JP2007515465A

JP2007515465A - ヨードニウム塩のフッ素化におけるラジカル捕捉剤

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Publication number: JP2007515465A
Application number: JP2006546303A
Authority: JP
Inventors: ワッズワース，ハリー・ジョン; ウィッドウソン，デイビッド・アーサー; ウィルソン，エマニュエル; キャロル，マイケル・アンドリュー
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2024-12-17
Also published as: US7642373B2; GB0329716D0; US20060292060A1; CN1898184A; EP1697279A1; WO2005061415A1; EP1697279B1; ES2313117T3; CN100415696C; ATE409173T1; JP4809244B2; DE602004016771D1

Abstract

ラジカル法によるヨードニウム塩の分解が、ヨードニウム塩を用いたフッ素化反応で観察された収率のバラツキにおいて、重要な１つの要因であると確認された。従って、反応混合物中にラジカル捕促剤を含めることは、ヨードニウム塩に対するラジカル連鎖分解経路を遮断して、フッ素化に導く反応だけが起こり得るので、フッ素化アリールの収率が高くかつ再現性のあるものになる。この反応は、固相でも実施できる。溶液中、固相中の双方において、本発明の好ましい方法は、放射性フッ素化である。
【選択図】なし

Description

本発明は、放射化学の分野、特に放射性フッ素化に関する。具体的には、本発明は、反応混合物にラジカル捕捉剤を配合した、ヨードニウム塩の新規放射性フッ素化法に関する。本発明のもう一つの実施形態は、固相反応を用いたヨードニウム塩の放射性フッ素化である。

［^１８Ｆ］フッ素アニオンを用いて電子欠乏性芳香族環から適当な脱離基を置換する芳香族求核置換反応は、［^１８Ｆ］フルオロアレーンの製造方法として公知である。この求核置換反応を以下に例示する。

式中、Ｘ_ｎは１〜４個の電子吸引性基であり、Ｌは適当な脱離基、例えばフルオロ、ブロモ、ニトロ、第三アミノ又はヨードである。

この放射化学は、［^１８Ｆ］フッ化セシウム又は［^１８Ｆ］フッ化カリウムのような求核放射性フッ素化剤用いて実施される。放射性フッ素化剤が［^１８Ｆ］フッ化カリウムである場合、好ましくはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のような相間移動試薬が使用される。こうした放射性フッ素化剤は、Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ他，１９９５，Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．７０，ｐ２７９に記載されているように、サイクロトロンで生成したキャリヤー無添加（ＮＣＡ；ｎｏｃａｒｒｉｅｒａｄｄｅｄ）［^１８Ｆ］フッ素化物から調製される。

ヨードニウム塩の放射性フッ素化におけるこの反応の使用は、Ｐｉｋｅ他の［１９９５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐｐ．２２１５−１６］に報告されているが、放射化学収率（ＲＣＹ）にバラツキがある。ＲＣＹのバラツキの理由は明らかでなかった。同グループのその後の報告［Ｓｈａｈ他，１９９８，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１）ｐｐ．２０４３−６及びＭａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ他，２０００，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐｐ．６４９−５０］でも、ＲＣＹのバラツキに関するそれ以上の説明は記載されていない。最近、Ｗｕｓｔ他の［２００１，Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４，ｐＳ１２−３］には、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）存在下でのフェニルヨードニウムトシレートと［^１８Ｆ］フッ化カリウムとの反応では、所望［^１８Ｆ］コルチコステロイドはごく少量しか生成しないと報告されている。また、本願出願人は、上述の諸方法によるヨードニウム塩の放射性フッ素化では、所望［^１８Ｆ］フッ素化アリール生成物のＲＣＹが大きく変動する（＜５％〜４０％）ことを見出した。このように再現性に欠けるため、［^１８Ｆ］フッ化アリールの合成にヨードニウム塩を使用することには問題があった。
Ａｉｇｂｉｒｈｉｏｅｔａｌ．，１９９５，Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．７０，ｐ２７９．Ｐｉｋｅｅｔａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐｐ．２２１５−１６．Ｓｈａｈｅｔａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１）ｐｐ．２０４３−６．Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａｅｔａｌ．，２０００，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．ｐｐ．６４９−５０．Ｗｕｓｔｅｔａｌ．，２００１，Ｊ．ＬａｂｅｌｌｅｄＣｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４４，ｐＳ１２−３．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，Ｖｏｌ．６２（７），Ｏｃｈｉａｉｅｔａｌ．，ｐｐ．２１３０−２１３８．

今回、ラジカル連鎖反応法によるヨードニウム塩の分解が、ヨードニウム塩を用いたフッ素化反応で観察される収率のバラツキの重要な一因であることが感銘した。従って、反応混合物にラジカル捕促剤を配合すると、ヨードニウム塩に対するラジカル連鎖分解経路がブロックされ、フッ素化に向かう反応だけが起こり、フッ素化アリールの収率が再現性のあるものになる。この反応は、固相でも実施できる。溶液又は固相中のいずれにおいても、本発明の好ましい方法は放射性フッ素化である。

第一の態様では、本発明は、フッ素イオン源によるヨードニウム塩のフッ素化を含むフッ素標識芳香族化合物の製造方法であって、反応混合物がラジカル捕捉剤を含有することを特徴とする方法に関する。

本発明の「フッ素イオン源」は、好適にはフッ化カリウム、フッ化カルシウム及びフッ化テトラアルキルアンモニウムから選択される。本発明の好ましいフッ素イオン源は、フッ化カリウムであり、最も好ましくは相間移動試薬、例えばＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）を用いて活性化される。

「ラジカル捕捉剤」という用語は、ラジカルと相互作用してそれらを不活性化する物質と定義される。本発明の好適なラジカル捕捉剤は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、１，２−ジフェニルエチレン（ＤＰＥ）、アスコルビン酸塩、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、α−トコフェロール、ヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルフェノール、β−カロテン及びゲンチシン酸から選択される。本発明の好ましいラジカル捕捉剤は、ＴＥＭＰＯ及びＤＰＥであり、ＴＥＭＰＯが最も好ましい。

反応混合物は、通常１モル％以上、好ましくは約２〜５００モル％のラジカルスカベンジャーを含有する。さらに好ましい範囲は、反応混合物中約１０〜４００モル％のラジカルスカベンジャーである。

「ヨードニウム塩」という用語は、本発明ではＹ_２Ｉ^＋形のイオンを含む化合物と定義される。好ましくは、本発明のヨードニウム塩は次の式Ｉの形である。

式中、
Ｑはフッ素標識化合物の前駆体であり、
Ｒ^１〜Ｒ^５は独立に水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜１０カルボキシアルキル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルコキシアルキル、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜１０アミノアルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_６〜１４アリール、Ｃ_３〜１２ヘテロアリール、Ｃ_３〜２０アルキルアリール、Ｃ_５〜１２アリーレン、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_１〜１０アシル、Ｃ_７〜１０アロイル、Ｃ_２〜１０カルボアルコキシ、Ｃ_２〜１０カルバモイル、Ｃ_２〜１０カルバミル、Ｃ_１〜１０アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択されるか、或いは隣接Ｒ基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものであり、
Ｙ⁻はトリフレート、ノナフレート、メシレート及びヘキサフレートから選択されるアニオンである。

単独で又は他の基の一部として用いられる「アルキル」という用語は、本明細書では直鎖、枝分れ又は環状の飽和又は不飽和Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１基と定義され、特記しない限りｎは１〜６の整数である。

単独で又は他の基の一部として用いられる「アリール」は、本明細書ではＣ_６〜１４分子断片又は基であって、単環又は多環式芳香族炭化水素、或いは単環又は多環式ヘテロ芳香族炭化水素から誘導されるものと定義される。

「ハロゲン」という用語は、各同位体を含めたフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される基を意味する。

Ｒ^１及びＲ^５の適切な保護は、保護基化学の常法を用いて達成し得る。フッ素化完了後、保護基も同じく当技術分野の常法で順によって脱離させることができる。適切な保護及び脱保護法は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．に記載されている。

本発明のヨードニウム塩は、好ましくは式ＩＩのように固体担体に結合している。

式中、Ｑはフッ素標識化合物の前駆体であり、
Ｒ^１〜Ｒ^４及びＹ⁻は式Ｉで定義した通りである。

式ＩＩの化合物において、「固体担体」は、本プロセスに使用する溶媒には不溶性であるが、リンカーを共有結合することのできる担体であればどんなものでもよい。好適な固体担体の例としては、ポリスチレン（ポリエチレングリコールなどでブロックグラフトしたものであってもよい）、ポリアクリルアミド又はポリプロピレン或いはかかるポリマーで被覆したガラス又はシリコンがある。固体担体は、ビーズ又はピンなどの離散粒子の形態であっても、或いはカートリッジ内面又はミクロ加工容器の被覆であってもよい。

式ＩＩの化合物において、「リンカー」は、固体担体構造から反応部位を十分に離隔して反応性を最大限に高めるのに役立つ有機基であればよい。好適には、リンカーは０〜４個のアリール基及び／又はＣ_１〜２０アルキル、Ｃ_２〜２０アルコキシアルキル若しくはＣ_１〜２０ハロアルキル、並びに適宜１又は２個以上の酸素、ハロゲン、アミド又はスルホンアミドなどの追加の基を含む。リンカーは、好適にはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーであってもよい。かかるリンカーの例は、固相化学の当業者には周知である。

式Ｉ及びＩＩの前駆体Ｑは、好ましくはアリール基であり、適宜ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜１０カルボキシアルキル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルコキシアルキル、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜１０アミノアルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_６〜１４アリール、Ｃ_３〜１２ヘテロアリール、Ｃ_３〜２０アルキルアリール、Ｃ_５〜１２アリーレン、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_１〜１０アシル、Ｃ_７〜１０アロイル、Ｃ_２〜１０カルボアルコキシ、Ｃ_２〜１０カルバモイル、Ｃ_２〜１０カルバミル、Ｃ_１〜１０アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。或いは、前駆体Ｑは隣接Ｒ基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものである。

特に好ましい前駆体Ｑを、表１に例示する。

溶液中又は固相のいずれで本発明の方法を実施する場合も、本発明のフッ素標識化合物は好ましくは［^１８Ｆ］標識化合物であり、イオン源は好ましくは^１８Ｆ⁻である。最も好ましくは、［^１８Ｆ］標識化合物は［^１８Ｆ］標識放射性トレーサー、すなわち被験体内の特定の生体標的のＰＥＴイメージングによる検出に適した［^１８Ｆ］標識化合物である。

［^１８Ｆ］標識トレーサーは、好ましくは表１の１欄に列挙した化合物から選択される。これらの［^１８Ｆ］標識トレーサーに対応する前駆体は、表１の２欄にあり、表中、Ｐ^１〜Ｐ^４は各々独立に水素又は保護基である。

最も好ましい本発明の［^１８Ｆ］標識化合物は、［^１８Ｆ］ＤＯＰＡ、［^１８Ｆ］ドーパミン及び［^１８Ｆ］フルオロウラシルであり、［^１８Ｆ］ＤＯＰＡが特に好ましい。

第２の態様では、本発明は本発明の方法で合成した［^１８Ｆ］標識化合物に関する。

実施例の簡単な説明
比較例１は、フッ化カリウムを用いたジフェニルヨードニウムトリフレートのフッ素化試験について記載する。

実施例２は、２モル％のＴＥＭＰＯの存在下で実施した比較例１のフッ素化方法について記載する。

比較例３は、収率の変動の大きいジフェニルヨードニウムトリフレートの公知の放射性フッ素化法について記載する。

実施例４は、７０モル％のＴＥＭＰＯの存在下で実施した比較例３の方法について記載する。得られた放射化学収率は、ラジカルスカベンジャー非存在下で得られた収率に比して格段に一貫性があり、比較例１の方法で観察されたバラツキが少なくとも部分的にはラジカルの存在に起因することを示す。

実施例５は、５０モル％の１，２−ジフェニルエチレン（１，２−ＤＰＥ）存在下で実施した比較例３の方法について記載する。放射化学収率はＴＥＭＰＯを用いて得られたものと同様であり、この代替ラジカル捕捉剤も使用できることを示す。

実施例６〜１０は、様々な量のＴＥＭＰＯの存在下での各種ヨードニウム塩の放射性フッ素化について記載する。ＴＥＭＰＯ存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化について、実施例４で得られたものと同様の放射化学収率が得られ、本発明の方法で他のヨードニウム塩も放射性フッ素化することができることを実証する。

実施例１１は、固相に固定化したヨードニウム塩で放射性フッ素化反応を如何に実施するかについて記載する。液相で実施する方法で実証された通り、この方法を用いても一貫性のある放射化学収率を得られると期待される。

実施例１２〜１５は、本発明の方法でフッ素化又は放射性フッ素化し得る各種固相に結合したヨードニウム塩の調製について記載する。

比較例１
ラジカルスカベンジャー非存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートのフッ素化

実験法
ＮＭＲ管中で、Ｄ_３アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のフッ化カリウム（５．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，２，２−Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（３７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。これに、Ｄ_３アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のジフェニルヨードニウムトリフレート（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物のＮＭＲを測定し（^１Ｈ、^１３Ｃ及び^１９ＦＮＭＲ）て、各出発成分の（適当な）^１Ｈ、^１３Ｃ及び^１９ＦＮＭＲと比較した。その結果、成分混合直後にヨードニウムトリフレートのフッ化物への転化反応が起こることが判明した。次に、反応混合物を油浴中８０℃で６０分間加熱した。試料を油浴から取り出し、冷水に浸漬して室温に冷却し、^１Ｈ、^１３Ｃ及び^１９ＦＮＭＲを測定した。Ｄ_３アセトニトリル中のフルオロベンゼン、ヨードベンゼン及びベンゼンの（適当な）^１Ｈ、^１３Ｃ及び^１９ＦＮＭＲも測定した。

結果
これらのＮＭＲ実験から、フッ素イオンがヨードニウム塩と直ちに反応して、トリフルオロメタン塩とは全く異なる化合物を生じることが明らかとなった。この化合物は、室温では比較的安定であったが、徐々に反応した。反応を加熱すると、混合時に生じた錯体がベンゼンとヨードベンゼンの混合物に転化した。

結論
ＮＭＲデータは、反応の第１段階が室温で速く、ヨードニウムイオンが直ちに消滅することを示していた。得られた中間体（フッ化物と推定される）は、加熱すると、間違いなく還元反応と思われる反応でヨードベンゼンとベンゼンに転化した。

実施例２
２モル％のＴＥＭＰＯ存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートのフッ素化

実験法
反応混合物にＴＥＭＰＯ（３．１２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加して、実施例５の方法を繰り返した。

結果
これらのＮＭＲ実験から、フッ素イオンがヨードニウム塩と直ちに反応して、トリフルオロメタン塩とは全く異なる化合物を生じることが明らかとなった。これは、上述のＴＥＭＰＯを用いない反応と全く同じであった。この化合物は、室温では比較的安定であったが、徐々に反応した。反応を加熱すると、混合時に生じた錯体がフルオロベンゼンとヨードベンゼンの混合物に転化した。

結論
ＮＭＲデータは、反応の第１段階が室温で速く、ヨードニウムイオンが直ちに消滅することを示していた。得られた中間体は、加熱すると、ヨードベンゼンとフルオロベンゼンに転化した。ＴＥＭＰＯを添加したときの反応経路が全く異なることことは、ヨードニウム塩からベンゼンとヨードベンゼンへの転化反応がラジカル停止剤の存在によって抑制されることを示している。

比較例３
ラジカルスカベンジャー非存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
反応容器に^１８Ｏ濃縮水（約０．３ｍＬ）中の［^１８Ｆ］フッ化物を入れ、これにＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１１．４ｍｇ）及びアセトニトリル中の炭酸カリウム（０．１Ｍ溶液０．２ｍＬ）を加えた。フッ化物は共沸乾燥によって乾燥した。乾燥処理の完了に続いて、ジフェニルヨードニウムトリフレート（２２．５ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手）の乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を乾燥フッ化物に加えた。混合物を９５℃で１５分間加熱した後、圧縮空気流中で冷却した。生成物は密封回収バイアルに移して反応をＨＰＬＣによって解析した。

得られた放射化学的純度（ＲＣＰ）及びＲＣＹの値を下表に示す。

実施例４
７０モル％のＴＥＭＰＯ存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
比較例３で記載したものと同じ反応を７０モル％のＴＥＭＰＯの存在下で実施した。

得られたＲＣＰ及びＲＣＹの値を下表に示す。

実施例３
１，２−ＤＰＥ５０モル％存在下でのジフェニルヨードニウムトリフレートの放射性フッ素化
比較例３で記載したものと同じ反応を１，２−ＤＰＥ５０モル％の存在下で実施した。

得られたＲＣＰ及びＲＣＹの値を下表に示す。

実施例４
９３モル％のＴＥＭＰＯ存在下での（２−メチル−４−メトキシフェニル）フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
反応容器に^１８Ｏ濃縮水（約０．４ｍＬ）中の［^１８Ｆ］フッ化物を入れ、これにアセトニトリル（１ｍＬ）中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（１７．９ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手）の溶液及び炭酸カリウム（０．１Ｍ水溶液０．２ｍＬ）の混合物を加えた。フッ化物は共沸乾燥によって乾燥した。乾燥処理の完了に続いて、（２−メチル−４−メトキシフェニル）フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸（２１．２ｍｇ）及びＴＥＭＰＯ（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手）（７．８ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を乾燥フッ化物に加えた。混合物を９５℃で１５分間加熱した後、圧縮空気流中で冷却した。生成物は密封回収バイアルに移して反応をＨＰＬＣによって解析した。

得られたＲＣＰ及びＲＣＹの値を下表に示す。

実施例５
１００モル％のＴＥＭＰＯ存在下での２−メトキシフェニル４’メトキシ−２’メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、（２−メチル−４−メトキシフェニル）フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えて２−メトキシフェニル４’メトキシ−２’メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例６に記載した通りであった。

得られたＲＣＰ及びＲＣＹの値を下表に示す。

実施例８
１００モル％のＴＥＭＰＯ存在下での２−メトキシフェニル５’−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−２−メチルトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、（２−メチル−４−メトキシフェニル）フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えて２−メトキシフェニル５’−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−２−メチルトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例６に記載した通りであった。

実施例９
３２４モル％のＴＥＭＰＯ存在下でのフェニル５−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−２−メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、（２−メチル−４−メトキシフェニル）フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えてフェニル５−ベンゾイルオキシ−４−メトキシ−２−メチルヨードニウムトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例６に記載した通りであった。

実施例１０
５０モル％のＴＥＭＰＯ存在下での（１−メトキシピラゾール）（２−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフルオロ酢酸の放射性フッ素化
用いた方法は、（２−メチル−４−メトキシフェニル）フェニルヨードニウムトリフルオロ酢酸に代えて（１−メトキシピラゾール）（２−メトキシフェニル）ヨードニウムトリフルオロ酢酸を使用した点以外は、実施例６に記載した通りであった。

実施例１１
５０モル％のＴＥＭＰＯ存在下での樹脂結合ヨードニウム塩の放射性フッ素化
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のＴＥＭＰＯ（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手）（７．８ｍｇ）をヨードニウム樹脂（９８．３ｍｇ）に加え、次に１００℃に加熱し、常温まで放冷した。^１８Ｏ濃縮水中の［^１８Ｆ］フッ化物を別の反応容器に入れ、これにＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（１７．９ｍｇ、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム（０．１Ｍ水溶液０．２ｍＬ）の混合物を加えた。フッ化物は共沸乾燥で乾燥した。乾燥工程の終了後、乾燥アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のＴＥＭＰＯ（９．６ｍｇ）を加えて、混合物を８０℃で１０分間加熱し、次に圧縮空気流で冷却した。次に溶液を樹脂に加え、反応系を８０℃で１０分間加熱した。容器を３０℃まで冷却し、生成物を生成物バイアルに移した。反応をＨＰＬＣで解析した。

実施例１２
６−（４−フェニルヨードニウムフェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に記載する。

（ａ）６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸エチルの調製（３）
アセトン（１００ｍＬ）中の６−ブロモヘキサン酸エチル（５．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を４−ヨードフェノール（５．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌反応系を６０時間加熱還流した。次に反応系を放冷し、真空下で樹脂状になるまで濃縮した。次に反応系を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して無色樹脂（８．７１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．２６（３Ｈ，ｔ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、１．４６〜１．８１（６Ｈ，ｍ，３，４，５−ＣＨ_２）、２．３３（２Ｈ，ｔ，２−ＣＨ_２）、３．９１（２Ｈ，ｔ，６−ＣＨ_２）、４．１３（２Ｈ，ｑ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、６．６６（２Ｈ，ｄｄ，２，６−ＡｒＨ）、７．５３（２Ｈ，ｄｄ，３，５−ＡｒＨ）、δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１４．２０、２４．６０、２５．５３、２８．７５、３４．１４、６０．２０、６７．６７、８２．４４、１１６．８３、１３８．０９、１５８．８４、及び１７３．５２。

（ｂ）６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸の調製（４）
エタノール（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）中の６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸エチル（３．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応系を還流下で３時間撹拌した。次に反応系を放冷し、真空下で濃縮して固化させた。次にこの固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で注意深く処理し、反応系を室温で１０分間撹拌した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して淡黄色固体（３．１１ｇ、９．３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．４８〜１．８２（６Ｈ，ｍ，３，４，５−ＣＨ_２）、２．４０（２Ｈ，ｔ，２−ＣＨ_２）、３．９１（２Ｈ，ｔ，６−ＣＨ_２Ｏ）、６．６７（２Ｈ，ｄｄ，２，６−ＡｒＨ）、７．５３（２Ｈ，ｄｄ，３，５−ＡｒＨ）、δ_Ｃ（ＣＤＣｌ_３）２４．３１、２５．５０、３８．７５、３３．８９、８２．５４、１１６．８７、１３８．１４、１５８．８３及び１７９．９７。

（ｃ）６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレン樹脂アミドの調製（５）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のアミノメチルポリスチレン樹脂（４．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）を６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸（２．６７２ｇ、８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３２２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルクロライド（１．８８８ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を血液振盪装置上に置き、１８時間撹拌し続けた。次に反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して所望のヨウ化アリールで置換された樹脂（６．３０３９ｇ）を得た。Ｃは７５．３６％、Ｈは６．６２％、Ｎは１．５２％、Ｉは１１．１２％であった。

（ｄ）６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレン樹脂アミドの過酢酸による酸化（６）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸アミノメチルポリスチレン樹脂（１ｇ、１ｍｍｏｌ）を過酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応系を、オーバーヘッドスターラーを用いて室温で１８時間撹拌した。反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。樹脂を真空下で乾燥して黄色の固体を得た。

（ｅ）６−（４−ジアセトキシヨードフェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミドのトリ−ｎ−ブチルフェニルスズ及びトリフルオロ酢酸との６−（４−フェニルヨードニウムフェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩（樹脂結合ヨードニウム塩１）合成反応（７）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（４−ジアセトキシヨードフェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミド（１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルフェニルスズ（３６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌反応系を次にトリフルオロ酢酸（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間かけて室温に加温した。樹脂はジクロロメタンで完全に洗浄した。Ｃは７０．４７％、Ｈは５．８１％、Ｎは１．５３％、Ｉは１１．５９％、Ｆは３．７８％、δ_Ｆ（ＣＤＣｌ_３）−７８であった。

実施例１３
６−（２−（（Ｓ）３−メトキシカルボニル−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルバミル−４，５−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェン−６−イル）フェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に例示する。

ジクロロメタン中の６−（４−ジアセトキシヨードフェノキシ）ヘキサン酸―アミノメチルポリスチレンアミドを−４０℃まで冷却し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−６−トリメチルスタニルフェニルアラニンメチルで処理する。次に攪拌反応系をトリフルオロ酢酸で処理し、２時間かけて室温に加温した。反応系をジクロロメタンで完全に洗浄する。

実施例１４
６−（４−フェニルヨードニウムーフェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に例示する。

（ａ）１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸メチルの調製（１０）
アセトン（１５０ｍＬ）中の１１−ブロモウンデカン酸メチル（１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を４−ヨードフェノール（７．８８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．８８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌反応系を還流下で４８時間加熱した。次に反応系を放冷し、真空下で樹脂になるまで濃縮した。次に反応系を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮固化させた。この固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、石油エーテル６０〜８０℃（１００ｍＬ）を加えた。溶液を真空下で容積１００ｍＬまで濃縮した。溶液を放置して結晶化させた。生成物を濾過で回収し、真空下で乾燥して固体１２．２２ｇを得た。母液を約２０ｍＬまで濃縮し、結晶化させた。濾過によってさらに０．８１ｇの固体を回収した。２つの固体を合わせて所望の生成物（１３．０３ｇ、８６％）を得た。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．２９〜１．７８（１６Ｈ，ｍ，３，４，５，６，７，８，９，１０−ＣＨ_２）、２．３０（２Ｈ，ｔ，２−ＣＨ_２）、３．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３）、３．９０（２Ｈ，ｔ，１１−ＣＨ_２）、６．６６（２Ｈ，ｄｄ，２，６−ＡｒＨ）、７．５３（２Ｈ，ｄｄ，３，５−ＡｒＨ）、δ_Ｃ（ＣＤＣｌ_３）２４．９０、２５．９３、２９．０９、２９．１８、２９．３０、２９．４２、３４．０７、５１．４２、６８．０６、８２．３５、１１６．９０、１３８．１１、１５８．９８、及び１７４．３３。

（ｂ）１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸メチルの加水分解（１１）
メタノール（１００ｍＬ）中の１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸メチルを水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌反応系を４０℃で６０時間加熱した。反応系は反応の終わりには重い白色の沈殿を含んでいた。次に反応系を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。次に得られた固体を１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）で処理し、固体が溶解するまで激しく撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して１１−（４−ヨードフェノキシ）−ウンデカン酸（９．５５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、９８％）を得た。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．２９〜１．７８（１６Ｈ，ｍ，３，４，５，６，７，８，９，１０−ＣＨ_２）、２．３５（２Ｈ，ｔ，２−ＣＨ_２）、３．９０（２Ｈ，ｔ，１１−ＣＨ_２）、６．６６（２Ｈ，ｄｄ，２，６−ＡｒＨ）、７．５３（２Ｈ，ｄｄ，３，５，−ＡｒＨ）、δ_ｃ（ＣＤＣｌ_３）２４．６１、２５．９２、２８．９８、２９．０８、２９．１６、２９．２７、２９．４１、３４．０２、６８．０８、８２．３７、１１６．９０、１３８．１１、１５８．９７、及び１８０．１８。

（ｃ）１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレン樹脂アミドの調製（１２）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のアミノメチルポリスチレン樹脂（４．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）を１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸（３．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルクロライド（１．８９ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を血液振盪装置上に置き、１８時間撹拌し続けた。次に反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して所望のヨウ化アリール置換樹脂（６．３０ｇ）を得た。

（ｄ）１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレン樹脂アミドの過酢酸を用いる酸化（１３）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１１−（４−ヨードフェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレン樹脂（１ｇ、１ｍｍｏｌ）を過酢酸（５ｍＬ）で処理した。反応系を、オーバーヘッドスターラーを用いて室温で１８時間撹拌した。次に反応系を濾過し、樹脂をジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して黄色の固体（９９０ｍｇ）を得た。

（ｅ）６−（４−ジアセトキシヨード−フェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレンアミドのトリ−ｎ−ブチルフェニルスズ及びトリフルオロ酢酸との反応による６−（４−フェニルヨードニウムーフェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレンアミドトリフルオロ酢酸塩の生成（１４）
ジクロロメタン中の６−（４−ジアセトキシヨードフェノキシ）ウンデカン酸−アミノメチルポリスチレンアミドを−４０℃まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルフェニルスズで処理する。次に攪拌反応系をトリフルオロ酢酸で処理し、２時間で室温に加温した。樹脂をジクロロメタンで完全に洗浄する。

実施例１５
６−（４−（フェニルヨードニウム）フェノキシ）ヘキサン酸−アミノメチルアミドポリスチレントリフルオロ酢酸塩の調製
合成経路を以下に例示する。

（ａ）６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸エチルの過酢酸による酸化（１５）
６−（４−ヨードフェノキシ）ヘキサン酸エチル（３．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を過酢酸（３９％）（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）で、氷浴上で撹拌しながら処理した。反応系を撹拌しながら２時間かけて室温に加温した。反応系は当初濃い色がついたが３０分後には淡い黄色になった。次に反応系をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配させた。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で樹脂状になるまで濃縮した（４．５３ｇ、９．４ｍｍｏｌ、９４％）。δ_Ｈ（ＣＤＣｌ_３）１．２６（３Ｈ，ｔ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、１．５１〜１．８５（６Ｈ，ｍ，３，４，５−ＣＨ_２）、２．００（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ_３ＣＯ_２）、２．３４（２Ｈ，ｔ，２−ＣＨ_２）、４．０１（２Ｈ，ｔ，６−ＣＨ_２）、４．１４（２Ｈ，ｑ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、６．９４（２Ｈ，ｄｄ，２，６−ＡｒＨ）、８．００（２Ｈ，ｄｄ，３，５−ＡｒＨ）；δ_Ｃ（ＣＤＣｌ_３）１４．１８、２０．３１、２４．５２、２５．４７、２８．６１、３４．１０、６０．２４、６８．２７、１１１．３４、１１６．９８、１３７．０７、１６１．６３、１７３．６７、及び１７６．３２。

（ｂ）６−（４−ジアセトキシヨードフェノキシ）ヘキサン酸エチルとトリ−ｎ−ブチルフェニルスズの反応（１６）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−（４−ジアセトキシヨードフェノキシ）ヘキサン酸エチル（９０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、トリ−ｎ−ブチルフェニルスズ（９５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５９２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を１時間撹拌し、その間に室温まで温めた。反応系を真空下で濃縮して生成物とトリ−ｎ−ブチルトリフルオロ酢酸を含む樹脂（２．４ｇ）を得た。

（ｃ）６−（４−フェニルヨードニウムフェノキシ）ヘキサン酸エチルトリフルオロ酢酸塩のトリフルオロ酢酸水溶液を用いる加水分解（１７）
水／トリフルオロ酢酸１：１（１０ｍＬ）中の６−（４−フェニルヨードニウムフェノキシ）ヘキサン酸エチル（３５０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間撹拌した。次に反応系を高真空下で濃縮して生成物を樹脂として得た。こ樹脂を石油エーテルと共に撹拌し、上澄み溶液をデカンテーションで捨てて、このヨードニウム塩から前段階からのトリ−ｎ−ブチルスズトリフルオロ酢酸溶液を取り除いた。

（ｄ）６−（４−（フェニルヨードニウム）フェノキシ）ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩とアミノメチルポリスチレン樹脂のカップリング（１８）
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアミノメチルポリスチレン樹脂（７１４ｍｇ）に粗製の６−（４−（フェニルヨードニウム）フェノキシ）ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩（１．２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィン酸クロライド（２９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を血液振盪装置上で一晩振盪し、次にメタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に樹脂を真空下で乾燥して樹脂を固体（０．９５ｇ）として得た。

Ｃは７２．８５％、Ｈは６２．６％、Ｎは１．５３％、Ｆは１．６７％であった。

Claims

フッ素イオン源によるヨードニウム塩のフッ素化を含むフッ素標識芳香族化合物の製造方法であって、反応混合物がラジカル捕捉剤を含有することを特徴とする方法。
前記ラジカル捕捉剤が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド、１，２−ジフェニルエチレン、アスコルビン酸塩、パラアミノ安息香酸、α−トコフェロール、ヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルフェノール、β−カロテン及びゲンチシン酸から選択される、請求項１記載の方法。
前記ラジカル捕捉剤が２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド又は１，２−ジフェニルエチレンである、請求項１又は請求項２記載の方法。
前記フッ素イオン源がフッ化カリウム、フッ化セシウム及びフッ化テトラアルキルアンモニウムから選択される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
前記フッ素イオン源がフッ化カリウムであり、フッ素イオンの活性化にＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）を使用する、請求項４記載の方法。
前記ヨードニウム塩が次の式Ｉのものである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。

式中、Ｑはフッ素標識化合物の前駆体であり、
Ｒ^１〜Ｒ^５は独立に水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜１０カルボキシアルキル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルコキシアルキル、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜１０アミノアルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_６〜１４アリール、Ｃ_３〜１２ヘテロアリール、Ｃ_３〜２０アルキルアリール、Ｃ_５〜１２アリーレン、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_１〜１０アシル、Ｃ_７〜１０アロイル、Ｃ_２〜１０カルボアルコキシ、Ｃ_２〜１０カルバモイル、Ｃ_２〜１０カルバミル、Ｃ_１〜１０アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択されるか、或いは隣接Ｒ基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものであり、
Ｙ⁻はトリフレート、ノナフレート、メシレート及びヘキサフレートから選択されるアニオンである。
前記ヨードニウム塩が次の式ＩＩの通り固体担体に結合している、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。

式中、Ｑはフッ素標識化合物の前駆体であり、
Ｒ^１〜Ｒ^４及びＹ⁻は請求項６の式Ｉで定義した通りである。
Ｑが、適宜ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_２〜１０カルボキシアルキル、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルコキシアルキル、Ｃ_１〜１０ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜１０アミノアルキル、Ｃ_１〜１０ハロアルキル、Ｃ_６〜１４アリール、Ｃ_３〜１２ヘテロアリール、Ｃ_３〜２０アルキルアリール、Ｃ_５〜１２アリーレン、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_１〜１０アシル、Ｃ_７〜１０アロイル、Ｃ_２〜１０カルボアルコキシ、Ｃ_２〜１０カルバモイル、Ｃ_２〜１０カルバミル、Ｃ_１〜１０アルキスルフィニル又はこれらの基の保護型から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいアリール基であるか、或いは隣接Ｒ基と共に四〜六員環又はその保護型を形成するものである、請求項６又は請求項７記載の方法。
前記フッ素標識化合物が［^１８Ｆ］標識化合物であり、前記フッ素イオン源が^１８Ｆ⁻源である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
［^１８Ｆ］標識化合物が［^１８Ｆ］ＦＤＯＰＡである、請求項９記載の方法。
前駆体が以下の式Ｉａのものであり、当該方法で製造される標識化合物が以下の式ＩＩａのものである、請求項６乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。

式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、及びＰ^４は各々独立に水素又は保護基である。

式中、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、及びＰ^４は各々独立に水素又は保護基であり、Ｙ⁻はアニオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホネート（トリフレート）アニオンである。
［^１８Ｆ］標識化合物が［^１８Ｆ］ドーパミンである、請求項９記載の方法。
前駆体が次の式Ｉｂのものであり、当該方法で製造される標識化合物が以下の式ＩＩｂのものである、請求項６乃至請求項１０及び請求項１２のいずれか１項記載の方法。

式中、Ｐ^１、Ｐ^２、及びＰ^３は各々独立に水素又は保護基である。

式中、Ｐ^１、Ｐ^２、及びＰ^３は各々独立に水素又は保護基であり、Ｙ⁻はアニオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホネート（トリフレート）アニオンである。
の製造方法。
［^１８Ｆ］標識化合物が［^１８Ｆ］ウラシルである、請求項９記載の方法。
前駆体が次の式Ｉｃのものであり、当該方法で製造される標識化合物が以下の式ＩＩｃのものである、請求項６乃至請求項１０及び請求項１４のいずれか１項記載の方法。

式中、Ｐ^１及びＰ^２は各々独立に水素又は保護基である。

式中、Ｐ^１及びＰ^２は各々独立に水素又は保護基であり、Ｙ⁻はアニオン、好ましくはトリフルオロメチルスルホネート（トリフレート）アニオンである。
さらに、
（ｉ）例えばイオン交換クロマトグラフィーによって過剰の^１８Ｆ⁻を除去すること、及び／又は
（ｉｉ）保護基を除去すること、及び／又は
（ｉｉｉ）有機溶媒を除去すること、及び／又は
（ｉｖ）得られた化合物を水溶液として調製すること
を含む、請求項９乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の方法で製造される［^１８Ｆ］標識化合物。