TW201632513A

TW201632513A - 前列腺素ｅｐ３受體之拮抗劑

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Publication number: TW201632513A
Application number: TW104142513A
Authority: TW
Inventors: 凱文班克; 丹尼爾坎特布瑞; 大衛艾德蒙; 二木建太郎; 伊特成盈李; 厄納茲曼哈傑克洛茲; 加納波利科瓦; 羅伯特史坦登
Original assignee: 輝瑞股份有限公司
Priority date: 2014-12-22
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2016-09-16
Also published as: US20160176851A1; CA2915470A1; UY36455A; EP3237401B1; US9738626B2; WO2016103097A1; EP3237401A1; JP2017538769A

Abstract

本發明提供前列腺素EP3受體之拮抗劑，製造該拮抗劑之方法，與包含對有其需要之哺乳動物投予該拮抗劑的方法。

Description

前列腺素EP3受體之拮抗劑

本發明提供前列腺素EP3受體之拮抗劑，製造該拮抗劑之方法，與包含對有需要之哺乳動物投予該拮抗劑的方法。

糖尿病由於其日益增加之盛行率與伴發健康風險而成為一個令人關切的重大公共衛生問題。糖尿病之特色為高血糖濃度，其起因於胰島素產生、胰島素作用、或二者的缺陷。公認糖尿病有二種主要形式一第I型與第II型。第I型糖尿病在身體的免疫系統破壞胰島β細胞(體內唯一製造調節血糖之胰島素激素的細胞)時發展。患第I型糖尿病的人必須有藉由注射或泵遞送之胰島素才得以生存。第II型糖尿病(T2D)佔全部糖尿病確診病例之約90至95%。第II型糖尿病通常開始時是胰島素抗性，一種細胞不能正確地使用胰島素的疾患。在胰島素刺激葡萄糖與脂類代謝中，主要目標組織(包括肝、肌肉、與脂肪組織)對其效力有抗性。隨著對胰島素之需求上升，胰臟逐漸失去產生胰島素的能力。用藥物治療控制第II型糖尿病是必須的，否則會進展成需要完全依賴胰島素之胰島β細胞衰竭。

在五個主要範疇中的幾種藥物(各藉由不同機制作用)可用於治療高血糖症及T2D(Moller,D.E.,"New drug targets for Type II diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414；821-827,(2001))：(A)胰島素促分泌劑，包括磺醯脲類(例如吡磺環己脲(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide))與美格列奈(meglitinide)(例如那格列定(nateglidine)與瑞格列奈(repaglinide))、二肽醯肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如在WO2005116014中所描述者、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、與saxogliptin)、與類升糖素肽第一型(GLP-1)促效劑(例如利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta®)、阿必魯肽(albiglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide))，藉由作用於該胰島β細胞上而強化胰島素分泌。(B)雙胍類(例如二甲雙胍(metformin))被認為主要是藉由減少肝臟葡萄糖產生而作用。雙胍類常引起腸胃不適與乳酸中毒，進一步限制其用途。(C)α-葡萄醣苷酶(例如阿卡波糖(acarbose))的抑制劑使小腸之葡萄糖吸收減少。這些藥劑常引起腸胃不適。(D)噻唑烷二酮類(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))作用於肝臟、肌肉與脂肪組織中的特異受體(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)。這些藥物調節脂類代謝，隨後強化這些組織對胰島素作用之反應。經常使用這些藥物可能導致體重增加且可能誘發水腫與貧血。(E)在更嚴重的情況下，單獨使用胰島素或將胰島素和上述藥劑共用。

理想上，T2D之有效新型治療會符合下列標準：(a)不會有重大副作用(包括誘發低血糖症)；(b)不會導致體重增加；(c)利用使內源性胰島素分泌增加或不依賴胰島素作用的機制之作用至少代替一部分的胰島素；(d)最好是耐新陳代謝的以容許較不常使用；及(e)可和耐受量之此處所列舉的藥物類型中任一者共用。持續有T2D之有效新型治療的需要。

本發明係關於式I之化合物，其包括式Ia之化合物與式Ib之化合物的互變異構物：

本發明之化合物一般可被描繪成式Ia之化合物或式Ib之化合物，但是要理解一般提到式I之化合物這表述包括式Ia之化合物與式Ib之化合物的互變異構物。然而，提到一種互變異構物旨在包括一種互變異構物，例如式Ia之化合物或其藥學上可接受的鹽，或，獨立地，式Ib之化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明係關於一種式I之化合物：

其中m是1或2；n是0、1或2；X與Y是氮或CR²，條件是當X是氮時，Y是CR²和另外的條件是當X是CR²時，Y是氮；R¹是H、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基；R²是H、鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；且各R³獨立地是鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述之實施方式中任一者所定義的一種式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療下列中任何一或多者：膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺性高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。

圖1是(S)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮之X射線晶體結構(ORTEP圖式)。

圖2是(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之X射線晶體結構(ORTEP圖式)。

圖3是實施例1之晶質單水合物的PXRD圖案。

圖4是實施例1之晶質鹽酸鹽的PXRD圖案。

參考下列本發明之示範性實施方式及其中所包括的實施例之詳細說明可更容易理解本發明。

本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中m是1或2； n是0、1或2；X是氮；Y是CR²；R¹是H、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基；R²是F、Cl、C_1-3烷基或環丙基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；且各R³獨立地是鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中m是1或2；n是0、1或2；Y是氮；X是CR²；R¹是H、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基；R²是F、Cl、C_1-3烷基或環丙基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；且各R³獨立地是鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中m是1或2；n是0；X是氮； Y是CR²；R¹是H、C_1-3烷基、或環丙基；且R²是F、Cl、C_1-3烷基或環丙基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中m是1或2；n是0；Y是氮；X是CR²；R¹是H、C_1-3烷基、或環丙基；且R²是F、Cl、C_1-3烷基或環丙基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述的式I之化合物，其中X、Y、R²、與R³提供

n是0或1；R²是F、Cl、甲基、乙基、CFH₂、CF₂H、CF₂CH₃、 CF₃或環丙基；且R³是F、Cl、甲基、乙基、CFH₂、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃或環丙基；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

在有R³存在之實施方式中，各R³可取代6員環之和*相吻合的任何碳：

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述的式I之化合物，其中X、Y與R²提供

n是0；且R²是F、Cl、甲基、乙基、CFH₂、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃或環丙基；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

n是0；且R²是F、Cl、甲基、乙基、或環丙基；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

為了便於參考，當n是0時，在式I中不顯示R³。

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述的式I之化合物，其中m是1，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述的式I之化合物，其中m是2，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述的式I之化合物，其中R¹是CH₃，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。

此處論述的實施方式可包括式I之化合物的溶劑化物，或其藥學上可接受的鹽之溶劑化物。舉例來說且不加以限制，本發明之一個實施方式係關於式I之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其混合物，或其藥學上可接受的鹽。本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽。本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中該化合物是(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。本發明之另一個實施方式係關於式I之化合物，其中該化合物是(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮或其藥學上可接受的鹽。

式I之化合物是在吡啶酮與羥基吡啶之間的互變異構物，但是為了便於參考，一般會稱為經取代之吡啶酮。在此處論述的實施方式中提到的式I之化合物包括式I之化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑化物或其藥學上可接受的鹽之溶劑化物。參考以下本發明之示範性實施方式及其中所顯示的實施例之詳細說明可更容易理解本發明。請理解本發明不限於特異合成方法，該合成方法當然可變動。也請理解此處使用的術語只是用來描述特定實施方式而非企圖加以限制。

此處使用的波浪線「」意指取代基與另一個基團的結合點。

在本說明書與後附的申請專利範圍中使用的下列術語有下列意義：

此處使用的術語「C_1-6烷基」意指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴。(C_1-6)烷基之非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、與正己基。

此處使用的術語「C_1-3烷基」意指含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烴。(C_1-3)烷基之非限定性實例包括甲基、乙基、正丙基與異丙基。

此處使用的術語「C_3-6環烷基」意指含有3至6個碳原子的環烷基基團。(C_3-6)環烷基之非限定性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、與環己基。

此處使用的術語「鹵素」意指氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。

本發明係關於式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用作為EP3受體拮抗劑。

本發明還關於式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用作為可用於治療下列中任何一或多者之EP3受體拮抗劑：膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。

本發明還關於(1)如上述實施方式中任一者所定義的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用作為藥物；及(2)如上述實施方式中任一者所定義的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療下列中任何一或多者：膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺性高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。

本發明還提供下列之任何一者或組合：一種治療有這樣的治療需要之患者的EP3拮抗劑所適應之疾病的方法，該方法包含對該患者投予治療有效量的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽；一種式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療EP3拮抗劑所適應的疾病或病況之藥物；一種式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用作為藥物；一種式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療EP3拮抗劑所適應的疾病或病況；一種藥學組成物，其包含式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑；一種用於治療EP3拮抗劑所適應的疾病或病況之藥學組成物，其包含式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽。

本發明還關於一種藥學組成物，其包含如此處描述的實施方式中任一者所定義的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療下列中任何一或多者：膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、末梢血管疾病、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。

本發明之另一個實施方式係關於如此處描述的實施方式中任一者所定義的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療下列中任何一或多者：膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺性高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。

在另一個實施方式中，本發明提供一種藥學組成物，其包含如此處描述的實施方式中任一者所定義的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，與至少一種藥學上可接受的賦形劑形成的混合物。

在另一個實施方式中，本發明提供一種藥學組成物，其包含如此處描述的實施方式中任一者所定義的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，與至少一種此處描述的其他治療劑形成的混合物。

本發明之另一個實施方式係關於此處所有實施方式，其中該式I之化合物是式Ia之化合物，或其藥學上可接受的鹽。

本發明之另一個實施方式係關於此處所有實施方式，其中該式I之化合物是式Ib之化合物，或其藥學上可接受的鹽。

詞組「治療有效量」意指用於下列的本發明之化合物的量：(i)治療或預防特定疾病、病況、或疾患，(ii)使特定疾病、病況、或疾患的一或多種症狀減弱、改善或消除，或(iii)預防或延遲此處描述之特定疾病、病況、或疾患的一或多種症狀初起。

術語「哺乳動物」意指溫血動物，包括人(男人或女人)與伴侶動物(例如犬、貓、馬等)，和其他動物，包括天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、牛、山羊、綿羊、猴、與黑猩猩。

術語「病患」是哺乳動物的替代引用。

詞組「藥學上可接受的」指示在化學與/或毒理學上，物質或組成物必須和其他成分(包含調合物)與/或被治療的哺乳動物相容。

術語「治療(treating)」、「治療(treat)」、或「治療(treatment)」包括預防性治療(即預防)與減輕性治療(即緩解、緩和、或減緩病患之疾病(或病況)或和該疾病有關的任何組織損害之進展兩者。

術語「拮抗劑」包括完全拮抗劑與部分拮抗劑兩者，以及反向促效劑。

此處使用的術語「式I」可稱為「本發明之化合物」、「本發明」、與「式I之化合物」。這樣的術語可交換使用。這樣的術語也被定義為包括式I之化合物的所有形式，包括水合物、溶劑化物、晶籠化合物、異構物、晶型(包括共結晶)與非晶型、同晶型物、多晶型物、互變異構物、與其代謝產物。例如，本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽可以非溶劑化與溶劑化形式存在。當該溶劑或水牢固地結合時，該複合物會具有與水分無關的完好化學計量。然而，當該溶劑或水軟弱地結合(如在通道溶劑化物與吸濕性化合物中)時，該水/溶劑含量會取決於濕度與乾燥條件。在這樣的情況下，非化學計量會是基準。

本發明之化合物可含有不對稱中心或手性中心，及，因此，以不同立體異構物形式存在。除非另外具體指定，否則希望本發明之化合物的所有立體異構物形式以及其混合物(包括消旋混合物)形成本發明之一部分。此外，本發明還包含所有幾何異構物與位置異構物。例如，若本發明之化合物包含雙鍵或稠環，則本發明之範圍包含順式與反式兩者以及混合物。

利用該領域之習知技藝者熟知的方法(例如層析法與/或分級結晶法)根據物理化學差異可將非鏡像異構物混合物分離為其個別非鏡像異構物。將鏡像異構物分離可利用把該鏡像異構物混合物與適當旋光性化合物(例如手性助劑，例如手性醇或Mosher氏醯基氯)反應，將該鏡像異構物混合物轉化為非鏡像異構物混合物，把該非鏡像異構物分離，及將個別非鏡像異構物轉化(例如水解)為對應的純鏡像異構物。還可利用手性HPLC管柱將鏡像異構物分離。或者，合成特異立體異構物可使用旋光性起始原料，可利用使用旋光性試劑、基質、觸媒或溶劑的不對稱合成法，或利用不對稱轉變法把一種立體異構物轉化為其他立體異構物。

在本發明之化合物具有二或多個立體中心且在名稱中出現絕對或相對構型的情形，命名R或S分別乃指在根據各分子之慣用IUPAC數字編碼系統的上升數字順序(1、2、3等)中的各立體中心。在本發明之化合物具有一或多個立體中心且在名稱或結構式中未出現立體化學的情形，請理解該名稱或結構式意在涵蓋該化合物之所有形式(包括外消旋形式)。

本發明之中間物與化合物也可能以不同互變異構物形式存在，且本發明之範圍包含所有這樣的形式。術語「互變異構物」或「互變異構物形式」乃指可利用低能量障壁互換之不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括可透過質子移動的相互轉換，例如酮-烯醇與亞胺-烯胺異構化。例如，下列圖示了式I之化合物的互變異構物。

價鍵互變異構物包括利用某些鍵結電子重組的相互轉換。

本發明的請求保護之化合物的範圍包括式I之化合物的所有立體異構物、幾何異構物與互變異構物形式，包括顯出多於一種的異構現象及其之一或多者的混合物之化合物。還包括酸式加成鹽或鹼式鹽，其中該相對離子是旋光性的(例如D-離胺酸或L-離胺酸)，或外消旋的(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。

本發明包括所有藥學上可接受的同位素標誌的式I之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序但原子量或質量數不同於自然界通常發現的原子量或質量數的原子所替代。

適合本發明之化合物包含的同位素實例包括氫之同位素(例如²H與³H)、碳的同位素(例如¹¹C、¹³C與¹⁴C)、氯之同位素(例如³⁶Cl)、氟的同位素(例如¹⁸F)、碘之同位素(例如¹²³I與¹²⁵I)、氮的同位素(例如¹³N與¹⁵N)、氧之同位素(例如¹⁵O、¹⁷O與¹⁸O)。

某些同位素標誌的式I之化合物(例如包含放射性同位素者)可用於藥物與/或基質組織分佈研究。由於易於導入及現成的檢測方式，該放射性同位素氚(即³H)與碳14(即¹⁴C)在這方面特別有用。

經較重的同位素(例如氘，即²H)取代可提供起因於較大的耐代謝性之某些治療上的優點，例如體內半衰期增加或劑量需要減少，因此在某些情況下可能較佳。

經正子發射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O與¹³N)取代可用於檢驗基質受體佔有率的正子放射斷層掃描(PET)研究。

同位素標誌的式I之化合物一般可利用該領域之習知技藝者熟知的慣用技術，或利用和在使用適當同位素標誌試劑來代替以前使用的無標誌試劑之後附的實施例與製備例中所描述之方法類似的方法所製得。

本發明之化合物可被單離及本身可被使用，或當可行時，以其藥學上可接受的鹽形式被使用。術語「鹽類」乃指本發明之化合物的無機鹽類或有機鹽類。這些鹽類可在最後的單離與純化化合物期間內原位製得，或用適當有機或無機的酸或鹼個別處理該化合物及把所形成的鹽單離所製得。被用來製備上述本發明之鹼性化合物的藥學上可接受的酸式加成鹽的酸類是形成無毒酸式加成鹽的酸類，該無毒酸式加成鹽即含有藥理上可接受的陰離子的鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、十六烷酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、與雙羥萘酸鹽(即1,1'-伸甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸)鹽)。

本發明還關於本發明之化合物的鹼式加成鹽類。可用作為製備本質上為酸性的本發明之化合物的藥學上可接受之鹼式鹽的試劑之化學鹼是可和酸性的本發明之化合物形成無毒鹼式鹽的化學鹼。這樣的無毒鹼式鹽包括，但不限於自這樣之藥理上可接受的陽離子，例如鹼金屬陽離子(例如鋰、鉀與鈉)和鹼土金屬陽離子(例如鈣與鎂)，銨或水溶性胺加成鹽，例如N-甲基葡萄糖胺(meglumine)、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺和低碳數烷醇銨衍生之鹼式鹽與其他藥學上可接受的有機胺類之鹼式鹽。參見，例如，Berge,et al.J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)。

某些本發明之化合物可以多於一種的結晶型(一般稱為「多晶型物」)存在。多晶型物可利用在各式各樣條件下結晶化所製得，例如使用不同溶劑或不同溶劑混合物來再結晶；在不同溫度下結晶化；與/或在結晶化期間在很快冷卻至很慢冷卻範圍內的各種冷卻模式。多晶型物也可利用將本發明之化合物加熱或熔化，接著逐漸或快速冷卻所得到。多晶型物的存在可利用下列所測定：固體探針NMR光譜術、IR光譜術、微差掃描熱量測定術、粉末X射線繞射術或其他技術。

在本發明之另一個實施方式中，可將式I之化合物與抗肥胖劑共同投予，其中該抗肥胖劑係選自由下列所組成的組群：腸選擇性MTP抑制劑(例如代羅他派(dirlotapide)、米瑞他派(mitratapide)與英普他派(implitapide)、R56918(CAS No.403987)與CAS No.913541-47-6)、CCKa促效劑(例如在PCT Publication No.WO 2005/116034或US Publication No.2005-0267100 A1中描述的N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-側氧基-1-苯基]-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯並[e]薁-6-基]-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、MCR4促效劑(例如在US 6,818,658中描述的化合物)、脂酶抑制劑(例如賽利司他(Cetilistat))、PYY_3-36(此處使用的「PYY_3-36」包括類似物，例如聚乙二醇化PYY_3-36(例如在US Publication 2006/0178501中描述者)、類鴉片拮抗劑(例如那屈酮(naltrexone))、那屈酮與苯丙胺(buproprion)之組合、油醯基-雌固酮(oleoyl-estrone)(CAS No.180003-17-2)、奥尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(pramlintide)(Symlin®)、特索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素(leptin)、利拉魯肽 (liraglutide)、溴麥角環肽(bromocriptine)、奧利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta®)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)與西布曲明(sibutramine)。

其他抗肥胖劑包括11β-羥類固醇去氫酶-1(第1型11β-HSD)抑制劑、硬脂醯輔酶去飽和(SCD-1)抑制劑、膽囊收縮素A(CCK-A)促效劑、單胺再吸收抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、擬交感神經藥、β3腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))、促黑激素類似物、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂酶抑制劑(例如四氫利潑斯汀(tetrahydrolipostatin)、即奧利司他(orlistat))、食慾抑制劑(例如鈴蟾素促效劑)、神經肽Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑)、擬甲狀腺素藥、脫氫表雄固酮或其類似物、糖皮質素促效劑或拮抗劑、食慾激素拮抗劑、類升糖素肽第一型促效劑、睫狀神經營養因子(例如Axokine^TM，取自Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY與Procter & Gamble Company,Cincinnati,OH)、人刺鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、生長激素釋放肽拮抗劑、組織胺3拮抗劑或反向促效劑、神經調節肽U促效劑、MTP/ApoB抑制劑(例如腸選擇性MTP抑制劑，例如代羅他派(dirlotapide))、類鴉片拮抗劑、食慾激素拮抗劑、那屈酮(naltrexone)與苯丙胺(buproprion)之組合等。

在本發明之另一個實施方式中，可將式I之化合物與降血糖劑共同投予，其中該降血糖劑係選自由下列所組成的組群：乙醯輔酶A羥化酶(ACC)抑制劑(例如在WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555與WO2008065508中所描述者)、二醯基甘油醯基轉移酶1型(DGAT-1)抑制劑(例如在WO09016462或WO2010086820、AZD7687或LCQ908中所描述者)、單醯基甘油醯基轉移酶抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)10型抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、優降糖(glibenclamide)、泌樂得錠(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)與甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格列奈(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)與AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)與salbostatin)、PPAR γ促效劑(例如巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)與羅格列酮(rosiglitazone))、PPAR α/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767與SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、類升糖素肽1型(GLP-1)調節劑(例如促效劑(例如艾塞那肽-3(exendin-3)、艾塞丁-4(exendin-4)、ZYOG-1與TTP273)、利拉魯肽(liraglutide)(Victoza®)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta®、Byduren®)、阿必魯肽(albiglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide)(NN-9924)、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如拓杜奎明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)提取物、與由Zhang,S.,et al.,Drug Discovery Today,12(9/10),373-381(2007)揭示的化合物)、SIRT-1活化劑(例如白藜蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽醯肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如在WO2005116014所描述者、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)與沙克列汀(Saxagliptin))、insulin secreatagogue、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶(GKa)活化劑(例如在WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所描述者)、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰島素、擬胰島素、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如 GSK1362885)、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑(例如在E.C.Chao et al.Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(July 2010)中所描述者，包括多百利福心(dapagliflozin)、卡納利福心(canagliflozin)、英帕利福心(empagliflozin)、托格利福心(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626與LX4211、以及在WO2010023594中所描述者)、升糖素受體調節劑，例如在Demong D.E.et al.Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中所描述者、GPR119調節劑，特別是促效劑，例如在WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.et al.in Medicinal Chemistry 2009,44,149-170中所描述者(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597與PSN821)、FGF21衍生物或類似物，例如在Kharitonenkov,A.et al.et al.,Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中所描述者、TGR5(也稱為GPBAR1)受體調節劑，特別是促效劑，例如在Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中所描述者與INT777、GPR40促效劑，例如在Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中所描述者，包括但不限於TAK-875、GPR120調節劑，特別是促效劑，高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、與SGLT1抑制劑，例如GSK1614235、在WO2011005611之第28頁第35列至第30頁第19列所找到的降血糖劑列表、肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑或調節劑、果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、礦物性皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2與/或CCR5抑制劑、PKC異型體(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸棕櫚醯基轉移酶抑制劑、下列之調節劑：GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結合蛋白4、糖皮質素受體、生長激素抑制素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3與SSTR5)、PDHK2或PDHK4抑制劑或調節劑、MAP4K4抑制劑、IL1家族(包括IL1β)調節劑、RXRα調節劑，適當降血糖劑包括Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51所列舉的機制。

較佳的降血糖劑是二甲雙胍(metformin)與DPP-IV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)與沙克列汀(saxagliptin))。其他降血糖劑可包括肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶抑制劑或調節劑、果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、礦物性皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2與/或CCR5抑制劑、PKC異型體(例如PKCα、PKCβ、PKC γ)抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸棕櫚醯基轉移酶抑制劑、下列之調節劑：GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、視黃醇結合蛋白4、糖皮質素受體、生長激素抑制素受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3與SSTR5)、PDHK2或PDHK4抑制劑或調節劑、MAP4K4抑制劑、IL1家族(包括IL1β)調節劑、RXRα調節劑。

在本發明之另一個實施方式中，可將式I之化合物與膽固醇/脂質調節劑共同投予，其中該膽固醇/脂質調節劑係選自由下列所組成的組群：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、NK-104(a.k.a.依伐他汀(itavastatin)、或尼伐他汀(nisvastatin)或尼貝他汀(nisbastatin))與ZD-4522(a.k.a.羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、或達伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑；鯊烯合成酶抑制劑；鯊烯環氧酶抑制劑；鯊烯環化酶抑制劑；混合型鯊烯環氧酶/鯊烯環化酶抑制劑；CETP抑制劑；纖維酸(fibrates)；菸鹼酸、離子交換樹脂、抗氧化劑；膽酸螯合劑(例如降膽敏(questran))；ACAT抑制劑；MTP/APOβ分泌抑制劑；脂氧合酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白抑制劑；如密波默生(mipomersen)的藥劑；與動脈粥樣硬化劑(包括PCSK9調節劑)。

在另一個實施方式中，可將式I之化合物與用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)與/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的藥劑共同投予，其中該藥劑例如：Orlistat、TZDs與其他胰島素敏化劑、FGF21類似物、Metformin、 Omega-3-脂肪酸乙酯(例如Lovaza)、Fibrates、HMG-CoA還原酶抑制劑、Ezitimbe、Probucol、熊去氧膽酸、TGR5促效劑、FXR促效劑、維生素E、甜菜鹼、己酮可可鹼、CB1拮抗劑、肉毒鹼、N-乙醯半胱胺酸、還原型谷胱甘肽、氯卡色林(lorcaserin)、那屈酮(naltrexone)與苯丙胺(buproprion)之組合、SGLT2抑制劑、苯丁胺(phentermine)、托吡酯(topiramate)、腸促胰島素(GLP與GIP)類似物及血管收縮素受體阻斷劑。

額外的治療劑包括抗凝血藥或凝血抑制劑、抗血小板藥或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑、溶血栓劑或纖維蛋白溶解劑、抗心律不整藥、抗高血壓藥、鈣通道阻斷劑(L型與T型)、強心苷、利尿劑、礦物性皮質激素受體拮抗劑、NO提供劑(例如有機硝酸鹽)、NO促進劑(例如磷酸二酯酶抑制劑)、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)調節劑，包括激活劑(例如Riociguat、Vericiguat等)或活化劑(例如cinaciguat、ataciguat)、膽固醇/脂質降低劑與脂肪變化療法、降血糖劑、抗憂鬱藥、消炎藥(類固醇型與非類固醇型)、抗骨質疏鬆藥、更換荷爾蒙療法、口服避孕藥、抗肥胖劑、抗焦慮藥、抗增生劑、抗癌劑、抗潰瘍與胃食道回流疾病藥、生長激素與/或生長激素促分泌劑、擬甲狀腺素劑(包括甲狀腺素受體拮抗劑)、抗感染藥、抗病毒劑、抗菌劑、與抗黴藥。

用於重症加護病房的藥劑包括，例如，多巴酚丁胺、多巴胺、dpinephrine、硝化甘油、硝普鹽等。

用於治療血管炎之組合藥劑包括，例如，硫唑嘌呤、環磷醯胺、霉酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔單抗(rituximab)等。

在另一個實施方式中，本發明提供一種組合，其中該第二藥劑是至少一種選自下列的藥劑：凝血因子Xa抑制劑(factor Xa inhibitor)、抗凝血藥、抗血小板藥、凝血酶抑制劑、溶血栓劑與纖維蛋白溶解劑。示範的凝血因子Xa抑制劑包括阿派沙班(apixaban)與利伐沙班(rivaroxaban)。和本發明之化合物共用的適當抗凝血藥包括肝素(例如全肝素與低分子量肝素，例如依諾肝素(enoxaparin)與達肝素(dalteparin)。

在另一個較佳實施方式中，該第二藥劑是至少一種選自下列的藥劑：華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)、全肝素、低分子量肝素、合成五糖(synthetic pentasaccharide)、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿斯匹林(aspirin)、伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、蘇靈大(sulindac)、美洒辛(indomethacin)、邁菲那密酸(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、待克菲那(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、匹洛西卡(piroxicam)、梯可匹定(ticlopidine)、克洛平格(clopidogrel)、替羅非班(tirofiban)、伊非巴特(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸根合水蛭素、組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、改良型組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)與溶栓酶(streptokinase)。

較佳的第二藥劑是至少一種抗血小板藥。尤其佳的抗血小板藥是阿斯匹林(aspirin)與克洛平格(clopidogrel)。

此處使用的術語抗血小板藥(或血小板抑制劑)意指抑制血小板功能(例如抑制血小板之聚集、黏附或顆粒分泌)的藥劑。該藥劑包括，但不限於各式各樣已知的非類固醇消炎藥(NSAIDS)，例如阿斯匹林(aspirin)、伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、蘇靈大(sulindac)、美洒辛(indomethacin)、邁菲那密酸(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、待克菲那(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、匹洛西卡(piroxicam)、與其藥學上可接受的鹽或前藥。在NSAIDS中，較佳為阿斯匹林(乙醯水楊酸或ASA)與COX-2抑制劑，例如CELEBREX或匹洛西卡(piroxicam)。其他適當血小板抑制劑包括IIb/IIIa拮抗劑(例如替羅非班(tirofiban)、伊非巴特(eptifibatide)與阿昔單抗(abciximab))、凝血脂素A2受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素A2合成酶抑制劑、PDE-III抑制劑(例如普達(Pletal)、雙吡大莫(dipyridamole))、與其藥學上可接受的鹽或前藥。

此處使用的術語抗血小板藥(或血小板抑制劑)還企圖包括ADP(二磷酸腺苷)受體(較佳為嘌呤受體P₂Y₁與P₂Y₁₂，更佳為P₂Y₁₂)拮抗劑。較佳的P₂Y₁₂受體拮抗劑包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、梯可匹定 (ticlopidine)與克洛平格(clopidogrel)、與其藥學上可接受的鹽或前藥。更佳的藥劑是克洛平格(clopidogrel)。梯可匹定(ticlopidine)與克洛平格(clopidogrel)也是較佳的藥劑，因其在使用時對消化道溫和。

此處使用的術語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶藥)意指絲胺酸蛋白酶凝血酶抑制劑。藉由抑制凝血酶而中斷各種凝血酶仲介之過程，例如凝血酶仲介的血小板活化(即，例如，血小板之聚集、與/或血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1與/或血清素之顆粒分泌)與/或血纖維蛋白形成。許多凝血酶抑制劑為該領域之習知技藝者所熟知，且希望將這些凝血酶抑制劑和本發明之化合物共用。這樣的抑制劑包括，但不限於硼精胺酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、達比加群(dabigatran)、肝素、水蛭素、阿加曲班(argatroban)與美拉加群(melagatran)、與其藥學上可接受的鹽或前藥。硼精胺酸(boroarginine)衍生物與硼肽(boropeptide)包括硼酸之N-乙醯基與肽衍生物，例如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸的C端α-胺基硼酸衍生物與其對應之異硫脲類似物。此處使用的術語水蛭素包括適當水蛭素之衍生物與類似物(在此處稱為hirulogs)，例如二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)。此處使用的術語血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑意指將血栓(blood clot或thrombi)溶解之藥劑。這樣的藥劑包括組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(天然或重組的)與其改良型、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)、溶栓酶 (streptokinase)、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉諾替普酶(lanoteplase)(nPA)、凝血因子VIIa抑制劑、PAI-1抑制劑(即組織血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之去活劑)、α2-抗血纖維蛋白溶酶抑制劑、與茴香醯血纖維蛋白溶酶原溶栓酶活化劑複合物、與其藥學上可接受的鹽或前藥。此處使用的術語阿尼普酶(anistreplase)乃指茴香醯血纖維蛋白溶酶原溶栓酶活化劑複合物，如在EP 028,489中所描述，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。此處使用的術語尿激酶(urokinase)意指雙鏈尿激酶與單鏈尿激酶，後者也稱為前尿激酶(prourokinase)。

適當抗心律不整藥的實例包括：第I類藥劑(例如普羅帕酮(propafenone))；第II類藥劑(例如美多心安(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、carvadiol與萘心安(propanolol))；第III類藥劑(例如梭達羅(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齊利特(azimilide)與伊布利特(ibutilide))；第IV類藥劑(例如地爾硫卓(ditiazem)與維拉帕米(verapamil))；鉀離子通道開放劑，例如I_Ach抑制劑與I_Kur抑制劑(例如在WO01/40231中描述之化合物)。

可將本發明之化合物和抗高血壓藥共用，這樣的抗高血壓活性由該領域之習知技藝者根據標準檢定(例如量血壓)容易地測定。適當抗高血壓藥實例包括：α腎上腺素阻斷劑；β腎上腺素阻斷劑；鈣離子通道阻斷劑(例如治定贊(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、尼菲迪平(nifedipine) 與安羅迪平(amlodepine))；血管擴張劑(例如聯胺肼(hydralazin))；利尿劑(例如氯苯噻(chlorothiazide)、氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、三氟甲噻(flumethiazide)、雙氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、ethacrynic acid tricrynafen、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、速尿(furosemide)、musolimine、布美他尼(bumetanide)、triamtrenene、阿米洛利(amiloride)、螺甾內酯(spironolactone))；鬆弛素受體促效劑(例如serelaxin)；腎素抑制劑；ACE抑制劑(例如克壓寧(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、瑟藍普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、偏托普利(pentopril)、奎納普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、立辛普利(lisinopril))；血管收縮素受體阻斷劑(ARB)，特異地包括AT-1受體拮抗劑(例如洛沙東(losartan)、艾比沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、伊波沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)與替米沙坦(telmisartan))；ET受體拮抗劑(例如司他生坦(sitaxsentan)、阿生坦(atrsentan)與在U.S.Patent Nos.5,612,359與6,043,265中描述的化合物)；Dual ET/AII拮抗劑(例如在WO 00/01389中描述的化合物)；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；vasopepsidase抑制劑(dual NEP-ACE inhibitor)(例如(gemopatrilat)與硝酸鹽)。示範的抗心絞痛藥是伊伐布雷定(ivabradine)。

適當鈣離子通道阻斷劑(L型或T型)實例包括治定贊(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、尼菲迪平(nifedipine)與胺氯迪品(amlodipine)、與米貝地爾(mybefradil)。

適當強心苷實例包括洋地黃(digitalis)與烏巴苷(ouabain)。

在一個實施方式中，可將式I之化合物與一或多種腦啡肽酶抑制劑共同投予，該腦啡肽酶抑制劑例如Sacubitril、Omapatrilat、RB-101(或其改良型，例如RB-120與RB-3007)、與UK-414,495)。

在一個實施方式中，可將式I之化合物與一或多種利尿劑共同投予。適當利尿劑實例包括(a)環利尿劑，例如速尿(furosemide)(例如LASIX^TM)、托拉塞米(torsemide)(例如DEMADEX^TM)、bemetanide(例如BUMEX^TM)、與利尿酸(ethacrynic acid)(例如EDECRIN^TM)；(b)噻嗪型利尿劑，例如氯苯噻(chlorothiazide)(例如DIURIL^TM、ESIDRIX^TM、或HYDRODIURIL^TM)、氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(例如MICROZIDE^TM或ORETIC^TM)、苄噻嗪(benzthiazide)、雙氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)(例如SALURON^TM)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methylchlorothiazide)、多噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、與吲達帕胺(indapamide)(例如LOZOL^TM)；(c)苄甲內醯胺型利尿劑，例如氯噻酮(chlorthalidone)(例如HYGROTON^TM)與美托拉腙(metolazone)(例如ZAROXOLYN^TM)；(d)喹唑啉型利尿劑，例如喹乙唑酮(quinethazone)；及(e)保鉀利尿劑，例如氨苯喋啶(triamterene)(例如DYRENIUM^TM)、與阿米洛利(amiloride)(例如MIDAMOR^TM或MODURETIC^TM)。

在另一個實施方式中，可將式I之化合物與環利尿劑共同投予。在另一個實施方式中，該環利尿劑係選自速尿(furosemide)與托拉塞米(torsemide)。在另一個實施方式中，可將一或多種式I之化合物與速尿(furosemide)共同投予。在另一個實施方式中，可將一或多種式I之化合物與托拉塞米(torsemide)共同投予，該托拉塞米(torsemide)可隨意地是控制釋放型或調控釋放型。

在另一個實施方式中，可將式I之化合物與噻嗪型利尿劑共同投予。在另一個實施方式中，該噻嗪型利尿劑係選自由氯苯噻(chlorothiazide)與氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)所組成的組群。在另一個實施方式中，可將一或多種式I之化合物與氯苯噻(chlorothiazide)共同投予。在另一個實施方式中，可將一或多種式I之化合物與氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)共同投予。

在另一個實施方式中，可將一或多種式I之化合物與苄甲內醯胺型利尿劑共同投予。在另一個實施方式中，該苄甲內醯胺型利尿劑是氯噻酮(chlorthalidone)。

適當磷二酯酶抑制劑實例包括sprionolactone與依普利酮(eplerenone)。

適當礦物性皮質激素受體拮抗劑實例包括PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))；PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil))；PDE 9抑制劑(例如BAY 73-6691(Bayer AG))；在US Patent Publication Nos US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、與US2006/0106035中描述者；與在US Patent 7,964,607中描述者)及PDE2抑制劑(例如BAY 60-7550，及在WO2012/114222與/或WO2012/168817中描述者)。

該領域之習知技藝者會公認還可將本發明之化合物和下列共用：其他心血管或腦血管治療，包括PCI、裝支架、藥物釋放型支架、幹細胞療法與醫療器材，例如植入式心律調節器、電擊器、或心臟再同步化療法。

在另一個實施方式中，該被治療的疾病與/或病況係選自由下列所組成的組群：高血脂症、第I型糖尿病、第II型糖尿病、原發性第I型糖尿病(第Ib型)、潛伏型成人自體免疫糖尿病(LADA)、早發性第II型糖尿病(EOD)、青少年型非典型糖尿病(YOAD)、青年期發作的成人型糖尿病(MODY)、營養失調性糖尿病、妊娠糖尿病、冠狀動脈心臟病、缺血性中風、動脈血管手術後的血管再狹窄、末梢血管疾病、間歇性跛行、心肌梗塞(例如壞死與細胞死亡)、異常血脂症、餐後脂血症、葡萄糖耐受不良(IGT) 病況、空腹血糖不良病況、代謝性酸毒症、酮病、關節炎、肥胖、骨質疏鬆症、高血壓、充血性心臟衰竭、左心室肥厚、周邊動脈疾病、糖尿病視網膜病變、黃斑部病變、白內障、糖尿病腎病變、腎小球硬化症、慢性腎衰竭、糖尿病神經病變、代謝症候群、症候群X、經前症候群、狹心症、血栓症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、暫時性腦缺血、中風、血管再狹窄、高血糖症、高胰島素血症、高血脂症、高三酸甘油酯血症、胰島素抗性、葡萄糖代謝不良、葡萄糖耐受不良病況、空腹血糖不良病況、肥胖、勃起功能障礙、皮膚與結締組織疾患、足部潰瘍與潰瘍性結腸炎、內皮功能不良與血管彈性不良、高脫輔基β脂蛋白血症、阿茲海默氏症、精神分裂症、認知障礙、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、與腸躁症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。

許多研究證實前列腺素E2(PGE2)抑制人體之葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)。Robertson RP and Chen M(1977)J Clin Invest 60 747-53；Konturek SJ,et al.(1978)Prostaglandins 15 591-602；Giugliano D et al(1983)Am J Physiol Endocrinol Metab 245 E591-7。已證實抑制PGE2產生使劇烈的GSIS一部分復原，增強了PGE2產生局部增加是在糖尿病病患體內觀察到之不良胰島素分泌的一個促成因素之假說的力量。參見Robertson,et al.；Chen M and Robertson RP(1978)Diabetes 27 750-6；McRae JR,et al.(1981)Metabolism 30 1065-1075；Giugliano D,et al. (1985)J Clin Endocrinol Metab 61 160-6。使用茶鹼來保持增加的細胞內cAMP，後續的研究證實訊息傳遞分子是PGE2抑制GSIS的一個重要關鍵成分。Giugliano D,et al.(1988)Acta Endocrinologica(Copenh)118,187-192。在該PGE2配體的四種不同受體(EP1至EP4)中，EP3有前列腺素受體仲介PGE2抑制GSIS之效果的最強理由。Legler DF,et al.(2010)Int J Biochem Cell Biol 42 198-201。近來使用動物模型與細胞株證實了PGE2透過EP3來抑制GSIS之功能性聯結。Kimple ME,et al.(2013)Diabetes 62 1904-12。當一起採用時，這些觀察指出EP3受體拮抗劑可用來緩解糖尿病病患體內的PGE2抑制作用及使不良的GSIS至少一部分復原。

在另一個實施方式中，本發明提供一種影響胰島素分泌的方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑。本發明另外提供一種影響胰島素分泌的方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑，其中該EP3拮抗劑是式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，本發明提供一種回應於葡萄糖存在之增加胰島素分泌的方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑。本發明另外提供一種改進胰島素分泌的方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑，其中該EP3拮抗劑是式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明另外提供一種改進胰島素分泌的方法，其中該有此需要之哺乳動物是糖尿病病患。

在另一個實施方式中，本發明提供一種用該EP3受體拮抗劑治療糖尿病的方法。在另一個實施方式中，本發明提供一種用該EP3受體拮抗劑治療第II型糖尿病的方法。本發明之另一個實施方式提供一種用該EP3受體拮抗劑治療糖尿病，且特異地是第II型糖尿病的方法，其中該拮抗劑是式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，本發明提供一種用於治療病況或疾病之涉及該EP3受體拮抗劑的方法，該方法係藉由對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的式I之化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，本發明提供一種用於治療病況或疾病之涉及該EP3受體拮抗劑的方法，該方法係藉由對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的式I之化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體之任何實施方式。這樣的病況或疾病之非限定性實例包括下列之任何一者或組合：膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺性高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。

在另一個實施方式中，本發明提供組合療法，其中還可將本發明之化合物與其他藥劑共用以治療此處描述的疾病、病況與/或疾患。因此，本發明還提供包括投予本發明之化合物與其他藥劑的治療方法。

組合藥劑

可將本發明之化合物單獨使用或與其他藥劑共用以治療各種病況或疾病狀態。可將本發明之化合物與其他藥劑合併投予(以相同劑型或以不同劑型)或順序投予。

「聯合投予」二或多種化合物意指該二種化合物被投予的時間夠接近，使得一種化合物的存在改變了另一種化合物的生物效應。該二或多種化合物可合併投予、同時投予或順序投予。另外，合併投予可利用在投予之前將該化合物混合，或利用在相同時間點但是在相同或不同投予位置投予個別劑型的該化合物所進行。

在另一個實施方式中，將本發明之化合物與如此處描述的任何一或多種另外的治療劑共同投予。對哺乳動物投予治療有效量的組合藥劑以治療此處描述的疾病與/或病況，例如肥胖、糖尿病、與心血管病況(例如抗高血壓藥)與冠狀動脈心臟病。

詞組「同時投予」、「共同投予」、「合併投予(simultaneous administration)」、與「合併投予(administered simultaneously)」意指將該化合物聯合投予。

套件

本發明另外包含適用於進行上述治療方法的套件。在一個實施方式中，該套件含有包含一或多種本發明之化合物的第一劑型及用於足夠進行本發明之方法的劑量之容器。

在另一個實施方式中，該本發明之套件包含一或多種本發明之化合物。

在另一個實施方式中，本發明係關於用於製備本發明之化合物的新穎中間物。

投予及劑量

典型上，投予對治療如此處描述的病況有效之量的本發明之化合物。利用任何適當途徑以適用於這樣的途徑之藥學組成物形式及以對所欲之治療有效的劑量來投予本發明之化合物。該領域之具有普通技能者使用藥物領域熟悉的臨床前方法與臨床方法容易地確定治療醫療狀況的進展所需之化合物的治療有效劑量。

可將本發明之化合物口服。口服可涉及吞下，以至於該化合物進入消化道，或可經頰投予或舌下投予，藉此該化合物直接從口進入血流。

在另一個實施方式中，還可將本發明之化合物直接投予到血流、肌肉、或內臟中。用於非腸道投予的適當方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、腦脊髓膜內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內與皮下投予。用於非腸道投予的適當器材包括注射針(包括微型針)注射器、無針注射器與輸液技術。

在另一個實施方式中，還可將本發明之化合物局部投予到皮膚或黏膜，即皮膚投予或透皮投予。在另一個實施方式中，還可將本發明之化合物鼻內投予或吸入投予。在另一個實施方式中，可將本發明之化合物直腸投予或陰道投予。在另一個實施方式中，還可將本發明之化合物直接投予到眼或耳。

用於該化合物與/或含有該化合物的組成物之給藥方案係根據各式各樣因素，包括病患的種類、年齡、重量、性別與醫療狀況；病況之嚴重程度；投予的途徑；及使用之特定化合物的活性。因此，該給藥方案可能變化很大。將每日每公斤體重約0.01mg至約100mg之劑量水準用於上述適應病況之治療。在一個實施方式中，本發明之化合物的總日劑量(單次劑量或均分劑量)典型上是約0.01至約100mg/kg。在另一個實施方式中，本發明之化合物的總日劑量是約0.1至約50mg/kg，及在另一個實施方式中，約0.5至約30mg/kg(即mg本發明之化合物/kg體重)。在一個實施方式中，劑量是0.01至10mg/kg/日。在另一個實施方式中，劑量是0.1至1.0mg/kg/日。單位劑量組成物可含有這樣的量或其約數以構成該日劑量。在許多情況下，在一日內會重複複數次投予該化合物(典型上不超過4次)。典型上，在必要時可用每日多劑來使總日劑量增加。

對口服而言，根據症狀來調整給病患之劑量，可提供含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、 25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250與500mg的活性成分之錠劑形式的組成物。藥物典型上含有約0.01mg至約500mg的活性成分，或在另一個實施方式中，含有約1mg至約100mg的活性成分。在固定流率輸液期間內，靜脈內輸液的劑量可為約0.01至約10mg/kg/分。

根據本發明之適當患者包括哺乳動物患者。根據本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、齧齒動物、兔形目動物、靈長目動物等，及包含在子宮內的哺乳動物。在一個實施方式中，人類是適當患者。人類患者可為任何性別及在任何發育階段。

在另一個實施方式中，本發明包含一或多種本發明之化合物的用途，其係用來製備用於治療此處所述之病況的藥物。

藥學組成物

對治療此處所提到之疾病或病況而言，本發明之化合物可以化合物本身被投予。或者，藥學上可接受的鹽適合於藥物應用，由於其水溶性比母化合物大之故。

在另一個實施方式中，本發明包含藥學組成物。這樣的藥學組成物包含本發明之化合物與藥學上可接受的載體。該載體可為固體、液體、或二者，且可與本發明之化合物一起被配製成單位劑量組成物，例如錠劑，其可含有0.05至95重量%的該活性化合物。可將本發明之化合物和作為靶向藥物載體之聚合物偶合。也可存在其他藥理活性物質。

可利用任何適當途徑投予本發明之化合物，較佳地以適用於這樣的途徑之藥學組成物形式，及以對所欲之治療有效的劑量。該活性化合物與組成物可，例如，口服、直腸投予、非腸道投予、或局部投予。

固體劑型的口服可，例如，以離散單位存在，例如硬或軟膠囊、藥丸、扁囊劑、菱形錠劑、或錠劑，各含有預定量的至少一種本發明之化合物。在另一個實施方式中，該口服劑型可為粉末或粒劑形式。在另一個實施方式中，該口服劑型是舌下劑型，例如菱形錠劑。在這樣的固體劑型中，通常將式I之化合物與一或多種佐劑混合。這樣的膠囊或錠劑可含有控制釋放調合物。在膠囊、錠劑與藥丸情況下，該劑型也可包含緩衝劑或可用腸溶衣製得。

在另一個實施方式中，口服可為液體劑型。用於口服的液體劑型包括，例如，含有在該領域中常用的惰性稀釋劑(即水)的藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮體、糖漿、與酏劑。這樣的組成物可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)、與/或香料。

在另一個實施方式中，本發明包含非腸道劑型。「非腸道投予」包括，例如，皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌內注射、胸骨內注射、與輸液。根據熟知的技術使用適當分散劑、潤濕劑、與/或懸浮劑可配製可注射的製劑(即無菌可注射水性或油性懸浮體)。

在另一個實施方式中，本發明包含局部劑型。「局部投予」包括，例如，透皮投予(例如透過皮膚藥貼或離子電滲器材)、眼內投予、或鼻內投予或吸入投予。用於局部投予的組成物包括，例如，局部凝膠、噴霧劑、軟膏、與乳膏。局部調合物可包括使該活性成分透過皮膚或其他受影響區域之吸收或穿透強化的化合物。當利用透皮裝置投予本發明之化合物時，利用儲庫與多孔薄膜型藥貼或固體基質類藥貼來實現投予。適用於這一用途的典型調合物包括凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚藥貼、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶、與微乳液。也可使用脂質體。典型載體包括醇、水、礦物油、凡士林油、白凡士林、甘油、聚乙二醇與丙二醇。可包含穿透增強劑，參見，例如，B.C.Finnin and T.M.Morgan,J.Pharm.Sci.,vol.88,pp.955-958,1999。

適合於局部投予眼的調合物包括，例如，滴眼劑，其中將本發明之化合物在適當載體中溶解或懸浮。適合於眼或耳投予的典型調合物可為在等滲壓、pH值調整之無菌鹽水中的微粉化之懸浮體或溶液的滴劑形式。適合於眼或耳投予的其他調合物包括軟膏、生物可降解性(即可吸收性凝膠海綿、膠原)與非生物可降解性(即聚矽氧)的植入物、薄片、鏡片、與粒劑或囊泡系統，例如類脂囊泡或脂質體。可一起包含聚合物，例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)、或雜多糖聚合物(例如結蘭膠)和防腐劑(例如氯化苄烷銨)。還可利用離子電滲法遞送這樣的調合物。

對鼻內投予或吸入投予而言，將本發明之活性化合物以下列形式方便地遞送：來自由病患擠壓或泵送的泵噴霧容器之溶液或懸浮體，或來自使用適當推噴劑的加壓容器或氣霧器之氣霧劑。適合於鼻內投予的調合物典型上以下列形式被投予：來自乾粉吸入器之乾粉(單獨、混合物(例如和乳糖的乾摻合物)、或混合成分顆粒，例如和磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合)，或來自有或無使用適當推噴劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力的霧化器以產生薄霧)、或氣霧器之氣霧劑。對鼻內用途而言，該粉劑可包含生物黏附劑，例如幾丁聚醣或環糊精。

在另一個實施方式中，本發明包含直腸劑型。這樣的直腸劑型可為，例如，栓劑形式。可可脂是傳統栓劑基底，但視情況而定可使用各式各樣替代物。

還可使用在藥學領域中熟知的其他載體材料與投予模式。本發明之藥學組成物可利用眾所周知的製藥技術(例如有效配製與投予步驟)中任一者製得。上述有效配製與投予步驟為該領域所熟知且在標準教科書中描述。藥物調合物在下列中論述：例如Hoover,John E.,Remingtons Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。

可利用以下描述之方法和包括與化學領域中眾所周知的方法類似之方法，或該領域之具有普通技能者熟悉，特別是根據此處所含的說明之修改與變換的合成途徑一起合成本發明之化合物。該起始原料一般是從商業來源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)取得，或使用該領域之習知技藝者熟知的方法容易地製得(例如利用在下列中被普遍描述的方法製得：Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,New York(1967-1999 ed.)，或Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin，包括補充(也可透過Beilstein線上資料庫取得)。許多此處使用之化合物係有關於或衍生自有大的科學興趣及商業需要之化合物，因此許多這樣之化合物是市場上買得到的，或是在文獻中被報告的，或是利用在文獻中被報告之方法從其他常見的物質容易地製得。

在下列合成序次中任一者期間內，可能必需與/或希望保護在任何一個感興趣的分子上的敏感性基團或反應性基團。這可利用慣用保護基來達成，例如在下列中描述者：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999，以引用方式將彼等併入本案作為參考。

式I之化合物或其藥學上可接受的鹽可根據此處論述之反應實施例所製得。利用具有普通技能之化學家熟知的標準步驟達成來單離與純化產物。該領域之習知技藝者將顯而易知所有的合成轉換可以恰好類似之方式進行，不管該材料是鏡像富集的或是外消旋的。此外，離析成所欲之旋光性材料可在該合成序次中的任何所欲之時間點使用眾所周知的方法(例如此處與在化學文獻中描述的方法)進行。

下列陳述在本文件中使用的化學品、溶劑與試劑之縮寫詞：

「DMSO」乃指二甲亞碸，「DCE」乃指1,2-二氯乙烷，「DMF」乃指N,N-二甲基甲醯胺，「EtOAc」乃指乙酸乙酯，「EtOH」乃指乙醇，「MeOH」乃指甲醇，「MeCN」乃指乙腈，「CH₂Cl₂」乃指二氯甲烷，「DCM」乃指二氯甲烷，「NMP」乃指1-甲基-2-吡咯酮，「PE」乃指石油醚，「MTBE」乃指甲基三級丁醚，「THF」乃指四氫呋喃，「KOAc」乃指乙酸鉀，「KHMDS」乃指六甲基二矽氮化鉀(雙(三甲矽烷基)醯胺化鉀)，「LiHMDS」乃指六甲基二矽氮化鋰(雙(三甲矽烷基)醯胺化鋰)，「MeI」乃指甲基碘，「NaOtBu」乃指三級丁醇鈉，「PtO₂」乃指氧化鉑，「Pd(dppf)Cl₂」或「PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂」乃指[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1：1)，「tert-BuLi」乃指三級丁基鋰，「TsOH．H₂O」乃指對甲苯磺酸單水合物，「TMSCl」乃指三甲基氯矽烷，「aq.」乃指水性的，「TFA」乃指三氟乙酸，「MeONa」乃指甲醇鈉，「Et₃N」乃指三乙胺，「s-BuLi」乃指二級丁基鋰，「2-MeTHF」乃指2-甲基四氫呋喃，「KOt-Bu」乃指三級丁醇鉀，「2-PrOH」乃指2-丙醇，「1-PrOH」乃指1-丙醇，「HOAc」乃指乙酸，「1-BuOH」乃指1-丁醇，「BuOAc」乃指乙酸丁酯，「COD」乃指1,4-環辛二烯，「OMe」乃指甲氧基，「nBuLi」乃指正丁基鋰，「Si gel」乃指矽膠，「OAc」乃指乙醯氧基，「Ph」乃指苯基，「dba」乃指二苄叉丙酮，「Xantphos」乃指4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基呫噸，「XPhos-Pd-G2」乃指(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]氯化鈀(II)，「dppf」乃指1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵，「ca.」乃指約，「mp」乃指熔點，「[α]_D」乃指在鈉D線下測得之比旋光(度)，「c」乃指單位為厘克的溶質/毫升的溶液之濃度，「MgSO₄」乃指硫酸鎂，「Pd(PPh₃)₄」乃指肆(三苯膦)鈀(0)。

下列縮寫詞包括單位。術語「室溫」、「環境溫度」、與/或「rt」乃指在18至25℃之間的溫度，「℃」乃指攝氏溫度，「K」乃指絕對溫度，「nm」乃指奈米，「mm」乃指毫米，「Å」乃指埃，「μm」乃指微米，「pM」乃指皮莫耳濃度，「μM」乃指微莫耳濃度，「mM」乃指毫莫耳濃度，「M」乃指莫耳濃度，「mmol」乃指毫莫耳，「mol」乃指莫耳，「μg」乃指微克，「mg」乃指毫克，「g」乃指克，「kg」乃指公斤，「μL」乃指微升，「mL」乃指毫升，「L」乃指公升，「Psi」乃指每平方英寸的磅數，「psig」乃指在大氣壓以上的每平方英寸的磅數，「mbar」乃指毫巴，「h」乃指小時，「min.」乃指分鐘，「w/v」乃指濃度(溶質質量/溶液體積)，「w/w」乃指濃度(溶質質量/溶液質量)，「v/v」乃指濃度(溶質體積/溶劑體積)，「Anal.」乃指微量分析，「Calcd」乃指計算值，「rpm」乃指每分鐘的轉數，「pH」乃指酸鹼度。

下列縮寫詞乃針對光譜術與層析術。「NMR」乃指核磁共振光譜術，「CDCl₃」乃指氘化三氯甲烷，「CD₃OD」乃指氘化甲醇，「MHz」乃指兆赫，「s」乃指單峰，「d」乃指二重峰，「t」乃指三重峰，「q」乃指四重峰，「dd」乃指雙重二重峰，「ddd」乃指雙重雙重二重峰，「td」乃指三重二重峰，「dt」乃指雙重三重峰，「br.s.」乃指寬單峰，「m」乃指多重峰，「H」乃指質子，「MS」乃指質譜術，「ESI」乃指電噴霧電離術，「APCI」乃指大氣壓化學電離術，「SFC」乃指超臨界流體層析術，「CO₂」乃指二氧化碳，「HPLC」乃指高效能液相層析術，「MPLC」乃指中壓液相層析術，「TLC」乃指薄層層析術，「ORTEP」乃指Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot，「EI」乃指電子衝擊電離術，「GCMS」乃指氣相層析-質譜術，「m/z」乃指質荷比，「LCMS」乃指液相層析-質譜術，「HPLC」乃指高效能液相層析術，「R_f」乃指滯留因子，「MPLC」乃指中壓液相層析術，「CV」乃指管柱體積，「t_R」乃指滯留時間，「TLC」乃指薄層層析術。

實驗一般是在空氣中或在惰性氣氛(氮或氬)下進行，特別是在使用氧或水分敏感性試劑或中間物時。以真空濃縮意指使用旋轉蒸發器。除非另外指明，否則化學反應是在室溫下進行。

商品溶劑與試劑一般在不另外純化下使用，在適當情况下包括無水溶劑(一般是EMD Millipore,Billerica,Massachusetts的DriSolv產品，或Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-Seal^TM產品)。使用TLC、LCMS、HPLC、與/或GCMS分析檢測反應進行。產物一般是在進行進一步反應或提交進行生物檢驗之前以真空乾燥。用400,500或600MHz光譜儀記錄質子核磁共振光譜(¹H NMR)。利用百萬分之一(ppm,δ)表示化學位移，將來自所使用的氘化溶劑之殘留吸收峰作為參照物。利用電噴霧電離或大氣壓化學電離源的液相層析-質譜(LCMS)或利用電子衝擊電離術源的氣相層析-質譜(GCMS)儀器使用法來報告質譜(MS)數據。矽膠層析主要是使用中壓系統進行，而該中壓系統使用由各家供應商預填充的管柱。微量分析是由Quantitative Technologies Inc進行。

層析滯留時間是在LCMS與HPLC系統上測得。方法A乃指使用Waters Atlantis dC18 4.6x50mm管柱(5μm粒徑)的LCMS系統，其使用經0.05%(v/v)TFA改質的MeCN之H₂O溶液梯度洗提。洗提(流率2.0mL/分)是從5.0%MeCN開始及在4.0分鐘內斜著直線上升至95%MeCN，然後在1.0分鐘內保持於95%MeCN。方法B乃指使用XBridge C18 4.6x150mm管柱(5μm粒徑)的HPLC系統，其使用經0.1%(v/v)TFA改質的MeCN之H₂O溶液梯度洗提。洗提(流率1.5mL/分)是從5%MeCN開始。經過1.5分鐘後，在8.5分鐘內洗提液的MeCN成分斜著直線上升至100%，然後在1.0分鐘內保持於100%MeCN。方法C乃指使用Waters Sunfire C18 4.6x50mm管柱(5μm粒徑)的LCMS系統，其使用經0.05%(v/v)TFA改質的MeCN之H₂O溶液梯度洗提。洗提(流率2.0mL/分)是從10%MeCN開始及在4.0分鐘內斜著直線上升至30%MeCN，然後在1.0分鐘內保持於95%MeCN。

術語「濃縮」與「蒸發」乃指在具少於60℃的浴溫之旋轉蒸發器上以減壓除去溶劑。除非另外指出，否則百分率是成分與組成物總重量的重量百分率，比溫度是以℃計，及壓力是等於或接近大氣壓。

使用具備ChemBioDraw Ultra,Version 13.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,Massachusetts)的命名規約來命名以下化合物與中間物。該具備ChemBioDraw Ultra,Version 13.0的命名規約為該領域之習知技藝者所熟知且據信該具備ChemBioDraw Ultra,Version 13.0的命名規約一般來說與IUPAC(國際純粹應用化學聯合會)的有機化學命名法及CAS Index規則相稱。

對引用在其他實施例或方法中的步驟之合成法而言，反應條件(反應時間長度與溫度)可能變動。在實驗之間純化可能變動：一般來說，選擇用於洗提液/梯度的溶劑比以提供適當TLC R_f或層析t_R。

[實施例]

在製備式I之化合物時，應該注意此處描述的用於製備化合物之製備方法中有某些可能需要保護疏遠的官能基(例如在式I之前驅物中的一級胺、二級胺、羧基)。這樣之保護的需要會隨著該疏遠之官能基的特性及製備方法之條件而變動。這樣之保護的需要由該領域之習知技藝者容易地決定。這樣之保護/脫保護方法的用途也為該領域之習知技藝者所熟知。對保護基及其用途的一般描述參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。

例如，某些化合物含有一級胺或羧酸官能基，該官能基若未被保護則可妨礙在該分子之其他位置的反應。因此，這樣之官能基可用適當保護基來保護，且可在後續步驟除去該保護基。用於保護胺與羧酸的適當保護基包括在肽合成法中常用之保護基(例如用於胺類的N-三級丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、與9-芴甲氧羰基(Fmoc)，或用於羧酸類之低碳數烷基或苄基酯)，該保護基在所描述的反應條件下通常不具化學反應性及典型上可在不對在式I與式Ia之化合物中的其他官能基造成化學改變下被除去。

以下描述的反應圖式旨在提供用於製備本發明之化合物的方法論之一般描述。某些本發明之化合物含有具立體化學命名(R)的單一手性中心。該領域之習知技藝者將顯而易知所有的合成轉換可以恰好類似的方式進行，不管該材料是鏡像富集的或是外消旋的。此外，離析成所欲之旋光性材料可在該合成序次中的任何所欲之時間點使用眾所周知的方法(例如此處與在化學文獻中描述的方法)進行。

在以下反應圖式中，可變易基X、Y、R¹、R²、R³、m與n係如概要中所描述，除非另行註明。

反應圖式I概述可被用來提供具式(Ia)與式(Ib)的本發明之化合物的通用步驟。

中間物(1)是市場上買得到的，或可使用下列文獻中描述之方法從適當起始原料合成：例如，Heterocyclic Chemistry in Drug Discovery 2013,471-534；Mod.Het.Chem. 2011,3,1527-1629；J.Organomet.Chem. 2014,768,75-114；Adv.Synth.Catal. 2006,348,686-690；或以下描述的方法(反應圖式II至IV)。中間物(2)是市場上買得到的，或可經由下列文獻中的該領域之習知技藝者熟知的方法從中間物(1)合成：例如，Tetrahedron 2011,67,576-583，或以下描述的方法(反應圖式II至IV)。利用該領域之習知技藝者熟知的方法或以下描述的方法(反應圖式V至VI)可製得中間物(3)與(4)。

利用下列文獻中描述的金屬催化交叉偶合反應從中間物(4)與硼酸衍生物(2)可合成式(Ia)與式(Ib)之化合物：例如，Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2014,3,995；Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development,John Wiley & Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey,USA,2012,3,97。例如，使用鈀觸媒(例如PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂、乙酸鈀(II)或Pd(PPh₃)₄)，在適當配位基(例如二(1-金剛烷基)-正丁基膦(cataCXium^®A))與鹼(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、或氟化銫)存在下，在惰性溶劑(例如2-PrOH、1-BuOH、DMF、1,4-二烷、水、或其混合物)中，於20℃至130℃之間的溫度下透過Suzuki-Miyaura交叉偶合反應可製得式(Ia)與式(Ib)之化合物。

或者，利用該領域之習知技藝者熟知的方法從中間物(5)可合成式(Ia)與式(Ib)之化合物。例如，使用碘三甲基矽烷與MeCN在0℃至35℃之間的溫度下，或使用丙硫醇鈉或乙硫醇鈉與DMF在20℃至120℃之間的溫度下從中間物(5)可合成式(Ia)與式(Ib)之化合物。

透過該領域之習知技藝者熟知的金屬催化交叉偶合反應從中間物(3)可製得中間物(5)。例如，使用鈀觸媒(例如PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂)，在惰性溶劑(例如1,4-二烷、水、或其混合物)中，在鹼(例如碳酸鈉)存在下，於20℃至120℃之間的溫度下透過Suzuki-Miyaura交叉偶合反應從中間物(3)與硼酸衍生物(2)可製得中間物(5)。

反應圖式II概述中間物(2a)(一種中間物(2)之支組)的合成法。利用將溴喹啉中間物(6)氧硼基化，接著把中間物(2b)脫溴從中間物(6)可合成式(2a)之化合物。使用該領域之習知技藝者熟知的方法利用脫溴反應從中間物(2b)可製得中間物(2a)。例如，使用觸媒(例如鈀/碳、或氫氧化鈀(II))，使用還原劑(例如氫氣、甲酸銨、甲酸、或1,4-環己二烯)與鹼(例如吡啶、Et₃N、或碳酸鉀)，在惰性溶劑(例如EtOH、EtOAc、THF、或MeOH)中，於10℃至80℃之間的溫度下從中間物(2b)透過脫溴反應可製得中間物(2a)。

從溴喹啉中間物(6)的金屬催化C-H氧硼基化反應可製得中間物(2b)，例如，Tetrahedron Lett. 2002,43,5649-5651，或Top Organomet Chem 2011,34,139-168中所描述。例如，使用銥觸媒(例如雙(1,5-環己二烯(二-μ甲氧基合二銥(I)))([Ir(COD)(OMe)]₂)或雙(1,5-環己二烯)二銥(I)二氯化物([IrCl(COD)]₂))，在適當配位基(例如4,4'-二-三級丁基聯吡啶或2,2'-聯吡啶)與硼烷試劑(例如頻哪醇二硼或頻哪醇硼烷)存在下，在惰性溶劑(例如庚烷)中，於室溫至100℃之間的溫度下利用銥催化C-H氧硼基化反應可合成中間物(2b)。

使用在文獻Mod.Het.Chem. 2011,3,1527-1629中的方法從溴苯胺中間物(7)起始利用Skraup反應可製得溴喹啉中間物(6)。例如，將溴苯胺中間物(7)與甘油在硝基苯與強酸(即硫酸)中於140℃下反應可製得溴喹啉中間物(6)。或者，從溴苯胺中間物(7)利用金屬催化反應可合成溴喹啉中間物(6)，如J.Organomet.Chem. 2014,768,75-114中所描述。溴苯胺(7)是市場上買得到的，或可利用該領域之習知技藝者熟知的方法製得。

反應圖式III概述中間物(2a)(一種中間物(2)之支組)的替代合成法。從中間物(1a)起始利用金屬催化氧硼基化反應可製得中間物(2a)。例如，使用鈀觸媒(例如Pd₂(dba)₃或PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂)，在適當配位基(例如2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯)與鹼(例如KOAc)及硼烷試劑(例如頻哪醇硼烷或頻哪醇二硼)存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二烷)中，於室溫至100℃之間的溫度下可合成中間物(2a)。使用該領域之習知技藝者熟知的方法可合成中間物(1a)。例如，使用三氟甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐、或N-苯基三氟甲磺醯亞胺)與鹼(例如吡啶、Et₃N、或N,N-二異丙基乙胺)，在溶劑(例如DCM)中，於0℃至室溫之間的溫度下可製得中間物(1a)。在該領域之習知技藝者熟知的條件下將中間物(11)中的甲氧基利用脫甲基反應來脫保護可生成中間物(12)。例如，使用氯化鋰與對甲苯磺酸在溶劑(例如NMP)中可合成中間物(12)。使用下列文獻中描述的方法從中間物(10)利用金屬催化交叉偶合反應可合成中間物(11)：例如，Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2014；J.Org.Chem. 1997,62,8681-8686。例如，使用鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl₂)，在鹼(例如碳酸銫)及適當硼酸衍生物(例如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼氫烷)存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二烷)中，利用鈀催化Suzuki-Miyaura交叉偶合反應可製得中間物(11)(其中R²是甲基)。使用該領域之習知技藝者熟知的方法將二溴喹啉中間物(9)利用甲氧基化可合成中間物(10)。例如，將二溴喹啉中間物(9)與MeONa在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中於120℃下，在MeONa與銅粉存在下於135℃下加熱，或使用如Chem.Eur.J.2012,18,2498-2502中描述的鈀催化甲氧基化反應可合成中間物(10)。使用該領域之習知技藝者熟知的方法從溴喹啉中間物(8)利用溴化可製得二溴喹啉中間物(9)。例如，使用N-溴丁二醯亞胺在H₂SO₄存在下在反應溶劑(例如DCM)中於室溫下從溴喹啉中間物(8)可製得二溴喹啉中間物(9)。溴喹啉中間物(8)是市場上買得到的，或可使用該領域之習知技藝者熟知的方法合成。

反應圖式IV概述中間物(2c)與(2d)(中間物(2)之支組)的合成法。使用該領域之習知技藝者熟知的方法或在上述反應圖式II至III中描述的方法，利用將中間物(1b)氧硼基化可合成中間物(2c)(其中R²是烷基、環烷基)。例如，使用鈀觸媒(例如XPhos-Pd-G2)，在硼烷試劑(例如頻哪醇硼烷)與鹼(例如KOAc)存在下，在反應溶劑(例如1,4-二烷)中，於室溫至100℃之間的溫度下利用鈀催化氧硼基化反應可合成中間物(2c)。使用該領域之習知技藝者熟知的方法從中間物(14)起始利用金屬催化交叉偶合反應可合成中間物(1b)。例如，使用鈀觸媒(例如XPhos-Pd-G2或PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂)，在鹼(例如碳酸鈉或碳酸銫)與適當硼酸衍生物或三氟硼酸鉀)存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二烷、甲苯、水、或其混合物)中，於室溫至110℃之間的溫度下利用Suzuki-Miyaura交叉偶合反應可製得中間物(1b)。使用在反應圖式II中描述的方法，從苯胺(13)利用Skraup反應可合成中間物(14)。當LG與LG'不同時，可能形成中間物(14)之區域異構物，可在反應序次的適當步驟利用該領域之習知技藝者熟知的方法分離該區域異構物。苯胺(13)是市場上買得到的，或可利用該領域之習知技藝者熟知的方法合成。

使用上述方法，從中間物(14,LG'=F或Cl)利用金屬催化氧硼基化反應可合成中間物(2d,LG'=F或Cl)。從苯胺(13,LG'=F或Cl)利用上述Skraup反應可合成中間物(14,LG'=F或Cl)。

反應圖式V概述中間物(3)的合成法。從中間物(18)利用該領域之習知技藝者熟知的許多還原條件將腈還原可合成中間物(3)。例如，從中間物(18)使用金屬觸媒(例如雷氏鎳)在含有氫的氣氛下，在惰性溶劑(例如EtOH或MeOH)中，於25℃至90℃範圍內之溫度下可製得中間物(3)。使用適當鹼(例如鹼金屬醯胺鹼類或鹼金屬烷氧化物鹼類)，在惰性溶劑(例如THF、1,4-二烷、或甲苯)中，於-78℃至室溫之溫度下用適當烷化劑(17)將中間物(16)烷化可製得中間物(18)。例如，在-78℃及隨後加溫至25℃下，用六甲基二矽基胺化鋰之THF溶液處理中間物(16)接著加入適當烷基鹵化物可製得中間物(18)。使用過渡金屬(例如鈀或鎳)催化法(例如在J.Am.Chem.Soc. 2003,11176中描述的方法)利用適當矽基烯酮縮醛衍生物與中間物(15)的芳化反應可製得中間物(16)。例如，使用參(二苯亞甲基丙酮)二鈀觸媒在配位基(例如三-三級丁基膦或Xantphos)與適當矽基烯酮縮醛衍生物(例如(E)-(1-甲氧基丙-1-烯氧)三甲矽烷)及添加劑(例如氟化鋅(II))存在下，在惰性溶劑(例如THF、1,4-二烷、或DMF)中，於25℃至110℃範圍內的溫度下，從中間物(15)可製得中間物(16)。中間物(15)是市場上買得到的，或可利用該領域之習知技藝者熟知的方法合成。

或者，使用適當鹼(例如六甲基二矽基胺化鈉或KOt-Bu)在惰性溶劑(例如THF、1,4-二烷或甲苯)中，於-78℃至25℃範圍內的溫度下，用烷化劑(21)(其中PG是保護基，例如三級丁氧羰基)將中間物(16)烷化也可製得中間物(3)(Angew.Chem.Int.Ed. 2010,568；Chem.Eur.J.2013, 3071；Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010,5713；Synlett 2012,2408)。接著在該領域之習知技藝者熟知的酸性或鹼性條件下將保護基(PG)脫保護而生成中間物(3)。

或者，以類似將中間物(16)烷化的方式用烷化劑(21)把中間物(20)烷化，接著在惰性溶劑(例如MeOH與THF)中用鹼(例如氫氧化鈉)水解可製得中間物(3)。使用許多該領域之習知技藝者熟知的反應條件將中間物(19)脫羧可製得中間物(20)。例如，在含有水的惰性溶劑(例如DMSO或DMF)中，於50℃至150℃之間的溫度下加熱中間物(19)可製得中間物(20)。用適當氰基乙酸烷酯衍生物與中間物(15)進行金屬催化芳化反應，接著利用該領域之習知技藝者熟知的方法將所得之經芳化的產物烷化可製得中間物(19)。例如，將中間物(15)與氰乙酸三級丁酯使用鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl₂)在鹼(例如NaOtBu)存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二烷或THF)中於80℃下反應，接著用碘甲烷將所得之產物烷化可合成中間物(19)。

反應圖式VI概述中間物(4)的合成法。利用許多該領域之習知技藝者熟知的方法從中間物(24)除去保護基(PG)與甲基可製得中間物(4)。例如，使用三氟甲磺酸在惰性溶劑(例如DCE)中於40℃至140℃之間的溫度下從中間物(24)可製得中間物(4)。

使用許多適當鹼(例如金屬胺化物鹼(例如六甲基二矽基胺化鋰)或烷氧化物鹼(例如KOt-Bu))，在惰性溶劑(例如THF、1,4-二烷或甲苯)中，用適當烷化劑R¹-LG將中間物(23)烷化可製得中間物(24)。例如在Org.Lett. 2003,3037中描述的方法，使用鈀或鎳觸媒與適當配位基，將中間物(22)與中間物(15)芳化可合成中間物(23)。例如，使用參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)觸媒與配位基(例如三-三級丁基膦或Xantphos)及氟化鋅(II)，在惰性溶劑(例如THF、1,4-二烷、或DMF)中，於25℃至110℃範圍內的溫度下，從中間物(22)與中間物(15)可製得中間物(23)。中間物(22)是市場上買得到的，或可利用該領域之習知技藝者熟知的方法合成。

中間物

中間物1. (R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮：

步驟1. 2,6-二氯吡啶-3-胺：將3-硝基-2,6-二氯吡啶(1.34kg,6.95mol)與氯化銨(3.00kg,56.1mol)在MeOH(12L)與水(2.4L)的溶液中懸浮/溶解。加入鐵粉(2.54kg,45.5mol,70mesh)，在氮氣下於攪拌下將所得之深灰色混合物於回流下加熱(在反應期間內內部溫度70.8至72.4℃)。2.0小時後，該混合物變成深紅棕色。中止加熱，加入更多鐵粉(532g,9.53mol,70mesh)。然後恢復回流。2.0小時後，中止加熱，加入鐵粉(549g,9.83mol,70mesh)，及恢復回流。2.0小時後，最後一次加入鐵粉(261g,4.67mol,70mesh)，及繼續回流14小時。冷卻至約40℃，然後在Celite®上過濾反應混合物。用MeOH(7x2L)清洗濾餅，和以減壓濃縮經混合的濾液得到深綠色固體。(必須謹慎不使濾餅乾掉；未反應的鐵粉會與氧反應且會著火。)將該固體用EtOAc(14L)和水(9L)分配萃取，另外用EtOAc(2x5L)萃取水相。用水(2x3L)與鹽水(3L)清洗經混合的有機相及以Na₂SO₄乾燥。通過Celite®過濾水相，將殘餘有機相單離。把所有有機相混合，通過Celite®過濾，以減壓蒸發，得到灰棕色固體的2,6-二氯吡啶-3-胺(1050g,92.6%)，不進一步提純就在下一步驟被使用。

步驟2. 6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺：將被保持於氮氣氛中的50L反應器填充2,6-二氯吡啶-3-胺(3.13kg,19.2mol)、THF(9L)與MeONa/MeOH(18.3L,97.6mol,30% w/w)溶液。將混合物於回流下加熱(在反應期間內內部溫度71.9至72.9℃)及保持於此溫度過夜。接著，以減壓蒸餾除去一部分(約15L)的反應溶劑(將壓力逐步減至250mbar，加熱溫度保持於80℃，內部溫度從71℃降至61℃)。然後將反應混合物冷卻至內部溫度35℃，將冰/水(16L)分成4分加入(在第一份加入後觀察到放熱現象)。然後用DCM(先20L再4x6L)萃取所得之混合物。用水清洗經混合的有機相(約50L)(個別用3L的水清洗至多到20L)。用DCM(2x1.5L)反萃取經混合的水洗液。用鹽水(3L)清洗經混合的有機相(約55L)，以Na₂SO₄乾燥，以減壓濃縮，得到棕色固體的6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.87kg,94.4%)，不進一步提純就在下一步驟被使用。

步驟3. 3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶：將配備1L滴液漏斗的50L反應器填充6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.12kg,7.04mol)與水(7.8L)。以-10℃冷卻，將48%氫溴酸水溶液(10.0L)立刻加到經攪拌的棕色懸浮體。內部溫度升高至24℃，固體溶解得到深紅棕色懸浮體。在內部溫度降至-3.5℃後，以使內部溫度保持於-2.0至-1.5℃之間的速率(總加藥時間1.5小時)將亞硝酸鈉(492g,7.13mol)之水(3.7L)溶液逐滴加入。然後以-6℃冷卻，於-3.5至-4.5℃攪拌混合物1.5小時。同時，將溴化銅(I)(1.12kg,7.79 mol)在水(1.35L)中懸浮，加入48%氫溴酸水溶液(6.28L)；攪拌混合物到溴化銅(I)全都溶解為止。回復成以-10℃冷卻反應器，將上面製得之溴化銅(I)/氫溴酸水溶液逐滴加到反應混合物中，使內部溫度保持於-4.5至-3.3℃之間。在加入1.5至2L的溶液後，出現約15cm厚的泡沫層。加入甲苯(100mL)使泡沫破裂。然後加完溴化銅(I)/氫溴酸水溶液(總加藥時間1.75小時)。接著在1小時內將內部溫度升高至5℃；利用起泡器而觀察到氣體散出。在額外1小時內將內部溫度進一步升高至15℃。泡沫又開始出現，但加速攪拌(220至250rpm)使泡沫破裂。在接下來1小時內將內部溫度升高至30℃，在30℃下攪拌反應混合物過夜。然後將反應混合物冷卻至17℃，加水(10L)。用DCM(先14.5L再3x5L，每次以350rpm劇烈攪拌5分鐘)萃取反應混合物。用鹽水(5L)清洗經混合的有機相，以Na₂SO₄乾燥，以減壓濃縮，得到棕紫色固體的3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.52kg,97%)。進行類似的二批，得到1.52kg與1.36kg的粗製品。

將三批粗製品混合(4.40kg)，用DCM(3.5L)溶解，藉由矽膠管柱層析(10Kg，用100%DCM洗提)純化，得到淺橙色固體(4.33kg,98.4%回收產率)。

於65℃浴中攪拌下將該固體在MeOH(4L)中溶解。使用主動式冷卻，形成厚層狀產物。加入MeOH(500mL)，加熱使固體完全回溶。在攪拌下將所得之紅橙色溶液慢慢冷卻。發生快速結晶化。2小時後，將結晶團置於 8L P2孔徑(40至100μm)濾片上，在抽吸同時徹底加壓。用MeOH(2x1L)清洗濾餅，用吸力使固體乾燥。1.5小時後，換新的濾紙。持續在空氣中乾燥過夜，得到產物(2920g,67.4%回收產率)。將濾液中的結晶收集於濾片上，加壓，進行進一步抽吸。用MeOH(300mL)清洗此產物，進行抽吸。然後將產物(462g,10.7%回收產率)在空氣中在濾片或濾液上乾燥過夜。以55至60℃把濾液(約6L)濃縮到1至1.5L，使濾液回到室溫。發生結晶化，4小時後，刮鬆結晶團及收集於濾片上。加壓濾餅，進行抽吸，用MeOH(3x50mL)清洗，進行抽吸。然後將固體刮鬆及在抽吸下乾燥過夜。同樣，單離第四批與第五批。總的來說，得到3.86kg(結晶回收產率89.2%)的3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(總產率84%)。

步驟4. (S)-5-氯-N-(1-苯基乙基)戊醯胺：將5-氯戊醯氯(50g,0.32mol)以使內部溫度升高至13℃的速率逐滴加到0℃的(S)-1-苯基乙-1-胺(39.7g,42mL,0.32mol)與Et₃N(50mL)及THF(1L)混合物中。在室溫下攪拌過夜，然後將反應混合物中的揮發性成分蒸發。將EtOAc加到殘留物，依序以2.0M鹽酸(2x)、飽和NaHCO₃水溶液與鹽水清洗該所得之溶液。以Na₂SO₄乾燥有機層，蒸發，得到(S)-5-氯-N-(1-苯基乙基)戊醯胺(75kg,97%)，不進一步提純就被使用。

步驟5. (S)-1-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮：將氫化鈉(25g,0.63mol,60%分散於礦物油中)分數份加到(S)-5-氯-N-(1- 苯基乙基)戊醯胺(75g,0.31mol)之THF(2.5L)溶液中。然後將反應混合物加熱至57℃(內部溫度)及保持於57℃過夜。在-10℃浴中冷卻反應混合物，加入飽和氯化銨水溶液終止反應。將所得之混合物攪拌1小時，利用旋轉蒸發法濃縮混合物以除去大部份的THF。加入EtOAc，單離有機層。依序用水與鹽水清洗有機層，以Na₂SO₄乾燥，濃縮到大部份的EtOAc被除去為止。然後加庚烷與晶種到溶液中，過濾收集所得之白色固體，用冷庚烷清洗，在50℃下以真空乾燥，得到(S)-1-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮(53.5g,83%)。

步驟6. 3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-2-酮：將PdCl₂(Xantphos)(600g)在DCM(6L)中於室溫下攪拌2小時，然後用Celite®墊過濾漿料。用DCM清洗固體到洗液呈無色為止。將濾液與洗液混合及濃縮至約3L，將庚烷(6L)加到殘留物。過濾收集觸媒，用DCM/庚烷混合物(600mL)清洗，以減壓乾燥，得到黃色固體(439g,73.2%回收產率)。

在50L反應器中，在減壓下將(S)-1-(1-苯基乙基)哌啶-2-酮(1.60kg,7.88mol)之THF(7.5L)溶液除氣。用-20℃浴將淺琥珀色溶液冷卻至-10℃(內部溫度)，在1.5小時內慢慢加入s-BuLi之92：8環己烷/己烷溶液(5.20L,6.76mol,1.3M)，將內部溫度保持於-8℃至-5℃之間。當加完時，將冷卻浴設為-5℃，在-5℃至0℃下將混合物攪拌0.75小時。在10分鐘內加入氯化鋅(II)之2-MeTHF(4.00 L,8.00mol,2.0M)溶液，導致內部溫度從-2.5℃升高至10℃。終止冷卻，將渾濁溶液在20℃下攪拌40分鐘。同時，在氮氣氛下製得3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.16kg,5.25mol)之甲苯(11L)溶液及在減壓下除氣。然後將該溶液插管於反應混合物中。立刻加入PdCl₂(Xantphos)(67.0g,88.6mmol)，然後將反應混合物加熱到54.6至55.3℃，保持於此溫度過夜。接著將反應混合物冷卻到15至20℃，用飽和氯化銨水溶液(9L)終止反應。單離有機相，以Na₂SO₄乾燥。最後在減壓下除去溶劑，得到橙棕色油體(2.97kg)。進行類似的二批，另外得到6.59kg。

將粗製品分成數個1.2至1.3kg的批在矽膠(20kg)上層析，用2：3EtOAc/庚烷洗提，得到非鏡像異構物混合物的3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-2-酮(5.28kg,88%)。

步驟7. (R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-2-酮：將配備頂部攪拌器、氮氣進氣口、溫度探測器、與1L滴液漏斗的20L容器充氮及填充1.57：1 3S/3R非鏡像異構物混合物的3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-2-酮(603g,1.75mol)、THF(8L)與碘甲烷(350mL,798g,5.62mol)。將所得之橙色溶液冷卻至-72℃，在20分鐘內加入KOt-Bu(325g,2.90mol)之THF(2L)溶液，將內部反應溫度保持於-70℃以下。加完後，在-71℃至-70℃攪拌灰棕色渾濁混合物30分鐘。然後在室溫下攪拌反應混合物。2.5小時後，用溫浴將內部溫度升高到-5℃至室溫。在29至34℃攪拌反應混合物2小時，然後加入飽和氯化銨水溶液(4L)與水(1L)終止反應。單離水層，用EtOAc(2x2L)萃取。然後用鹽水(3L)清洗經混合的有機相，以Na₂SO₄乾燥，以減壓濃縮，得到深紫紅色團塊(717g，不純的)。將粗製品利用矽膠(18Kg)管柱層析純化，用7：13 EtOAc/庚烷洗提。所欲之(R,S)非鏡像異構物在(R,R)非鏡像異構物之後流出及可利用TLC(SiO₂,7：13 EtOAc/庚烷)鑑定。將含有純(R,S)非鏡像異構物的流份混合，以減壓除去溶劑，得到粉紅紫色晶質固體(415g,1.16mol,66%產率)。

步驟8. (R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮：在10L燒瓶中，於回流下攪拌(R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-2-酮(1.33kg,3.70mmol)與七氟丁酸(3.5L)及苯甲醚(1.2L)4日。然後利用分批式kughelrohr蒸餾在2至3L燒瓶中濃縮反應混合物(約120℃,10^-2mbar)。向殘餘物加入1：1丙酮與2-PrOH混合物直到燒瓶充滿為止。靜置過夜，然後攪拌混合物。在形成均勻懸浮體後，過濾收集粗製品。用丙酮/2-PrOH混合物清洗濾餅直到在洗析液中觀察不到顏色為止，接著在空氣中乾燥。用此方法總共製得2.10kg，混合以用於緊接著來的純化程序。

將水(1.5L)加到來自上一個程序的2.10kg固體，接著加入85%氫氧化鉀水溶液(470g，約7.1mol)。混合物變熱，用水浴使放熱和緩。用手攪拌混合物到可以自動攪拌為止，接著在室溫下攪拌溶液2小時。加入活性碳(100g)，繼續在室溫下攪拌1小時。在Celite®墊上過濾除去不溶固體，依序用KOH水溶液(50gKOH與500mL水)與水(3x250mL)清洗。將濾液與洗液混合，用DCM持續萃取8日。用2M鹽酸(約3L)將水層酸化到pH=1至2。在Buchner濾器上過濾收集沉澱的白色固體。用水(3x3.0L)清洗固體。最後將濕濾餅於室溫下在丙酮(4.0L)中攪拌1小時；然後用Buchner漏斗過濾收集固體及用丙酮(3x1.0L)清洗。乾燥，得到白色固體(1.70kg，利用LCMS測得80%純度)。

用矽膠(22kg)與洗提液(3：3：94 HOAc/1-丁醇/DCM)製備管柱。將熱(80.0℃)的粗製品之HOAc溶液(2.0L)施加於管柱及依序用3：3：94 HOAc/1-丁醇/DCM(120L)、1：1：23 HOAc/1-丁醇/DCM(60L)、最後1：1：8 HOAc/1-丁醇/DCM(約150L)洗提直到洗提液的TLC分析檢測不到產物為止。將純度大於97%(利用LCMS測得)的流份(各10L)混合與濃縮。用薄膜泵及65℃浴溫除去殘餘的HOAc、1-丁醇與BuOAc。利用3：3：94 HOAc/1-丁醇/DCM(40L)洗提將管柱再生，類似地，將另一批粗製品(530g)純化。利用類似的將管柱再生與洗提來把最後一批(530g)純化。將試驗批的所有不純的流份與母液混合，在類似條件下純化。

將經混合的純批(1.50kg)在丙酮(3.0L)中攪拌，從60℃開始然後冷卻至0℃。過濾收集產物，用冷丙酮(3x1.0L)清洗，乾燥，得到白色固體的中間物1(1.21kg，約 58%)。將母液濃縮而得到棕色黏性固體(67g)。將來自最後管柱的混合流份濃縮，將此固體混合，得到棕色黏性固體(700g)。加入丙酮(700mL)，在60℃下攪拌該所得之混合物直到得到均勻漿料為止。在室溫下攪拌3小時，過濾收集產物，用丙酮清洗直到只剩下白色材料為止。在空氣中乾燥，得到另外的中間物1(210g，約10%)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 1.41-1.53(m,4 H),1.60-1.69(m,1 H),1.76-1.87(m,1 H),2.21(td,1 H),3.11-3.25(m,2 H),6.83(br.s.,1 H),7.36(br.s.,1 H),7.53(d,1 H),11.84(br.s.,1 H).LCMS(APCI)：m/z：241.1[M+H](100%).=-92°(DMF,c=0.50)。

根據此方法製得之(R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的絕對構型係依其[α]_D測量對利用以下方法製得之已知手性的批之間的關係所建立。

(R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮之手性的製備及確定

步驟A. 2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙腈：在氮氣下將氰乙酸三級丁酯(64.8mL,454mmol)加到3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(99.9g,449mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)錯合物、DCM(2.76g,3.38mmol)、NaOtBu(105g,1090mmol)與二烷(805mL)懸浮體中。將反應混合物加熱235分鐘，同時在氮氣下將內部反應溫度保持於75℃。冷卻至20℃後，把MeI(55.9mL,898 mmol)一次全部加到反應混合物中，在室溫下將所得之混合物攪拌過夜。將Celite®(24g)加到反應混合物中，透過矽膠柱(370g)過濾所得之混合物。用EtOAc/庚烷(1：3,2.0L)洗提矽膠柱，將經混合的濾液濃縮。在130℃下將粗製殘留物(133.9g)之DMSO(330mL)與水(67mL)溶液加熱15.8小時。透過Celite®柱過濾反應混合物，用MTBE與水清洗濾餅。透過Celite®柱過濾濾液，用MTBE與水清洗濾餅。將濾液用MTBE(總體積=2.0L)、水(總體積=1.0L)和鹽水(100mL)分配萃取。將各層分開，用水(1.0L)和鹽水(750mL)清洗有機層，以Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到深棕色油體的標題化合物(87.6g,99%)，不進一步提純就在下一步驟被使用。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 1.58(d,3H),4.01(s,3H),4.11(q,1H),6.97(d,1H),7.66(d,1H).LCMS(ESI)m/z：197.2[M+H](100%)。

步驟B. (R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：在氮氣下於冰水浴中將2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙腈(25.9g,132mmol)與2,2-二側氧基噻[]烷-3-甲酸三級丁酯(45.8g,193mmol)之THF(440mL)溶液冷卻10分鐘。在25分鐘內加入KHMDS之THF(1.0M,255mL,260mmol)溶液，同時將內部反應溫度保持等於或少於20℃。持續攪拌15分鐘後，趁冷卻浴還在，小心地把濃鹽酸(91mL)一次全部加入，將所得之混合物攪拌10分鐘。把反應混合物於回流下加熱2.3小時。用冰水浴冷卻，及當內部溫度達到24℃時，把飽和氨水(70mL)分批加入終止反應。以減壓除去揮發性成分，將殘留物用EtOAc(1.0L)和5%(w/v)碳酸鈉水溶液(600mL)分配萃取。用EtOAc(500mL)萃取水層，以Na₂SO₄乾燥經混合的有機萃取物，以減壓濃縮，得到深紅棕色油體的粗製殘留物(33.84g)。將4.5M KOH水溶液加到該殘留物(33.3g)之MeOH(310mL)溶液中。然後把反應混合物於回流下加熱8.5小時。此時，繼續加熱2.2小時，同時用蒸餾接頭收集餾出物(總共約175mL)。然後恢復回流額外1.5小時，冷卻至室溫，以減壓濃縮除去低沸點成分。將磷酸(85%,24mL)加到所得之懸浮體中，在完全混合後，真空過濾收集固體。用數小份的水清洗此材料，從MeCN蒸發而共沸乾燥，得到棕褐色固體之標題化合物(15.3g,46%)，大約是90%純度。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 1.58-1.64(m,1 H),1.66(s,3 H),1.76-1.82(m,1 H),1.92-2.01(m,1H),2.26(td,1 H),3.35-3.42(m,1 H),3.47(td,1 H),3.97(s,3 H),5.91(br.s.,1 H),6.91(d,1 H),7.53(d,1 H)。

利用手性製備級SFC將3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮的二種鏡像異構物分離。

高峰1

分析手性SFC滯留時間5.679分鐘(方法：管柱：Phenomenex Lux Amylose-2,4.6mm x 250mm,5μm；移動相A：CO₂，移動相B：MeOH+0.2%氨；梯度：在95%A保持1.5分鐘，然後在9分鐘內線性梯度從95%A 至40%A，在40%A保持1.0分鐘，然後使管柱在95%A平衡10分鐘。流率：3mL/分；背壓：120Bar；管柱溫度：40℃；UV檢測210nm)。

製備條件如下：管柱：Phenomenex Lux Amylose-2,21.2mm x 500mm,5μm；等位移動相：80%CO₂：20%MeOH+0.2%氨；背壓：120Bar；流率：80mL/分；系統溫度：40℃；UV檢測210nm。

利用X射線晶體繞射分析指定此鏡像異構物之絕對構型。用於X射線晶體繞射分析的晶體是從DCE/庚烷得到，其使用下列蒸氣擴散步驟：將1dram瓶填充20mg的6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮(高峰1)，及用最少量之二氯乙烷(約400μL)溶解此材料以得到均勻溶液。將此開放的1dram瓶置於裝有庚烷(約3mL)的20mL閃爍瓶中。將外瓶密封，在5日內發生蒸氣擴散。用刮勺從內瓶取出單晶，用庚烷清洗，利用X射線晶體繞射分析。圖1是(S)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮的ORTEP圖式。

用於(S)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮之單晶X射線分析：在室溫下在Bruker APEX繞射計上進行數據收集。藉由使用SHELX軟體套件的直接方法解開在空間群P2₁中之結構。接著利用全矩陣最小平方法將該結構精修。使用各向異性位移參數發現及精修所有非氫原子。該結構被解開在非對稱單位中具有五個分子，具半佔用無序溶劑化物。將所有氫原子置於經計算的位置且容許位於其載體原子上。最後的精修包括用於所有氫原子之各向同性位移參數。使用PLATON(A.L.Spek,J.Appl.Cryst.(2003),36,7-13)進行使用概似法的絕對結構分析(R.W.W.Hooft et al.J.Appl.Cryst.(2008),41,96-103)。最終R-index是5.5%。最終傅立葉誤差分析顯示無漏失或錯配的電子密度，除了比在該半佔用溶劑化物附近之正規剩餘的高一點之外。(S)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮之恰當的晶體、數據收集與精修被匯總於表1，而圖式參見圖1。

高峰2

根據高峰1之X射線分析，高峰1被指定為(S)-鏡像異構物，高峰2被指定為(R)-鏡像異構物。分析SFC滯留時間6.478分鐘(製備方法與分析方法同高峰1高峰1)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 1.61-1.63(m,1H),1.67(s,3H),1.77-1.83(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.26(td,1H),3.39-3.41(m,1H),3.48(td,1H),3.88(s,3H),6.06(br.s.,1H),6.92(d,1H),7.54(d,1H).LCMS(ESI)m/z：255.0[M+H](100%)。

步驟C. (R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮：將TMSCl(18.0mL,51.1mmol)一次全部加到(R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮(3.32g,13.0mmol)與碘化鈉(7.68g,51.2mmol)之MeCN(39mL)淺黃色溶液中，立刻形成沉澱物。在35℃鋁座中加熱輕輕蓋上的反應混合物4小時。在加熱約15分鐘後，將瓶子密封以防止溶劑喪失。在加熱結束後，加入0.5M硫代硫酸鈉水溶液(36mL)，將所得之混合物用3：17 EtOH/DCM和鹽水分配萃取(250mL分液漏斗)。儘管用3：17 EtOH/DCM和水(混合體積約500mL)稀釋該混合物，仍然有很多固體不溶解。從該混合物濾出淺黃綠色固體，將各層分離，用3：17 EtOH/DCM(2x)萃取水層。以Na₂SO₄乾燥經混合的有機層，濃縮，得到黃色固體。將1：4 EtOH/DCM(約50mL)加到此固體，溫和加熱以儘可能多地溶解固體。將所得之混合物施加於65g RediSep®矽膠前置管柱及利用MPLC純化(80g RediSep® Rf Gold®矽膠主管柱)。將從該混合物濾出之固體與EtOH/DCM的懸浮體施加於第二矽膠前置管柱及類似地利用MPLC純化。最後，將水層蒸發，將所得之固體與EtOH/DCM的懸浮體施加於第三矽膠前置管柱及類似地利用MPLC純化。將大部分來自前面二個管柱之純的無色流份混合及蒸發，取EtOAc來和殘留物研磨，得到白色固體的中間物1(806mg,26%)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 1.42-1.53(m,4 H),1.60-1.68(m,1 H),1.76-1.87(m,1 H),2.21(td,1 H),3.11-3.25(m,2 H),6.84(br.s.,1 H),7.36(br.s.,1 H),7.53(d,1 H),11.80(br.s.,1 H).=-100°(DMF,c=0.30)。LCMS數據是在代表性層析流份上取得。LCMS(APCI)m/z：241.0[M+H](100%)。也將純度可接受或具有色雜質之含有中間物1的流份混合及蒸發，取EtOAc來和所得之固體研磨，得到幾乎白色的固體(398mg,13%)。

中間物2. 5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 環戊硼烷-2-基)喹啉：

步驟1. 8-溴-5-甲基喹啉：將2-溴-5-甲基苯胺(500g, 2.69mol)、甘油(519g,5.64mol)、與硝基苯(350g,2.85mol)之硫酸(1230mL,75%)懸浮體分成2批，在140℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將2批混合及倒入NaOH之冰水溶液(7.5L,10M)中；在室溫下將混合物靜置過夜。過濾收集不溶的固體，用EtOAc(10L)溶解。用水(10L)與鹽水(10L)清洗所得之溶液，以Na₂SO₄乾燥，蒸發。利用管柱層析(梯度：0至50%EtOAc/PE)純化所得之粗製品，得到白色固體的8-溴-5-甲基喹啉(640g,52%)。

步驟2. 8-溴-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 環戊硼烷-2-基)喹啉：以3批進行下列反應，對每一批而言，將(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(28.4g,42.9mmol)與4,4'-二-三級丁基聯吡啶(23.0g,85.8mmol)之庚烷(1.6L)懸浮體以真空除氣及用氮氣回填(3個循環)，接著在25℃下攪拌30分鐘。在25℃下依序加入8-溴-5-甲基喹啉(200g,858mmol)與頻哪醇二硼(268g,944mmol)。添加之後，將混合物以真空除氣及用氮氣回填(3個循環)。接著將所得之混合物加熱至55℃維持3小時。將3批混合，冷卻至40℃，透過Celite®墊過濾。將濾液用EtOAc(10L)和水(6.0L)分配萃取，用EtOAc(2x5.0L)萃取水層。用水(10L)與鹽水(10L)清洗經混合的有機層，以Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到粗製品。取1：20 EtOAc/PE(3.0L)來和粗製品研磨之後，得到黃色固體的8-溴-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(480g,53.6%)。

步驟3. 5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 環戊硼烷-2-基)喹啉：以12批進行下列反應，對每一批而言，將8-溴-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(60.0g,172mmol)、Et₃N(26.8g,259mmol)、乾鈀/碳(6.0g)及EtOAc(1.0L)混合物排空及用氫氣回填(3個循環)，然後在25℃用氫氣(10psig)加壓1小時。透過Celite®墊過濾經混合的反應批，濃縮濾液到乾。將PE(1.8L)加到殘留物，儘可能地溶解。過濾除去不溶物後，將溶液在30分鐘攪拌下冷卻至-65℃。過濾收集所得之黃色沉澱物。在室溫下取PE來和固體研磨，得到黃色固體的中間物2(301g,54%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.40(s,12 H),2.74(s,3 H),7.36(d,1 H),7.62(dd,1 H),7.97(d,1 H),8.78(s,1 H),9.19(d,1 H).GCMS(EI)m/z：269[M⁺](81%)。

中間物3. 7-氯-5-甲基喹啉：

將250mL圓底燒瓶填充XPhos-Pd-G2(806mg,1.02mmol)與5,7-二氯喹啉(4.06g,20.5mmol)及裝上回流冷凝器。用隔片密封冷凝器，把反應氣氛換成氮氣。透過冷凝器加入三甲基硼環氧烷(3.85mL,27.7mmol)、1,4-二烷(68mL)與水溶液Na₂CO₃(31mL,62mmol,2.0M)。在90℃鋁座中加熱所得之混合物23小時。冷卻後，用EtOAc稀釋反應混合物，透過小Celite®墊過濾，濃縮。將所得之混合物的甲苯溶液施加於80g RediSep^® Rf Gold^®矽膠管柱(洗提液梯度：0至50% EtOAc/庚烷)，得到白色固體的標題化合物與5-氯-7-甲基喹啉之4：1混合物(2.93g,80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 2.67(s,3 H),7.34-7.37(m,1 H),7.42(dd,1 H),7.96(d,1 H),8.29(d,1 H),8.91(dd,1 H).LCMS(ESI)m/z：178.6[M+H](100%)。

中間物4. 7-溴-5-環丙基喹啉：

步驟1：將100mL燒瓶填充3,5-二溴苯胺(5.00g,19.9mmol)、3-硝基苯磺酸鈉(987mg,4.39mmol)、硫酸鐵(II)七水合物(63.2mg,0.658mmol)與甲磺酸(20mL)。裝上回流冷凝器，在120℃鋁座中加熱反應混合物。透過冷凝器加入甘油(0.64mL,8.8mmol)，然後將鋁座溫度升高至130℃。持續加熱過夜。冷卻至室溫，用DCM與水稀釋反應混合物，在冰水浴中冷卻，加入50%NaOH水溶液鹼化。透過Celite®墊過濾所得之混合物，用DCM萃取。以Na₂SO₄乾燥有機相，濃縮，得到棕色固體。利用層析(80g矽膠，用0至40%EtOAc/庚烷梯度洗提17個CV，然後保持於40%洗提)，得到棕褐色固體的5,7-二溴喹啉(3.19g,56%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.53(dd,1 H),7.96(d,1 H),8.29(d,1 H),8.50(d,1 H),8.93(dd,1 H).LCMS(ESI)m/z：285.9[M+H](95%).。LCMS數據是從即將處理前的反應混合物取得。

步驟2：將20mL瓶填充5,7-二溴喹啉(300mg,1.05 mmol)、Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl2(85.4mg,0.105mmol)、Cs₂CO₃(188mg,3.14mmol)、與環丙基三氟硼酸鉀(186mg,1.25mmol)，用含有隔片的蓋子密封。把反應氣氛換成氮氣，加入甲苯(6.0mL)與水(2.0mL)。在100℃鋁座中加熱反應混合物19小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應混合物，透過Celite®過濾，以Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到棕色油體。利用MPLC(29g矽膠，用0至60%EtOAc/庚烷梯度洗提)純化，得到淺黃色油體的中間物4與5-溴-7-環丙基喹啉之約2：1混合物(88mg,34%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 0.76-0.81(m,2H),1.07-1.14(m,2 H),2.29(tt,1 H),7.37-7.39(m,1 H),7.45(dd,1 H),8.14(d,1 H),8.66(d,1 H),8.90(dd,1 H).LCMS(ESI)m/z：248.0[M+H](56%).。LCMS數據是從即將處理前的反應混合物取得。

中間物5. 7-溴-5-乙基喹啉：

以類似7-溴-5-環丙基喹啉(中間物4)之方法使用適當起始原料製得標題化合物。得到淺黃色油體的中間物5與5-溴-7-乙基喹啉之約4：1混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.36(t,3 H),3.06(q,2 H),7.42(dd,1 H),7.49(d,1 H),8.15(d,1 H),8.32(d,1 H),8.89(dd,1 H).LCMS(APCI)m/z：236.0[M+H](100%)。LCMS數據是從即將處理前的反應混合物取得。

中間物6. 7-溴-5-氯喹啉：

以類似5,7-二溴喹啉(步驟1，中間物4)之方法使用適當起始原料製得標題化合物。得到灰白色固體的標題化合物與5-溴-7-氯喹啉之約1：1混合物。也可利用使用下列方法的SFC純化得到單一區域異構物之標題化合物：Chiral Tech AD-H 250x21.2mm,5μm粒徑；洗提液：1：4 MeOH/CO₂；背壓：120bar；流率：80.0mL/分。將含有後面的洗提高峰之流份混合及蒸發，得到單一區域異構物的中間物6(115mg,9.8%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.53(dd,1 H),7.76(d,1 H),8.23(d,1 H),8.53(d,1 H),8.96(dd,1 H).LCMS(ESI)m/z：241.9[M+H](96%)。

中間物7. 7-氯-5-氟喹啉：

以類似5,7-二溴喹啉(步驟1，中間物4)之方法使用適當起始原料及反應溫度150℃製得標題化合物。層析後，得到灰白色固體的中間物7與與5-氯-7-氟喹啉之約9：1混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.23(dd,1 H),7.45(dd,1 H),7.92(s,1 H),8.37(dd,1 H),8.95(dd,1 H).GCMS(EI)m/z：181[M⁺](100%)。GCMS數據是從即將處理前的反應混合物取得。

中間物8. (R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮：

步驟1：2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯：將乾燒瓶填充3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(9.7g,43.7mmol)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(1.3g,2.2mmol)、與氟化鋅(3.4g,32.7mmol)。將混合物用氮氣除氣。然後向除氣的混合物加入三-三級丁基膦/甲苯(1.0M,4.4mL,404mmol)之DMF(146mL)溶液。攪拌後，加入(E)-(1-甲氧基丙-1-烯氧)三甲矽烷(15.2mL,65mmol)，在85℃下加熱反應混合物18小時。將混合物用MTBE和鹽水分配萃取。用MTBE萃取水層。以Na₂SO₄乾燥經混合的有機層，濃縮。利用矽膠管柱層析(330g RediSep^® Rf Gold^®管柱，梯度：30至65% DCM/庚烷)純化，得到2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(6.4g,64%)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：1.44(d,3H),3.67(s,3H),3.91(q,1H),3.95(s,3H),6.89(d,1H),7.45(d,1H).

步驟2：2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氰基-2-甲基丙酸甲酯：在-78℃下在12分鐘內將2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯(2.39g,10.4mmol)透過注射器逐滴加到裝有雙(三甲矽)醯胺化鋰/甲苯(1.0M,13.1mL,13.1mmol)與THF(18mL)的乾燒瓶中，得到淺黃色溶液。40分鐘過後，在0℃下在15分鐘內將所得之溶液逐滴加到裝有2-溴乙腈(1.38mL,20.8mmol)之THF(18mL)溶液的乾燒瓶中，顏色從無色變成黃色再變成深紅棕色。用THF(2x1.5mL)使轉移完全。50分鐘過後，用飽和氯化銨水溶液(18mL)終止反應。用庚烷稀釋混合物(4x反應體積)。用1：1 EtOAc/庚烷(2x200mL)萃取水層。以Na₂SO₄乾燥經混合的有機層，濃縮。利用矽膠管柱層析(220g RediSep^® Rf Gold^®管柱，梯度：5至18% EtOAc/庚烷)純化，得到白色固體的2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氰基-2-甲基丙酸甲酯(2.35g,84%)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：1.74(s,3H),3.07(d,1H),3.14(d,1H),3.67(s,3H),3.95(s,3H),7.00(d,1H),7.57(d,1H)；MS(AP+)(M+H)269。

步驟3：3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮：將Parr瓶填充2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氰基-2-甲基丙酸甲酯(2.35g,8.73mmol)與7M氨之MeOH溶液的溶液及雷氏鎳(5.82g,67.9mmol，用水(2x)與MeOH(4x)清洗)與7M氨之MeOH溶液(填充二種試劑共99mL，690mmol)的漿料。在氫(30psi)下將反應混合物搖動6小時。在氮氣下透過Celite®墊過濾出觸媒，用乙醇清洗。然後將濾液濃縮，得到淺綠色油體/發泡體。利用矽膠管柱層析(80g RediSep^®管柱，梯度：30至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到白色固體的3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(1.9g,90%)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：1.56(s,3H),2.08(ddd,1H),2.58(dt,1H),3.37(td,1H),3.40-3.46(m,1H),3.97(s,3H),5.86(br.s.,1H),6.89(d,1H),7.61(d,1H)；MS(ES+)(M+H)241。

也可根據在PCT Patent Application Number PCT/IB2014/064836中所顯示之步驟製得此中間物。

利用製備級SFC製得外消旋物。

高峰1：(S)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮

分析手性SFC滯留時間5.392分鐘(方法：管柱：Phenomenex Lux Amylose-2,4.6mm x 250mm,5μm；移動相A：CO₂，移動相B：MeOH；梯度：在95%A保持1.5分鐘，然後在9分鐘內線性梯度從95%A至40%A，在40%A保持1.0分鐘，然後使管柱在95%A平衡1.0分鐘。流率：3mL/分；背壓：120Bar；管柱溫度：40℃；UV檢測210nm)。

製備條件如下：管柱：Phenomenex Lux Amylose-2,21.2mm x 500mm,5μm；等位移動相：80%CO₂：20%MeOH；背壓：120Bar；流率：80mL/分；系統溫度：40℃；UV檢測210nm。

根據自高峰2衍生的(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡哌-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之X射線分析，將高峰1指定為(S)-鏡像異構物。

高峰2：(R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡哌-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮

手性SFC滯留時間5.94分鐘(與前述高峰1相同的方法)。必要時，可依序利用矽膠管柱層析(0至2% MeOH/DCM)與製備級HPLC實現進一步純化。根據X射線分析，將高峰2指定為自高峰2衍生的(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮，將高峰2指定為(R)-鏡像異構物。

(R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮被衍生，及用單晶X射線繞射術來確定其絕對構型。

(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之手性的製備及確定：

將瓶中加入(R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(56.6mg,0.24mmol)，其同二烷(2.0mL)被蒸發。依序加入1-甲基-1H-吲哚-5-基硼酸(63.4mg,0.36mmol)與Pd(dppf)Cl₂(7.5mg,0.01mmol)。將混合物密封，用氮氣除氣。把已除氣的二烷(1.9mL)與已除氣的2M Na₂CO₃(0.27mL,2.3當量)加到固體混合物中。在110℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物濃縮並用EtOAc和10%(w/v)Na₂CO₃水溶液分配萃取。用鹽水清洗有機層，以Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到棕色玻璃體粗製品。利用管柱層析(4g RediSep^® Rf Gold^®管柱，梯度：40 至100% EtOAc/庚烷)純化，得到淺黃色玻璃體的(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(78mg,99%)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ：1.62(s,3H),2.10(ddd,1H),2.67-2.76(m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.82(s,3H),4.10-4.12(m,3H),5.59(br.s.,1H),6.56(d,1H),7.07(d,1H),7.34-7.39(m,2H),7.67(d,1H),7.92-7.96(m,1H),8.30(s,1H)；MS(AP+)(M+H)336。藉由用DCM與EtOH混合物結晶化所得到之單晶的X射線晶體繞射分析而得到絕對立體化學。圖2是(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之ORTEP圖式。

用於(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之單晶X射線分析：

在室溫下在Bruker APEX繞射計上進行數據收集。

藉由使用SHELX軟體套件的直接方法解開在空間群P2₁2₁2₁中之結構。接著利用全矩陣最小平方法將該結構精修。從傅立葉差異圖找到位於氮上的氫原子及用受限的距離精修。將剩餘氫原子置於經計算的位置且容許位於其載體原子上。最後的精修包括用於所有氫原子之各向同性位移參數。

使用PLATON(A.L.Spek,J.Appl.Cryst.(2003),36,7-13)進行使用概似法(R.W.W.Hooft et al.J.Appl.Cryst.(2008),41,96-103)的絕對結構分析。結果指出絕對結構被正確指定。該方法計算出該結構是正確的機率是 100.0。Hooft參數被報告為0.020，esd為0.07。最終R-index是3.1%。最終傅立葉誤差分析顯示無漏失或錯配的電子密度，(R)-3-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮之恰當的晶體、數據收集與精修被匯總於表2，而圖式參見圖2。

[實施例]

實施例1. (R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：

將1L燒瓶填充(R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(32.0g,133mmol)、5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(42.8g,159mmol)、碳酸氫鈉(44.8g,533mmol)、與PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂(3.86g,4.73mmol)。在空氣中加入剛除氣的1-丙醇(449mL)。將反應燒瓶快速裝上回流冷凝器與氮氣/高真空管線。將磁力攪拌設為500rpm，將反應裝置重複地排空及用氮氣回填。然後在110℃鋁座中(於回流下)加熱反應混合物20小時。反應混合物慢慢變深色與濃稠；將攪拌速率增加至600rpm。然後用蒸餾接頭代替回流冷凝器，將鋁座溫度增加至130℃。中斷蒸餾1小時，在那時候除去溶劑(225mL)。冷卻至約室溫，接著將反應混合物移到2L分液漏斗，加入DCM(595mL)、水(560mL)與鹽水(225mL)。將混合物劇烈搖動，用DCM(先500mL再200mL)萃取水層。以硫酸鈉乾燥經混合的有機相，蒸發(50℃蒸發浴)，得到深棕色發泡體/太妃糖混合物(74.8g,不純的)。加入2-丙醇(280mL)，在70℃鋁座中加熱所得之非均勻混合物16.5小時。此時，該再懸浮混合物是均勻、非常黏稠的微細懸浮體。在室溫下攪拌3.5小時，接著真空過濾收集固體。用2-丙醇(74mL)使轉移完全及清洗濾餅，在抽吸下乾燥濾餅，得到深灰色固體(46.6g)。將SiliCycle的SiliaMetS Thiol樹脂(25.7g,1.23mmol/g)與1：4 EtOH/DCM(310mL)加到此固體，於回流下在50℃鋁座中加熱所得之混合物67小時。由於大量的溶劑蒸發，所以加入DCM(100mL)，透過Celite®過濾熱混合物以除去樹脂。用1：4 EtOH/DCM(100mL)使轉移完全及清洗濾餅。將額外的SiliaMetS Thiol樹脂(25.65g)加到濾液中，持續回流23小時。透過Celite®過濾熱混合物以除去樹脂，再用1：4 EtOH/DCM(100mL)使轉移完全及清洗濾餅。將額外的濾液蒸發，得到淺棕褐色固體(46.8g,89%單乙醇溶劑化物)。將去離子水(250mL)加到該固體，將所得之懸浮體在室溫下劇烈攪拌16小時。真空過濾收集不溶固體，用額外的去離子水(200mL)使轉移完全及清洗濾餅。在抽吸下乾燥濾餅，然後在空氣中乾燥數日，將還仍濕的濾餅稱重(67.8g)。

單離成單乙醇溶劑化物，游離鹼固體形式。如上一段提到的，將高HPLC純度及低Pd含量之(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮與1：4 EtOH/DCM(25.67g溶質與310mL溶劑)或1：9 EtOH/DCM溶液(7.92g溶質與100mL溶劑)的溶液蒸發，單離出單乙醇溶劑化物形式的標題化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 1.05(t,3 H),1.39-1.47(m,1 H),1.48(s,3 H),1.65-1.73(m,1 H),1.79-1.90(m,1 H),2.38(td,1 H),2.75(s,3 H),3.12-3.20(m,1 H),3.31(td,1 H),3.44(q,2 H),6.24(s,1 H),6.84(d,1 H),7.29(d,1 H),7.46(d,1 H),7.50(d,1 H),7.69(t,1 H),7.89(d,1 H),8.79(s,1 H),9.22(s,1 H),12.09(br.s.,1 H)。

轉化為單水合物，游離鹼固體形式。將以類似方式製得之高HPLC純度及低Pd含量的各種樣本(包括單乙醇溶劑化物型(28.8g)、水可濕潤型(67.8g)、與乙醇溶劑化物/水合物混合型(1.46g))混合。加入EtOH(350mL)與水(90mL)，在60℃鋁座中於劇烈攪拌下加熱所得的懸浮體18小時。在室溫下攪拌4.5小時，接著真空過濾收集固體，用4：1 EtOH/水(約80mL)使轉移完全及清洗濾餅。在長時間抽吸乾燥濾餅後得到米色固體(65.8g,EtOH溶劑化物/水合物混合型)。將此固體於丙酮(250mL，試劑等級)與水(25mL，去離子)混合物中懸浮，在55℃鋁座中於回流冷凝下攪拌該所得之混合物18小時。在室溫下攪拌3.5小時，接著真空過濾收集固體。用10：1丙酮/水(40mL)使轉移完全及清洗濾餅。持續抽吸過夜，得到米色固體的實施例1之單水合物(59.9g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 1.40-1.47(m,1 H),1.48(s,3 H),1.65-1.73(m,1 H),1.79-1.90(m,1 H),2.38(td,1 H),2.75(s,3 H),3.12-3.20(m,1 H),3.27-3.36(m,1 H),6.83(br.s.,1 H),7.28(d,1 H),7.46(d,1 H),7.50(d,1 H),7.70(t,1 H),7.89(d,1 H),8.79(s,1 H),9.21(br.s.,1 H),12.04(br.s.,1 H).LCMS(APCI)m/z：348.1[M+H](100%).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d ₆)δ 18.2(s,1 C),19.9(s,1 C),23.5(s, 1 C),33.1(s,1 C),41.6(s,1 C),43.9(s,1 C),104.6(s,1 C),125.9(s,1 C),126.2(s,1 C),126.8(s,1 C),127.5(s,1 C),130.0(s,1 C),130.4(s,1 C),135.5(s,1 C),135.9(s,1 C),136.7(s,1 C),141.8(s,1 C),147.7(s,1 C),148.1(s,1 C),161.8(s,1 C),174.4(s,1 C).C₂₁H₂₁N₃O₂．H₂O分析計算值：C,69.02；H,6.34；N,11.50.實測值：C,68.99；H,6.41；N,11.43.mp 185-187℃.%).[α]²¹ _D=-902°(CHCl₃,c=0.695)。

使用配備Cu輻射源之Bruker AXS D4 Endeavor繞射儀進行粉末X射線繞射分析。當二次光學元件使用可變狹縫時，將發散狹縫設為0.6mm。利用PSD-Lynx Eye偵測器檢測繞射輻射。將X射線管電壓與電流強度分別設為40kV與40mA。在Theta-2Theta測角器中(於Cu波長Kα₁=1.54056Å，從3.0至40.0° 2Θ，使用0.020°的步輻與0.3秒的步時間)收集到數據。將樣本置於矽低背景樣品架中及在收集期間內轉動。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集數據與利用EVA diffract plus軟體進行分析。

在峰值搜尋之前不處理PXRD資料檔。使用在EVA軟體中的峰值搜尋演算法，選擇閾值為1的峰及用0.3的寬度值進行初步波峰賦值。以視覺檢查自動賦值的輸出值以保證正確性且在必要時以手動作出調整。一般選擇相對強度3%的峰。也摒棄未被解析的或與雜訊一致的峰。在USP與JP中說明的與PXRD的峰位有關的典型誤差是至多+/-0.2°。對此處提供的特徵峰而言，根據峰形與強度的目視觀測來選擇特徵峰位且該特徵峰位是+/-0.2°。

實施例1的晶質單水合物之PXRD圖案參見圖3。實施例1的晶質單水合物在約9.5、13.7、19.2、20.7與25.3的2Θ角(°)具有特徵峰。實施例1的晶質單水合物之另一個實施方式是在約7.7、9.5、13.7、20.7與25.3的2Θ角(°)具有特徵峰。實施例1的晶質單水合物之另一個實施方式是在約9.5、13.7、19.2、20.7、22.1、23.6、25.3與28.3的2Θ角(°)具有特徵峰。

轉化為鹽酸鹽固體形式。在溫和加熱下，用THF(12mL)溶解該水可濕潤型樣本(289mg)，得到透明淺黃色溶液。趁熱及在劇烈攪拌下，加入2.0M鹽酸(0.44mL)。溶液立刻變成鮮黃色及出現沉澱物。在室溫下持續攪拌25分鐘，接著真空過濾收集固體。用EtOAc使轉移完全及清洗濾餅。以高真空乾燥21小時，得到鮮黃色固體的實施例1之鹽酸鹽(209mg)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 1.41-1.49(m,1 H),1.49(s,3 H),1.65-1.74(m,1 H), 1.80-1.91(m,1 H),2.37(td,1 H),2.81(s,3 H),3.12-3.22(m,1 H),3.31(td,1 H),6.98(br.s.,1 H),7.33(br.s.,1 H),7.51(d,1 H),7.65(d,1 H),7.85(t,1 H),8.06(d,1 H),9.10(br.s.,1 H),9.42(br.s.,1 H),12.11(br.s.,1 H).mp 287-298℃(dec).C₂₁H₂₁N₃O₂．HCl分析計算值：C,65.71；H,5.78；N,10.95；Cl,9.23.Found：C,65.26；H,5.76；N,10.80；Cl,9.70。

實施例1的晶質鹽酸鹽之PXRD圖案參見圖4。實施例1的晶質鹽酸鹽在約18.4、20.0、21.1、22.8與27.7的2Θ角(°)具有特徵峰。實施例1的晶質鹽酸鹽之另一個實施方式是在約9.4、13.1、13.7、18.4、20.0與21.1的2Θ角(°)具有特徵峰。實施例1的晶質鹽酸鹽之另一個實施方式是在約18.4、20.0、21.1、22.8、24.2、26.7、27.7與31.9的2Θ角(°)具有特徵峰。

實施例2. (R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(2-羥基-6- (5-甲基喹啉-7-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：

步驟1：將250mL圓底燒瓶填充XPhos-Pd-G2(649mg,0.825mmol)、頻哪醇二硼(4.61g,18.1mmol)、乙酸鉀(4.86g,49.5mmol)、與7-氯-5-甲基喹啉(2.93g,16.5mmol，與5-氯-7-甲基喹啉的4：1混合物)，將該圓底燒瓶裝上回流冷凝器與用橡膠隔片密封。把反應氣氛換成氮氣，接著加入1,4-二烷(82mL)，在90℃鋁座中加熱燒瓶26小時。用EtOAc稀釋反應混合物，透過Celite®過濾所得之混合物，用水清洗，以Na₂SO₄乾燥，蒸發，得到淺黃色油體的5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉，不進一步提純就在下一步驟被使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.39(s,12 H),2.69(s,3 H),7.46(dd,1 H),7.75(s,1 H),8.36(d,1 H),8.49(s,1 H),8.95(dd,1 H).GCMS(EI)m/z：269[M⁺](86%)。

步驟2：將250mL圓底燒瓶填充Pd(OAc)₂(184mg,0.817mmol)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(352mg,0.981mmol)、(R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(5.12g,21.3mmol)、NaHCO₃(6.87g,81.7mmol)，與用橡膠隔片密封。把反應氣氛換成氮氣，加入 5-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(在上個步驟製得之全部樣本，為了化學計量學計算而假設為16.5mmol)之DMF(65mL)溶液。加熱過夜(開始是100℃鋁座)，次日將鋁座溫度增加至110℃。幾個小時過後，將反應混合物冷卻至室溫，透過Celite®過濾。將濾液用pH 7緩衝劑和1：9 EtOH/DCM分配萃取，以Na₂SO₄乾燥有機層，濃縮。將殘留物施加於矽膠前置管柱(用1：9 EtOH/DCM)，透過120g RediSep^® Rf Gold^®矽膠管柱(梯度：0至75% EtOH/DCM)洗提，得到白色固體(5.40g)。將EtOAc(30mL)加到此固體，暫時用熱風機加熱所得之混合物。將混合物攪拌過夜，慢慢冷卻至室溫。過濾收集不溶微細白色固體(1.65g)。用沸騰MeOH(約35mL)溶解此固體，慢慢冷卻。達到室溫之後，將混合物移至冰浴2小時，然後在-30℃冷凍機中儲存過夜。過濾，得到白色固體的實施例2(單一區域異構物)(633mg,2個步驟共12%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 1.54-1.62(m,1 H),1.63(s,3 H),1.77-1.88(m,1 H),1.95-2.10(m,1 H),2.43(td,1 H),2.79(s,3 H),3.30-3.37(m,1 H),3.52(td,1 H),6.78(d,1 H),7.62(dd,1 H),7.67(d,1 H),7.75(s,1 H),8.15(s,1 H),8.58(d,1 H),8.91(dd,1 H).HPLC t_R(方法B)：5.24分LCMS(ESI)m/z：348.4[M+H](100%)。

實施例3. (R)-6-(5-乙基喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌 啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(6-(5-乙基喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：

將2至5mL微波瓶填充PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂(13.5mg,0.0165mmol)、頻哪醇二硼(129mg,0.508mmol)、與乙酸鉀(136mg,1.38mmol)。將微波瓶密封，把反應氣氛換成氮氣。穿過隔片加入7-溴-5-乙基喹啉(109.0mg,0.462mmol，還含有少量區域異構物)之1,4-二烷(3.1mL)溶液，在105℃鋁座中加熱微波瓶。1.5小時過後，將反應混合物冷卻至室溫，在空氣中將二(1-金剛烷基)-正丁基膦(18.2mg,0.0508mmol)、Pd(OAc)₂(10.4mg,0.0462mmol)、與(R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(133mg,0.554mmol)加到微波瓶中。將微波瓶密封，利用三次排空與回填循環把反應氣氛換成氮氣，當溶劑起泡時要小心。穿過隔片加入經除氣的NaHCO₃水溶液(1.4mL,1.4mmol)，在105℃鋁座中加熱微波瓶16小時。接著，用pH 7緩衝劑和1：9 EtOH/DCM稀釋該混合物，透過Celite®過濾。用鹽水稀釋濾液，用1：9 EtOH/DCM萃取，以Na₂SO₄乾燥，濃縮。將殘留物施加於5g RediSep^®矽膠前置管柱(用1：19 EtOH/DCM)，透過12g RediSep^® Rf Gold^®矽膠管柱(梯度：0至40% EtOH/DCM，洗提16個CV，接著用40% EtOH/DCM等位洗提)洗提，得到棕色固體(25mg)。利用製備級HPLC純化，得到黃色固體的實施例3之TFA鹽(14.6mg,6.7%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 1.46(t,3 H),1.56-1.64(m,1 H),1.66(s,3 H),1.80-1.90(m,1 H),1.97-2.12(m,1 H),2.43(td,1 H),3.32(q,2 H),3.32-3.40(m,1 H),3.54(td,1 H),6.89(d,1 H),7.71(d,1 H),7.96(dd,1 H),8.01(s,1 H),8.25(s,1 H),9.12-9.18(m,2 H).LCMS(ESI)m/z：362.4[M+H](100%)。

實施例4. (R)-6-(5-氯喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(6-(5-氯喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：

將爐乾2至5mL微波瓶填充7-溴-5-氯喹啉(100mg,0.412mmol)、爐乾乙酸鉀(97.4mg,1.65mmol)、雙(新戊基乙二醇)二硼(102mg,0.454mmol)、PdCl₂(dppf)．CH₂Cl₂(1.0.1mg,0.0124mmol)與無水1,4-二烷(2.0mL)。將混合物密封，穿過隔片用氮氣沖洗約7分鐘，在90℃鋁座中加熱2小時。冷卻至室溫，接著加入(R)-6-氯- 3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(99.3mg,0.412mmol)、氟化銫(188mg,1.24mmol)、Pd(PPh₃)₄(14.3mg,0.0124mmol)、與1-丁醇(1.0mL)。將反應混合物密封，用氮氣沖洗5分鐘。然後在100℃鋁座中加熱反應混合物18小時。冷卻後，將反應混合物用EtOAc和水分配萃取。用1：9乙醇/DCM(2x)進一步萃取水層。用鹽水清洗經混合的有機層，以MgSO₄乾燥，濃縮。將殘留物施加於5g RediSep^®前置管柱(用DCM)，利用使用了12g RediSep^® Rf Gold^®主管柱(梯度：0至20% EtOH/DCM)的MPLC純化，得到棕褐色固體的實施例4(45.0mg,30%)。LCMS(APCI)m/z：368.3[M+H](100%).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 1.52-1.61(m,1 H),1.62(s,3 H),1.75-1.87(m,1 H),1.93-2.09(m,1 H),2.41(td,1 H),3.29-3.36(m,4 H),3.50(td,1 H),6.79(d,1 H),7.65(d,1 H),7.69(dd,1 H),8.03(d,1 H),8.27(s,1 H),8.67(d,1 H),8.98(d,1 H)。

另外，利用製備級HPLC達成進一步純化一部分的實施例4(40mg)，得到高純度實施例4之TFA鹽(7.2mg,14%回收產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 1.55-1.64(m,1 H),1.64(s,3 H),1.79-1.89(m,1 H),1.96-2.11(m,1 H),2.42(td,1 H),3.31-3.39(m,1 H),3.53(td,1 H),6.86(d,1 H),7.69(d,1 H),7.80(dd,1 H),8.14(d,1 H),8.32(s,1 H),8.84(d,1 H),9.06(dd,1 H).LCMS(ESI)m/z：368.2[M+H](100%)；t _R(方法A)=2.01分。

實施例5. (R)-6-(5-環丙基喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(6-(5-環丙基喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：

以類似實施例3的方式製得實施例5。利用製備級HPLC完成純化，分離出實施例5之TFA鹽(21.5mg,13%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 0.95-1.01(m,2 H),1.23-1.30(m,2 H),1.55-1.64(m,1 H),1.65(s,3 H),1.80-1.90(m,1 H),1.97-2.11(m,1 H),2.43(td,1 H),2.53-2.62(m,1 H),3.32-3.40(m,1 H),3.54(td,1 H),6.85(d,1 H),7.70(d,1 H),7.81(s,1 H),7.97(dd,1 H),8.22(s,1 H),9.14(dd,1 H),9.41(d,1 H).LCMS(ESI)m/z：374.3[M+H](100%)；t _R(方法C)=2.94分。在HPLC純化之前立刻取得LCMS數據。

實施例6. (R)-6-(5-氟喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(6-(5-氟喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮：

將2至5mL微波瓶填充7-氯-5-氟喹啉與5-氯-7-氟喹啉的約1：2混合物(50mg,0.28mmol)、Pd₂(dba)₃(12.6mg,0.0138mmol)、三環己基膦(7.7mg,0.027mmol)、頻哪醇二硼(90.9mg,0.358mmol)、與爐乾乙酸鉀(81.1mg,0.826mmol)。用含有隔片的蓋子密封微波瓶，把反應氣氛換成氮氣。然後加入1,4-二烷(1.8mL)，在90℃鋁座中加熱微波瓶4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc和水分配萃取。分離出有機層，以Na₂SO₄乾燥，蒸發，得到黃色油體的5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉與7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉混合物，不進一步提純就在下一步驟被使用。

將2至5mL微波瓶填充Pd(OAc)₂(3.9mg,0.017mmol)、二(1-金剛烷基)-正丁基膦(12.5mg,0.0350mmol)、與(R)-6-氯-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(67.4mg,0.280mmol)。將微波瓶密封，把反應氣氛換成氮氣。向此混合物中依序加入5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(63.7mg,0.233mmol)之DMF(1.1mL)溶液及飽和NaHCO₃水溶液(1.2mL)。在 100℃鋁座中加熱所得之混合物過夜。冷卻後，用pH 7緩衝劑(約3mL)稀釋反應混合物。攪拌約10分鐘後，過濾除去沉澱物。然後用1：9 EtOH/DCM(3x)萃取濾液，以Na₂SO₄乾燥經混合的有機層，濃縮，得到帶粉紅色的液體。利用使用了12g RediSep^® Rf Gold^®矽膠管柱(梯度：0至30% EtOH/DCM，洗提15個CV)的MPLC進行純化。將適當流份混合，蒸發，得到鮮黃色固體(24mg)。另外，利用製備級HPLC進行進一步純化(包括分離出少量的異構物)，得到實施例6之分離出的TFA鹽(16.5mg,17%)。LCMS(ESI)m/z：352.1[M+H](100%)；t _R(方法A)=1.73分。

實施例7. (R)-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮；互變異構物(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮：

步驟1：將PdCl₂(dppf)(18mg,0.025mmol)加到(R)-3-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮(60mg,0.25mmol)、5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)喹啉(80.7mg,0.300mmol)、2.0M Na₂CO₃水溶液(0.5 mL)與1,4-二烷(2.0mL)混合物中。在110℃下將所得之混合物攪拌16小時。然後用水稀釋反應混合物，用EtOAc(3x50mL)萃取。以Na₂SO₄乾燥經混合的有機層，蒸發。利用製備級TLC(用EtOAc展開)純化殘留物，得到黃色固體的(R)-3-(2-甲氧基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(86mg,99%)。<見原文p77的77-1>

步驟2：在0℃下用碘三甲基矽烷(0.50mL)處理(R)-3-(2-甲氧基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(86mg,0.25mmol)之MeCN(2.0mL)溶液。在室溫下攪拌16小時後，濃縮反應混合物，利用製備級HPLC(管柱：Agela Durashell C18 250x21.2mm*5μm；移動相：從5%的MeCN(0.225%甲酸)之水(0.225%甲酸)溶液到25%的MeCN(0.225%甲酸)之水(0.225%甲酸)溶液；流率：30mL/分；波長：200nm)純化殘留物，得到實施例7之甲酸鹽(37mg,43%)。LCMS(ESI)m/z：334.1[M+H](100%).¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 1.40(s,3 H),1.83(ddd,1 H),2.60-2.69(m,1 H),2.75(s,3 H),3.19-3.32(m,2 H),6.86(d,1 H),7.47-7.54(m,2 H),7.61(s,1 H),7.70(dd,1 H),7.89(d,1 H),8.80(d,1 H),9.21(d,1 H),12.11(br.s.,1 H)。

EP3放射性配體SPA結合檢定

進行放射性配體置換檢定以測量在本發明中的試驗化合物與人類EP3受體結合之能力及拮抗PGE2活性的潛力。化合物親和力表示為Ki值，定義為在給定的放射性配體濃度下，對一批特異細胞膜而言，減少50%的[³H]PGE2結合所需的化合物濃度。

用100%DMSO(J.T.Baker#922401)半對數連續稀釋試驗化合物。將1μL之各種化合物加到384孔盤(Matrix Cat # 4322)的適當孔中。用最終濃度1μM之無標誌PGE2(Tocris Cat # 2296)測定非特異性結合。用1μL之100%DMSO(J.T.Baker#922401)測定總結合。將Millipore EP3 Chem1細胞膜(從自Millipore ChemiSCREEN^TM Human Recombinant EP3 Prostanoid Receptor Calcium-Optimized Stable Cell Line(Millipore Cat # HTS092C,http：//www.millipore.com/catalogue/item/hts092c)衍生之細胞糊自製的)解凍及在結合緩衝劑(50mM Hepes pH 7.4(Lonza Cat # 17-737)、5mM MgCl₂(Sigma-M1028)、與0.1%BSA(Sigma A-7409))中稀釋至最終濃度1μg/25μL。將25μL的稀細胞膜加到所製得之化合物盤中。將WGA coated PVT SPA Beads(Perkin Elmer Cat # RPNQ0060)在結合緩衝劑中稀釋至濃度4μg/μL，然後將25μL的SPA珠混合物加到各孔中，最終試驗濃度為100μg/孔。將[³H]-PGE2(Perkin Elmer Cat # NET428)在結合緩衝劑中稀釋至濃度3.375pM，及將25μL加到所有孔中，最終試驗濃度為1.125nM。在室溫(約25℃)下於搖動下將檢定盤培育30分鐘。在培育10小時後用Wallac Trilux MicroBeta plate-based閃爍計數器及各孔讀取1分鐘的標準化操作程序測量各孔相關放射性。進行飽和性結合測定[³H]-PGE2之K_d，數據分析利用單點雙曲線擬合的非線性回歸(GraphPad Prism^®)。從用專屬曲線擬合程式(SIGHTS)(類似GraphPad Prism^®)與四參數邏輯劑量反應方程式分析的競爭曲線測定IC₅₀。用Cheng-Prusoff方程式從IC₅₀值計算出Ki值。

下表5提供根據上述檢定法之用於抗人類EP3的親和力之實施例的Ki值。結果被報告為幾何平均Ki值，其中將該實施例看作是游離鹼或指定鹽(其被製成用於試驗的溶液)，及N是用於實施例試驗之樣本數且是和在括號內的個別形式之對應數目相吻合的形式總和。

機能性活動評鑑

利用在可藉以測量EP3受體的拮抗作用之條件下，測量對細胞cAMP濃度的影響而測定二個實施例之機能性活動。化合物活性表示為IC₅₀值，定義為減少50%的促效劑(前列磺酮)活性所需之化合物濃度。將表現人類前列腺素E3受體(EP3,DiscoveRx #95-0159C2)的CHO-K1細胞在Ham's F-12 Nutrient Mixture(Invitrogen # 11765-054)(含有L-Glutamine(Gibco # 25030-081)、Geneticin(Gibco # 10131-027)、Pen Strep(Gibco # 15070-063)與10%熱滅活胎牛血清(Sigma # F4135))中保存。將細胞在10,000個細胞/孔下塗敷於384孔Microtest Plates(Corning Life Sciences # 353988)中及在37℃與加濕的5%CO₂環境下保存過夜。次日，用50μL之1x HBSS(Hank'sBalanced Salt Solution,Gibco # 14025-092)清洗細胞2次，在10μL的檢定緩衝劑(含有20mM HEPES pH 7.0(4-(2-羥乙基)-1-哌乙磺酸，Gibco # 15630-080)之1x HBSS、0.1%BSA(牛血清白蛋白，Sigma A-7409)與500μM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylzanthin)(IBMX,Sigma # 15879))中培育。用100%DMSO半對數連續稀釋實施例化合物以產生11點劑量反應，用檢定緩衝劑稀釋，將各種濃度2μL加到檢定盤的孔中。在該檢定中最終尖峰濃度是10μM。在室溫下保存20分鐘後，將8μL的檢定緩衝劑(含有100μM forskolin(Tocris # 1099)與10nM前列磺酮(Tocris # 3049))加到各孔中，將檢定盤保持於室溫下30分鐘。用Homogeneous Time-Resolved Fluorescene(HTRF)cAMP檢測套件(cAMP HI-Range Assay Kit；CisBio # 62AM6PEJ)測定細胞cAMP濃度。檢測方法是在細胞產生之內源cAMP 與d2染料標誌的外源cAMP之間的競爭性免疫檢定法。利用Cryptate標誌之Mab抗cAMP可看出示踪劑結合。特異訊號(即能量轉移)和在標準樣本或試驗樣本中的cAMP濃度成反比。將5μL d2標誌之cAMP與5μL抗cAMP抗體(二者都用細胞溶解緩衝液稀釋成1：20；如在該cAMP檢測套件中所提供及描述的)加到檢定盤各孔中。將檢定盤保持於室溫下60分鐘，用Envision 2104 multi-label plate reader(使用330nm的激發光與615nm及665nm的發射光)讀取在HTRF訊號中的變化。從cAMP標準曲線經過插值計算將原始數據轉換成nM cAMP(如在該cAMP檢測套件中所描述)，從用曲線擬合程式(類似GraphPad Prism^®)與四參數邏輯劑量反應方程式分析之反應曲線測定IC₅₀。

下表6提供根據上述檢定法之實施例1與7的IC₅₀值。結果被報告為幾何平均IC₅₀值，其中將該實施例看作是游離鹼或指定鹽(其被製成用於試驗的溶液)，及N是用於實施例試驗之樣本數且是和在括號內的個別形式之對應數目相吻合的形式總和。

本發明之其他特徵及優點從描述本發明的說明書及申請專利範圍將顯而易知。應當理解，本發明之詳述僅用於舉例而非限制本發明。

此處所提到的一切專利、專利申請案發表及引用以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。

Claims

一種式I之化合物：其中m是1或2；n是0、1或2；X與Y是氮或CR²，條件是當X是氮時，Y是CR²和另外的條件是當X是CR²時，Y是氮；R¹是H、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基；R²是H、鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；且各R³獨立地是鹵素、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中m是1或2； n是0；X是氮；Y是CR²；R¹是H、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基；且R²是F、Cl、C_1-3烷基或環丙基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中m是1或2；n是0；Y是氮；X是CR²；R¹是H、C_1-6烷基、或C_3-6環烷基；且R²是F、Cl、C_1-3烷基或環丙基，其中烷基可經至多3個鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中X、Y、R²與R³提供 n是0或1；R²是F、Cl、甲基、乙基、CFH₂、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃、或環丙基；且R³是F、Cl、甲基、乙基、CFH₂、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃、或環丙基；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中X、Y與R²提供 n是0；且R²是F、Cl、甲基、乙基、CFH₂、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃、或環丙基；或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-7-基)吡啶- 3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-6-(5-乙基喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(6-(5-乙基喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-6-(5-氯喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(6-(5-氯喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-6-(5-環丙基喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(6-(5-環丙基喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-6-(5-氟喹啉-7-基)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(6-(5-氟喹啉-7-基)-2-羥基吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3- 基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是(R)-3-(3-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-2(1H)-酮或(R)-3-(2-羥基-6-(5-甲基喹啉-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基哌啶-2-酮，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
如申請專利範圍第12項之化合物，其中該化合物是晶質單水合物，其在約9.5、13.7、19.2、20.7與25.3的2θ角(°)具有特徵峰。
如申請專利範圍第12項之化合物，其中該化合物是晶質鹽酸鹽，其在約18.4、20.0、21.1、22.8與27.7的2θ角(°)具有特徵峰。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係獨立地選自下列化合物中任一者或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物：
一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1至15項中任一項的式I之化合物，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物，與藥學上可接受的賦形劑。
一種回應於葡萄糖的存在之增加胰島素分泌的方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑，其中該EP3拮抗劑是申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物。
一種治療EP3拮抗劑所適應的疾病或病況之方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑，其中該EP3拮抗劑是申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物，且其中該疾病或病況是膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、或第II型糖尿病。
一種治療EP3拮抗劑所適應的疾病或病況之方法，該方法包含對有此需要之哺乳動物投予治療有效量的EP3拮抗劑，其中該EP3拮抗劑是申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，或該化合物或其鹽之溶劑化物，且其中該疾病或病況是膀胱過動、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病、高血壓、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、中風、出血性中風、缺血性中風、肺性高血壓、神經退化性疾患、疼痛、早產、再狹窄、血栓症、第I型糖尿病、與/或第II型糖尿病。