JP2007515465A - ヨードニウム塩のフッ素化におけるラジカル捕捉剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
Aigbirhio et al.,1995,J.Fluorine Chem.70,p279. Pike et al.,1995,J.Chem.Soc.Chem.Comm.pp.2215−16. Shah et al.,1998,J.Chem.Soc.(Perkin Trans 1)pp.2043−6. Martin−Santamaria et al.,2000,Chem.Comm.pp.649−50. Wust et al.,2001,J.Labelled Cpd.Radiopharm.44,pS 12−3. Protecting Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,published by John Wiley & Sons Inc. J.Org.Chem.,1997,Vol.62(7),Ochiai et al.,pp.2130−2138.
Qはフッ素標識化合物の前駆体であり、
R1〜R5は独立に水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜10ヒドロキシアルキル、C2〜10カルボキシアルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルコキシアルキル、C1〜10ヒドロキシアルキル、C1〜10アミノアルキル、C1〜10ハロアルキル、C6〜14アリール、C3〜12ヘテロアリール、C3〜20アルキルアリール、C5〜12アリーレン、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アシル、C7〜10アロイル、C2〜10カルボアルコキシ、C2〜10カルバモイル、C2〜10カルバミル、C1〜10アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択されるか、或いは隣接R基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものであり、
Y−はトリフレート、ノナフレート、メシレート及びヘキサフレートから選択されるアニオンである。
R1〜R4及びY−は式Iで定義した通りである。
比較例1は、フッ化カリウムを用いたジフェニルヨードニウムトリフレートのフッ素化試験について記載する。
ラジカルスカベンジャー非存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートのフッ素化
NMR管中で、D3アセトニトリル(0.5mL)中のフッ化カリウム(5.8mg、0.1mmol)、2,2,2−Kryptofix(37.6mg、0.1mmol)の溶液を調製した。これに、D3アセトニトリル(0.5mL)中のジフェニルヨードニウムトリフレート(43mg、0.1mmol)を加えた。混合物のNMRを測定し(1H、13C及び19F NMR)て、各出発成分の(適当な)1H、13C及び19F NMRと比較した。その結果、成分混合直後にヨードニウムトリフレートのフッ化物への転化反応が起こることが判明した。次に、反応混合物を油浴中80℃で60分間加熱した。試料を油浴から取り出し、冷水に浸漬して室温に冷却し、1H、13C及び19F NMRを測定した。D3アセトニトリル中のフルオロベンゼン、ヨードベンゼン及びベンゼンの(適当な)1H、13C及び19F NMRも測定した。
これらのNMR実験から、フッ素イオンがヨードニウム塩と直ちに反応して、トリフルオロメタン塩とは全く異なる化合物を生じることが明らかとなった。この化合物は、室温では比較的安定であったが、徐々に反応した。反応を加熱すると、混合時に生じた錯体がベンゼンとヨードベンゼンの混合物に転化した。
NMRデータは、反応の第1段階が室温で速く、ヨードニウムイオンが直ちに消滅することを示していた。得られた中間体(フッ化物と推定される)は、加熱すると、間違いなく還元反応と思われる反応でヨードベンゼンとベンゼンに転化した。
2モル%のTEMPO存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートのフッ素化
反応混合物にTEMPO(3.12mg、0.002mmol)を添加して、実施例5の方法を繰り返した。
これらのNMR実験から、フッ素イオンがヨードニウム塩と直ちに反応して、トリフルオロメタン塩とは全く異なる化合物を生じることが明らかとなった。これは、上述のTEMPOを用いない反応と全く同じであった。この化合物は、室温では比較的安定であったが、徐々に反応した。反応を加熱すると、混合時に生じた錯体がフルオロベンゼンとヨードベンゼンの混合物に転化した。
NMRデータは、反応の第1段階が室温で速く、ヨードニウムイオンが直ちに消滅することを示していた。得られた中間体は、加熱すると、ヨードベンゼンとフルオロベンゼンに転化した。TEMPOを添加したときの反応経路が全く異なることことは、ヨードニウム塩からベンゼンとヨードベンゼンへの転化反応がラジカル停止剤の存在によって抑制されることを示している。
ラジカルスカベンジャー非存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
反応容器に18O濃縮水(約0.3mL)中の[18F]フッ化物を入れ、これにKryptofix 222(11.4mg)及びアセトニトリル中の炭酸カリウム(0.1M溶液0.2mL)を加えた。フッ化物は共沸乾燥によって乾燥した。乾燥処理の完了に続いて、ジフェニルヨードニウムトリフレート(22.5mg、Sigma−Aldrich Chemicalsから入手)の乾燥アセトニトリル(1mL)溶液を乾燥フッ化物に加えた。混合物を95℃で15分間加熱した後、圧縮空気流中で冷却した。生成物は密封回収バイアルに移して反応をHPLCによって解析した。
70モル%のTEMPO存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
比較例3で記載したものと同じ反応を70モル%のTEMPOの存在下で実施した。
1,2−DPE 50モル%存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
比較例3で記載したものと同じ反応を1,2−DPE 50モル%の存在下で実施した。
93モル%のTEMPO存在下での(2−メチル−4−メトキシフェニル)フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
反応容器に18O濃縮水(約0.4mL)中の[18F]フッ化物を入れ、これにアセトニトリル(1mL)中のKryptofix(17.9mg、Sigma−Aldrich Chemicalsから入手)の溶液及び炭酸カリウム(0.1M水溶液0.2mL)の混合物を加えた。フッ化物は共沸乾燥によって乾燥した。乾燥処理の完了に続いて、(2−メチル−4−メトキシフェニル)フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸(21.2mg)及びTEMPO(Sigma−Aldrich Chemicalsから入手)(7.8mg)のアセトニトリル(1mL)溶液を乾燥フッ化物に加えた。混合物を95℃で15分間加熱した後、圧縮空気流中で冷却した。生成物は密封回収バイアルに移して反応をHPLCによって解析した。
100モル%のTEMPO存在下での2−メトキシフェニル4’メトキシ−2’メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、(2−メチル−4−メトキシフェニル)フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えて2−メトキシフェニル4’メトキシ−2’メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例6に記載した通りであった。
100モル%のTEMPO存在下での2−メトキシフェニル5’−ベンゾイルオキシ−4−メトキシ−2−メチルトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、(2−メチル−4−メトキシフェニル)フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えて2−メトキシフェニル5’−ベンゾイルオキシ−4−メトキシ−2−メチルトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例6に記載した通りであった。
324モル%のTEMPO存在下でのフェニル5−ベンゾイルオキシ−4−メトキシ−2−メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、(2−メチル−4−メトキシフェニル)フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えてフェニル5−ベンゾイルオキシ−4−メトキシ−2−メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例6に記載した通りであった。
50モル%のTEMPO存在下での(1−メトキシピラゾール)(2−メトキシフェニル)ヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、(2−メチル−4−メトキシフェニル)フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えて(1−メトキシピラゾール)(2−メトキシフェニル)ヨードニウムトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例6に記載した通りであった。
50モル%のTEMPO存在下での樹脂結合ヨードニウム塩の放射性フッ素化
アセトニトリル(0.5mL)中のTEMPO(Sigma−Aldrich Chemicalsから入手)(7.8mg)をヨードニウム樹脂(98.3mg)に加え、次に100℃に加熱し、常温まで放冷した。18O濃縮水中の[18F]フッ化物を別の反応容器に入れ、これにKryptofix(17.9mg、Sigma−Aldrich Chemicalsから入手)のアセトニトリル(1mL)溶液及び炭酸カリウム(0.1M水溶液0.2mL)の混合物を加えた。フッ化物は共沸乾燥で乾燥した。乾燥工程の終了後、乾燥アセトニトリル(1.5mL)中のTEMPO(9.6mg)を加えて、混合物を80℃で10分間加熱し、次に圧縮空気流で冷却した。次に溶液を樹脂に加え、反応系を80℃で10分間加熱した。容器を30℃まで冷却し、生成物を生成物バイアルに移した。反応をHPLCで解析した。
6−(4−フェニルヨードニウムフェノキシ)ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に記載する。
アセトン(100mL)中の6−ブロモヘキサン酸エチル(5.55g、25mmol)を4−ヨードフェノール(5.55g、25mmol)及び炭酸カリウム(6.9g、50mmol)で処理した。攪拌反応系を60時間加熱還流した。次に反応系を放冷し、真空下で樹脂状になるまで濃縮した。次に反応系を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して無色樹脂(8.71g、24.1mmol、96%)を得た。δH(CDCl3)1.26(3H,t,CO2CH2CH3)、1.46〜1.81(6H,m,3,4,5−CH2)、2.33(2H,t,2−CH2)、3.91(2H,t,6−CH2)、4.13(2H,q,CO2CH2CH3)、6.66(2H,dd,2,6−ArH)、7.53(2H,dd,3,5−ArH)、δH(CDCl3)14.20、24.60、25.53、28.75、34.14、60.20、67.67、82.44、116.83、138.09、158.84、及び173.52。
エタノール(30mL)、水(30mL)中の6−(4−ヨードフェノキシ)ヘキサン酸エチル(3.62g、10mmol)を水酸化ナトリウム(1g、25mmol)で処理し、反応系を還流下で3時間撹拌した。次に反応系を放冷し、真空下で濃縮して固化させた。次にこの固体を酢酸エチル(100mL)及び1N塩酸(100mL)で注意深く処理し、反応系を室温で10分間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して淡黄色固体(3.11g、9.3mmol、93%)を得た。δH(CDCl3)1.48〜1.82(6H,m,3,4,5−CH2)、2.40(2H,t,2−CH2)、3.91(2H,t,6−CH2O)、6.67(2H,dd,2,6−ArH)、7.53(2H,dd,3,5−ArH)、δC(CDCl3)24.31、25.50、38.75、33.89、82.54、116.87、138.14、158.83及び179.97。
ジクロロメタン(30mL)中のアミノメチルポリスチレン樹脂(4.28g、6mmol)を6−(4−ヨードフェノキシ)ヘキサン酸(2.672g、8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.322g、18mmol)及びジフェニルホスホリルクロライド(1.888g、8mmol)で処理した。反応系を血液振盪装置上に置き、18時間撹拌し続けた。次に反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン(100mL)で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して所望のヨウ化アリールで置換された樹脂(6.3039g)を得た。Cは75.36%、Hは6.62%、Nは1.52%、Iは11.12%であった。
ジクロロメタン(15mL)中の6−(4−ヨードフェノキシ)ヘキサン酸アミノメチルポリスチレン樹脂(1g、1mmol)を過酢酸(5mL)で処理した。反応系を、オーバーヘッドスターラーを用いて室温で18時間撹拌した。反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン(100mL)で洗浄した。樹脂を真空下で乾燥して黄色の固体を得た。
ジクロロメタン(10mL)中の6−(4−ジアセトキシヨードフェノキシ)ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミド(1g、0.5mmol)を−40℃まで冷却し、トリ−n−ブチルフェニルスズ(367mg、1mmol)で処理した。攪拌反応系を次にトリフルオロ酢酸(288mg、2.0mmol)で処理し、2時間かけて室温に加温した。樹脂はジクロロメタンで完全に洗浄した。Cは70.47%、Hは5.81%、Nは1.53%、Iは11.59%、Fは3.78%、δF(CDCl3)−78であった。
6−(2−((S)3−メトキシカルボニル−3−N−t−ブトキシカルバミル−4,5−ジ(t−ブトキシカルボニルオキシ)フェン−6−イル)フェノキシ)ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に例示する。
6−(4−フェニルヨードニウムーフェノキシ)ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に例示する。
アセトン(150mL)中の11−ブロモウンデカン酸メチル(10g、35.8mmol)を4−ヨードフェノール(7.88g、35.8mmol)及び炭酸カリウム(9.88g、71.6mmol)で処理した。攪拌反応系を還流下で48時間加熱した。次に反応系を放冷し、真空下で樹脂になるまで濃縮した。次に反応系を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮固化させた。この固体をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、石油エーテル60〜80℃(100mL)を加えた。溶液を真空下で容積100mLまで濃縮した。溶液を放置して結晶化させた。生成物を濾過で回収し、真空下で乾燥して固体12.22gを得た。母液を約20mLまで濃縮し、結晶化させた。濾過によってさらに0.81gの固体を回収した。2つの固体を合わせて所望の生成物(13.03g、86%)を得た。δH(CDCl3)1.29〜1.78(16H,m,3,4,5,6,7,8,9,10−CH2)、2.30(2H,t,2−CH2)、3.86(3H,s,CO2CH3)、3.90(2H,t,11−CH2)、6.66(2H,dd,2,6−ArH)、7.53(2H,dd,3,5−ArH)、δC(CDCl3)24.90、25.93、29.09、29.18、29.30、29.42、34.07、51.42、68.06、82.35、116.90、138.11、158.98、及び174.33。
メタノール(100mL)中の11−(4−ヨードフェノキシ)ウンデカン酸メチルを水酸化ナトリウム(2.4g、60mmol)で処理した。攪拌反応系を40℃で60時間加熱した。反応系は反応の終わりには重い白色の沈殿を含んでいた。次に反応系を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。次に得られた固体を1N塩酸(250mL)及び酢酸エチル(250mL)で処理し、固体が溶解するまで激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して11−(4−ヨードフェノキシ)−ウンデカン酸(9.55g、23.6mmol、98%)を得た。δH(CDCl3)1.29〜1.78(16H,m,3,4,5,6,7,8,9,10−CH2)、2.35(2H,t,2−CH2)、3.90(2H,t,11−CH2)、6.66(2H,dd,2,6−ArH)、7.53(2H,dd,3,5,−ArH)、δc(CDCl3)24.61、25.92、28.98、29.08、29.16、29.27、29.41、34.02、68.08、82.37、116.90、138.11、158.97、及び180.18。
ジクロロメタン(30mL)中のアミノメチルポリスチレン樹脂(4.28g、6mmol)を11−(4−ヨードフェノキシ)ウンデカン酸(3.12g、8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.32g、18mmol)及びジフェニルホスホリルクロライド(1.89g、8mmol)で処理した。反応系を血液振盪装置上に置き、18時間撹拌し続けた。次に反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン(100mL)で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して所望のヨウ化アリール置換樹脂(6.30g)を得た。
ジクロロメタン(15mL)中の11−(4−ヨードフェノキシ)ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレン樹脂(1g、1mmol)を過酢酸(5mL)で処理した。反応系を、オーバーヘッドスターラーを用いて室温で18時間撹拌した。次に反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン(500mL)で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して黄色の固体(990mg)を得た。
ジクロロメタン中の6−(4−ジアセトキシヨードフェノキシ)ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレンアミドを−40℃まで冷却し、トリ−n−ブチルフェニルスズで処理する。次に攪拌反応系をトリフルオロ酢酸で処理し、2時間で室温に加温した。樹脂をジクロロメタンで完全に洗浄する。
6−(4−(フェニルヨードニウム)フェノキシ)ヘキサン酸−アミノメチルアミドポリスチレントリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に例示する。
6−(4−ヨードフェノキシ)ヘキサン酸エチル(3.62g、10mmol)を過酢酸(39%)(5mL)及びジクロロメタン(15mL)で、氷浴上で撹拌しながら処理した。反応系を撹拌しながら2時間かけて室温に加温した。反応系は当初濃い色がついたが30分後には淡い黄色になった。次に反応系をジクロロメタン(30mL)と水(30mL)の間で分配させた。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で樹脂状になるまで濃縮した(4.53g、9.4mmol、94%)。δH(CDCl3)1.26(3H,t,CO2CH2CH3)、1.51〜1.85(6H,m,3,4,5−CH2)、2.00(6H,s,2×CH3CO2)、2.34(2H,t,2−CH2)、4.01(2H,t,6−CH2)、4.14(2H,q,CO2CH2CH3)、6.94(2H,dd,2,6−ArH)、8.00(2H,dd,3,5−ArH);δC(CDCl3)14.18、20.31、24.52、25.47、28.61、34.10、60.24、68.27、111.34、116.98、137.07、161.63、173.67、及び176.32。
ジクロロメタン(10mL)中の6−(4−ジアセトキシヨードフェノキシ)ヘキサン酸エチル(905mg、2.5mmol)を−40℃まで冷却し、トリ−n−ブチルフェニルスズ(954mg、2.6mmol)及びトリフルオロ酢酸(592mg、5.2mmol)で処理した。反応系を1時間撹拌し、その間に室温まで温めた。反応系を真空下で濃縮して生成物とトリ−n−ブチルトリフルオロ酢酸を含む樹脂(2.4g)を得た。
水/トリフルオロ酢酸1:1(10mL)中の6−(4−フェニルヨードニウムフェノキシ)ヘキサン酸エチル(350mg、0.792mmol)を80℃で18時間撹拌した。次に反応系を高真空下で濃縮して生成物を樹脂として得た。こ樹脂を石油エーテルと共に撹拌し、上澄み溶液をデカンテーションで捨てて、このヨードニウム塩から前段階からのトリ−n−ブチルスズトリフルオロ酢酸溶液を取り除いた。
ジクロロメタン(15mL)中のアミノメチルポリスチレン樹脂(714mg)に粗製の6−(4−(フェニルヨードニウム)フェノキシ)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩(1.2g、1.25mmol)、ジフェニルホスフィン酸クロライド(295mg、1.25mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(387mg、3.0mmol)を加えた。反応系を血液振盪装置上で一晩振盪し、次にメタノール/ジクロロメタン(100mL)で洗浄し、続いてジクロロメタン(100mL)で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して樹脂を固体(0.95g)として得た。
Claims (17)
- フッ素イオン源によるヨードニウム塩のフッ素化を含むフッ素標識芳香族化合物の製造方法であって、反応混合物がラジカル捕捉剤を含有することを特徴とする方法。
- 前記ラジカル捕捉剤が、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド、1,2−ジフェニルエチレン、アスコルビン酸塩、パラアミノ安息香酸、α−トコフェロール、ヒドロキノン、ジ−t−ブチルフェノール、β−カロテン及びゲンチシン酸から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ラジカル捕捉剤が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシド又は1,2−ジフェニルエチレンである、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 前記フッ素イオン源がフッ化カリウム、フッ化セシウム及びフッ化テトラアルキルアンモニウムから選択される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 前記フッ素イオン源がフッ化カリウムであり、フッ素イオンの活性化にKryptofix(商標)を使用する、請求項4記載の方法。
- 前記ヨードニウム塩が次の式Iのものである、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
R1〜R5は独立に水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜10ヒドロキシアルキル、C2〜10カルボキシアルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルコキシアルキル、C1〜10ヒドロキシアルキル、C1〜10アミノアルキル、C1〜10ハロアルキル、C6〜14アリール、C3〜12ヘテロアリール、C3〜20アルキルアリール、C5〜12アリーレン、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アシル、C7〜10アロイル、C2〜10カルボアルコキシ、C2〜10カルバモイル、C2〜10カルバミル、C1〜10アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択されるか、或いは隣接R基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものであり、
Y−はトリフレート、ノナフレート、メシレート及びヘキサフレートから選択されるアニオンである。 - Qが、適宜ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜10ヒドロキシアルキル、C2〜10カルボキシアルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルコキシアルキル、C1〜10ヒドロキシアルキル、C1〜10アミノアルキル、C1〜10ハロアルキル、C6〜14アリール、C3〜12ヘテロアリール、C3〜20アルキルアリール、C5〜12アリーレン、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アシル、C7〜10アロイル、C2〜10カルボアルコキシ、C2〜10カルバモイル、C2〜10カルバミル、C1〜10アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいアリール基であるか、或いは隣接R基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものである、請求項6又は請求項7記載の方法。
- 前記フッ素標識化合物が[18F]標識化合物であり、前記フッ素イオン源が18F−源である、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。
- [18F]標識化合物が[18F]FDOPAである、請求項9記載の方法。
- [18F]標識化合物が[18F]ドーパミンである、請求項9記載の方法。
- [18F]標識化合物が[18F]ウラシルである、請求項9記載の方法。
- さらに、
(i)例えばイオン交換クロマトグラフィーによって過剰の18F−を除去すること、及び/又は
(ii)保護基を除去すること、及び/又は
(iii)有機溶媒を除去すること、及び/又は
(iv)得られた化合物を水溶液として調製すること
を含む、請求項9乃至請求項15のいずれか1項記載の方法。 - 請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の方法で製造される[18F]標識化合物。
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