DE60316439T2 - Verfahren zur herstellung von olanzapin und ein zwischenprodukt dafür - Google Patents
Verfahren zur herstellung von olanzapin und ein zwischenprodukt dafür Download PDFInfo
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Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Olanzapinherstellung, insbesondere auf ein Verfahren zur Olanzapinherstellung unter Verwendung von N-Demethylolanzapin als Ausgangsmaterial.
- Hintergrund der Erfindung
- Olanzapin oder 2-Methyl-4-[4-methyl-1-piperazinyl]-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin ist ein anerkannter Arzneistoff, der auf das Zentralnervensystem wirkt und unter anderem aus
EP 0454436 bekannt ist. - In
EP 0454436 werden Verfahren zur Olanzapinherstellung offenbart. Eines der bekannten Verfahren besteht in der Reduktion und Ringbildungsreaktion von 2-(2-Nitroanilino)-5-methylthiophen-3-carbonitril mit Zinnchlorid SnCl2 in einer wässrig-alkoholischen Chlorwasserstoff-Lösung mit der anschließenden Reaktion des so gebildeten 4-Amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin mit N-Methylpiperazin in einem organischen Lösungsmittel, wie Anisol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid (DMSO), vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 bis 150°C, um Olanzapin herzustellen (sh. auch Bioorg. Med. Chem. Lett., Band 7, S. 25–30, 1997). Ein anderes der bekannten Verfahren besteht in der Ringbildung von 1-{[2-(2-Aminoanilin)-5-methylthiophen-3-yl]carbonyl}-4-methylpiperazin, das wiederum aus Methylcyanoacetat in einer Serie von aufwendigen Schritten erhalten wird, die spezifische komplexe Reaktionsbedingungen, Reaktanden und Reduzierungsmittel sowie hochsiedende und schwer zu entfernende Lösungsmittel, wie Toluol, DMF, DMSO, usw. erhalten wird. Die Reaktionsausbeuten der Verfahren des Stands der Technik sind nicht hoch. Ein weiterer Nachteil der Verfahren des Stands der Technik ist die Bildung von Verunreinigungen, die durch wiederholte Kristallisationen entfernt werden müssen, was eine nachteilige Wirkung auf die Verfahrenseffizienz hat. - Das Ziel dieser Erfindung war, ein neues Verfahren zur Olanzapinherstellung zu entwickeln, das die Verwendung von schwer zu entfernenden organischen Lösungsmitteln nicht erfordern würde.
- Ein weiteres Ziel war, ein neues Verfahren zur Olanzapinherstellung zu entwickeln, das einfachere chemische Verfahren einbeziehen würde, während es gestattet, hohe Ausbeuten des Endprodukts mit zufriedenstellender Reinheit zu erhalten.
- Um die zuvor erwähnten Defizite des Stands der Technik zu beseitigen, haben die Anmelder neue Verfahren zur Olanzapinherstellung entwickelt, worin ein neues N-Demethylolanzapinderivat, das das 2-Methyl-4-piperazin-1-yl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin ist, welches von 2-Methyl-4-piperazin-1-yl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, das der N-Methylierung unterworfen wird, um Olanzapin zu bilden.
- Gemäß der erfindungsgemäßen Verfahren wird Roh-Olanzapin unter milden Bedingungen mit relativ kurzen Reaktionszeiten und niedrigen Reaktionstemperaturen hergestellt, das so rein ist wie das, das durch die Verfahren des Stands der Technik erhalten wird. Die Verwendung von leicht flüchtigen Lösungsmitteln und die Bildung von großen Mengen von Verunreinigungen wird vermieden.
- N-Demethylolanzapin ist eine Verbindung, die als ein Olanzapinmetabolit bekannt ist, und wird von Calligaro et al., Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25–39, (1997) und in der Veröffentlichung der internationalen Patentanmeldung
WO 00/30650 - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
- In einer ersten Variante kann ein Borhydrid eines Metalls aus der Gruppe I oder II als Reduktionsmittel verwendet werden, und die Reaktion kann in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis +20°C durchgeführt werden.
- Ein Alkalimetallborhydrid kann verwendet werden, insbesondere Natriumborhydrid. Der bevorzugte Reaktionstemperaturbereich ist 0 bis 5°C.
- Die reduktive N-Methylierung, die Formaldehyd in der Gegenwart von Borhydrid verwendet, wird in einer einfachen Weise durchgeführt, die als solche im Stand der Technik bekannt ist. Typischerweise wird die Reaktion in einer wässrigen Lösung in der Gegenwart von Essigsäure und Natriumacetat als Puffer durchgeführt. In die Reaktionsmischung, die N-Demethylolanzapin und Formaldehyd enthält, wird nach ihrem Kühlen das Borhydrid portionsweise hinzugegeben. Nach Abschluss der Reaktion wird die Mischung alkalisch gemacht, wobei das Roh-Olanzapin ausfällt und der Niederschlag anschließend isoliert wird.
- Alternativ kann in einer zweiten Variante des Verfahrens die reduktive N-Methylierung mit Formaldehyd auch unter Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel durchgeführt werden.
- Die N-Methylierung mit Formaldehyd in Ameisensäure ist allgemein als die Eschweiler-Clarke-Reaktion bekannt. Das Verfahren ist einfach und im Stand der Technik als solches bekannt. Im allgemeinen wird für 1 mol Olanzapin ungefähr 1,25 mol Formaldehyd (in einem geringen Überschuss wegen der Flüchtigkeit von Formaldehyd) und 2 bis 4 mol Ameisensäure genommen, die hier auch als Lösungsmittel bei der Reaktion dient. Formaldehyd kann auch in Form von 35%igem Formalin verwendet werden. Die Reaktion wird in einer wässrigen Lösung bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Nach Abschluss der Reaktion läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, wobei Roh-Olanzapin ausfällt.
- In einer dritten Variante des Verfahrens kann die reduktive N-Methylierung mit Formaldehyd alternativ durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff bei niedrigem oder mittlerem Druck in der Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Als Metallkatalysator können z. B. Platin-, Palladium- und Nickel-Katalysatoren, z. B. Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel verwendet werden. Die katalytische Hydrierungsreaktion in der Gegenwart von metallischen Katalysatoren ist als solche im Stand der Technik wohlbekannt und in Handbüchern beschrieben.
- Die Erfindung wird mit Bezug auf die folgenden, nicht begrenzenden Beispiele detaillierter beschrieben, die nicht als Beschränkung des Schutzumfangs verstanden werden sollen.
- Beispiel 1
- N-Demethylolanzapiaherstellung
- Eine Mischung von 4-Amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]-benzo-diazepin-hydrochlorid (3 g, 11,3 mmol), Piperazin (7 g, 81,4 mmol) in 15 ml DMSO und 15 ml Toluol wurde in einer Inertgasatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, wobei keine Luftfeuchtigkeit zugänglich war. Die Reaktionstemperatur wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
- Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt und 30 ml destilliertes Wasser wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 5°C für 1 Stunde bis zur Vervollständigung der Bildung eines Niederschlags gerührt. Der hellgelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikator über Kieselgel getrocknet. 2,89 g (Ausbeute 85,7%) N-Demethylolanzapin wurden erhalten; Schmelzpunkt 144,5°C.
- Beispiel 2
- Olanzapinherstellung durch reduktive Alkylierung von N-Demethylolanzapin mit Formaldehyd in der Gegenwart von Natriumborhydrid
- Eine Mischung von N-Demethylolanzapin (10 g, 33,5 mmol), wasserfreiem Natriumacetat (6,6 g, 80 mmol) (oder eine äquivalente Menge des Acetathydrats), 34 ml Eisessig, 20 ml 37%iges wässriges Formalin und 100 ml destilliertes Wasser wurden auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde Natriumborhydrid (8,5 g, 0,22 mmol) in geringen Portionen bei Belassen der Temperatur bei 0°C und unter starkem Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe der gesamten Menge des Borhydrids wurde die schäumende Lösung bei niedriger Temperatur für 1 Stunde gerührt, und anschließend bis zu pH = ca. 9 mit 2N NaOH aq. alkalisch gemacht. Der hergestellte hellgelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einem Umluftofen bei ca. 25°C getrocknet. 10,2 g Olanzapin wurde mit einer Reinheit von 97% erhalten, wie durch HPLC bestimmt wurde (Ausbeute: 97,3%).
- Beispiel 3
- Olanzapinherstellung durch reduktive N-Methylierung mit Formaldehyd in Ameisensäure (Eschweiler-Clarke-Reaktion)
- Eine Mischung von 20 ml 85%iger Ameisensäure und 14 ml 37%igem wässrigem Formaldehyd wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Während dem Kühlen wurde N-Demethylolanzapin (50 g, 0,168 mol) unter starkem Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe des Amins wurde die Mischung bis zum Sieden in einem Ölbad erhitzt und für 8 Stunden unter Rückfluss gehalten.
- Anschließend wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt und langsam bis zu pH = ca. 8 mit 2N NaOH aq. alkalisch gemacht. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Roh-Olanzapin (40 g) wurde in einer Reinheit von 95% durch HPLC erhalten (Ausbeute: 76,2%).
Claims (6)
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die reduktive N-Methylierung mit einem Borhydrid eines Metalles aus der I. oder II. Gruppe als Reduktionsmittel, in einem wässrigen Medium bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis +20°C durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Borhydrid ein Alkalimetallborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, ist.
- Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die reduktive N-Methylierung bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 5°C durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die reduktive N-Methylierung mit Ameisensäure als Reduktionsmittel in einem wässrigen Medium durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die reduktive N-Methylierung mittels katalytischer Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt wird.
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