JPH11180985A - セファロスポリン化合物及びその製造法 - Google Patents
セファロスポリン化合物及びその製造法Info
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- JPH11180985A JPH11180985A JP35098597A JP35098597A JPH11180985A JP H11180985 A JPH11180985 A JP H11180985A JP 35098597 A JP35098597 A JP 35098597A JP 35098597 A JP35098597 A JP 35098597A JP H11180985 A JPH11180985 A JP H11180985A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、長期間、経済的な保存条件下で高
度に安定化されたセファロスポリン化合物を提供するこ
とを課題とする。 【解決手段】 本発明のセファロスポリン化合物は、一
般式 【化１】 〔式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を示す。〕で表され
るセファロスポリン化合物であって、性状が結晶形態で
あることを特徴とするセファロスポリン化合物である。
度に安定化されたセファロスポリン化合物を提供するこ
とを課題とする。 【解決手段】 本発明のセファロスポリン化合物は、一
般式 【化１】 〔式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を示す。〕で表され
るセファロスポリン化合物であって、性状が結晶形態で
あることを特徴とするセファロスポリン化合物である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セファロスポリン
化合物及びその製造法に関する。
化合物及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（４）
【０００３】
【化４】
【０００４】で表されるセフキシムは、抗生物質として
重要な化合物である（最新抗生物質要覧、酒井克治著、
第７５頁及び第８３頁）。
重要な化合物である（最新抗生物質要覧、酒井克治著、
第７５頁及び第８３頁）。
【０００５】セフキシムを合成するための中間体として
は、セファロスポリン骨格の３位の反応性が高く、しか
も高純度であることが要望されている。特にこのような
高活性、高純度の中間体は、経済的な保存条件下で長期
間安定であることが望ましい。
は、セファロスポリン骨格の３位の反応性が高く、しか
も高純度であることが要望されている。特にこのような
高活性、高純度の中間体は、経済的な保存条件下で長期
間安定であることが望ましい。
【０００６】しかしながら、このような要望を満足する
セフキシム合成用中間体は、未だ見い出されていない。
セフキシム合成用中間体は、未だ見い出されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、セファロス
ポリン骨格の３位の反応性が高く、しかも高純度である
セファロスポリン化合物を提供することを課題とする。
ポリン骨格の３位の反応性が高く、しかも高純度である
セファロスポリン化合物を提供することを課題とする。
【０００８】本発明は、長期間、経済的な保存条件下で
高度に安定化されたセファロスポリン化合物を提供する
ことを課題とする。
高度に安定化されたセファロスポリン化合物を提供する
ことを課題とする。
【０００９】本発明は、穏和な条件で長期間安定に扱え
る結晶形態のセファロスポリン化合物を提供することを
課題とする。
る結晶形態のセファロスポリン化合物を提供することを
課題とする。
【００１０】本発明は、セフキシムを合成するための中
間体になり得るセファロスポリン化合物を提供すること
を課題とする。
間体になり得るセファロスポリン化合物を提供すること
を課題とする。
【００１１】また、本発明は、斯かるセファロスポリン
化合物の製造方法を提供することを課題とする。
化合物の製造方法を提供することを課題とする。
【００１２】本発明は、上記課題を解決するために、種
々の研究を重ねた結果、油状物形態の式（２）
々の研究を重ねた結果、油状物形態の式（２）
【００１３】
【化５】
【００１４】で表されるセファロスポリン化合物を塩化
メチレンに溶解し、次いでこれにジイソプロピルエーテ
ルを添加して、式（２）で表されるセファロスポリン化
合物の結晶を析出させることにより、安定な結晶形態の
式（２）のセファロスポリン化合物が得られることを見
い出した。また、油状物形態の式（３）
メチレンに溶解し、次いでこれにジイソプロピルエーテ
ルを添加して、式（２）で表されるセファロスポリン化
合物の結晶を析出させることにより、安定な結晶形態の
式（２）のセファロスポリン化合物が得られることを見
い出した。また、油状物形態の式（３）
【００１５】
【化６】
【００１６】で表されるセファロスポリン化合物をエタ
ノール系溶媒中で晶析させることにより、安定な結晶形
態の式（３）のセファロスポリン化合物が得られること
を見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。
ノール系溶媒中で晶析させることにより、安定な結晶形
態の式（３）のセファロスポリン化合物が得られること
を見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（１）
（１）
【００１８】
【化７】
【００１９】〔式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を示
す。〕で表されるセファロスポリン化合物であって、性
状が結晶形態であることを特徴とするセファロスポリン
化合物が提供される。
す。〕で表されるセファロスポリン化合物であって、性
状が結晶形態であることを特徴とするセファロスポリン
化合物が提供される。
【００２０】また、本発明によれば、油状物形態の上記
式（２）で表されるセファロスポリン化合物を塩化メチ
レンに溶解し、次いでこれにジイソプロピルエーテルを
添加して、式（２）で表されるセファロスポリン化合物
の結晶を析出させることを特徴とするセファロスポリン
化合物の製造法が提供される。
式（２）で表されるセファロスポリン化合物を塩化メチ
レンに溶解し、次いでこれにジイソプロピルエーテルを
添加して、式（２）で表されるセファロスポリン化合物
の結晶を析出させることを特徴とするセファロスポリン
化合物の製造法が提供される。
【００２１】また、本発明によれば、油状物形態の式
（３）で表されるセファロスポリン化合物をエタノール
系溶媒中で晶析させて、式（３）で表されるセファロス
ポリン化合物の結晶を得ることを特徴とするセファロス
ポリン化合物の製造法が提供される。
（３）で表されるセファロスポリン化合物をエタノール
系溶媒中で晶析させて、式（３）で表されるセファロス
ポリン化合物の結晶を得ることを特徴とするセファロス
ポリン化合物の製造法が提供される。
【００２２】本発明の一般式（１）のセファロスポリン
化合物は、室温で長期に亘って保管しても品質の低下を
引き起こす虞れはない。従って、本発明の一般式（１）
のセファロスポリン化合物は、長期間、経済的な保存条
件下で高度に安定化されたものであり、穏和な条件で長
期間安定に扱える化合物になり得る。
化合物は、室温で長期に亘って保管しても品質の低下を
引き起こす虞れはない。従って、本発明の一般式（１）
のセファロスポリン化合物は、長期間、経済的な保存条
件下で高度に安定化されたものであり、穏和な条件で長
期間安定に扱える化合物になり得る。
【００２３】本発明の一般式（１）のセファロスポリン
化合物は、セファロスポリン骨格の３位の反応性が高
く、しかも高純度でありながら、高度に安定化された化
合物である。
化合物は、セファロスポリン骨格の３位の反応性が高
く、しかも高純度でありながら、高度に安定化された化
合物である。
【００２４】従って、本発明の一般式（１）のセファロ
スポリン化合物は、セフキシムを始めとする種々の抗生
物質を合成するための中間体として好適に使用される。
スポリン化合物は、セフキシムを始めとする種々の抗生
物質を合成するための中間体として好適に使用される。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）のセファロ
スポリン化合物は、具体的には式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物及び式（３）で表されるセファロス
ポリン化合物である。
スポリン化合物は、具体的には式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物及び式（３）で表されるセファロス
ポリン化合物である。
【００２６】式（２）のセファロスポリン化合物は、モ
ノクロメーターシルクフィルターを通したλ＝１．５４
１８オングストロームの銅放射線で得られる下記表１に
示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる淡黄
色乃至白色結晶である。
ノクロメーターシルクフィルターを通したλ＝１．５４
１８オングストロームの銅放射線で得られる下記表１に
示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる淡黄
色乃至白色結晶である。
【００２７】
【表１】
【００２８】式（３）のセファロスポリン化合物は、モ
ノクロメーターシルクフィルターを通したλ＝１．５４
１８オングストロームの銅放射線で得られる下記表２に
示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる淡黄
色乃至白色結晶である。
ノクロメーターシルクフィルターを通したλ＝１．５４
１８オングストロームの銅放射線で得られる下記表２に
示すＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる淡黄
色乃至白色結晶である。
【００２９】
【表２】
【００３０】結晶形態の式（２）で表されるセファロス
ポリン化合物は、油状物形態の式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解し、次いでこ
れにジイソプロピルエーテルを添加して、式（２）で表
されるセファロスポリン化合物の結晶を析出させること
により製造される。この製造法を「方法Ａ」という。
ポリン化合物は、油状物形態の式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解し、次いでこ
れにジイソプロピルエーテルを添加して、式（２）で表
されるセファロスポリン化合物の結晶を析出させること
により製造される。この製造法を「方法Ａ」という。
【００３１】方法Ａでは、まず油状物形態の式（２）で
表されるセファロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解
し、次いでこれにジイソプロピルエーテルを添加するこ
とが必須である。油状物形態の式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物を、塩化メチレンに代えて他の溶
媒、例えばジメチルホルムアミドに溶解した後、ジイソ
プロピルエーテルを添加しても、結晶形態の式（２）で
表されるセファロスポリン化合物は全く得られない（比
較例１）。また、油状物形態の式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解した後、ジイ
ソプロピルエーテルに代えて他の溶媒、例えばｎ−ヘキ
サンやジオキサンを添加しても、結晶形態の式（２）で
表されるセファロスポリン化合物は全く得られない（比
較例２及び比較例３）。
表されるセファロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解
し、次いでこれにジイソプロピルエーテルを添加するこ
とが必須である。油状物形態の式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物を、塩化メチレンに代えて他の溶
媒、例えばジメチルホルムアミドに溶解した後、ジイソ
プロピルエーテルを添加しても、結晶形態の式（２）で
表されるセファロスポリン化合物は全く得られない（比
較例１）。また、油状物形態の式（２）で表されるセフ
ァロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解した後、ジイ
ソプロピルエーテルに代えて他の溶媒、例えばｎ−ヘキ
サンやジオキサンを添加しても、結晶形態の式（２）で
表されるセファロスポリン化合物は全く得られない（比
較例２及び比較例３）。
【００３２】塩化メチレンに対するジイソプロピルエー
テルの添加割合としては、塩化メチレン１容量当たり、
通常１〜２００容量、好ましくは２〜１０容量、特に好
ましくは４〜６容量とするのがよい。
テルの添加割合としては、塩化メチレン１容量当たり、
通常１〜２００容量、好ましくは２〜１０容量、特に好
ましくは４〜６容量とするのがよい。
【００３３】方法Ａでは、ジイソプロピルエーテルを添
加した後に、混合液を攪拌するのが望ましい。攪拌速度
は、撹拌機の種類や羽根の形状等により異なり一概には
言えないが、通常５０〜６００ｒｐｍ、好ましくは１５
０〜３５０ｒｐｍがよい。また攪拌の際の温度は、通常
−５〜６０℃、好ましくは５〜３５℃がよい。
加した後に、混合液を攪拌するのが望ましい。攪拌速度
は、撹拌機の種類や羽根の形状等により異なり一概には
言えないが、通常５０〜６００ｒｐｍ、好ましくは１５
０〜３５０ｒｐｍがよい。また攪拌の際の温度は、通常
−５〜６０℃、好ましくは５〜３５℃がよい。
【００３４】方法Ａにおいて、出発原料として用いられ
る油状物形態の式（２）で表されるセファロスポリン化
合物は、例えば公知の７−アミノ−３−クロロメチルセ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
と公知のアニスアルデヒドとをカップリング反応させる
ことにより製造される（参考例１）。
る油状物形態の式（２）で表されるセファロスポリン化
合物は、例えば公知の７−アミノ−３−クロロメチルセ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
と公知のアニスアルデヒドとをカップリング反応させる
ことにより製造される（参考例１）。
【００３５】方法Ａで得られる結晶形態の式（２）で表
されるセファロスポリン化合物は、従来より慣用されて
いる単離・精製手段、例えば濾過、減圧乾燥等に従い、
単離・精製される。濾過及び乾燥手段は特に制限される
ものではなく、従来公知の手段を広く適用できる。濾過
手段としては、例えば自然濾過、加圧濾過、遠心分離等
を挙げることができる。また、乾燥手段としては、通風
乾燥、棚段乾燥、減圧乾燥等を挙げることができる。乾
燥温度は通常１５〜６０℃であるが、約２５〜４５℃の
温度で減圧乾燥するのが特に好ましい。
されるセファロスポリン化合物は、従来より慣用されて
いる単離・精製手段、例えば濾過、減圧乾燥等に従い、
単離・精製される。濾過及び乾燥手段は特に制限される
ものではなく、従来公知の手段を広く適用できる。濾過
手段としては、例えば自然濾過、加圧濾過、遠心分離等
を挙げることができる。また、乾燥手段としては、通風
乾燥、棚段乾燥、減圧乾燥等を挙げることができる。乾
燥温度は通常１５〜６０℃であるが、約２５〜４５℃の
温度で減圧乾燥するのが特に好ましい。
【００３６】結晶形態の式（３）で表されるセファロス
ポリン化合物は、油状物形態の式（３）で表されるセフ
ァロスポリン化合物をエタノール系溶媒中で晶析させる
ことにより製造される。この製造法を「方法Ｂ」とい
う。
ポリン化合物は、油状物形態の式（３）で表されるセフ
ァロスポリン化合物をエタノール系溶媒中で晶析させる
ことにより製造される。この製造法を「方法Ｂ」とい
う。
【００３７】方法Ｂでは、油状物形態の式（３）で表さ
れるセファロスポリン化合物をエタノール系溶媒中で晶
析させることが必須である。油状物形態の式（３）で表
されるセファロスポリン化合物を、エタノール系溶媒に
代えて他の溶媒、例えばジイソプロピルエーテル中で晶
析しようとしても結晶形態の式（３）で表されるセファ
ロスポリン化合物は全く得られない（比較例４）。
れるセファロスポリン化合物をエタノール系溶媒中で晶
析させることが必須である。油状物形態の式（３）で表
されるセファロスポリン化合物を、エタノール系溶媒に
代えて他の溶媒、例えばジイソプロピルエーテル中で晶
析しようとしても結晶形態の式（３）で表されるセファ
ロスポリン化合物は全く得られない（比較例４）。
【００３８】エタノール系溶媒としては、例えばエタノ
ール又はエタノールと塩素系溶媒、エステル系溶媒、ケ
トン系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒等との混合
溶媒を挙げることができる。
ール又はエタノールと塩素系溶媒、エステル系溶媒、ケ
トン系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒等との混合
溶媒を挙げることができる。
【００３９】塩素系溶媒としては、例えば塩化メチレ
ン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げ
られる。
ン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げ
られる。
【００４０】エステル系溶媒としては、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル
等が挙げられる。
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル
等が挙げられる。
【００４１】ケトン系溶媒としては、例えばアセトン、
アセチルアセトン、メチルイソブチルケトン等が挙げら
れる。
アセチルアセトン、メチルイソブチルケトン等が挙げら
れる。
【００４２】エーテル系溶媒としては、例えばジエチル
エーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等が挙げられる。
エーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等が挙げられる。
【００４３】アミド系溶媒としては、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。
ルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。
【００４４】エタノール系溶媒として混合溶媒を用いる
場合、混合溶媒中に含まれるエタノールの割合は、エタ
ノールと混合される溶媒の種類により異なり一概には言
えないが、混合溶媒中にエタノールが８０重量％以上含
まれるようにするのがよい。
場合、混合溶媒中に含まれるエタノールの割合は、エタ
ノールと混合される溶媒の種類により異なり一概には言
えないが、混合溶媒中にエタノールが８０重量％以上含
まれるようにするのがよい。
【００４５】方法Ｂでは、エタノール系溶媒を加えた混
合液を攪拌するのが望ましい。攪拌速度は、撹拌機の種
類や羽根の形状等により異なり一概には言えないが、通
常５０〜６００ｒｐｍ、好ましくは１５０〜３５０ｒｐ
ｍがよい。また攪拌の際の温度は、通常−１５〜６０
℃、好ましくは−５〜２５℃がよい。
合液を攪拌するのが望ましい。攪拌速度は、撹拌機の種
類や羽根の形状等により異なり一概には言えないが、通
常５０〜６００ｒｐｍ、好ましくは１５０〜３５０ｒｐ
ｍがよい。また攪拌の際の温度は、通常−１５〜６０
℃、好ましくは−５〜２５℃がよい。
【００４６】方法Ｂにおいて、出発原料として用いられ
る油状物形態の式（３）で表されるセファロスポリン化
合物は、例えば上記方法Ａで得られる結晶形態の式
（２）で表されるセファロスポリン化合物を適当な溶媒
に溶解し、ヨウ素化剤を作用させることにより製造され
る（参考例２）。
る油状物形態の式（３）で表されるセファロスポリン化
合物は、例えば上記方法Ａで得られる結晶形態の式
（２）で表されるセファロスポリン化合物を適当な溶媒
に溶解し、ヨウ素化剤を作用させることにより製造され
る（参考例２）。
【００４７】溶媒としては、結晶形態の式（２）で表さ
れるセファロスポリン化合物を溶解し得るものである限
り特に限定されるものではないが、例えばアセトン等の
ケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等、好ましくは
アセトンを挙げることができる。
れるセファロスポリン化合物を溶解し得るものである限
り特に限定されるものではないが、例えばアセトン等の
ケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等、好ましくは
アセトンを挙げることができる。
【００４８】また、ヨウ素化剤としては、例えばヨウ化
カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属
塩、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム等のヨウ化アル
カリ土類金属塩、ヨウ化アンモニウム等、好ましくはヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を挙げることができ
る。
カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属
塩、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム等のヨウ化アル
カリ土類金属塩、ヨウ化アンモニウム等、好ましくはヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を挙げることができ
る。
【００４９】また、方法Ｂにおいては、油状物形態の式
（２）で表されるセファロスポリン化合物を出発原料と
して使用することもできる。この場合には、特に溶媒に
溶解させなくてもよい。
（２）で表されるセファロスポリン化合物を出発原料と
して使用することもできる。この場合には、特に溶媒に
溶解させなくてもよい。
【００５０】方法Ｂで得られる結晶形態の式（３）で表
されるセファロスポリン化合物は、従来より慣用されて
いる単離・精製手段、例えば濾過、減圧乾燥等に従い、
単離・精製される。濾過及び乾燥手段は、上記方法Ａの
場合と同じでよい。
されるセファロスポリン化合物は、従来より慣用されて
いる単離・精製手段、例えば濾過、減圧乾燥等に従い、
単離・精製される。濾過及び乾燥手段は、上記方法Ａの
場合と同じでよい。
【００５１】上記方法Ａ及び方法Ｂで得られる本発明の
一般式（１）のセファロスポリン化合物は、セフキシム
を始めとする種々の抗生物質を合成するための中間体と
して好適に使用される。
一般式（１）のセファロスポリン化合物は、セフキシム
を始めとする種々の抗生物質を合成するための中間体と
して好適に使用される。
【００５２】
【化８】
【００５３】反応式−１によれば、結晶形態の式（３）
で表されるセファロスポリン化合物にトリフェニルホス
フィン、ホルムアルデヒド及び炭酸ナトリウムを作用さ
せることにより、式（５）で表される７−（４−メトキ
シベンジリデン）−３−ビニルセフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。次にｍ−
クレゾール中塩酸を用いて式（５）の化合物の７位アミ
ノ基及び４位カルボン酸保護基を脱保護することによ
り、式（６）で表される７−アミノ−３−ビニルセフェ
ム−４−カルボン酸が得られる。更に特開昭６３−２０
４３５号公報に記載の方法に従い、式（４）で表される
セフキシムが得られる。
で表されるセファロスポリン化合物にトリフェニルホス
フィン、ホルムアルデヒド及び炭酸ナトリウムを作用さ
せることにより、式（５）で表される７−（４−メトキ
シベンジリデン）−３−ビニルセフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステルが得られる。次にｍ−
クレゾール中塩酸を用いて式（５）の化合物の７位アミ
ノ基及び４位カルボン酸保護基を脱保護することによ
り、式（６）で表される７−アミノ−３−ビニルセフェ
ム−４−カルボン酸が得られる。更に特開昭６３−２０
４３５号公報に記載の方法に従い、式（４）で表される
セフキシムが得られる。
【００５４】
【実施例】以下に参考例、実施例及び比較例を掲げて、
本発明をより一層明らかにする。
本発明をより一層明らかにする。
【００５５】参考例１ 油状物形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）
−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（油状物形態の式（２）のセファ
ロスポリン化合物）の製造 １リットルのナス型フラスコに炭酸水素ナトリウム１
２．４ｇを量り取り、これに水３００ｍｌを加えて十分
に溶解した。この溶液に塩化メチレン３００ｍｌ、ｐ−
アニスアルデヒド６．８ｍｌ及び７−アミノ−３−クロ
ロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル・１塩酸塩１８ｇを順次加えて、室温下に１
時間攪拌した。この溶液を分液ロートに移し、静置した
後分液した。有機層（塩化メチレン層）を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥を行った後、減圧濃縮して、油状物形態の
７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３−クロロ
メチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステルをほぼ定量的に得た。
−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（油状物形態の式（２）のセファ
ロスポリン化合物）の製造 １リットルのナス型フラスコに炭酸水素ナトリウム１
２．４ｇを量り取り、これに水３００ｍｌを加えて十分
に溶解した。この溶液に塩化メチレン３００ｍｌ、ｐ−
アニスアルデヒド６．８ｍｌ及び７−アミノ−３−クロ
ロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル・１塩酸塩１８ｇを順次加えて、室温下に１
時間攪拌した。この溶液を分液ロートに移し、静置した
後分液した。有機層（塩化メチレン層）を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥を行った後、減圧濃縮して、油状物形態の
７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３−クロロ
メチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル
エステルをほぼ定量的に得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
３．５０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，
Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７
９（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４７
（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
３．５０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，
Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７
９（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），
６．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４７
（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５７】実施例１ 結晶形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−
３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（結晶形態の式（２）のセファロス
ポリン化合物）の製造 上記参考例１で得られた油状物形態の７−（４−メトキ
シベンジリデンアミノ）−３−クロロメチルセフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル２１．６
ｇを塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、その溶液にジイソ
プロピルエーテル３００ｍｌを加えて、２０〜２５℃の
温度にて１時間撹拌した。結晶を十分に析出させ、ヌッ
チェフィルターを用いて減圧濾過を行った後、ナス型フ
ラスコを用いて減圧乾燥を行った。この際、フラスコは
４０℃の温浴に浸しておいた。斯くして結晶形態の７−
（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３−クロロメチ
ルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルを２１．２ｇ（収率９３％）得た。
３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（結晶形態の式（２）のセファロス
ポリン化合物）の製造 上記参考例１で得られた油状物形態の７−（４−メトキ
シベンジリデンアミノ）−３−クロロメチルセフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル２１．６
ｇを塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、その溶液にジイソ
プロピルエーテル３００ｍｌを加えて、２０〜２５℃の
温度にて１時間撹拌した。結晶を十分に析出させ、ヌッ
チェフィルターを用いて減圧濾過を行った後、ナス型フ
ラスコを用いて減圧乾燥を行った。この際、フラスコは
４０℃の温浴に浸しておいた。斯くして結晶形態の７−
（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３−クロロメチ
ルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルを２１．２ｇ（収率９３％）得た。
【００５８】得られた化合物は、モノクロメーターシル
クフィルターを通したλ＝１．５４１８オングストロー
ムの銅放射線で得られる上記表１に示すＸ線粉末回折パ
ターンによって特徴付けられる淡黄色乃至白色結晶であ
った。
クフィルターを通したλ＝１．５４１８オングストロー
ムの銅放射線で得られる上記表１に示すＸ線粉末回折パ
ターンによって特徴付けられる淡黄色乃至白色結晶であ
った。
【００５９】比較例１ 塩化メチレンの代わりにジメチルホルムアミド６０ｍｌ
を用いる以外は、実施例１と同様に処理したが、結晶は
得られなかった。
を用いる以外は、実施例１と同様に処理したが、結晶は
得られなかった。
【００６０】比較例２ ジイソプロピルエーテルの代わりにジオキサン３００ｍ
ｌを用いる以外は、実施例１と同様に処理したが、油状
物形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３
−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルがｎ−ヘキサン中で分離するのみで、
結晶は得られなかった。
ｌを用いる以外は、実施例１と同様に処理したが、油状
物形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３
−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルがｎ−ヘキサン中で分離するのみで、
結晶は得られなかった。
【００６１】比較例３ ジイソプロピルエーテルの代わりにｎ−ヘキサン３００
ｍｌを用いる以外は、実施例１と同様に処理したが、油
状物形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−
３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルがｎ−ヘキサン中で分離するのみ
で、結晶は得られなかった。
ｍｌを用いる以外は、実施例１と同様に処理したが、油
状物形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−
３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステルがｎ−ヘキサン中で分離するのみ
で、結晶は得られなかった。
【００６２】参考例２ 油状物形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）
−３−ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（油状物形態の式（３）のセファ
ロスポリン化合物）の製造 ３００ｍｌのナス型フラスコに炭酸水素ナトリウム２．
６１ｇ、ヨウ化カリウム４．１ｇ及び実施例１で得られ
た結晶形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）
−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル１０ｇを量り取り、これにアセト
ン１００ｍｌを加えて室温下、２時間撹拌した。反応液
から不溶物を濾過した後、減圧下濃縮を行うと、油状物
形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３−
ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル油状物がほぼ定量的に得られた。
−３−ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（油状物形態の式（３）のセファ
ロスポリン化合物）の製造 ３００ｍｌのナス型フラスコに炭酸水素ナトリウム２．
６１ｇ、ヨウ化カリウム４．１ｇ及び実施例１で得られ
た結晶形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）
−３−クロロメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル１０ｇを量り取り、これにアセト
ン１００ｍｌを加えて室温下、２時間撹拌した。反応液
から不溶物を濾過した後、減圧下濃縮を行うと、油状物
形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−３−
ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル油状物がほぼ定量的に得られた。
【００６３】実施例２ 結晶形態の７−（４−メトキシベンジリデンアミノ）−
３−ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（結晶形態の式（３）のセファロス
ポリン化合物）の製造 上記参考例２で得られた油状物形態の７−（４−メトキ
シベンジリデンアミノ）−３−ヨードメチルセフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルにエタノ
ール１００ｍｌを加え、１５〜２０℃の温度にて１時間
撹拌した。結晶を十分に析出させ、ヌッチェフィルター
を用いて減圧濾過を行った後、ナス型フラスコを用いて
減圧乾燥を行った。この際、フラスコは４０℃の温浴に
浸しておいた。斯くして結晶形態の７−（４−メトキシ
ベンジリデンアミノ）−３−ヨードメチルセフェム−４
−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステルを１１ｇ
（収率９２％）得た。
３−ヨードメチルセフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（結晶形態の式（３）のセファロス
ポリン化合物）の製造 上記参考例２で得られた油状物形態の７−（４−メトキ
シベンジリデンアミノ）−３−ヨードメチルセフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルにエタノ
ール１００ｍｌを加え、１５〜２０℃の温度にて１時間
撹拌した。結晶を十分に析出させ、ヌッチェフィルター
を用いて減圧濾過を行った後、ナス型フラスコを用いて
減圧乾燥を行った。この際、フラスコは４０℃の温浴に
浸しておいた。斯くして結晶形態の７−（４−メトキシ
ベンジリデンアミノ）−３−ヨードメチルセフェム−４
−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステルを１１ｇ
（収率９２％）得た。
【００６４】得られた化合物は、モノクロメーターシル
クフィルターを通したλ＝１．５４１８オングストロー
ムの銅放射線で得られる上記表１に示すＸ線粉末回折パ
ターンによって特徴付けられる淡黄色乃至白色結晶であ
った。
クフィルターを通したλ＝１．５４１８オングストロー
ムの銅放射線で得られる上記表１に示すＸ線粉末回折パ
ターンによって特徴付けられる淡黄色乃至白色結晶であ
った。
【００６５】また、得られた化合物のＮＭＲスペクトル
は、以下の通りであった。
は、以下の通りであった。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；
３．４８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，
３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
４．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．
３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
３．４８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，
３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），
４．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．
３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】比較例４ エタノールの代わりにジイソプロピルエーテル１００ｍ
ｌを用いる以外は、実施例２と同様に処理したが、結晶
は得られなかった。
ｌを用いる以外は、実施例２と同様に処理したが、結晶
は得られなかった。
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｘは塩素原子又は沃素原子を示す。〕で表され
るセファロスポリン化合物であって、性状が結晶形態で
あることを特徴とするセファロスポリン化合物。 - 【請求項２】 Ｘが塩素原子である請求項１記載のセフ
ァロスポリン化合物。 - 【請求項３】 モノクロメーターシルクフィルターを通
したλ＝１．５４１８オングストロームの銅放射線で得
られる以下のＸ線粉末回折パターン： ｄ Ｉ／Ｉｏ １７．２４〜１７．２６ ０．１８〜０．２２ １５．２７〜１５．２９ ０．２２〜０．２６ １４．３７〜１４．３９ ０．２２〜０．２６ １１．７７〜１１．７９ ０．０５〜０．０７ １０．９０〜１０．９２ ０．０８〜０．１０ ９．８７〜９．８９ ０．２１〜０．２５ ８．４９〜８．５１ ０．０９〜０．１１ ８．３６〜８．３８ ０．１２〜０．１４ ７．７９〜７．８１ ０．１０〜０．１２ ７．１７〜７．１９ ０．１０〜０．１２ ６．７１〜６．７３ ０．６９〜０．８５ ６．３２〜６．３４ ０．２３〜０．２８ ６．０９〜６．１１ ０．３６〜０．４４ ５．９６〜５．９８ ０．２５〜０．３１ ５．７０〜５．７２ ０．４７〜０．５７ ５．４３〜５．４５ ０．１３〜０．１５ ５．１２〜５．１４ ０．０９〜０．１１ ４．９２〜４．９４ ０．２０〜０．２４ ４．６８〜４．７０ ０．３９〜０．４７ ４．６１〜４．６３ ０．１７〜０．２１ ４．５４〜４．５６ ０．４１〜０．５０ ４．４７〜４．４９ ０．２３〜０．２９ ４．３７〜４．３９ １．００ ４．３０〜４．３２ ０．６０〜０．７４ ４．２１〜４．２３ ０．２７〜０．３３ ４．１６〜４．１８ ０．２３〜０．２８ ３．９７〜３．９９ ０．４６〜０．５６ ３．８７〜３．８９ ０．２９〜０．３５ ３．７９〜３．８１ ０．０８〜０．１０ ３．７０〜３．７２ ０．２３〜０．２９ ３．６６〜３．６８ ０．２５〜０．３１ ３．６１〜３．６３ ０．２２〜０．２６ ３．５０〜３．５２ ０．２３〜０．２８ ３．４３〜３．４５ ０．１７〜０．２１ ３．３３〜３．３５ ０．２２〜０．２６ ３．３０〜３．３２ ０．１１〜０．１３ ３．２２〜３．２４ ０．１３〜０．１５ ３．１９〜３．２１ ０．１１〜０．１３ ３．０３〜３．０５ ０．１２〜０．１４ ２．８８〜２．９０ ０．０９〜０．１１ ２．８５〜２．８７ ０．１〜０．１２ ２．７１〜２．７３ ０．０８〜０．１０ （ｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉｏは相対強度を示す。）を有
する請求項２記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項４】 油状物形態の式（２） 【化２】 で表されるセファロスポリン化合物を塩化メチレンに溶
解し、次いでこれにジイソプロピルエーテルを添加し
て、式（２）で表されるセファロスポリン化合物の結晶
を析出させて得ることができる請求項２又は請求項３に
記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項５】 Ｘが沃素原子である請求項１記載のセフ
ァロスポリン化合物。 - 【請求項６】 モノクロメーターシルクフィルターを通
したλ＝１．５４１８オングストロームの銅放射線で得
られる以下のＸ線粉末回折パターン： ｄ Ｉ／Ｉｏ １４．０５〜１４．０７ ０．５０〜０．６１ １３．６６〜１３．６８ ０．６３〜０．７７ １２．２６〜１２．２８ ０．２３〜０．２９ １１．０３〜１１．０５ ０．１４〜０．１７ ９．７９〜９．８１ ０．２３〜０．２９ ９．３７〜９．３９ ０．４１〜０．５１ ７．７２〜７．７４ ０．１５〜０．１９ ６．９２〜６．９４ ０．２３〜０．２８ ６．７７〜６．７９ ０．２１〜０．２５ ６．６３〜６．６５ ０．３０〜０．３６ ６．４０〜６．４２ ０．２１〜０．２５ ６．２４〜６．２６ ０．２９〜０．３５ ５．８４〜５．８６ ０．２３〜０．２９ ５．６０〜５．６２ ０．１５〜０．１９ ５．５０〜５．５２ ０．５９〜０．７３ ５．１９〜５．２１ ０．２４〜０．３０ ４．９０〜４．９２ ０．２７〜０．３３ ４．８１〜４．８３ ０．３０〜０．３６ ４．６７〜４．６９ ０．４１〜０．５１ ４．５９〜４．６１ ０．５０〜０．６１ ４．５３〜４．５５ ０．７４〜０．９０ ４．４８〜４．５０ ０．２１〜０．２５ ４．４２〜４．４４ ０．４７〜０．５７ ４．３３〜４．３５ １．００ ４．２１〜４．２３ ０．３９〜０．４７ ４．０９〜４．１１ ０．５０〜０．６２ ３．９７〜３．９９ ０．１３〜０．１５ ３．８５〜３．８７ ０．３７〜０．４５ ３．８１〜３．８３ ０．５０〜０．６１ ３．７３〜３．７５ ０．２０〜０．２４ ３．６６〜３．６８ ０．２２〜０．２６ ３．６０〜３．６２ ０．４４〜０．５４ ３．５０〜３．５２ ０．４６〜０．５６ ３．３９〜３．４１ ０．２３〜０．２８ ３．３７〜３．３９ ０．３１〜０．３７ ３．３５〜３．３７ ０．２４〜０．３０ ３．２９〜３．３１ ０．１９〜０．２３ ３．２７〜３．２９ ０．２７〜０．３３ ３．２５〜３．２７ ０．２５〜０．３１ ３．１３〜３．１５ ０．３３〜０．４１ ３．０６〜３．０８ ０．３１〜０．３７ ２．９８〜３．００ ０．１４〜０．１８ ２．７０〜２．７２ ０．１８〜０．２１ ２．６７〜２．６９ ０．１６〜０．２０ ２．４９〜２．５１ ０．１３〜０．１５ ２．４０〜２．４２ ０．１３〜０．１５ （ｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉｏは相対強度を示す。）を有
する請求項４記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項７】 油状物形態の式（３） 【化３】 で表されるセファロスポリン化合物をエタノール系溶媒
中で晶析させて得ることができる請求項５又は請求項６
に記載のセファロスポリン化合物。 - 【請求項８】 油状物形態の式（２）で表されるセファ
ロスポリン化合物を塩化メチレンに溶解し、次いでこれ
にジイソプロピルエーテルを添加して、式（２）で表さ
れるセファロスポリン化合物の結晶を析出させることを
特徴とする請求項２又は請求項３に記載のセファロスポ
リン化合物の製造法。 - 【請求項９】 油状物形態の式（３）で表されるセファ
ロスポリン化合物をエタノール系溶媒中で晶析させて、
式（３）で表されるセファロスポリン化合物の結晶を得
ることを特徴とする請求項５又は請求項６に記載のセフ
ァロスポリン化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35098597A JPH11180985A (ja) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | セファロスポリン化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35098597A JPH11180985A (ja) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | セファロスポリン化合物及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11180985A true JPH11180985A (ja) | 1999-07-06 |
Family
ID=18414259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35098597A Pending JPH11180985A (ja) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | セファロスポリン化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11180985A (ja) |
-
1997
- 1997-12-19 JP JP35098597A patent/JPH11180985A/ja active Pending
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