氫鈉水溶液及水洗淨後，以硫酸鎂乾 5 燥。將二氯曱烷層濃縮，於所得到之殘渣中添加甲醇，藉此使 之結晶化，得到目的之TAZB。

產量：29.7g 產率：96% 純度：100% (藉液相層析法測定） 10 比較例1 與實施例1完全相同做法製造二氣甲烷溶液（1)。

在減壓下（60〜40kPa) 40°c，將二氯甲烷溶液（1)濃縮。 在被除去之二氯曱烧量變成約420ml時，添加醋酸乙酯86ml。 更續濃縮直到被除去之有機溶劑量變成120ml。以氣體層析法 15 分析該濃縮液，添加二氯曱烷與醋酸乙酯稀釋以使二氯曱烷量 變成約20ml、醋酸乙酯量變成80ml。一面使液溫保持在22°C以 上一面於該稀釋液中添加正己烷48m卜使TMPB結晶析出。 過濾取出該結晶，以醋酸乙酯與正己烷之混合液（體積比 1 : 1) 80ml洗淨，在約40°C減壓乾燥。 20 性狀：淡黃白色結晶 產量：19g 產率：63.3% 【圖式簡單說明】 第1圖是實施例1中所得結晶之粉末X射線繞射圖案。 22 1294880 第2圖是實施例8中所得結晶之粉末X射線繞射圖案。 【主要元件符號說明】 無 23

Claims (1)

129488丨 ¥9312^91號朝丨伸請f申請朝涵圍磁~~ ”~ ---~ur~^ 十、申請專利範圍： 丨 I v ,.- ,'X:., !, 甲基]沛喃 1· 一種結晶，係2α-甲基-2/5-[ (1，2,3-三唑小基）一 -3 α-竣酸二苯甲基酯（TMPB)Ag同結晶。 2·如申請專利範圍第丨項之結晶，係在由通過單色器之入 = 1·5418Α之銅放射線所得之粉末乂射線繞射圖案中，於晶格 間距11.24〜12.44Α具有高峰者。

3. -種2α-甲基-2/^(1,2,3-三唾小基）甲基]沛喃；繞酸 二苯甲基酯-丙酮結晶之製造法，包含有： (A)將含有2α-甲基_2/5_[ (1，2,3_三唑基）甲基] 沛喃-3α-羧酸二苯甲基酯之有機溶劑溶液濃縮之步驟； (Β )將所得濃縮物溶解於丙酮之步驟·，及 (c)從所得到之丙酮溶液析出2α•甲基·2冷_[ (1 2孓 三唾-1-基）甲基]沛喃-3 α-致酸二苯甲基醋.丙綱結晶之步 驟0

4·-種2α-甲基-2/5-[(1，2,3_三唾小基）甲基]沛喃叛酸 U-二氧化二苯甲基酉旨（ΤΑΖΒ)之製造法，包含有： 使2α-甲基-20-[ (l，2,3-三唾小基）甲基]沛喃_3[ 羧酸二苯甲基酯-丙酮結晶在溶劑中與氧化劑反應之步驟。 種2α-甲基-2yS-[ ( ι，2,3·三峻-1-基）甲基]沛喃心-羧酸 二苯甲基酯結晶之製造法，包含有： (Α)將含有2α_甲基-2y5-[ (1，2,3-三唑_1_基）甲基] 沛喃-3α_羧酸二苯甲基酯之有機溶劑溶液濃縮之步驟； (Β)將所得濃縮物溶解於丙酮之步驟： (C)從所得到之丙酮溶液析出2α-曱基-2y3-[ 〇,2,3- 24 1294880 三唑-1-基）曱基]沛喃-3 α -羧酸二苯曱基酯-丙酮結晶之步 驟；及 (D)將2α-甲基-2/3-[ (1，2,3-三唑-1-基）甲基]沛喃 -3 α -羧酸二苯甲基酯-丙酮結晶進行脫酮化處理之步驟。 25 1294880 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：