JP2004527562A - ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

式Ｉ
【化１】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターのリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドであり、精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経退化障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫挙動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置、並びに過剰の循環するセロトニンまたはセロトニン作動性機能亢進により特徴づけられる障害の処置に適する。

Description

【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】

式中、
Ｒ^１は、ＨまたはＨｅｔ^１であり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、cycloalkyl、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔであり、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒであり、
Ｒ^５は、ＨまたはＡであり、
【０００２】
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状アルキル基であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＲ^５、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５もしくはＳ（Ｏ）_ｍＡにより単置換もしくは多置換されており、
cycloalkylは、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、これは、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子を含むことができ、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^５）_２］_ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ^５）_２］_ｏ−cycloalkyl、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＡ、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５またはＳ（Ｏ）_ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
【０００３】
Ｈｅｔ^１は、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式、二環式または三環式複素環式基であり、これは、少なくとも１個のＮ原子を含み、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
ｍは、１または２であり、
ｏは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
で表される６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール誘導体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、これらが中枢神経系に対して作用するため、良好に耐容され、価値ある薬理学的特性を有することが見出された。この化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性(serotonergic)リガンドである。
【０００５】
良好に特徴づけられた群のアセチルコリンレセプターの中で、いくつかの要素は、中枢神経系のある障害に関連した。アセチルコリンレセプター群と相互作用することができる既知の活性成分は、例えば、ピロカルピン、ニコチン、ロベリンおよびエピバチジンである。
これらのニコチン性アセチルコリンレセプターを、これらが存在する部位に依存して、２つの主要な群に分けることができる。
【０００６】
第１の群は、神経筋レセプターを含む。これらは、（α_１α_１βεδ）および（α_１α_１βγδ）レセプターにさらに分割される。第２の群は、神経節中に見出される神経性ニコチン性アセチルコリンレセプターを含む。これらにおいて、（β_２−β_５）レセプターおよび（α_２−α_９）レセプターの間で区別がなされる。これに関して、また、"Basic Neurochemistry", Siegel et al.編、Raven Press, New York, 1993参照。
【０００７】
式Ｉで表される物質は、これらのレセプターの各々に相互作用することができる。式Ｉで表される物質は、ニコチン性α_７レセプターと特に良好に相互作用する。
ニコチン性α_７レセプターとの相互作用のインビトロでの証拠は、例えば、J.M. Ward et al., FEB 1990, 270, 45-48またはD.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363と同様にして得ることができる。
ニコチン作動性レセプターについてのさらなるインビトロ試験は、F.E. D'Amour et al., Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 第３版、The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al., Neuroscience 1998, 85, 1121-1133またはB. Latli et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-2234に記載されている。
【０００８】
セロトニン作動性リガンドは、５−ＨＴ_３レセプターおよび／または５−ＨＴ_６レセプターのリガンドである。
５−ＨＴ_６レセプターは、５−ＨＴレセプターの下位のファミリーを形成する。またセロトニンとして知られている、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプトアミン（５−ＨＴ）は、作用が、本発明者等が現在知る限り、１３Ｇ−タンパク質結合レセプターおよびイオンチャンネルを含む、レセプターのファミリーにより支持される、脳における重要な調節神経伝達物質である。
【０００９】
脳中のセロトニン５−ＨＴ_６レセプターの最大の密度は、嗅結節中に、側坐核中に、線条中に、歯状回中におよび海馬のＣＡ１−３領域中に見出される。これらの領域は、精神医学的障害、例えば統合失調症または抑うつ症において、特に大きい程度に関与する。さらに、動物実験から、５−ＨＴ_６アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与により、ドーパミンアゴニストのものに対応する挙動症候群が生じることが知られている。さらに、ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能亢進は、統合失調症において病態生理学的に保護される（統合失調症のドーパミン仮説）。しかし、ドーパミン系の機能不全はまた、抑うつ症の種々の臨床的形態において見出された。さらに、多数の確立され、また臨床的実際におけるこれらの精神医学的障害の治療のために用いられる一層最近の治療剤は、５−ＨＴ_６レセプターに結合する。特に、ここで、異型の神経弛緩薬（例えばクロザピン）および三環系抗うつ剤（例えばアミトリプチリン）を述べることができる。
【００１０】
さらに、動物実験を伴う研究において、脳中の５−ＨＴ_６レセプターが、コリン作動性神経伝達を制御することが見出された。コリン作動薬は、記憶障害、例えばアルツハイマー病を伴う疾患において用いられる。
【００１１】
５−ＨＴ_３レセプターの阻害剤としての、式Ｉで表される化合物の効能を、Richardson et al., Nature 1985, 316, 126の方法により、または、Watling et al., European J. Pharmacol. 1988, 149, 397の方法により決定することができる。ここで、この化合物は、５−ＨＴ_３レセプターにおけるセロトニンの作用、例えばセロトニンにより誘発されたベゾルド−ジャリッシュ(Bezold-Jarisch)反射を中和する（方法は、J. Pharm. Pharmacol., 1980, 40, 301-302およびNature 316, 126-131参照）。さらに、これらの化合物は、
選択的５−ＨＴ_３リガンドとして知られている、物質^３Ｈ−ＧＲ６５６３０を、ラットの嗅内皮質からの均一にした組織から除外する（Europ. J. Pharmacol., 1989, 159, 157-164参照）。
【００１２】
従って、式Ｉで表される物質で処置することができる疾患には、精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経退化(neurodegenerative)障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫挙動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害およびニコチン依存症における離脱症状の改善が含まれる。これらの神経保護作用により、式Ｉで表される化合物は、発作および有毒化合物による脳損傷において用いられる。従って、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩は、中枢神経系の疾患のための治療的活性成分として好適である。
【００１３】
この化合物は、過剰の循環するセロトニンまたはセロトニン作動性機能亢進により特徴づけられる障害の処置に適する。これらには、特に、精神病、悪心および嘔吐（例えば癌疾患の化学療法的または放射線療法的処置の間に生じる）、過敏性大腸症候群、痴呆または他の認識性障害、片頭痛および耽溺疾患が含まれる。
【００１４】
式Ｉで表される化合物並びにこれらの塩および溶媒和物はまた、他の医薬活性成分の製造のための中間体として好適である。
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る酸付加塩に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコラートに関する。
【００１５】
用語「式Ｉで表される化合物の溶媒和物」は、相互の引力のために形成される、式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子の付加(adduct)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールとの付加化合物である。
【００１６】
不斉炭素原子を有し、異なる形状を有することができる基を、基Ｒ^１〜Ｒ^４、例えばＲ^１について１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルにより導入した場合にも、式Ｉで表される化合物は、種々の光学的に活性な形態で、あるいはまたラセミ体またはラセミ体混合物として存在することができる。
【００１７】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および溶媒和物並びに、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および溶媒和物の製造方法であって、
式ＩＩ
【化２】

式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−Ｒ^２ ＩＩＩ
式中、
Ｒ^２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と、酸化剤の存在下で反応させ、所望により、基Ｒ^１＝Ｈを、請求項１において定義した他の基Ｒ^１に変換し、
および／または
得られた式Ｉで表される塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、医薬活性成分としての、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
本発明は、同様に、ニコチン性アセチルコリンレセプターのリガンドとしての、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明は、同様に、セロトニン作動性リガンドとしての、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
１回よりも多く出現し得るすべての基、例えばＡまたはＨａｌについて、これらの意味は、互いに独立している。
【００２０】
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルであり、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。１〜１０個の炭素原子を有するアルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたｎ−ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、１−、２−、３−または４−エチルペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルまたはｎ−デシルである。
アルキルは、特に好ましくはメチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたは１−エチルペンチルである。
【００２１】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＲ^５、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５またはＳ（Ｏ）_ｍＡにより単置換もしくは多置換されており、ここで、Ａは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ^５およびｍは、以下に示す意味の１つを有する。
【００２２】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、または置換フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、特に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジフルオロメトキシ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（フルオロメトキシ）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、さらに好ましくは、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ｐ−ヨードフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。
【００２３】
Ａｒは、特に好ましくは、即ちｎ＝０である−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒ、フェニルまたはｏ−メトキシフェニルである。
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒは、Ａｒが、前に示した意味の１つを有し、ｎが、１、２、３、４、５、６、７または８である場合には、アリールアルキルである。ｎ≠０である−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒは、好ましくは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピルまたはナフチルブチルである。−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒは、特に好ましくは、ベンジルまたはフェニルエチルである。
【００２４】
３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルである。
シクロアルキルは、同様に、単環式または二環式テルペン、好ましくは、すべての既知の立体異性体形態を含む、ｐ−メンタン、メントール、ピナン、ボルナンもしくは樟脳、またはアダマンチルである。樟脳について、これは、Ｌ−樟脳またはＤ−樟脳のいずれかである。
シクロアルキルは、特に好ましくは、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチルである。
【００２５】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
Ｈｅｔは、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、これは、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子を含むことができ、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^５）_２］_ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ^５）_２］_ｏ−cycloalkyl、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＡ、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５またはＳ（Ｏ）_ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、ここで、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒおよびcycloalkylは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ^５、ｏおよびｍは、以下に定義する通りである。
【００２６】
Ｈｅｔは、好ましくは、置換もしくは非置換２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２−、３−、４−、５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、−６−イル、−７−イルもしくは−４−イル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、４−もしくは５−ベンゾチアジアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−もしくは９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニルである。
【００２７】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。Ｈｅｔは、従って、また、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−もしくは−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、１−、２−、３−もしくは４−アゼパニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリニルであることができる。
【００２８】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、２−もしくは３−チエニル、イミダゾール−１−イル、ピリジン−３−イル、ベンゾチエン−３−イル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イルである。
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔは、特に好ましくは、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、チエン−３−イルメチル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、モルホリン−４−イルエチル、２−オキソピロリジン−１−イルエチル、（４−メチル）ピペリジン−１−イルエチルまたはイミダゾール−１−イルエチルである。
【００２９】
Ｈｅｔ^１は、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式、二環式または三環式複素環式基であり、これは、少なくとも１個のＮ原子を含み、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、ここで、Ａは、前に定義した通りであり、Ｒ^５は、以下に定義する通りである。
【００３０】
Ｈｅｔ^１は、好ましくは、置換もしくは非置換１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−１Ｈ−インドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キノキサリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニルである。
【００３１】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。Ｈｅｔ^１は、従って、また、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−もしくは−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−もしくは−５−イル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、１−、２−、３−もしくは４−アゼパニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリニルまたは１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルであることができる。１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルについての異名は、キヌクリジン−３−イルである。
【００３２】
前述の複素環式環はまた、＝ＯまたはＮＨＲ^５により単置換または二置換されていることができる。
【００３３】
Ｈｅｔ^１は、特に好ましくは、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルである。
【００３４】
Ｒ^１は、水素またはＨｅｔ^１であり、ここで、Ｈｅｔ^１は、前に定義した通りである。
Ｒ^１は、好ましくは、水素、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルである。
【００３５】
Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、cycloalkyl、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔであり、ここで、Ｒ^５は、以下に定義する通りであり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であることができ、ｐは、１、２、３、４、５、６、７または８である。Ａ、cycloalkyl（シクロアルキル）、ＡｒおよびＨｅｔは、前に示した好ましい、および特に好ましい意味を有する。
ｎは、好ましくは、０、１または２である。
ｐは、好ましくは、１または２である。
Ｒ^２は、好ましくは、水素、Ａ、シクロアルキル、フェニル、ｏ−メトキシフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、メトキシメチル、チエン−３−イルメチル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２−ジメチルアミノエチル、モルホリン−４−イルエチル、２−オキソピロリジン−１−イルエチル、（４−メチル）ピペリジン−１−イルエチルまたはイミダゾール−１−イルエチルである。
【００３６】
Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒであり、ここで、Ｈａｌ、Ａ、Ａｒおよびｎは、前に定義した通りである。
Ｒ^３は、好ましくは水素である。
Ｒ^４は、Ｈ、ＡまたはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒであり、ここで、Ａ、Ａｒおよびｎは、前に定義した通りである。
Ｒ^４は、好ましくは水素である。
【００３７】
Ｒ^５は、ＨまたはＡであり、ここで、Ａは、前に定義した通りである。
−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^５は、特に好ましくはメトキシメチルである。
−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２は、特に好ましくは、２−ジメチルアミノエチルである。
ｍは、１または２であり、ここで、ｍは、好ましくは２である。
ｏは、０、１、２、３または４である。ｏは、好ましくは０または１である。
【００３８】
従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細には示していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００３９】
Ｉａにおいて、Ｒ^４は、水素であり；
Ｉｂにおいて、Ｒ^３は、水素であり；
Ｉｃにおいて、Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり；
Ｉｄにおいて、Ｒ^１は、水素であり；
Ｉｅにおいて、Ｒ^１は、Ｈｅｔ^１であり；
Ｉｆにおいて、Ｒ^１は、水素、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり；
【００４０】
Ｉｇにおいて、Ｒ^１は、水素であり、
Ｒ^２は、水素、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔまたは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、Ａであり；
Ｉｈにおいて、Ｒ^１は、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルであり、
Ｒ^２は、水素、Ａ、シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔまたは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、Ａであり；
【００４１】
Ｉｉにおいて、Ｒ^１は、ピペリジン−４−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり、
Ｒ^２は、水素、Ａ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔまたは−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^３は、水素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、Ａであり；
Ｉｊにおいて、Ｒ^２は、水素、Ａ、シクロアルキル、フェニル、ｏ−メトキシフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、メトキシメチル、チエン−３−イルメチル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２−ジメチルアミノエチル、モルホリン−４−イルエチル、２−オキソピロリジン−１−イルエチル、（４−メチル）ピペリジン−１−イルエチルまたはイミダゾール−１−イルエチルである。
【００４２】
本発明は、特に、請求項６に記載の化合物およびこれらの塩および溶媒和物に関する。
【００４３】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、知られており、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００４４】
請求された方法のための出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにこれらをさらに、式Ｉで表される化合物に変換することにより、インサイチュ(in situ)で生成することができる。他方、この反応を段階において実施することが可能である。
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４が請求項１において定義した通りである、式ＩＩで表される化合物を、Ｒ^２が請求項１において定義した通りである、式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００４５】
式ＩＩで表される化合物およびこれらの製造は、EP 450 345（EP 450 345 B1：第３欄第８行〜第４欄第３８行）に開示されている。EP 450 345を、参照により、本明細書中に組み込む。
式ＩＩＩで表されるアミンは、一般的に知られているか、または商業的に入手できる；知られていない、式ＩＩＩで表される化合物を、既知の化合物と同様にして、容易に製造することができる。
【００４６】
式ＩＩで表される化合物の、式ＩＩＩで表されるアミンとの反応を、酸化剤の存在下で実施する。
好適な酸化剤は、酸化マンガン（ＭｎＯ_２）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、オゾン（Ｏ_３）、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、クロム酸ナトリウムまたはクロム酸カリウムである。
【００４７】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００４８】
用いる条件に依存して、反応温度は、約−１０℃〜１５０℃、通常０℃〜１３０℃、好ましくは０℃〜５０℃、特に好ましくは室温である。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分から数日の間である。
【００４９】
得られた式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、硝酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック(araliphatic)、芳香族もしくは複素環式一塩基もしくは多塩基カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸並びにラウリル硫酸を用いることができる。
【００５０】
式Ｉで表される遊離の塩基を、所望により、他の酸性基が分子中に存在しない限りは、これらの塩から、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理により、遊離させることができる。
【００５１】
本発明は、さらに、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆、神経退化障害、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置のための、ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての、本発明の医薬活性成分に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の１種を含む医薬製剤に関する。ここで、式Ｉで表される化合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体添加剤または補助剤と共に、および所望により、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。
【００５３】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な添加剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００５４】
本発明の物質を、一般的に、既知の商業的に入手できる製剤（例えばタエ−リン(Tae-rin)）と同様にして、好ましくは投与量単位あたり約５ｍｇ〜１００ｍｇ、特に１０〜４０ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．５〜１ｍｇ／体重１ｋｇである。
【００５５】
各々の個別の患者への特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の障害の重篤度に依存する。
経口投与が好ましい。
【００５６】
式Ｉで表される前述の化合物を、医薬、特にニコチン性アセチルコリンレセプターの機能不全に基づく障害の処置のために用いられる医薬の製造のために、用いる。
本発明は、同様に、特にニコチン性アセチルコリンレセプターへの結合により臨床的実態の改善が生じる障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用に関する。
【００５７】
本発明は、さらに、精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経退化障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫挙動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用に関する。
【００５８】
本発明は、さらに、過剰の循環するセロトニンまたはセロトニン作動性機能亢進により特徴づけられる障害、特に悪心または嘔吐の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用に関する。
さらなる詳細を伴わずに、当業者は、前述の記載を最も広い範囲で用いることができると推測される。従って、好ましい態様は、単に、絶対的にいかなる方法によっても限定的ではない、記載的開示であると考慮するべきである。
【００５９】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、所要に応じて溶媒を除去し、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。精製された化合物を、所望により、凍結乾燥する。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレー(electrospray)イオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００６０】
例１：
０．５ｍｍｏｌのメチルアミンおよび４．１３ｍｍｏｌのＭｎＯ_２を、０．４ｍｍｏｌの５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを３ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間かきまぜる。懸濁液を、セライトを通して濾過し、これに慣用の精製操作を施し、６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドールが得られる。ＥＳＩ １５９。
遊離塩基の、メタノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られる。
【００６１】
例２：
例１と同様にして、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの、
Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンとの反応により、
ジメチル［２−（６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］アミン；ＥＳＩ ２３０が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
ジメチル［２−（６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］アミン塩酸塩が得られ、
３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンとの反応により、
２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２５３が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ、
【００６２】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミンとの反応により、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２８５が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ、
３−モルホリン−４−イルプロピルアミンとの反応により、
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２７２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ、
【００６３】
１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンとの反応により、
１−［２−（６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン；ＥＳＩ ２７０が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
１−［２−（６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン塩酸塩が得られ、
Ｃ−ピリジン−３−イルメチルアミンとの反応により、
２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２３６が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンとの反応により、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３１８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られる。
【００６４】
例３：
例１と同様にして、３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンと、
ブチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３１０が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
ベンジルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３４４が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−フェニル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００６５】
３−モルホリン−４−イルプロピルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３８１が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ４０１が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００６６】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ４２８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｃ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３３８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００６７】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３９５が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３６２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００６８】
２−エチルヘキシルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（１−エチルペンチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３６７が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（１−エチルペンチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
２−メトキシベンジルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３７４が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００６９】
２−メトキシエチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メトキシメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３１２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メトキシメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
エチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２８２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−メチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００７０】
イソブチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−イソプロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３１０が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−イソプロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｃ−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルメチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３８８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００７１】
１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンとの反応により、
１−｛２−［８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；ＥＳＩ ３７９が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
１−｛２−［８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン塩酸塩が得られ；
Ｃ−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）メチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ４０５が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００７２】
メチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２６８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
２−チオフェン−２−イルエチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３６４が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００７３】
Ｃ−ピリジン−３−イルメチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３４５が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンとの反応により、
｛２−［８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝ジメチルアミン；ＥＳＩ ３３９が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
｛２−［８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝ジメチルアミン塩酸塩が得られ；
【００７４】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ４２８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られる。
【００７５】
例４：
例１と同様にして、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−オールの、
ブチルアミンとの反応により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２９８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
ベンジルアミンとの反応により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３３２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００７６】
２−チオフェン−２−イルエチルアミンとの反応により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３５２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンとの反応により、
ジメチル｛２−［８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝アミン；ＥＳＩ ３２７が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
ジメチル｛２−［８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝アミン塩酸塩が得られ；
【００７７】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンとの反応により、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ４１６が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルアミンとの反応により、
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３８９が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００７８】
メチルアミンとの反応により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２５６が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンとの反応により、
１−｛２−［８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；ＥＳＩ ３６７が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
１−｛２−［８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン塩酸塩が得られ；
【００７９】
３−モルホリン−４−イルプロピルアミンとの反応により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３６９が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミンとの反応により、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３８３が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（１−メチルピペリジン
−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００８０】
３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンとの反応により、
２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３５０が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
ピリジン−３−イルメチルアミンとの反応により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３３３が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られる。
【００８１】
例５：
例１と同様にして、３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−オールの、
２−チオフェン−３−イルエチルアミンとの反応により、
８−ピペリジン−４−イル−２−チオフェン−３−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３３８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−ピペリジン−４−イル−２−チオフェン−３−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
２−チオフェン−２−イルエチルアミンとの反応により、
８−ピペリジン−４−イル−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３３８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−ピペリジン−４−イル−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００８２】
ピリジン−３−イルメチルアミンとの反応により、
８−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３１９が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−ピペリジン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンとの反応により、
ジメチル［２−（８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］アミン；ＥＳＩ ３１３が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
ジメチル［２−（８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］アミン塩酸塩が得られ；
【００８３】
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンとの反応により、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ４０１が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチルアミンとの反応により、
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３７４が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００８４】
１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンとの反応により、
１−［２−（８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン；ＥＳＩ ３５３が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
１−［２−（８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン塩酸塩が得られ；
３−モルホリン−４−イルプロピルアミンとの反応により、
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３５５が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
【００８５】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミンとの反応により、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３６８が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンとの反応により、
２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ３３６が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られ；
メチルアミンとの反応により、
８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２４２が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−ピペリジン−４−イル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られる。
【００８６】
例６：
例１と同様にして、３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−５−オールの、
ブチルアミンとの反応により、
８−ピペリジン−３−イル−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；ＥＳＩ ２８４が得られ；
１ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−ピペリジン−３−イル−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール塩酸塩が得られる。
【００８７】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【００８８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【００８９】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４×２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４×１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００９０】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【００９１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【００９２】
例Ｆ：被覆した錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【００９３】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【００９４】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。

Claims (15)

1. 一般式Ｉ
   

   

   式中、
   Ｒ^１は、ＨまたはＨｅｔ^１であり、
   Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、cycloalkyl、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｎ（Ｒ^５）_２、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔであり、
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒであり、
   Ｒ^４は、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａｒであり、
   Ｒ^５は、ＨまたはＡであり、
   Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状アルキル基であり、
   Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＲ^５、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５もしくはＳ（Ｏ）_ｍＡにより単置換もしくは多置換されており、
   cycloalkylは、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
   Ｈｅｔは、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、これは、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子を含むことができ、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ^５）_２］_ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ^５）_２］_ｏ−cycloalkyl、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＣＯＡ、ＮＲ^５ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２Ａ、ＣＯＲ^５、ＳＯ_２ＮＲ^５またはＳ（Ｏ）_ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
   Ｈｅｔ^１は、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式、二環式または三環式複素環式基であり、これは、少なくとも１個のＮ原子を含み、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＯ_２、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、
   ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
   ｍは、１または２であり、
   ｏは、０、１、２、３または４であり、
   ｐは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
   で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
2. Ｒ^４が水素である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
3. Ｒ^３が水素である、請求項１または２に記載の式Ｉで表される化合物。
4. Ｒ^１が、水素、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
5. Ｒ^２が、水素、Ａ、cycloalkyl、フェニル、ｏ−メトキシフェニル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、メトキシメチル、チエン−３−イルメチル、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２−ジメチルアミノエチル、モルホリン−４−イルエチル、２−オキソピロリジン−１−イルエチル、（４−メチル）ピペリジン−１−イルエチルまたはイミダゾール−１−イルエチルであり、Ａが、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり、cycloalkylが、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
6. ａ）８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；
   ｂ）８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−プロピル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；
   ｃ）８−ピペリジン−４−イル−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；
   ｄ）８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−チオフェン−２−イルメチル−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；
   ｅ）８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール；
   ｆ）２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール
   である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
   式ＩＩ
   

   

   式中、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１〜４において定義した通りである、
   で表される化合物を、式ＩＩＩ
   Ｈ_２Ｎ−ＣＨ_２−Ｒ^２ ＩＩＩ
   式中、
   Ｒ^２は、請求項１または５において定義した通りである、
   で表される化合物と、酸化剤の存在下で反応させ、所望により、基Ｒ^１＝Ｈを、請求項１または４において定義した他の基Ｒ^１に変換し、
   および／または
   得られた式Ｉで表される塩基を、この塩の１種に、酸での処理により変換する
   ことを特徴とする、前記方法。
8. 医薬活性成分としての、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
9. ニコチン性アセチルコリンレセプターのリガンドとしての、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。
10. セロトニン様リガンドとしての、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物。
11. 請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の少なくとも１種を含むことを特徴とする、医薬製剤。
12. 医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
13. ニコチン性アセチルコリンレセプターへの結合により、臨床像の改善が生じる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
14. 精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経退化障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫挙動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
15. 過剰の循環するセロトニンまたはセロトニン作動性機能亢進により特徴づけられる障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用。