DE60203283T2 - 6h-oxazolo[4,5-e]indol-derivative als nikotinische acetylcholinrezeptor-liganden und/oder serotonerge liganden - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate der Formel I
    Figure 00010001
    worin R1 H oder Het1,
    R2 H, A, Cycloalkyl, -(CH2)p-N(R5)2, -(CH2)n-Ar oder -(CH2)n-Het,
    R3 H, Hal, OH, OA oder O-(CH2)n-Ar,
    R4 H, A oder -(CH2)n-Ar,
    R5 H oder A,
    A eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen,
    Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
    Cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    Het einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 bis 4 N- und/oder 1 bis 4 S- und/oder 1 bis 4 O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R5)2]o-Ar, -[C(R5)2]o-Cycloalkyl, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 oder S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
    Het1 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono-, bi- oder tricyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei mindestens 1 N-Atom vorliegt und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
    n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
    m 1 oder 2,
    o 0, 1, 2, 3 oder 4,
    p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
    bedeutet,
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie auf das Zentralnervensystem wirken. Die Verbindungen sind nikotinische Acetylcholinrezeptor-Liganden und/oder serotonerge Liganden. Serotonerge Liganden sind z.B. aus J. E. Macor et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3625–3632 und WO 01/11435 bekannt.
  • Von der gut charakterisierten Klasse der Acetylcholinrezeptoren werden einige Mitglieder für bestimmte Krankheitsbilder des Zentralnervensystems verantwortlich gemacht. Bekannte Wirkstoffe, die mit der Klasse der Acetylcholinrezeptoren wechselwirken können, sind beispielsweise Pilocarpin, Nicotin, Lobelin und Epibatidin.
  • Diese nikotinischen Acetylcholinrezeptoren lassen sich in zwei Hauptklassen unterteilen, in Abhängigkeit von den Orten, an denen sie vorkommen.
  • Zum einen sind dies die neuromuskulären Rezeptoren. Diese werden weiter unterteilt in (α1α1βεδ)- und (α1α1βγδ)-Rezeptoren. Zum anderen existieren die neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die in den Ganglien gefunden werden. Bei diesen unterscheidet man zwischen den (β2–β5)-Rezeptoren und den (α2–α9)-Rezeptoren, siehe hierzu auch „Basic Neurochemistry", Hrsg. Siegel et al., Raven Press, New York 1993.
  • Die Substanzen der Formel I sind in der Lage, mit jedem dieser Rezeptoren eine Wechselwirkung einzugehen. Besonders gut wechselwirken die Substanzen der Formel I mit dem nikotinischen α7-Rezeptor.
  • Ein In-vitro-Nachweis der Wechselwirkung mit dem nikotinischen α7-Rezeptor kann beispielsweise analog zu J. M. Ward et al., FEBS 1990, 270, 45–48 oder D. R. E. Macallan, FEB 1998, 226, 357–363 erfolgen.
  • Weitere In-vitro-Tests für nikotinische Rezeptoren sind in F. E. D'Amour et al., Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3. Aufl., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al., Neuroscience 1998, 85, 1121–1133 oder B. Latli et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2227–2234 beschrieben.
  • Serotonerge Liganden sind Liganden des 5-HT3-Rezeptors und/oder des 5-HT6-Rezeptors.
  • 5-HT6-Rezeptoren bilden eine Subfamilie der 5-HT-Rezeptoren. Der Neurotransmitter 5-Hydroxytryptamin (5-HT), auch bekannt als Serotonin, ist ein bedeutender regulierender Neurotransmitter im Gehirn, dessen Wirkungen von einer Familie von Rezeptoren unterstützt werden, die nach dem jetzigen Wissensstand 13 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und einen Ionenkanal enthalten.
  • Die größte Dichte der Serotonin-5-HT6-Rezeptoren im Gehirn findet sich im Tuberculum olfactorium, im Nucleus accumbens, im Striatum, im Gyrus dentatus und in den CA1-3-Regionen des Hippocampus. Diese Regionen sind in besonderem Maße bei psychiatrischen Erkrankungen wie etwa der Schizophrenie oder der Depression beteiligt. Aus dem Tierversuch weiß man überdies, dass die Gabe von 5-HT6-Antisense-Oligonukleotiden ein Verhaltenssyndrom hervorruft, das dem von Dopamin-Agonisten entspricht. Weiterhin ist eine Überfunktion des dopaminergen Neurotransmittersystems bei der Schizophrenie (Dopamin-Hypothese der Schizophrenie) pathophysiologisch gesichert. Aber auch Dysfunktionen des Dopaminsystems bei verschiedenen Erkrankungsformen der Depression sind nachgewiesen. Von den etablierten und auch neueren Therapeutika, die zur Behandlung dieser psychiatrischen Erkrankungen in der klinischen Praxis eingesetzt werden, bindet zudem eine Vielzahl an den 5-HT6 Rezeptor. Hier sind insbesondere die atypischen Neuroleptika (z.B. Clozapin) und die trizyklischen Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) zu nennen.
  • Darüberhinaus wurde in tierexperimentellen Untersuchungen festgestellt, dass 5-HT6-Rezeptoren im Gehirn die cholinerge Neurotransmission steuern. Cholinergika werden bei Erkrankungen mit Gedächtnisstörungen wie etwa Morbus Alzheimer eingesetzt.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I als Inhibitoren des 5-HT3-Rezeptors kann nach Richardson et al., Nature 1985, 316, 126 oder nach Watling et al., European J. Pharmacol. 1988, 149, 397 bestimmt werden. Dabei antagonisieren die Verbindungen die Wirkung von Serotonin an 5-HT3-Rezeptoren, wie z.B. den durch Serotonin hervorgerufenen Bezold-Jarisch-Reflex (Methodik siehe J. Pharm. Pharmacol., 1980, 40, 301–302 und Nature 316, 126–131). Außerdem verdrängen diese Verbindungen die als selektiver 5-HT3-Ligand bekannte Substanz 3H-GR65630 von homogenisiertem Gewebe aus dem endorhinalen Cortex der Ratte (siehe Europ. J. Pharmacol., 1989, 159, 157–164).
  • Krankheiten, die mit den Substanzen der Formel I behandelt werden können, umfassen somit Psychosen, Schizophrenie, Depression, Angstzustände, Demenz, dabei insbesondere Morbus Alzheimer und Lewy Bodies Dementia, neurodegenerative Erkrankungen, parkinsonsche Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Bulimie, nervöse Anorexie oder andere Essstörungen, Zwangshandlungen, das prämenstruelle Syndrom, altersbedingte Gedächtnisschwäche und die Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit. Verbindungen der Formel I finden durch die neuroprotektive Wirkung Anwendung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen. Deshalb eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems.
  • Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen Überschuss an zirkulierendem Serotonin oder durch eine serotonerge Überfunktion charakterisiert sind. Dazu gehören insbesondere Psychosen, Nausea und Erbrechen (die beispielsweise bei der chemo- oder radiotherapeutischen Behandlung von Krebserkrankungen auftreten), das Reizdarmsyndrom, Demenz oder andere kognitive Erkrankungen, Migräne und Suchterkrankungen.
  • Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z.B. Hydrate oder Alkoholate, dieser Verbindungen.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
  • Sollten über die Reste R1 bis R4 Radikale eingeführt werden, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, das unterschiedliche Konfigurationen aufweisen kann, beispielsweise 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl für R1, können die Verbindungen der Formel I in verschiedenen optisch aktiven Formen oder auch als Racemate bzw. Racematgemische vorliegen.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man
    eine Verbindung der Formel II
    Figure 00060001
    worin R1, R3 und R4 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III H2N-CH2-R2 III,worin
    R2 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Oxidationsmittels umsetzt und
    gegebenenfalls den Rest R1 = H in einen anderen Rest R1 wie in Anspruch 1 definiert umwandelt,
    und/oder
    eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
  • Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Ligand des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
  • Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als serotonerge Liganden.
  • Für alle Reste, die mehrfach auftreten können, wie z.B. A oder Hal, gilt, dass deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
  • A bedeutet lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen und hat vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch n-Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, n-Heptyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Ethylpentyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.
  • Besonders bevorzugt ist Alkyl Methyl, Isopropyl, n-Propyl oder 1-Ethylpentyl.
  • Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, SO2NR5 oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und R5 und m eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.
  • Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, im Einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-(Fluormethoxy)-phenyl, weiterhin bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-phenyl, p-Iodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl.
  • -(CH2)n-Ar bedeutet Arylalkyl, wenn Ar eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet. -(CH2)n-Ar mit n ≠ 0 ist vorzugsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl, Phenylheptyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl. Besonders bevorzugt ist -(CH2)n-Ar Benzyl oder Phenylethyl.
  • Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder 2,6,6-Trimethyl-bicyclo[3.1.1]heptyl.
  • Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist, oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher. Besonders bevorzugt ist Cycloalkyl 2,6,6-Trimethyl-bicyclo[3.1.1]heptyl.
  • Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
  • Het bedeutet einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 bis 4 N- und/oder 1 bis 4 S- und/oder 1 bis 4 O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R5)2]o-Ar, -[C(R5)2]o-Cycloalkyl, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 oder S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A, Hal, Ar und Cycloalkyl eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R5, o und m eine nachstehend genannte Bedeutung haben.
  • Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, Benzo-1,3-dioxol-5-yl, -6-yl, -7-yl oder -4-yl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 4- oder 5-Benzthiadiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrrolyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl.
  • Het ist besonders bevorzugt 2- oder 3-Thienyl, Imidazol-1-yl, Pyridin-3-yl, Benzothien-3-yl, 6-Methoxy-1H-indol-3-yl, Benzo-1,3-dioxol-5-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Morpholin-4-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder 2-Oxopyrrolidin-1-yl.
  • -(CH2)n-Het ist besonders bevorzugt Pyridin-3-yl, Thien-2-yl, Benzo-1,3-dioxol-5-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Benzothien-3-yl, Thien-3-yl-methyl, 6-Methoxy-1H-indol-3-yl-methyl, Morpholin-4-yl-ethyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-ethyl, (4-Methyl)-piperidin-1-yl-ethyl oder Imidazol-1-yl-ethyl.
  • Het1 bedeutet einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono-, bi- oder tricyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei mindestens 1 N-Atom vorliegt und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A eine zuvor angegebene Bedeutung hat und R5 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat.
  • Het1 ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1H-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Phthalazinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinoxalinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het1 kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrrolyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-indolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,5-Dihydro-imidazol-4-on-2- oder -5- yl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl oder 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl. Ein Synonym für 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl ist Chinuclidin-3-yl.
  • Die genannten heterocyclischen Ringe können auch ein- oder zweifach durch =O oder NHR5 substituiert sein.
  • Het2 bedeutet besonders bevorzugt 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder 1-Methyl-piperidin-4-yl.
  • R1 bedeutet Wasserstoff oder Het1, wobei Het1 eine der zuvor genannten Bedeutungen hat.
  • R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder 1-Methyl-piperidin-4-yl.
  • R2 bedeutet H, A, Cycloalkyl, -(CH2)p-N(R5)2, -(CH2)n-Ar oder -(CH2)n-Het, wobei R5 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat und n 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 und p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeuten kann. A, Cycloalkyl, Ar und Het haben die zuvor angegebenen bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen.
  • n ist bevorzugt 1 oder 2.
  • p ist bevorzugt 1 oder 2.
  • R2 ist vorzugsweise Wasserstoff, A, Cycloalkyl, Methoxymethyl, Thien-3-yl-methyl, 6-Methoxy-1H-indol-3-yl-methyl, 2-Dimethylamino-ethyl, Morpholin-4-yl-ethyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-ethyl, (4-Methyl)-piperidin-1-yl-ethyl oder Imidazol-1-yl-ethyl.
  • R3 bedeutet H, Hal, OH, OA oder O-(CH2)n-Ar, wobei Hal, A, Ar und n eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • R3 ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • R4 bedeutet H, A oder O-(CH2)n-Ar, wobei A, Ar und n eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • R4 ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • R5 bedeutet H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
  • -(CH2)p-OR5 ist besonders bevorzugt Methoxymethyl.
  • -(CH2)p-N(R5)2 ist besonders bevorzugt 2-Dimethylamino-ethyl.
  • m bedeutet 1 oder 2, wobei m bevorzugt 2 bedeutet.
  • o bedeutet 0, 1, 2, 3 oder 4. Bevorzugt ist o 0 oder 1.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ij ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R4 Wasserstoff bedeutet;
    in Ib R3 Wasserstoff bedeutet;
    in Ic R3 Wasserstoff und
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    in Id R1 Wasserstoff bedeutet;
    in Ie R1 Het1 bedeutet;
    in If R1 Wasserstoff, 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Piperidin-3-yl,
    Piperidin-4-yl oder 1-Methyl-piperidin-4-yl bedeutet;
    in Ig R1 Wasserstoff,
    R2 Wasserstoff, -(CH2)n-Het oder -(CH2)p-N(R5)2,
    R3 Wasserstoff,
    R4 Wasserstoff und
    R5 A bedeutet;
    in Ih R1 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl,
    R2 Wasserstoff, A, Cycloalkyl, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het oder -(CH2)p-N(R5)2,
    R3 Wasserstoff,
    R4 Wasserstoff und
    R5 A bedeutet;
    in Ii R1 Piperidin-4-yl oder 1-Methyl-piperidin-4-yl,
    R2 Wasserstoff, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het oder -(CH2)p-N(R5)2,
    R3 Wasserstoff,
    R4 Wasserstoff und
    R5 A bedeutet;
    in Ij R2 Wasserstoff, A, Cycloalkyl, Methoxymethyl, Thien-3-yl-methyl, 6-Methoxy-1H-indol-3-yl-methyl, 2-Dimethylamino-ethyl, Morpholin-4-yl-ethyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-ethyl, (4-Methyl)-piperidin-1-yl-ethyl oder Imidazol-1-yl-ethyl bedeutet.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen nach Anspruch 6 sowie deren Salze und Solvate.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im Übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier aber nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
  • Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R3 und R4 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  • Verbindungen der Formel II und deren Herstellung sind aus EP 450 345 ( EP 450 345 B1 : Spalte 3, Zeile 8 bis Spalte 4, Zeile 38) bekannt. EP 450 345 wird hiermit als Referenz eingeführt.
  • Die Amine der Formel III sind in der Regel bekannt oder kommerziell erhältlich; die nicht bekannten Verbindungen der Formel III können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel III findet in Gegenwart eines Oxidationsmittels statt.
  • Geeignete Oxidationsmittel sind Braunstein (MnO2), Wasserstoffperoxid (H2O2), Ozon (O3), Kaliumpermanganat, Chromoxid, Natrium- oder Kaliumchromat.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether, Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Die Reaktionstemperatur liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa –10° und 150°, normalerweise zwischen 0° und 130°, bevorzugt zwischen 0° und 50°, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
  • Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im Einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
  • Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffe als nikotinische Acetylcholinrezeptor-Liganden und/oder serotonerge Liganden zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, parkinsonscher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingter Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (beispielsweise Tae-rin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 mg und 100 mg, insbesondere zwischen 10 und 40 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 1 mg/kg Körpergewicht.
  • Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
  • Die orale Anwendung ist bevorzugt.
  • Die oben dargelegten Verbindungen der Formel I werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, insbesondere von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer Dysfunktion nikotinischer Acetylcholinrezeptoren beruhen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Bindung an nikotinische Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, dabei insbesondere Morbus Alzheimer und Lewy Bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, parkinsonscher Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Essstörungen, Zwangshandlungen, des prämenstruellen Syndroms, altersbedingter Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen Überschuss an zirkulierendem Serotonin oder durch eine serotonerge Überfunktion charakterisiert sind, insbesondere von Nausea oder Erbrechen.
  • Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man entfernt, falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet.
    Massenspektrometrie (MS): ESI (Elektrospray-Ionisation) (M + H)+
  • Beispiel 1:
  • Zu einer Lösung von 0,4 mmol 5-Hydroxy-1H-indol in 3 ml DMF werden 0,5 mmol Methylamin und 4,13 mmol MnO2 zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird über Celite filtriert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 6H-Oxazolo[4,5-e]indol; ESI 159.
  • Durch Umsetzung der freien Base mit 1 N HCl-Lösung in Methanol erhält man 6H-Oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid.
  • Beispiel 2:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von 5-Hydroxy-1H-indol mit
    N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
    Dimethyl-[2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)-ethyl]amin; ESI 230;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    Dimethyl-[2-(6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)-ethyl]amin Hydrochlorid,
    3-Imidazol-1-yl-propylamin
    2-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 253;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid,
    3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propylamin
    2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6H-oxazolo[4,5-e]-indol; ESI 285;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6H-oxazolo[4,5-e]-indol Hydrochlorid,
    3-Morpholin-4-yl-propylamin
    2-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 272;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid,
    1-(3-Amino-propyl)-pyrrolidin-2-on
    1-[2-(6H-Oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)ethyl]-pyrrolidin-2-on; ESI 270;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    1-[2-(6H-Oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)ethyl)-pyrrolidin-2-on Hydrochlorid,
    C-Pyridin-3-yl-methylamin
    2-Pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 236;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-Pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethylamin
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 318;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid.
  • Beispiel 3:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von 3-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan mit
    Butylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-propyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 310;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-propyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Benzylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 344;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-phenyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-Morpholin-4-yl-propylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 381;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 401;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-benzo[b]thiophen-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 428;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    C-(Tetrahydro-furan-3-yl)-methylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(tetrahydro-furan-2-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 338;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(tetrahydro-furan-2-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 395;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-Imidazol-1-yl-propylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 362;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-Ethyl-hexylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(1-ethyl-pentyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 367;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(1-ethyl-pentyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-Methoxy-benzylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 374;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-methoxy-phenyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-Methoxy-ethylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxy-methyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 312;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methoxy-methyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Ethylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 282;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-methyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Isobutylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-isopropyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 310;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-isopropyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    C-Benzo-1,3-dioxol-5-yl-methylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-benzo-1,3-dioxol-5-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 388;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-benzo-1,3-dioxol-5-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    1-(3-Amino-propyl)-pyrrolidin-2-on
    1-{2-[8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-pyrrolidin-2-on; ESI 379;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    1-{2-[8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-pyrrolidin-2-on Hydrochlorid;
    C-(2,6,6-Trimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-3-yl)-methylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2,6,6-trimethyl-bicyclo[3.1.1]-hept-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 405;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2,6,6-trimethyl-bicyclo[3.1.1]-hept-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Methylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 268;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-Thiophen-2-yl-ethylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 364;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    C-Pyridin-3-yl-methylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 345;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
    {2-[8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-dimethylamin; ESI 339;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    {2-[8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-dimethylamin Hydrochlorid;
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethylamin
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 428;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(6-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid.
  • Beispiel 4:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-ol mit
    Butylamin
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 298; durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid; Benzylamin
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-phenyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 332;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-phenyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-Thiophen-2-yl-ethylamin
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 352;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
    Dimethyl-{2-[8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-amin; ESI 327;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    Dimethyl-{2-[8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-amin Hydrochlorid;
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethylamin
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 416;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin
    2-Benzo[b]thiophen-3-yl-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 389;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-Benzo[b]thiophen-3-yl-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Methylamin
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 256;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    1-(3-Amino-propyl)-pyrrolidin-2-on
    1-{2-8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-pyrrolidin-2-on; ESI 367;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    1-{2-8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl]-ethyl}-pyrrolidin-2-on Hydrochlorid;
    3-Morpholin-4-yl-propylamin
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 369;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propylamin
    2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 383;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-Imidazol-1-yl-propylamin
    2-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-8-(1-methyl-piperidin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 350;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-8-(1-methyl-piperdin-4-yl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Pyridin-3-yl-methylamin
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 333;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid.
  • Beispiel 5:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von 3-Piperidin-4-yl-1H-indol-5-ol mit
    2-Thiophen-3-yl-ethylamin
    8-Piperidin-4-yl-2-thiophen-3-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 338;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-Piperidin-4-yl-2-thiophen-3-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    2-Thiophen-2-yl-ethylamin
    8-Piperidin-4-yl-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 338;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-Piperidin-4-yl-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Pyridin-3-yl-methylamin
    8-Piperidin-4-yl-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 319;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-Piperidin-4-yl-2-pyridin-3-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
    Dimethyl-[2-(8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)-ethyl]-amin; ESI 313;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    Dimethyl-[2-(8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)-ethyl]-amin Hydrochlorid;
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethylamin
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 401;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(6-Methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin
    2-Benzo[b]thiophen-3-yl-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 374;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-Benzo[b]thiophen-3-yl-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    1-(3-Amino-propyl)-pyrrolidin-2-on
    1-[2-(8-Piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)-ethyl]-pyrrolidin-2-on; ESI 353;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    1-[2-(8-Piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol-2-yl)-ethyl]-pyrrolidin-2-on Hydrochlorid;
    3-Morpholin-4-yl-propylamin
    2-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 355;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-propylamin
    2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 368;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    3-Imidazol-1-yl-propylamin
    2-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 336;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    2-(2-Imidazol-1-yl-ethyl)-8-piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid;
    Methylamin
    8-Piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 242;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-Piperidin-4-yl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid.
  • Beispiel 6:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von 3-Piperidin-3-yl-1H-indol-5-ol mit
    Butylamin
    8-Piperidin-3-yl-2-propyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; ESI 284;
    durch Salzfällung mit 1 N HCl-Lösung erhält man
    8-Piperidin-3-yl-2-propyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol Hydrochlorid.
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 l zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 × 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 × 12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00340001
    worin R1 H oder Het1, R2 H, A, Cycloalkyl, -(CH2)p-N(R5)2, -(CH2)n-Ar oder -(CH2)n-Het, R3 H, Hal, OH, OA oder O-(CH2)n-Ar, R4 H, A oder -(CH2)n-Ar, R5 H oder A, A eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, Het einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 bis 4 N- und/oder 1 bis 4 S- und/oder 1 bis 4 O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R5)2]o-Ar, -[C(R5)2]o-Cycloalkyl, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5CON(R5)2, NR5SO2A, COR5, SO2NR5 oder S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het1 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono-, bi- oder tricyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei mindestens 1 N-Atom vorliegt und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, m 1 oder 2, o 0, 1, 2, 3 oder 4, p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
  4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 Wasserstoff, 1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder 1-Methyl-piperidin-4-yl bedeutet.
  5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 Wasserstoff, A, Cycloalkyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl, Pyridin-3-yl, Thien-2-yl, Benzo-1,3-dioxol-5-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Benzothien-3-yl, Methoxymethyl, Thien-3-yl-methyl, 6-Methoxy-1H-indol-3-yl-methyl, 2-Dimethylamino-ethyl, Morpholin-4-yl-ethyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl-ethyl, (4-Methyl)-piperidin-1-yl-ethyl oder Imidazol-1-yl-ethyl, A Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen und Cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen bedeutet.
  6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 a) 8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-ylmethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; b) 8-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-2-propyl-6H-oxoazolo[4,5-e]indol; c) 8-Piperidin-4-yl-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; d) 8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-thiophen-2-ylmethyl-6H-oxazolo[4,5-e]indol; e) 8-(1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-6H-oxazolo[4,5-e]indol; f) 2-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6H-oxazolo[4,5-e]indol oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
  7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    Figure 00360001
    worin R1, R3 und R4 eine in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III H2N-CH2-R2 III,worin R2 eine in Anspruch 1 oder 5 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Oxidationsmittels umsetzt und gegebenenfalls den Rest R1 = H in einen anderen Rest R1 wie in Anspruch 1 oder 4 definiert umwandelt, und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
  8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
  9. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Liganden des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
  10. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als serotonerge Liganden.
  11. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
  12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
  13. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, insbesondere Morbus Alzheimer und Lewy Bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, parkinsonscher Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Essstörungen, Zwangshandlungen, des prämenstruellen Syndroms, altersbedingter Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
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