WO2002083640A1 - Nikotinische acetylcholinrezeptor liganden - Google Patents

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WO2002083640A1
WO2002083640A1 PCT/EP2002/002729 EP0202729W WO02083640A1 WO 2002083640 A1 WO2002083640 A1 WO 2002083640A1 EP 0202729 W EP0202729 W EP 0202729W WO 02083640 A1 WO02083640 A1 WO 02083640A1
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formula
methyl
benzyl
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hept
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PCT/EP2002/002729
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Kai Schiemann
Joachim Leibrock
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Definitions

  • Nicotinic acetylcholine receptor ligands Nicotinic acetylcholine receptor ligands
  • the invention relates to (2-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) methyl and (2-
  • AB is a single or a double bond, XO, NR 3 or S, R 1 is hydrogen, A, Ar, arylalkyl, Het, C (O) -R 4 , SO 2 -R 4 , C (S) N (R 4 ) 2 or COOR 4 ,
  • R 2 A Ar, arylalkyl, Het, C (0) -R 4 , SO 2 -R 5 , C (S) N (R 5 ) 2 or
  • R 3 to R 5 each independently of one another are hydrogen, A, cycloalkyl,
  • R 6 is hydrogen or A
  • a linear or branched alkyl group with 1 to 10 carbon atoms is A linear or branched alkyl group with 1 to 10 carbon atoms
  • Phenyl, naphthyl or biphenyl Phenyl, naphthyl or biphenyl
  • Ring members where 1 to 4 N and / or 1 to 4 S and / or 1 to 4 O atoms can be present and the heterocyclic radical once, twice or three times by shark, A, - [C (R 6 ) 2 ] 0 -Ar, - [C (R 6 ) 2 ] 0 -cycloalkyl, OR 6 , N (R 6 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COA, NR 6 CON (R 6 ) 2 , NR 6 SO 2 A, COR 6 , SO 2 NR 6 or 5 (0),.
  • ⁇ And / or carbonyl oxygen may be substituted, Het 1 3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl or 1, 3-dioxo-1, 3-dihydro-isoindol-2-yl, m is 1 or 2, o 0, 1, 2, 3 or 4, and their physiologically acceptable salts and solvates.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds have a central nervous system.
  • the compounds are nicotinic acetylcholine receptor ligands.
  • acetylcholine receptors responsible for the nervous system.
  • active ingredients that can interact with the class of acetylcholine receptors are, for example, pilocarpine, nicotine, lobeline and epibatidine. These nicotinic acetylcholine receptors can be divided into two principal classes, depending on the locations where they occur.
  • neuromuscular receptors there are the neuromuscular receptors. These are further divided into (cqc ⁇ ß ⁇ ) and ( ⁇ ⁇ ß ⁇ ) receptors.
  • neuronal nicotinic acetylcholine receptors that are found in the ganglia.
  • ( ⁇ 2 - ⁇ 5 ) receptors and the ( ⁇ 2 - ⁇ 9 ) receptors, see also “Basic Neurochemistry”, Ed. Siegel et. Al., Raven Press, New York 1993.
  • the substances of the formula I are able to interact with each of these receptors. They interact particularly well
  • An in vitro detection of the interaction with the nicotinic ⁇ 7 receptor can, for example, analogously to ÜM. Ward et al, FEBS 1990, 270, 45-48 or DRE Macallan, FEB 1998, 226, 357-363. Further in vitro tests for nicotinic receptors are in FE D'Amour et al, Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3rd Ed., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al, Neuroscience 1998, 85, 1121 -1133 or B. Latli et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-22234.
  • Diseases that can be treated with the substances according to formula I include schizophrenia, depression, anxiety, dementia, in particular Alzheimer's disease and Lewy bodies dementia, neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory restrictions, Age-related memory loss, relief from Withdrawal symptoms from nicotine addiction. Due to the neuroprotective effect, compounds of the formula I are used for strokes and damage to the brain by toxic compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts.
  • the invention also relates to the solvates, e.g. Hydrates or alcoholates, this one
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or addition compounds with alcohols, e.g. with methanol or ethanol.
  • the compounds of the formula I have at least one asymmetric carbon atom which can have different configurations. They can therefore be present in various optically active forms or as racemates. In the case of the compounds of the formula I, there are stereoisomers due to the bridgehead carbon atom, which are referred to as endo- or exo-isomers. Exo-isomers are compounds of formula I on which the substituent, ie -CH 2 -XR 2 , is further removed from the functional group NR 1 .
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and solvates according to Claim 1 and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and solvates, characterized in that a) a compound of the formula II
  • R 4 has the meaning given in claim 1, where free amino or hydroxyl groups are protected during the reaction and the protective groups are cleaved off after esterification and L is Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group and the rest R optionally converts to a radical R 1 , where R 1 has the meaning given in claim 1, or b) a compound of the formula II wherein AB represents a single or a double bond, X NR 3 ,
  • R 3 has the meaning given in claim 1 and
  • L denotes Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group, reacted and optionally converting the radical R into a radical R 1 , where R has the meaning given in claim 1, or c) a compound of the formula II
  • R 3 has the meaning given in claim 1 and
  • R 5 has the meaning given in claim 1 implemented and optionally converting the radical R into a radical R 1 , where R 1 has the meaning given in claim 1, or d) optionally one of the radicals R, R 1 and / or a substituent of the aryl group into another radical R, R 1 and / or a substituent of
  • Aryl group converted for example by cleaving an OA group to form an OH group and / or converting a CHO group into a CN group and / or hydrogenating a benzyl group and / or a base of the formula I obtained by treatment with an acid converted into one of their salts.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I according to claim 1, and to their physiologically acceptable salts and solvates as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as ligands of the nicotinic acetylcholine receptor.
  • A-B represents a single or a double bond, with the single bond being preferred.
  • X represents O, NR 3 or S, where R 3 has one of the meanings mentioned below.
  • O and NH are particularly preferred for X.
  • A means linear or branched alkyl having 1 to 10 C atoms and preferably has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • Alkyl having 1 to 10 carbon atoms is preferably methyl, furthermore ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, and also also n-pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl , n-hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-
  • Nonyl or n-decyl is particularly preferred.
  • Ar means unsubstituted or one or more times by shark, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COR 6 , NR 6 CON (R 6 ) 2 , NR 6 S0 2 A,
  • Ar is preferably unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p- isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- Hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p- (trifluoromethoxy) phenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p-
  • Ar is particularly preferred phenyl, o-aminophenyl, p-methoxyphenyl, 2-amino-5-bromophenyl, 2-amino-5-fluorophenyl, 2-amino-5-chlorophenyl, 2-amino-3-methylphenyl, 2-amino- 5-nitrophenyl, 2-amino-4,5-dimethoxyphenyl, 3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-phenyl, 5-fluoro-2- (3-methyl-2,5-dioxo -pyrrolidin-1 -yl) -phenyl, 5-bromo-2- (3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl) - phenyl, 2- (3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) -5-nitrophenyl, 4-chloro-2- (3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)
  • Arylalkyl with 7 to 14 carbon atoms preferably means benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl,
  • Arylalkyl benzyl is particularly preferred.
  • Cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. Cycloalkyl also means mono- or bicyclic terpenes, preferably p-menthan, menthol, pinan, bornan or camphor, including any known stereoisomeric form or adamantyl. For campers, this means both L-campers and D-campers.
  • Shark means fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • Het means a saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic radical with 5 to 10 ring members, where 1 to 4 N and / or 1 to 4 S and / or 1 to 4 O atoms can be present and the heterocyclic radical is one -, two or three times by shark, A, - [C (R 6 ) 2 ] 0 -Ar, - [C (R 6 ) 2 ] 0 -cycloalkyl, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COA, NR 6 CON (R 6 ) 2 , NR ⁇ OA COR 6 , SO 2 NR 6 or 5 (0) ⁇ and / or carbonyl oxygen can be substituted, where A, shark, ar and Cycloalkyl have one of the meanings given above and R 6 , o and m have the meaning given below.
  • Het is preferably substituted or unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5 -Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4 -Pyhdyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, - 4 or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4 -Thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-
  • Benzoxazolyl 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 4- or 5-benzothiadiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8 -Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl.
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1, 3- dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -3-pyrollyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5
  • Het 1 means 3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl or 1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl.
  • R 1 represents hydrogen, A, Ar, arylalkyl, het, C (0) -R 4 , SO 2 -R 4 , C (S) N (R 4 ) 2 or COOR 4 , where A, Ar, arylalkyl and Het are one have the meanings mentioned above and R 4 has one of the meanings mentioned below.
  • R 1 is preferably hydrogen, A or arylalkyl.
  • R 1 is particularly preferably arylalkyl.
  • R 2 represents A, Ar, arylalkyl, Het, C (O) -R 4 , SO 2 -R 5 , C (S) N (R 5 ) 2 or COOR 4 , where A, Ar, arylalkyl and Het are one of the previously have meanings mentioned and R 4 and R 5 have one of the meanings mentioned below.
  • R 1 is preferably A, C (0) -R 4 , SO 2 -R 5 or C (S) N (R 5 ) 2 .
  • R 2 is particularly preferably C (O) -R 4 , where R 4 has one of the meanings mentioned below.
  • R 2 is particularly preferably C (0) -R 4 or S0 2 -R 5 , where R 4 and R 5 have one of the meanings mentioned below.
  • R 3 to R 5 each independently represent hydrogen, A, cycloalkyl, ar or arylalkyl, where A, cycloalkyl, ar or arylalkyl have one of the meanings mentioned above.
  • R 3 is preferably hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms, as described above.
  • R 3 is particularly preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably Ar or cycloalkyl, as previously described.
  • R 4 is particularly preferably phenyl, o-aminophenyl, p-methoxyphenyl, 2-amino-5-bromophenyl, 2-amino-5-fluorophenyl, 2-amino-5-chlorophenyl, 2-amino-3-methylphenyl, 2-amino -5-nitrophenyl, 2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl, 3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-phenyl, 5-fluoro-2- (3-methyl-2,5- dioxopyrrolidin-1 -yl) phenyl, 5-bromo-2- (3-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl) phenyl, 2- (3-methyl-2,5-dioxo- pyrrolidin-1-yl) -5-nitrophenyl, 4-chloro
  • R 6 represents hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms, as described above.
  • R 6 is preferably hydrogen, methyl or ethyl.
  • R represents A, Ar, arylalkyl, het, C (O) -R 4 , SO 2 -R 4 , C (S) N (R 4 ) 2 , COOR 4 or an amino protecting group, wherein A, Ar, arylalkyl, het and R 4 has one of the meanings described above and the amino protecting group has one of the meanings mentioned below.
  • R denotes benzyl, methyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) or benzoyl.
  • m is 1 or 2, particularly preferably 2.
  • o is 0, 1, 2, 3 or 4, particularly preferably 0 or 1.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to li, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Ic R 1 is hydrogen, A, or arylalkyl
  • R 2 is A or C (O) R 4 , SO 2 R 5 or C (S) N (R 5 ) 2 ;
  • R 4 represents A, Ar or cycloalkyl
  • R 1 is hydrogen or arylalkyl
  • R 4 Ar or cycloalkyl
  • R 5 represents hydrogen or arylalkyl
  • R 5 represents arylalkyl
  • R 1 is hydrogen or arylalkyl
  • R 4 Ar or cycloalkyl
  • R 5 represents hydrogen or arylalkyl
  • R 5 means arylalkyl
  • the invention relates in particular to the compounds a) 2-amino-5-bromo-benzoic acid (2'-benzyl-2'-azabicyclo [2.2.1] hept-7'-yl-methyl) ester, b) 2- Benzyl-7-methoxymethyl-2-azabicyclo [2.2.1] heptane, c) cyclopropanecarboxylic acid (2'-benzyl-2'-azabicyclo [2.2.1] hept-7'-ylmethyl) ester, i.e.
  • Manufacture is otherwise produced according to methods known per se, as described in the literature (for example in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; ) are described, namely under reaction conditions as are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials for the claimed process can also be formed in situ in such a way that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the compounds of the formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the radical L is preferably Cl or Br; however, it can also mean I, OH or, preferably, a reactively modified OH group, in particular alkylsulfonyloxy with 1-6 (for example methanesulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (for example benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 1- or 2-naphthalene sulfonyloxy) or also trichloromethoxy, alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy, and also phenoxy.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or synthesis sequence), their type and size is otherwise not critical; however, those with 1-20 C atoms are preferred.
  • acyl group is in
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxy carbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, Boc, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe),
  • Aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) or arylsulfonyl such as 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl (Mtr).
  • Preferred amino protecting groups are Boc, Fmoc and aloe, furthermore Z and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or aralkylsilyl groups or 0.0- or 0, S-acetals.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical, since they are removed again after the desired chemical reaction or synthesis sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, Alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS), tert-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclopentylidene, cyclopentylidene, cyclopentyl Me
  • Activated acids of formula III are commercially available or can be easily analogous to conditions known to those skilled in the art
  • Formula III is an esterification. Reaction conditions of an esterification are known to the person skilled in the art.
  • an acid chloride of the formula III can be reacted with an alcohol of the formula II in the presence of a base at temperatures between 0 ° and 100 ° C., preferably between 20 ° and 50 ° C.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon dis
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • NR 6 CON (R 6 ) 2 , NR 6 S0 2 A, COR 6 , S0 2 NR 6 , S (0) means, where R 6 represents hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms, as described above , When esterified under the conditions specified above free amino or hydroxy groups must be protected during the reaction. After esterification, the protective groups can be split off and the substituent R can optionally be converted into a radical R 1 , where R 1 can have the meaning given in claim 1.
  • RA Ar, arylalkyl, Het, C (0) -R 4 , S0 2 -R 4 , C (S) N (R 4 ) 2 , COOR 4 or an amino protecting group, D Hai, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , NR 6 COR 6 ,
  • NR 6 CON (R 6 ) 2 , NR 6 S0 2 A, COR 6 , S0 2 NR 6 or and R 6 is hydrogen or alkyl having 1 to 10 carbon atoms, with a compound of the formula VI or VII
  • the reaction temperature is between about 30 ° and 150 °, preferably between 60 ° and 100 °.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • the reaction preferably takes place in the presence of a base.
  • the reaction conditions of this sulfonation are known to the person skilled in the art, for example according to P. Pinho et al., Chem. Commun. 1999, 7, 597-598.
  • the reaction preferably takes place in the presence of a base.
  • the reaction conditions of this reaction are known to the person skilled in the art, for example according to F. Fueloep et al, Chem. Ber. 1990, 123, 803-809.
  • the base can be, for example, an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or
  • Bases which are bound to a polymeric carrier are also particularly suitable, for example tris (2-aminoethyl) amine polystyrene (NovaBiochem, Art. No. 01-64-0170).
  • a base of the formula I obtained can be converted into the associated acid addition salt using an acid.
  • Acids which provide physiologically acceptable salts are suitable for this reaction.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic
  • the free bases of the formula I can be liberated from their salts by treatment with strong bases such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, provided that no further acidic groups are present in the molecule.
  • strong bases such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, provided that no further acidic groups are present in the molecule.
  • Suitable bases are alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or organic bases in the form of primary, secondary or tertiary amines.
  • the invention further relates to the active pharmaceutical ingredients according to the invention as nicotinic acetylcholine receptor ligands for the prophylaxis or treatment of schizophrenia, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory impairment, age-related memory impairment, relief of withdrawal symptoms from nicotine addiction, stroke or damage to the brain due to toxic compounds.
  • nicotinic acetylcholine receptor ligands for the prophylaxis or treatment of schizophrenia, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory impairment, age-related memory impairment, relief of withdrawal symptoms from nicotine addiction, stroke or damage to the brain due to toxic compounds.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active compounds.
  • Organic come as carriers or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch , Magnesium stearate, talc,
  • Vaseline Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, taste and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the substances according to the invention are generally in
  • Analogously to known, commercially available preparations for example Tae-rin administered, preferably in doses between about 5 mg and 100 mg, in particular between 10 and 40 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.5 and 1 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on various factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on Time and route of administration, the rate of excretion, combination of drugs and the severity of the disease to which the therapy applies. Oral use is preferred.
  • the compounds of formula I set out above are used for the production of medicaments which are used for the treatment of diseases which are based on dysfunction or degeneration of nicotinic acetylcholine receptors.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts or solvates for the manufacture of a medicament, in particular for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the stimulation of the nicotinic acetylcholine receptors to improve the clinical picture leads.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or of their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of schizophrenia, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, neurodegenerative Diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory impairments, age-related memory loss, relief from
  • methanol is obtained from the reaction of (2-benzyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl) 4-methoxy-benzoic acid chloride 4-methoxy-benzoic acid (2'-benzyl-2'-azabicyclo [2.2.1] hept-7'-yl-methyl) ester; ESI 352; salt precipitation with 0.5M HCl solution gives 4-methoxy-benzoic acid (2'-benzyl-2'-aza-bicyclo [2.2.1] hept-7'-yl-methyl) ester hydrochloride,
  • Example 8 Analogously to Example 3, methylamine is obtained from the reaction of (2-benzyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl)
  • Example 9 Analogously to Example 1, methylamine is obtained from the reaction of (2-benzyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl)
  • DIEA N, N- Diisopropylaminomethylpolystyrene
  • phenylmethanesulfonyl chloride 0.06 mmol phenylmethanesulfonyl chloride
  • Example 13 To a solution of 0.1 mmol (2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.2.1] hept-7-yl) methanol in 2 ml of tetrahydrofuran (THF), 0.110 mmol of isothiocyanatomethyl-benzene is added at room temperature. It is stirred for 6 hours at room temperature and 0.30 mmol of Ths- (2-aminoethyl) amine polystyrene (NovaBiochem, Item No. 01-64-0170) and 0.30 mmol
  • Methyl isocyanate polystyrene (NovaBiochem, Art. No. 01-64-0169) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours. The solution is filtered and the solvent is removed. 0- (2-Benzyl-2-aza-bicyclo [2.2.1] hept-7-yl-methyl) -N-benzyl-thiocarbamate is obtained; ESI 368. Salt precipitation with 0.5M HCl solution gives 0- (2-benzyl-2-azabicyclo [2.2.1] hept-7-yl-methyl) -N-benzyl-thiocarbamate hydrochloride.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool.
  • Each Suppositohum contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 2 H 2 O, 28.48 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water.
  • pH 6.8 make up to 1 I and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F Dragees 5 Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G Capsules Q 2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of bidistilled water is transferred into c ampoules, lyophilized under aseptic conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin A-B, X, R<1> und R<2> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sind Liganden des nikotinischen Acetylcholinrezeprots und eignen sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.

Description

Nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden
Die Erfindung betrifft (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methyl- und (2-
Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-7-yl)methyl-Derivate der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, X O, NR3 oder S, R1 Wasserstoff, A, Ar, Arylalkyl, Het, C(O)-R4, SO2-R4, C(S)N(R4)2 oder COOR4,
R2 A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, SO2-R5, C(S)N(R5)2 oder
COOR4,
R3 bis R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, A, Cycloalkyl,
Ar oder Arylalkyl,
R6 Wasserstoff oder A,
A lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR6,
N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2,
NR6SO2A, COR6, SO2NR6, 8(0)^ oder Het1 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Arylalkyl Arylalkyl mit 7-14 C-Atomen, Cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder l, Het einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10
Ringgliedern, wobei 1 bis 4 N- und/oder 1 bis 4 S- und/oder 1 bis 4 O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R6)2]0-Ar, -[C(R6)2]0-Cycloalkyl, OR6, N(R6)2, N02, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6CON(R6)2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6 oder 5(0),.^ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het1 3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl oder 1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl, m 1 oder 2, o 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
Ähnliche Verbindungen sind bekannt aus WO 92/05172.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das
Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen sind nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden.
Von der gut charakterisierten Klasse der Acetylcholinrezepetoren werden einige Mitglieder für bestimmte Krankheitsbilder des zentralen
Nervensystems verantwortlich gemacht. Bekannte Wirkstoffe, die mit der Klasse der Acetylcholinrezeptoren wechselwirken können, sind beispielsweise Pilocarpin, Nicotin, Lobelin und Epibatidin. Diese nikotinischen Acetylcholinrezeptoren lassen sich in zwei prinzipielle Hauptklassen unterteilen, in Abhängigkeit von den Orten, an denen sie vorkommen.
Zum einen sind dies die neuromuskulären Rezeptoren. Diese werden weiter unterteilt in (cqc^ßεδ) - und (α^ßγδ) - Rezeptoren. Zum anderen existieren die neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die in den Ganglien gefunden werden. Bei diesen unterscheidet man zwischen den (ß2-ß5) - Rezeptoren und den (α2-α9) - Rezeptoren, siehe hierzu auch „Basic Neurochemistry", Ed. Siegel et. al., Raven Press, New York 1993.
Die Substanzen der Formel I sind in der Lage mit jedem dieser Rezeptoren eine Wechselwirkung einzugehen. Besonders gut wechselwirken die
Substanzen der Formel I mit dem nikotinischen α7-Rezeptor.
Ein in-vitro Nachweis der Wechselwirkung mit dem nikotinischen α7- Rezeptor kann beispielsweise analog zu Ü.M. Ward et al, FEBS 1990, 270, 45-48 oder D.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363 erfolgen. Weitere in-vitro Tests für nikotinische Rezeptoren sind in F.E. D'Amour et al, Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3rd Ed., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al, Neuroscience 1998, 85, 1121-1133 oder B. Latli et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-22234 beschrieben.
Krankheiten, die mit den Substanzen gemäß Formel I behandelt werden können, umfassen Schizophrenie, Depression, Angstzustände, Demenz, dabei insbesondere Morbus Alzheimer und Lewy bodies Dementia, neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit. Verbindungen der Formel I finden durch die neuroprotektive Wirkung Anwendung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z.B. Hydrate oder Alkoholate, dieser
Verbindungen.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen, wie z.B. mit Methanol oder Ethanol.
Die Verbindungen der Formel I weisen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, das unterschiedliche Konfigurationen aufweisen kann. Sie können daher in verschiedenen optisch aktiven Formen oder auch als Racemate vorliegen. Im Falle der Verbindungen der Formel I gibt es bedingt durch das Brückenkopf-C-Atom Stereoisomere, die als endo- oder exo-lsomere bezeichnet werden. Exo-Isomere sind Verbindungen der Formel I, an denen der Substituent, d.h. -CH2-X-R2, weiter von der funktionellen Gruppe N-R1 entfernt steht.
Figure imgf000005_0001
endo exo Beide Stereoisomere stehen in der Regel bei Raumtemperatur im
Gleichgewicht und sind deshalb nicht einzeln isolierbar.
Die generischen Formeln I und II umfassen sowohl die exo- als auch die endo-lsomeren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, x O und
R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(O)-R4, SO2-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
L-C(O)-R4 III, worin
R4 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei freie Amino- oder Hydroxygruppen während der Reaktion geschützt vorliegen und nach Veresterung die Schutzgruppen abgespaltet werden und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH- Gruppe bedeutet umsetzt und den Rest R gegebenenfalls in einen Rest R1 umwandelt, wobei R1 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder b) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, X NR3,
R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(O)-R4, SO2-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV L-SO2-R5 IV, worin R5 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt und den Rest R gegebenenfalls in einen Rest R1 umwandelt, wobei R eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder c) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0002
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet,
X O oder NR3,
R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(O)-R4, SO2-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000007_0003
worin R5 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat umsetzt und den Rest R gegebenenfalls in einen Rest R1 umwandelt, wobei R1 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder d) gegebenenfalls einen der Reste R, R1 und/oder einen Substituenten der Arylgruppe in einen anderen Rest R, R1 und/oder einen Substituenten der
Arylgruppe umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN- Gruppe umwandelt und/oder eine Benzylgruppe hydriert und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Ligand des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R5, A oder Hai, gilt, dass deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
A-B bedeutet eine Einfach- oder eine Doppelbindung, wobei die Einfachbindung bevorzugt ist.
X bedeutet O, NR3 oder S, wobei R3 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für X ist O und NH. A bedeutet linear oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen und hat vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl mit 1 bis 10 C- Atomen bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch n-Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, n-Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-
Nonyl oder n-Decyl. Besonders bevorzugt ist Alkyl Methyl.
Ar bedeutet unsubstituierr.es oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6S02A,
COR6, SO2NR6, SO2NR6, S(0) oder Het1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und R6, Het1 und m eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor- methylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Trifluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p- (Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl- , 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom- 5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2- Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2-Amino-5-bromphenyl, 2-Amino-5- fluorphenyl, 2-Amino-5-chlorphenyl, 2-Amino-3-methylphenyl, 2-Amino-5- nitrophenyl, 2-Amino-4,5-dimethoxy-phenyl, 3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1 -yl-phenyl, 5-Fluor-2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 5-Brom-2-
(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin- 1 -yl)-5-nitrophenyl, 4-Chlor-2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl, 4,5-Dimethoxy-2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo- 1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3- methylphenyl, 4-Chlor-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2- (1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5-fluorphenyl, 4,5-Dimethoxy-2-(1 ,3- dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethyl- phenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluor- methyl)-phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor-5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)- phenyl, p-lodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitro- phenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5- Difluor-4-bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-Triisopropylphenyl.
Besonders bevorzugt ist Ar Phenyl, o-Aminophenyl, p-Methoxyphenyl, 2- Amino-5-bromphenyl, 2-Amino-5-fluorphenyl, 2-Amino-5-chlorphenyl, 2- Amino-3-methylphenyl, 2-Amino-5-nitrophenyl, 2-Amino-4,5-dimethoxy- phenyl, 3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl-phenyl, 5-Fluor-2-(3-Methyl-2,5- dioxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl, 5-Brom-2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl)- phenyl, 2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-5-nitrophenyl, 4-Chlor-2-(3- Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 4,5-Dimethoxy-2-(3-Methyl-2,5- dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-methylphenyl, 4-Chlor-2-(1 ,3- dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2- yl)-5-fluorphenyl oder 4,5-Dimethoxy-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2- yl)-phenyl.
Arylalkyl mit 7 bis 14 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl,
Phenylheptyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl. Besonders bevorzugt ist Arylalkyl Benzyl.
Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Cycloalkyl bedeutet ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
Hai bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, besonders bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
Het bedeutet einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 bis 4 N- und/oder 1 bis 4 S- und/oder 1 bis 4 O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R6)2]0-Ar, -[C(R6)2]0-Cycloalkyl, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6CON(R6)2, NR^OA COR6, SO2NR6 oder 5(0)^ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A, Hai, Ar und Cycloalkyl eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R6, o und m eine nachstehend genannte Bedeutung haben.
Het ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyhdyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -4 oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6- 2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1 H-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzthiazolyl, 4- oder 5-Benzothiadiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3- Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1- , -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4- Dihydro-1 -, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyhdyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5- yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-
, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl.
Het1 bedeutet 3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl oder 1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl.
R1 bedeutet Wasserstoff, A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, SO2-R4, C(S)N(R4)2 oder COOR4, wobei A, Ar, Arylalkyl und Het eine der zuvor genannten Bedeutungen haben und R4 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat.
R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, A oder Arylalkyl. R1 ist besonders bevorzugt Arylalkyl.
R2 bedeutet A, Ar, Arylalkyl, Het, C(O)-R4, SO2-R5, C(S)N(R5)2 oder COOR4, wobei A, Ar, Arylalkyl und Het eine der zuvor genannten Bedeutungen haben und R4 und R5 eine der nachstehend genannten Bedeutungen haben.
R1 ist vorzugsweise A, C(0)-R4, SO2-R5 oder C(S)N(R5)2.
Falls X O bedeutet, ist R2 besonders bevorzugt C(O)-R4, wobei R4 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat.
Falls X NH bedeutet, ist R2 besonders bevorzugt C(0)-R4 oder S02-R5, wobei R4 und R5 eine der nachstehend genannten Bedeutungen haben. R3 bis R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, A, Cycloalkyl, Ar oder Arylalkyl, wobei A, Cycloalkyl, Ar oder Arylalkyl eine der zuvor genannte Bedeutung haben. R3 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie zuvor beschrieben. Besonders bevorzugt ist R3 Wasserstoff.
R4 ist vorzugsweise Ar oder Cycloalkyl, wie zuvor beschrieben. Besonders bevorzugt ist R4 Phenyl, o-Aminophenyl, p-Methoxyphenyl, 2-Amino-5- bromphenyl, 2-Amino-5-fluorphenyl, 2-Amino-5-chlorphenyl, 2-Amino-3- methylphenyl, 2-Amino-5-nitrophenyl, 2-Amino-4,5-dimethoxy-phenyl, 3- Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl-phenyl, 5-Fluor-2-(3-Methyl-2,5-dioxo- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl, 5-Brom-2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl, 2-(3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-5-nitrophenyl, 4-Chlor-2-(3-Methyl- 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl, 4,5-Dimethoxy-2-(3-Methyl-2,5-dioxo- pyrrolidin-1 -yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2- (1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-methylphenyl, 4-Chlor-2-(1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-phenyl, 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5- fluorphenyl oder 4,5-Dimethoxy-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)- phenyl oder Cyclopropyl. R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Arylalkyl. Besonders bevorzugt ist R5 Wasserstoff oder Benzyl.
R6 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie zuvor beschrieben. R6 ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
R bedeutet A, Ar, Arylalkyl, Het, C(O)-R4, SO2-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe, worin A, Ar, Arylalkyl, Het und R4 eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen hat und die Aminoschutzgruppe eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat. Insbesondere bedeutet R Benzyl, Methyl, tert-Butoxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) oder Benzoyl. m ist 1 oder 2, besonders bevorzugt 2. o ist 0, 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 0 oder 1.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la A-B eine Einfachbindung bedeutet;
in Ib X O oder NH bedeutet;
in Ic R1 Wasserstoff, A, oder Arylalkyl bedeutet;
in Id R2 A oder C(O)R4, SO2R5 oder C(S)N(R5)2 bedeutet;
in le R2 A oder C(0)R4, SO2R5 oder C(S)N(R5)2 und
R4 A, Ar oder Cycloalkyl bedeutet;
in If X O, R1 Wasserstoff oder Arylalkyl,
R2 A oder C(O)R4 oder C(S)N(R5)2,
R4 Ar oder Cycloalkyl und
R5 Wasserstoff oder Arylalkyl bedeutet;
in Ig X NH, R1 A oder Arylalkyl,
R2 C(O)R4 oder SO2-R5,
R4 A oder Ar und
R5 Arylalkyl bedeutet;
in lh A-B eine Einfachbindung,
X 0,
R1 Wasserstoff oder Arylalkyl,
R2 A oder C(O)R4 oder C(S)N(R5)2,
R4 Ar oder Cycloalkyl und
R5 Wasserstoff oder Arylalkyl bedeutet;
in li A-B eine Einfachbindung,
X NH, R1 A oder Arylalkyl,
R2 C(O)R4 oder SO2-R5,
R4 A oder Ar und
R5 Arylalkyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen a) 2-Amino-5-bromo-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept- 7'-yl-methyl)ester, b) 2-Benzyl-7-methoxymethyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan, c) Cyclopropancarbonsäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester, d) 5-Bromo-2-(3,-methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1 '-yl)-benzoesäure(2"- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7"-yl-methyl)ester, e) 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-4,5-dimethoxy- benzoesäure(2"-benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl- methyl)ester, f) Benzoesäure(2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl-methyl)ester, g) N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl)-acetamid, h) N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-ylmethyl)-1 -phenyl- methansulfonamid, i) Benzoesäure(2-methyl-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl-methyl)ester oder j) 0(-2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl-methyl)-N-benzyl- thiocarbamat.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
In der Verbindung der Formel III und IV ist der Rest L vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch I, OH oder auch bevorzugt eine reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeuten, insbesondere Alkylsul- fonyloxy mit 1-6 (z.B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalin- sulfonyloxy) oder auch Trichlormethoxy, Alkoxy, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, ferner auch Phenoxy. Die Verbindungen der Formel I mit X = 0 und R2 = C(0)-R4 können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, wohn X = O bedeutet, mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II sind in der Regel bekannt; die nicht bekannten Verbindungen der Formeln II können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden. (2-Benzyl-2-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol ist bekannt aus WO 92/05172.
Der Substituent R in Formel II, kann, wie zuvor beschrieben, auch eine Aminoschutzgruppe bedeuten. Nach Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann die Aminoschutzgruppe zum freien Amin (R1 = Wasserstoff) gespalten und dann gegebenenfalls in einen anderen Substituenten R1 umgewandelt werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Synthesesequenz) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im
Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy- carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, Boc, 2- lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe),
Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Boc, Fmoc und Aloe, ferner Z und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-silylgruppen oder 0,0- oder 0,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Synthesesequenz wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, aeyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York,
1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Aktivierte Säuren der Formel III sind kommerziell erhältlich oder können leicht analog zu Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind durch
Aktivierung der entsprechenden freien Säure der Formel III hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der
Formel III ist eine Veresterung. Reaktionsbedingungen einer Veresterung sind dem Fachmann bekannt.
Zur Veresterung kann man beispielsweise ein Säurechlorid der Formel III in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise zwischen 20° und 50°C mit einem Alkohol der Formel II umsetzen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N- Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I mit X = O und R2 = C(0)-R4, worin R4 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch D substituierte Phenylgruppe mit einer freien Aminogruppe bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II
Figure imgf000021_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, X O und
R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel lll-A
Figure imgf000021_0002
worin
D Hai, A, OR >66, N, r C>ΛOΛ
Figure imgf000021_0004
CM ODR66, CfOKNl/(ORS6)2,
Figure imgf000021_0003
NR6CON(R6)2, NR6S02A, COR6, S02NR6, S(0) bedeutet, wobei R6 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, wie zuvor beschrieben, umsetzt. Bei Veresterung unter den zuvor angegebenen Bedingungen müssen freie Amino- oder Hydroxygruppen während der Reaktion geschützt vorliegen. Nach Veresterung können die Schutzgruppen abgespaltet und der Substituent R gegebenenfalls in einen Rest R1 umgewandelt werden, wobei R1 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben kann.
Die Verbindungen der Formel I mit X = O und R2 = C(0)-R4, worin R4 eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch D substituierte Phenylgruppe mit dem Rest 3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl oder 1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I, worin X = O, R2 = C(0)-R4 und R4 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch D substituierte Phenylgruppe mit einer freien Aminogruppe der Formel l-A
Figure imgf000022_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet,
R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe, D Hai, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6,
NR6CON(R6)2, NR6S02A, COR6, S02NR6 oder
Figure imgf000022_0002
und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI oder VII
Figure imgf000022_0003
in Gegenwart einer Säure umsetzt, unter Bedingungen, die für die Acylierung von Aminen bekannt ist.
Die Reaktionstemperatur liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa 30° und 150°, bevorzugt zwischen 60° und 100°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Die Verbindungen der Formel I mit X = NR3, R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 = S02-R5 können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin X = NR3 bedeutet, mit Verbindungen der Formel IV umsetzt. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart einer Base statt. Die Reaktionsbedingungen dieser Sulfonierung sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise nach P. Pinho et al., Chem. Commun. 1999, 7, 597-598.
Verbindungen der Formel IV sind kommerziell erhältlich oder können leicht analog zu Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I mit X = NR3 oder O, R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 = C(S)N(R5)2 können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, wohn X = NR3 oder O bedeutet, mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart einer Base statt. Die Reaktionsbedingungen dieser Umsetzung sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise nach F. Fueloep et al, Chem. Ber. 1990, 123, 803-809.
Verbindungen der Formel V sind kommerziell erhältlich oder können leicht analog zu Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind hergestellt werden. In den angegebenen Reaktionen, die in Gegenwart einer Base stattfinden, können als Base beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, - carbonat oder -bicarbonat oder ein anderes Salz einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder
Calciums, oder eine organische Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin, 1 ,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) verwendet werden. Insbesondere sind auch Basen geeignet, die an einem polymeren Träger gebunden vorliegen, beispielsweise Tris-(2- aminoethyl)-amine Polystyrene (NovaBiochem, Art-Nr. 01-64-0170).
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronen- säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methanoder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen. In jenen Fällen, wo die Verbindungen der Formel I über freie Säuregruppen verfügen, kann durch
Behandlung mit Basen ebenfalls eine Salzbildung erreicht werden. Als Basen eignen sich Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder organische Basen in Form von primären, sekundären oder tertiären Aminen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die erfindungsgemäßen Arznei- mittelwirkstoffe als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in
Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten (beispielsweise Tae-rin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 mg und 100 mg, insbesondere zwischen 10 und 40 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 1 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Anwendung ist bevorzugt.
Die oben dargelegten Verbindungen der Formel I werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer Dysfunktion oder Degeneration nikotinischer Acetylcholinrezeptoren beruhen.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von
Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man entfernt, falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Die gereinigten Verbindungen werden gegebenenfalls gefriergetrocknet. Massenspektromethe (MS): ESI (Elektrospray-Ionisation) (M+H)+
Beispiel 1 :
Zu einer Lösung von 0,1 mmol (2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl)methanol in 1 ml Tetrahydrofuran (THF) werden 0,2 mmol Thethylamin und 0,11 mmol Benzoylchlorid zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält Benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 322.
Durch Umsetzung der freien Base mit 0,5M HCI-Lösung in Isopropanol erhält man Benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester Hydrochlorid.
Beispiel 2:
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von (2-Benzyl-2-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol mit 4-Methoxy-benzoesäurechlorid 4-Methoxy-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 352; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 4-Methoxy-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester Hydrochlohd,
Cyclopropancarbonylchlorid Cyclopropancarbonsäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 286; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man Cyclopropancarbonsäure(2'-benzyl-2,-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 3:
Zu einer Lösung von 43,4 mg (2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl)methanol in 1 ml Dimethylformamid (DMF) werden 0,2 mmol
Thethylamin und 48,4 mg 6-Brom-1H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion zugegeben und 19 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält 2-Amino-5-bromo-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl-methyl)ester; ESI 416; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-Amino-5-bromo-benzoesäure(2'-benzyl-2,-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 4:
Analog zu Beispiel 3 erhält man aus der Umsetzung von (2-Benzyl-2-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl)methanol mit 6,7-Dimethoxy-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion
2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure(2,-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'- yl-methyl)ester; ESI 397; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'- yl-methyl)ester Hydrochlohd;
10 6-Fluor-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion
2-Amino-5-fluor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 355; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-Amino-5-fluor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- t c methyl)ester Hydrochlohd;
7-Chlor-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion 2-Amino-4-chlor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7,-yl- methyl)ester; ESI 372;
20 durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-Amino-4-chlor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester Hydrochlohd;
25
8-Methyl-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion 2-Amino-3-methyl-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 351; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-Amino-3-methyl-benzoesäure(2,-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl-
30 methyl)ester Hydrochlohd; 6-Nitro-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion
2-Amino-5-nitro-benzoesäure(2'-benzyl-2,-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 382; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-Amino-5-nitro-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester Hydrochlohd;
1 H-Benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion 2-Amino-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7'-yl- methyl)ester; ESI 337; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-Amino-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7,-yl-methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 5:
Zu einer Lösung von 0,173 mmol 2-Amino-5-bromo-benzoesäure(2'-benzyl-
2,-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl-methyl)ester, erhalten nach Beispiel 3, in 1 ml Essigsäure werden 0,190 mmol 3-Methyl-dihydro-furan-2,5-dion zugegeben und bei 80°C 12 Stunden erhitzt. Es wird wie üblich aufgearbeitet.
Man erhält 5-Brom-2-(3'-methyl-2',5'-dioxopyrrolidin-1 '-yl)-benzoesäure(2M- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 512; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
5-Brom-2-(3'-methyl-2,,5'-dioxopyrrolidin-1,-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 6:
Analog zu Beispiel 5 erhält man aus der Umsetzung von 3-Methyl-dihydro- furan-2,5-dion mit 2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure(2,-benzyl-2'-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-7'-yl-methyl)ester
4,5-Dimethoxy-2-(3'-methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 494; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 4,5-Dimethoxy-2-(3'-methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-5-fluor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester
5-Fluor-2-(3'-methyl-2*,5'-dioxo-pyrrolidin-r-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 452; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 5-Fluor-2-(3'-methyl-2,,5,-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-4-chlor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept- 7'-yl-methyl)ester
4-Chlor-2-(3'-methyl-2,,5,-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 468; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 4-Chlor-2-(3'-methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-3-methyl-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept- 7'-yl-methyl)ester
3-Methyl-2-(3,-methyl-2,,5'-dioxo-pyrrolidin-1,-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 448; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 3-Methyl-2-(3'-methyl-2,,5'-dioxo-pyrrolidin-1,-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-5-nitro-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept- 7'-yl-methyl)ester
2-(3*-Methyl-2',5,-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-5-nitro-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 479; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-(3'-Methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-5-nitro-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester
2-(3'-Methyl-2,,5'-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 434.; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-(3'-Methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1'-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 7:
Analog zu Beispiel 5 erhält man aus der Umsetzung von Isobenzofuran-
1 ,3-dion mit
2-Amino-4,5-dimethoxy-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-7'-yl-methyl)ester
2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-4,5-dimethoxy-benzoesäure(2"- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 528; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-4,5-dimethoxy-benzoesäure(2"- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd; 2-Amino-5-fluor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester
2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5-fluoro-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 486; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-5-fluoro-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-4-chlor-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-
7'-yl-methyl)ester
4-Chlor-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 502; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 4-Chlor-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-3-methyl-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept- 7'-yl-methyl)ester
2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-methyl-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 482; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-3-methyl-benzoesäure(2"-benzyl-2"- aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd;
2-Amino-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl- methyl)ester
2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester; ESI 468; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-benzoesäure(2"-benzyl-2"-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 8: Analog zu Beispiel 3 erhält man aus der Umsetzung von (2-Benzyl-2-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl)methylamin mit
6-Brom-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-dion
2-Amino-N-(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl-methyl)-5-bromo- benzamid; ESI 415; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man
2-Amino-N-(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7,-yl-methyl)-5-bromo- benzamid Hydrochlohd.
Beispiel 9: Analog zu Beispiel 1 erhält man aus der Umsetzung von (2-Benzyl-2-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl)methylamin mit
Acetylchlorid N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl)-acetamid; ESI 259; durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl)-acetamid Hydrochlohd.
Beispiel 10:
Zu einer Lösung von 0,18 mmol Benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7'-yl-methyl)ester, erhalten aus Beispiel 1 , in 2 ml Methanol werden 5 mg Pd/C, 10% zugefügt und 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält Benzoesäure(2-aza- bicyclo[2.2.1]hept-7-yl-methyl)ester; ESI 232. Durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man Benzoesäure(2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl- methyl)ester Hydrochlohd. Zu einer Lösung von 0,07 mmol Benzoesäure(2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl-methyl)ester in 1 ml Chloroform werden 0,105 mmol Formaldehyd (37% in Wasser) und 0,210 mmol Ameisensäure zugefügt und 12 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält
Benzoesäure(2-methyl-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl-methyl)ester; ESI 246. Durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man Benzoesäure(2-methyl- 2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl-methyl)ester Hydrochlohd.
Beispiel 11 :
Aus der Umsetzung von (2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol mit Natriumhydrid und Methyliodid erhält man 2-Benzyl-7-methoxymethyl-2- aza-bicyclo[2.2.1]heptan; ESI 232. Durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man 2-Benzyl-7-methoxymethyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan Hydrochlohd.
Beispiel 12:
Zu einer Lösung von 0,05 mmol (2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl)methylamin in 1 ml absolutem DMF werden 54,3 mg DIEA-Harz (DIEA = N,N-Diisopropylaminomethylpolystyren) (Argonaut Tech, Art. Nr. 800279) und 0,06 mmol Phenylmethansulfonylchlohd zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 81 mg Ths-(2-aminoethyl)-amine Polystyrene (NovaBiochem, Art.Nr. 01-64-0170) zugefügt und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- ylmethyl))-1-phenyl-methanesulfonamid; ESI 372. Durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- ylmethyl))-1-phenyl-methanesulfonamid Hydrochlohd.
Beispiel 13: Zu einer Lösung von 0,1 mmol (2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl)methanol in 2 ml Tetrahydrofuran (THF) werden 0,110 mmol Isothiocyanatomethyl-benzen bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 0,30 mmol Ths-(2-aminoethyl)- amine Polystyrene (NovaBiochem, Art.Nr. 01-64-0170) und 0,30 mmol
Methylisocyanate Polystyrene (NovaBiochem, Art. Nr. 01-64-0169) zugefügt und 12 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 0-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7- yl-methyl)-N-benzyl-thiocarbamat; ESI 368. Durch Salzfällung mit 0,5M HCI-Lösung erhält man erhält 0-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl- methyl)-N-benzyl-thiocarbamat Hydrochlohd.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 I zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositohum enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9.38 g NaH2P04 x 2 H20, 28.48 g NaH2P04 x 12 H20 und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kar- toffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees 5 Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln Q 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem c Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
0

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000039_0001
wohn
A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet,
X O, NR3 oder S, R1 Wasserstoff, A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R4, C(S)N(R4)2 oder COOR4, R2 A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R5, C(S)N(R5)2 oder
COOR4, R3 bis R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, A, Cycloalkyl, Ar oder Arylalkyl,
R6 Wasserstoff oder A,
A lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR6,
N(R6)2, N02, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COR6, NR6CON(R6)2, NR6S02A, COR6, S02NR6, 5(0)^ oder Het1 substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Arylalkyl Arylalkyl mit 7-14 C-Atomen, Cycloalkyl Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I, Het einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, wobei 1 bis 4 N- und/oder 1 bis 4 S- und/oder 1 bis 4 O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R6)2]0-Ar, -[C(R6)2]0-Cycloalkyl, OR6, N(R6)2, N02, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6CON(R6)2, NR6S02A, COR6, S02NR6 oder S^ und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Het1 3-Methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl oder 1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl, m 1 oder 2, o 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze und Solvate.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin A-B eine Einfachbindung bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin X O oder NH bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 Wasserstoff, A, oder Arylalkyl bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 A, C(0)R4, S02R5 oder C(S)N(R5)2 bedeutet.
6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R4 A, Ar oder Cycloalkyl bedeutet.
7. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin R5 Arylalkyl bedeutet.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 a) 2-Amino-5-bromo-benzoesäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1 jhept- 7'-yl-methyl)ester, b) 2-Benzyl-7-methoxymethyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan, c) Cyclopropancarbonsäure(2'-benzyl-2'-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7'-yl- methyl)ester, d) 5-Bromo-2-(3'-methyl-2',5'-dioxo-pyrrolidin-1,-yl)-benzoesäure(2"- benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7"-yl-methyl)ester, e) 2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-4,5-dimethoxy- benzoesäure(2"-benzyl-2"-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7"-yl- methyl)ester, f) Benzoesäure(2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-yl-methyl)ester, g) N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl)-acetamid, h) N-(2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-7-ylmethyl)-1 -phenyl- methansulfonamid, i) Benzoesäure(2-methyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl-methyl)ester oder j) 0(-2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl-methyl)-N-benzyl- thiocarbamat sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000041_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, X O und R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
L-C(0)-R4 III, worin
R4 eine in Anspruch 1 oder 6 angegebene Bedeutung hat, wobei freie Amino- oder Hydroxygruppen während der Reaktion geschützt vorliegen und nach Veresterung die Schutzgruppen abgespaltet werden und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet umsetzt und den Rest R gegebenenfalls in einen Rest R1 umwandelt, wobei R eine in Anspruch 1 oder 4 angegebene Bedeutung hat, oder b) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000042_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet,
X NR3, R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV
L-S02-R5 IV, worin R5 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet umsetzt und den Rest R gegebenenfalls in einen Rest R umwandelt, wobei R1 eine in Anspruch 1 oder 7 angegebene Bedeutung hat, oder c) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000043_0001
worin A-B eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet,
X O oder NR3,
R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R A, Ar, Arylalkyl, Het, C(0)-R4, S02-R4, C(S)N(R4)2, COOR4 oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
S^N- R5
worin R5 eine in Anspruch 1 oder 7 angegebene Bedeutung hat umsetzt und den Rest R gegebenenfalls in einen Rest R1 umwandelt, wobei R1 eine in Anspruch 1 oder 4 angegebene Bedeutung hat, oder d) gegebenenfalls einen der Reste R, R1 und/oder einen
Substituenten der Arylgruppe in einen anderen Rest R, R1 und/oder einen Substituenten der Arylgruppe umwandelt, indem man beispielsweise eine OA-Gruppe unter Bildung einer OH-Gruppe spaltet und/oder eine CHO-Gruppe in eine CN-Gruppe umwandelt und/oder eine Benzylgruppe hydriert und/oder eine erhaltene Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.
10. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
11. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Ligand des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
12. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Anregung der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
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