JP2019085427A - ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤としての１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素 - Google Patents

Abstract

【課題】ＴｒｋＡキナーゼ阻害剤を提供すること。【解決手段】提供されるのは、ＴｒｋＡキナーゼの阻害剤であり、且つ、たとえば、疼痛、癌、炎症及び炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患のようなＴｒｋＡキナーゼの阻害剤で治療することができる疾患の治療に有用である化合物（１）または薬学上許容可能なその塩である。【選択図】なし

Description

本発明は、新規の化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を作製するための方法
及び中間体、ならびに治療法における該化合物の使用に関する。さらに詳しくは、それは
、ＴｒｋＡキナーゼ阻害を示し、且つ、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特
定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、
骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の
異常なシグナル伝達から生じる疾患の治療に有用である１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３
−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４
−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）尿素または薬学上許容可能なその塩に関する。

疼痛の状態のための現在の治療投薬計画は幾つかのクラスの化合物を利用する。オピオ
イド（たとえば、モルヒネ）は、催吐作用、便秘作用及び呼吸への良くない効果を含む幾
つかの欠点と同様に依存症の可能性を有する。非ステロイド系抗炎症性鎮痛薬（たとえば
、ＣＯＸ−１型またはＣＯＸ−２型のようなＮＳＡＩＤ）も重度の疼痛を治療することに
おける不十分な効能を含む欠点を有する。加えて、ＣＯＸ−１阻害剤は粘膜の潰瘍の原因
となり得る。従って、疼痛、特に慢性疼痛の緩和のための新規の及びさらに効果的な治療
についての継続するニーズがある。

Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性増殖因子の群によって活性化
される高親和性の受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは３つのメン
バー：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを有する。ニューロトロフィンの中では、（ｉ）
ＴｒｋＡを活性化する神経増殖因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳に由来
する神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化す
るＮＴ３がある。Ｔｒｋは神経組織にて広く発現され、神経細胞の維持、シグナル伝達及
び生存に関与する（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ
ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。

Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害は疼痛の多数の前臨床動物モデルで有効である
ことが実証されている。たとえば、拮抗的なＮＧＦ及びＲＮ−６２４のようなＴｒｋＡ抗
体は炎症及び神経障害性疼痛の動物モデルで（Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ら．（１９９４），
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６２，３２７−３３１；Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ら．（２００４
），Ｊ．Ｐａｉｎ，５，１５７−１６３；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ら，（１９９５），
Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０；Ｍａ，Ｑ．Ｐ．及びＷｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９
９７），ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，８，８０７−８１０；Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ら．
（２００５），Ｐａｉｎ，１１６，８−１６；Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ら．（２００３），
Ｐａｉｎ，１０５，４８９−４９７；Ｌａｍｂ，Ｋ．ら．（２００３），Ｎｅｕｒｏｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１；Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．
ら．（１９９９），Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ ８３，４４２−４４８）及び神経障害性
疼痛の動物モデルで（Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．及びＢｉｓｂｙ，Ｍ．Ａ．（１９９９），Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，８３７−８４６；Ｒｏ，Ｌ．Ｓ．ら．（１９９９）
，Ｐａｉｎ，７９，２６５−２７４；Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ら，（１９９７），Ｎｅｕ
ｒｏｒｅｐｏｒｔ，８，１６１３−１６１８；Ｔｈｅｏｄｏｓｉｏｕ，Ｍ．ら．（１９９
９），Ｐａｉｎ，８１，２４５−２５５；Ｌｉ，Ｌ．ら．（２００３），Ｍｏｌ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２３２−２５０；Ｇｗａｋ，Ｙ．Ｓ．ら．（２００３），
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３６，１１７−１２０）有効であることが示されている
。

腫瘍細胞及び腫瘍に浸潤するマクロファージによって分泌されるＮＧＦが末梢疼痛線維
に位置するＴｒｋＡを直接刺激することも示されている。マウス及びラットの双方で種々
の腫瘍モデルを用いて、モノクローナル抗体でＮＧＦを中和することは、モルヒネの最高
忍容用量に類似するまたはそれより優れる程度に癌に関連する疼痛を抑えることが実証さ
れた。ＴｒｋＡキナーゼはＮＧＦが動かす生物反応のメディエータとして役立ってもよい
ので、ＴｒｋＡ及び／または他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は慢性疼痛の状態及び癌に関連
する疼痛の有効な治療を提供してもよい。

最近の文献はＴｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅及び／または変異が神経芽細胞
腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３
−２１６）、卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．ら，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０
０３，９，２２４８−２２５９）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，２００３，３００，９４９）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．ら，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１１，３（１），ｐｐ．３２−３６）、頭頚部の癌（Ｙ
ｉｌｍａｚ，Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１
０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３）、胃癌（Ｄｕ，Ｊ．ら，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，９（７），ｐｐ．１４３
１−１４３４）、肺癌（Ｒｉｃｃｉ，Ａ．ら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，
２５（４），ｐｐ．４３９−４４６）、乳癌（Ｊｉｎ，Ｗ．ら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅ
ｓｉｓ，２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７）、分泌型乳癌（Ｅｕｔｈ
ｕｓ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４
８）、膠芽細胞腫（Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，２００３，２８（２），ｐｐ．１８１−１８８）、髄芽細胞腫（Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏ
ｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，
２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４）、唾液腺癌（Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．ら，Ｃ
ｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０）、甲状腺乳頭癌（
Ｇｒｅｃｏ，Ａ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９）ならびに成人骨髄性白血病
（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６
３）を含む多数の癌に関連することも示している。癌の前臨床モデルでは、ＴｒｋＡ、Ｔ
ｒｋＢ及びＴｒｋＣの非選択性小分子阻害剤が腫瘍増殖を阻害すること及び腫瘍の転移を
止めることの双方で有効だった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１），Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６９：１０７−１１４；Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ら．（２００７），Ｌ
ｅｕｋｅｍｉａ，２１（１０）：２１７１−２１８０；Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．及
びＧｒｅｃｏ，Ａ．，（２００６），Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３２：９０−９
８；Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．，ら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，（２００
８），６８：（２）３４６−３５１）。これらのデータは癌の治療にＴｒｋ阻害剤を使用
することの理論的根拠を支えている。

加えて、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、ＮＧＦ抗体またはＴｒｋＡの非選
択性小分子阻害剤による炎症性疾患の前臨床モデルの治療で有効であることが示されてい
る。たとえば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息を含む炎症性肺疾患（Ｆ
ｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００８），１１７（１），５２−７６）、間質性膀
胱炎（Ｈｕ，Ｖｉｖｉａｎ，Ｙ；ら．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，
（２００５），１７３（３），１０１６−２１）、膀胱痛症候群（Ｌｉｕ，Ｈ．−Ｔ．，
ら，（２０１０），ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０６（１１），ｐｐ．１６
８１−１６８５）、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性大腸疾患（Ｄｉ Ｍｏｌａ
，Ｆ．Ｆ，ら，Ｇｕｔ，（２０００），４６（５），６７０−６７８）ならびにアトピー
性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．，ら．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００６），２９８（１），３１−３７）、湿疹及び乾癬
（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．，ら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００４），１２２（３），８１２−８１９）を含む炎症性皮膚疾
患の前臨床モデルに関与している。これらのデータは炎症性疾患の治療にＴｒｋ阻害剤を
使用する理論的根拠を支えている。

ＴｒｋＡ受容体は、ヒト宿主にてクルーズ・トリパノソーマの寄生虫感染（シャーガス
病）の疾患経過に決定的であるも考えられている（ｄｅ Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ら
，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ，（２００７），１（４），２５１−２６１
）。

Ｔｒｋ阻害剤は、たとえば、骨粗鬆症、関節リウマチ及び骨転移のような骨リモデリン
グの調節の不均衡に関連する疾患を治療することにも使用されてもよい。骨転移は、進行
した乳癌及び前立腺癌の患者の７０パーセントまで、肺、結腸、胃、膀胱、子宮、直腸、
甲状腺または腎臓の癌の患者のおよそ１５〜３０パーセントで生じる癌の頻度の高い合併
症である。溶骨型転移は、重度の疼痛、病理的骨折、命にかかわる高カルシウム血症、脊
椎の圧迫、及び他の神経圧迫症候群を引き起し得る。これらの理由で、骨転移は癌の深刻
で費用のかかる合併症である。従って、増殖している骨芽細胞のアポトーシスを誘導する
ことができる作用剤は高度に有利であることになる。ＴｒｋＡ受容体の発現は骨折のマウ
スモデルで骨形成領域にて観察されている（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ら，Ｂｏｎｅ，（２００
０），２６（６）６２５−６３３）。加えて、ＮＧＦの局在は骨形成細胞のほとんどすべ
てで観察された（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ら，Ｂｏｎｅ，（２０００），２６（６）６２５−
６３３）。最近、Ｔｒｋ阻害剤が、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞におけるＴｒｋ受容体３つすべ
てに結合するニューロトロフィンによって活性化されたシグナル伝達を阻害することが明
らかにされた（Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００２）
，６２，９８６−９８９）。これらのデータは、癌患者における骨転移のような骨リモデ
リング疾患の治療にＴｒｋ阻害剤を使用する理論的根拠を支えている。

Ｔｒｋ阻害剤は、シェーグレン症候群（Ｆａｕｃｈａｉｓ，Ａ．Ｌ．，ら，（２００９
），Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，３
８（１），ｐｐ．５０−５７）、子宮内膜症（Ｂａｒｃｅｎａ Ｄｅ Ａｒｅｌｌａｎｏ
，Ｍ．Ｌ．，ら，（２０１１），Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８（
１２），ｐｐ．１２０２−１２１０；Ｂａｒｃｅｎａ Ｄｅ Ａｒｅｌｌａｎｏ，ら，（
２０１１），Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，９５（３），ｐｐ．１
１２３−１１２６；Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．，（２０１０），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ
ｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２（１），ｐｐ．９
４−１０６）、糖尿病性末梢神経障害（Ｋｉｍ，Ｈ．Ｃ．，ら，（２００９），Ｄｉａｂ
ｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６，（１２），ｐｐ．１２２８−１２３４；Ｓｉｎｉｓ
ｃａｌｃｏ，Ｄ．，ら，（２０１１），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ，９（４），ｐｐ．５２３−５２９；Ｏｓｓｉｐｏｖ，Ｍ．Ｈ．，（２０１１），
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１５（３），
ｐｐ．１８５−１９２）、ならびに前立腺炎及び骨盤痛症候群（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．
，ら，（２０１１），ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０８（２），ｐｐ．２４
８−２５１；及びＭｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら，（２００２），Ｕｒｏｌｏｇｙ，５９（４
），ｐｐ．６０３−６０８）のような疾患及び障害を治療するのにも使用されてもよい。

ＴｒｋＡ阻害剤はまた、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ、ＣＣＮ２とも呼ばれる）の異常
なシグナル伝達の結果生じる疾患、たとえば、組織のリモデリング及び線維症を含む疾患
を治療するためにも有用であってもよい。ＣＴＧＦは組織のリモデリング及び線維症の中
心的なメディエータであり（Ｌｉｐｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．ら，（２０１２），Ｆｉｂｒｏｇｅ
ｎｅｓｉｓ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｐａｉｒ，２０１２，５（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ２
４）、ＣＴＧＦのシグナル伝達を低下させる治療法は線維症の治療として有効であること
が判明している（Ｌｉ，Ｇ．ら，Ｊ． Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．，２００６，８：８８９−９
００））。ＣＴＧＦはＴｒｋＡと相互作用し、それを活性化し（Ｗａｈａｂ，Ｎ．Ａ．，
（２００５），Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１６：３４０−３５１）、この経路
のＴｒｋＡ阻害剤による阻害は、たとえば、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化（
過形成、ケロイド等）、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊
状線維症（肺）、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症の
ような種々の線維性疾患を治療するのに有用であることが判明してもよい。

疼痛または癌を治療するのに有用であると言われる幾つかのクラスのＴｒｋキナーゼの
小分子阻害剤が知られている（Ｗａｎｇ，Ｔら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐ
ａｔｅｎｔｓ，（２００９），１９（３），３０５−３１９；ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｃ．及
びＷａｌｋｅｒ，Ｅ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１４
，２４（７）：７３１−７４４）。

国際出願公開番号ＷＯ２０１０／０３２８５６は式：

によって表される化合物を記載しており；

式中、環Ｂは芳香族環であり、環Ｄは芳香族環であり、ＬはＮＲ^３、ＮＲ^３Ｃ（Ｒ^４ａ
Ｒ^４ｂ）、ＯまたはＯＣ（Ｒ^４ａＲ^４ｂ）であり、それらはタキキニン受容体のアンタゴ
ニストであると断定されている。

国際出願公開番号ＷＯ２０１２／１５８４１３は一般式：

を有するＴｒｋＡ阻害剤としてのピロリジニル尿素化合物のサブセットを開示しており、

式中、

Ｙは結合、−Ｏ−または−ＯＣＨ_２−であり；

Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；

Ｒ^１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（
１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（
１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シ
アノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−
６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３
Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６
Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−
６Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキ
シ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル
、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ^５（ＣＨ
_２）_０−１、またはＡｒ^５（ＣＨ_２）_０−１であり；

ｈｅｔＡｒ^５は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有す
る５〜６員環のヘテロアリール環であり、その際、環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキ
ル、（１−６Ｃ）アルコキシ及びＣＦ_３；から独立して選択される１以上の置換基によっ
て任意で置換され；

Ａｒ^５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ_３Ｏ−、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される１以上
の基によって任意で置換されるフェニルであり；

Ｂは、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４
Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基に
よって任意で置換されるフェニル；Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテ
ロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びヒドロキシ
（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換される５〜
６員環のヘテロアリール；１−６Ｃアルキル；または（１−６Ｃ）アルコキシであり；

環Ｃは式Ｃ−１、Ｃ−２またはＣ−３である：

ＷＯ２０１２／１５８４１３におけるそのような化合物の例には、

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−
イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（以後、「化合物２」）とし
ても知られる構造：

を有する実施例５１１の化合物、及び

１−（１’，４−ジメチル１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（以後「化合物３」）としても知られる構造：

を有する実施例４４１の化合物が挙げられる。

Ｒ^４基として２−メチルピリミジン−５−イルを選択し、Ｂ基として３−フルオロフェ
ニルを選択することによって予想外の特に望ましい特性を有する化合物が得られてもよい
ことが今や見いだされている。

国際公開第２０１０／０３２８５６号 国際公開第２０１２／１５８４１３号

Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０ Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ら．（１９９４），Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６２，３２７−３３１ Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ら．（２００４），Ｊ．Ｐａｉｎ，５，１５７−１６３ ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ら，（１９９５），Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０ Ｍａ，Ｑ．Ｐ．及びＷｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７），ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，８，８０７−８１０ Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ら．（２００５），Ｐａｉｎ，１１６，８−１６ Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ら．（２００３），Ｐａｉｎ，１０５，４８９−４９７ Ｌａｍｂ，Ｋ．ら．（２００３），Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１ Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ら．（１９９９），Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ ８３，４４２−４４８ Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．及びＢｉｓｂｙ，Ｍ．Ａ．（１９９９），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，８３７−８４６ Ｒｏ，Ｌ．Ｓ．ら．（１９９９），Ｐａｉｎ，７９，２６５−２７４ Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ら，（１９９７），Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，８，１６１３−１６１８ Ｔｈｅｏｄｏｓｉｏｕ，Ｍ．ら．（１９９９），Ｐａｉｎ，８１，２４５−２５５ Ｌｉ，Ｌ．ら．（２００３），Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２３２−２５０ Ｇｗａｋ，Ｙ．Ｓ．ら．（２００３），Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３６，１１７−１２０ Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６ Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．ら，Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９ Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３００，９４９ Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．ら，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１１，３（１），ｐｐ．３２−３６ Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３ Ｄｕ，Ｊ．ら，Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，９（７），ｐｐ．１４３１−１４３４ Ｒｉｃｃｉ，Ａ．ら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２５（４），ｐｐ．４３９−４４６ Ｊｉｎ，Ｗ．ら，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７ Ｅｕｔｈｕｓ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４８ Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，２８（２），ｐｐ．１８１−１８８ Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４ Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．ら，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０ Ｇｒｅｃｏ，Ａ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９ Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６３ Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１），Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６９：１０７−１１４ Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．ら．（２００７），Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２１（１０）：２１７１−２１８０ Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．及びＧｒｅｃｏ，Ａ．，（２００６），Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３２：９０−９８ Ｅｒｉｃ Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．，ら．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，（２００８），６８：（２）３４６−３５１ Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００８），１１７（１），５２−７６ Ｈｕ，Ｖｉｖｉａｎ，Ｙ；ら．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，（２００５），１７３（３），１０１６−２１ Ｌｉｕ，Ｈ．−Ｔ．，ら，（２０１０），ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０６（１１），ｐｐ．１６８１−１６８５ Ｄｉ Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ，ら，Ｇｕｔ，（２０００），４６（５），６７０−６７８ Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．，ら．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００６），２９８（１），３１−３７ Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．，ら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００４），１２２（３），８１２−８１９ ｄｅ Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ ＆ Ｍｉｃｒｏｂｅ，（２００７），１（４），２５１−２６１ Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ら，Ｂｏｎｅ，（２０００），２６（６）６２５−６３３ Ｊ．Ｐｉｎｓｋｉ，ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００２），６２，９８６−９８９ Ｆａｕｃｈａｉｓ，Ａ．Ｌ．，ら，（２００９），Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，３８（１），ｐｐ．５０−５７ Ｂａｒｃｅｎａ Ｄｅ Ａｒｅｌｌａｎｏ，Ｍ．Ｌ．，ら，（２０１１），Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８（１２），ｐｐ．１２０２−１２１０ Ｂａｒｃｅｎａ Ｄｅ Ａｒｅｌｌａｎｏ，ら，（２０１１），Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ，９５（３），ｐｐ．１１２３−１１２６ Ｃａｔｔａｎｅｏ，Ａ．，（２０１０），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２（１），ｐｐ．９４−１０６ Ｋｉｍ，Ｈ．Ｃ．，ら，（２００９），Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６，（１２），ｐｐ．１２２８−１２３４ Ｓｉｎｉｓｃａｌｃｏ，Ｄ．，ら，（２０１１），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９（４），ｐｐ．５２３−５２９ Ｏｓｓｉｐｏｖ，Ｍ．Ｈ．，（２０１１），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１５（３），ｐｐ．１８５−１９２ Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，ら，（２０１１），ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１０８（２），ｐｐ．２４８−２５１ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．ら，（２００２），Ｕｒｏｌｏｇｙ，５９（４），ｐｐ．６０３−６０８ Ｌｉｐｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．ら，（２０１２），Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｐａｉｒ，２０１２，５（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ２４ Ｌｉ，Ｇ．ら，Ｊ． Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．，２００６，８：８８９−９００ Ｗａｈａｂ，Ｎ．Ａ．，（２００５），Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１６：３４０−３５１ Ｗａｎｇ，Ｔら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，（２００９），１９（３），３０５−３１９ ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｃ．及びＷａｌｋｅｒ，Ｅ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１４，２４（７）：７３１−７４４

本明細書で提供されるのは化合物１

または薬学上許容可能なその塩であり、それはＴｒｋＡの阻害剤である。該化合物は、
化学名１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素によっても記載されてもよい。

化合物１は、化合物２及び３に比べてラットにて実質的に低い予測されたヒトＩＶ（静
脈内）クリアランスを有することが予想外に発見された。化合物１は、化合物２及び３に
比べてラットにて１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続いて高い経口ＡＵＣ（血漿薬剤濃度−時
間の曲線下面積）を達成することも予想外に発見された。化合物１は、化合物２及び３に
比べてラットにて１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続いて高いＣｍａｘ（血漿薬剤濃度−時間
曲線で達成される最高濃度）を達成することも予想外に発見された。化合物１は、化合物
２及び３に比べてラットにて１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続いて高いトラフ濃度（血漿薬
剤濃度−時間曲線で達成される最低濃度）を達成することも予想外に発見された。化合物
１は、化合物２及び３に比べてＴｒｋＡの高い推定阻害を有することも予想外に発見され
た。ラットにおける経口投与に続く高い血漿対脳の比によって証拠付けられるように、化
合物１は化合物２に比べて予想外に改善された末梢神経系−対−中枢神経系の分布も有す
る。化合物１はまた化合物２に比べてｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネ
ル遺伝子）のチャンネルの阻害活性にて予想外の低下も有する。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、ＴｒｋＡによって調節される疾
患または障害を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、
及び癌、外科手術または骨折に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない慢性及び急
性の疼痛を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、癌を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、炎症または炎症性疾患を治療す
る方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法で
ある。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前立腺炎または骨盤痛症候群を
治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、骨粗鬆症、関節リウマチ及び骨
転移のような骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、特定の感染性疾患、シェーグレ
ン症候群、子宮内膜症、及び糖尿病性末梢神経障害から選択される疾患または障害を治療
する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、そのような治療を必要とする哺乳類に有効量の化合物
１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、結合組織増殖因子の異常なシグ
ナル伝達から生じる疾患を治療する方法である。

一実施形態では、上記の治療のいずれかは、追加の治療剤との併用で、そのような治療
を必要とする哺乳類に有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを
含む。

本明細書で提供されるのはまた、化合物１または薬学上許容可能なその塩を含む医薬組
成物である。

本明細書で提供されるのはまた、治療法で使用するための化合物１または薬学上許容可
能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、及び癌、外科手術また
は骨折に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛及び急性疼痛の治療で使
用するための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、癌の治療で使用するための化合物１または薬学上許容
可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、炎症または炎症性疾患の治療で使用するための化合物
１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、神経変性疾患の治療で使用するための化合物１または
薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、前立腺炎または骨盤痛症候群の治療で使用するための
化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、たとえば、骨粗鬆症、関節リウマチ及び骨転移のよう
な骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患の治療で使用するための化合物１または
薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症
、及び糖尿病性末梢神経障害の治療で使用するための化合物１または薬学上許容可能なそ
の塩である。

本明細書で提供されるのはまた、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾
患の治療で使用するための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、及び癌、外科手術また
は骨折に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛及び急性疼痛のような疾
患及び障害の治療のための薬物の製造における化合物１または薬学上許容可能なその塩の
使用である。

本明細書で提供されるのはまた、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感
染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛
症候群、ならびにたとえば、骨粗鬆症、関節リウマチ及び骨転移のような骨リモデリング
の調節の不均衡に関連する疾患から選択される疾患及び障害の治療のための薬物の製造に
おける化合物１または薬学上許容可能なその塩の使用である。

本明細書で提供されるのはまた、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾
患の治療のための薬物の製造における化合物１または薬学上許容可能なその塩の使用であ
る。

本明細書で提供されるのはまた、化合物１のようなＴｒｋＡ阻害性化合物を調製するの
に有用な中間体、及びそのような中間体を調製する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、化合物１または薬学上許容可能なその塩の調製方法、
分離方法及び精製方法である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
化合物
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、または薬学上許容可能なその塩。
（項目２）
前記化合物が、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の二塩酸塩である項目１に記載の化合物。
（項目３）
項目１または２に記載の化合物と薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
（項目４）
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記医薬組成物が錠剤またはカプセル剤の形態である項目４に記載の医薬組成物。
（項目６）
哺乳類における疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害が疼痛、癌、炎症または炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から成る群から選択され、それを必要とする前記哺乳類に治療上有効な量の項目１または２に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
（項目７）
前記方法が疼痛を治療するためのものである項目６に記載の方法。
（項目８）
前記疼痛が慢性疼痛である項目７に記載の方法。
（項目９）
前記慢性疼痛が慢性背痛である項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記疼痛が急性疼痛である項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、骨折に関連する疼痛、及び外科手術に関連する疼痛から成る群から選択される項目７に記載の方法。
（項目１２）
前記疼痛が神経障害性疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記神経障害性疼痛が糖尿病性末梢神経障害に関連する疼痛である項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記疼痛が炎症性疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１５）
前記炎症性疼痛が変形性関節炎に関連する疼痛である項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記疼痛が癌に関連する疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１７）
前記疼痛が骨折に関連する疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記疼痛が外科手術に関連する疼痛である項目１１に記載の方法。
（項目１９）
前記方法がさらに、抗炎症性化合物、ステロイド、鎮痛剤、オピオイド、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選択性イオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤、二重セロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤、ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤及び三環系抗うつ剤から成る群から選択される、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記鎮痛剤がＮＳＡＩＤである項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記疾患が炎症性疾患である項目６に記載の方法。
（項目２２）
前記炎症性疾患が、炎症性肺疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、炎症性大腸疾患及び炎症性皮膚疾患から成る群から選択される項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記炎症性疾患が間質性膀胱炎である項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記炎症性疾患が疼痛性膀胱症候群である項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記方法がさらに、抗ＴＮＦ剤、代謝拮抗剤及び葉酸拮抗剤、及び標的化されたキナーゼ阻害剤から成る群から選択される有効量の１以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記方法がさらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、メソトレキセート、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びＴＧ１０１３４８から成る群から選択される有効量の１以上の追加の作用剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を、それを必要とする前記哺乳類に投与することを含む項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記疾患が、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患である項目６に記載の方法。
（項目２８）
前記疾患が、レイノー症候群、特発性肺線維症、瘢痕化（過形成、ケロイド等）、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症、骨髄線維症、進行性塊状線維症（肺）、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関節線維症及び眼線維症から成る群から選択される項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疾患が癌である項目６に記載の方法。
（項目３０）
前記癌がＴｒｋＡの調節不全を有する癌である項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＴｒｋＡの調節不全が、ＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体の転座または逆位を含む項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＴｒｋＡ遺伝子の融合が、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＴｒｋＡの調節不全がＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿入または変異を含む項目３０に記載の方法。
（項目３５）
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＴｒｋＡの調節不全が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）である項目３０に記載の方法。
（項目３７）
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記方法がさらに、１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目２９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化学療法剤がチロシンキナーゼを標的とする治療剤から選択される項目３９に記載の方法。
（項目４１）
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患の治療における使用のための項目１または２に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩。
（項目４２）
疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、または結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を治療するための薬物の調製における項目１または２に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩の使用。
（項目４３）
それを必要とする哺乳類における癌の治療方法であって、前記方法が
（ａ）前記癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連するかどうかを判定することと、
（ｂ）前記癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連すると判定されるのであれば、治療上有効な量の化合物
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、または薬学上許容可能なその塩を前記哺乳類に投与することとを含む、前記治療方法。
（項目４４）
前記化合物が、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の二塩酸塩である項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＴｒｋＡの調節不全がＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体の転座または逆位を含む項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＴｒｋＡ遺伝子の融合が、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記癌が、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫である項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＴｒｋＡの調節不全が、ＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿入または変異を含む項目４３または４４に記載の方法。
（項目４９）
前記癌が、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、または神経芽細胞腫である項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記ＴｒｋＡの調節不全が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）である項目４３または４４に記載の方法。
（項目５１）
前記癌が、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌である項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記方法がさらに、１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む項目４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記追加の治療法または化学療法剤が、放射線療法、細胞傷害性の化学療法剤、チロシンキナーゼを標的とする治療剤、アポトーシスのモジュレータ、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管形成を標的とする治療法から選択される項目５２に記載の方法。
（項目５４）
項目１または２に記載の化合物の調製のための方法であって、
（ａ）カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲン及び塩基の存在下で式ＩＩ−Ａ：
を有する化合物を式ＩＩＩ
を有する化合物と反応させること、または
（ｂ）塩基の存在下で、式ＩＩ−Ａ
を有する化合物を、Ｌ^１が脱離基である式ＩＶ
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）塩基の存在下で、Ｌ^２が脱離基である式Ｖ
を有する化合物を式ＩＩＩ
有する化合物と反応させること、または
（ｄ）式ＶＩ

を有する化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、塩基の存在下で前記中間体を式ＩＩＩ
を有する化合物と反応させること、または
（ｅ）塩基の存在下で、式ＩＩ−Ａ
を有する化合物を式ＶＩＩ
を有する化合物と反応させることと、
存在するならば保護基を取り外すことと、任意で薬学上許容可能なその塩を調製することとを含む、前記方法。
（項目５５）
式ＩＩ
の化合物のラセミ混合物の調製方法であって、
式中、
環ＢはＡｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり；
Ａｒ^１はハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ^１は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有し、且つ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換される５〜６員環のヘテロアリールであり、前記方法が、
（ａ）触媒量の酸の存在下で、環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ａ）
の化合物を式
を有する２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンと反応させて環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｂ）
の化合物を提供することと、
（ｂ）触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下で式（ｂ）の前記化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アンモニアで処理して環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｃ）
を有する化合物を提供することと、
（ｃ）式（ｃ）の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後ＫＯＨで処理し、その後ＨＣｌで処理してトランス型式ＩＩのラセミ混合物として式ＩＩの前記化合物を提供することとを含む、前記調製方法。
（項目５６）
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩として、または遊離の塩基としてトランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離することをさらに含み、
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸でラセミのトランス型式ＩＩを処理してラセミのトランス型式ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと；
トランス型式ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化してトランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと、
任意で、トランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を無機塩基で処理して説明されるような絶対配置を有するトランス型ＩＩのエナンチオマー１の遊離の塩基を提供することとを含む
項目５５に記載の方法。

ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続く化合物１（三角）及び化合物２（四角）についての時間（時間）に対して血漿薬剤濃度（μｇ／ｍＬ）を比べたグラフである。 ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続く化合物１（三角）及び化合物３（丸）についての時間（時間）に対して血漿薬剤濃度（μｇ／ｍＬ）を比べたグラフである。 ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続く化合物１（三角）及び化合物２（四角）についての時間（時間）に対する推定のパーセントＴｒｋＡ阻害の比較を示すグラフである。 ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与に続く化合物１（三角）及び化合物３（丸）についての時間（時間）に対する推定のパーセントＴｒｋＡ阻害の比較を示すグラフである。

本明細書で提供されるのは化合物１

または薬学上許容可能なその塩であり、それはＴｒｋＡの阻害剤である。化合物はまた
化学名１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素によって記載されてもよい。

化合物１は特定の予想外の且つ望ましい特性を有することが見いだされている。化合物
１の特に有利な特性の１つは、その予測されたヒトＩＶクリアランスであり、それは表１
で示すように、化合物２及び３双方についての予測されたヒトＩＶクリアランス比べて実
質的に低い。

表１では、予測されたヒトＩＶクリアランス値は、１ｍｇ／ｋｇの静脈内（ＩＶ）投与
に続く前臨床の種（マウス、ラット、イヌ及びサル）から集めた血漿における化合物濃度
−対−時間のデータから算出した。血漿における化合物の濃度はＬＣ−ＭＳ（液体クロマ
トグラフィ−質量分光分析）によって測定した。個々のＣ_ｐ/ｔ曲線（任意の時間ｔでの
血漿における薬剤の濃度）についてのＡＵＣ_ｉｎｆ値（外挿された０時間から無限までの
投与間隔についての血漿濃度−時間の曲線下面積）は、線形−台形積分及びＣ_ｐ/ｔ曲線
の終点からの一次外挿を用いて決定し、クリアランスは用量／ＡＵＣ_ｉｎｆを用いて算出
した。

予測された肝クリアランス（ＣＬ_ｈ）値は、表２に載せた固有のクリアランス（ＣＬ_ｉ
ｎｔ）及び肝クリアランス（ＣＬ_ｈｅｐ）を予測するのに使用し、以下の方程式：

で採用された物理的な及び生理的なスケーリング因子を用いて肝ミクロソームにおける化
合物（１ｍｇ／ｍＬ；２０分間）の安定性についての試験管内の半減期（ｔ_１/２）を調
整することによって算出した。

式中、Ｄは肝臓の質量当たりのチトクロームＰ４５０に関連するタンパク質の量であり
、Ｗは動物の体重当たりに存在する肝臓の平均質量であり、Ｃは肝ミクロソームの濃度で
あり、Ｑは種依存性の肝臓の血流である。

次いで、ミクロソームのＣＬ_ｈをＩＶのＣＬ値で割ることによって生体内／試験管内の
補正因子を決定した。各化合物の前臨床補正因子の算術平均を用いて、測定されたヒトの
ミクロソームＣＬ_ｈからヒトＩＶクリアランス（ＣＬ_ｈ／補正因子）を予測した。

従って、図１及び図２に示され、表３で要約されたように、化合物２及び３に比べたラ
ットの薬物動態曲線によって例示されるように、化合物１は経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）
に続いて高い経口ＡＵＣ（血漿薬剤濃度−時間の曲線下面積）、高いＣｍａｘ（血漿薬剤
濃度−時間の曲線で達成される最高濃度）及び高いトラフ濃度（血漿薬剤濃度−時間の曲
線で達成される最低濃度）を予想外に達成する。

図３及び４はそれぞれ、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の化合物２に比べ
た化合物１についての、及び化合物３に比べた化合物１についてのＴｒｋＡの推定阻害を
説明する。図３及び４における曲線は以下の方程式：

を用いて算出した。

式中、Ｉ_ｍｉｎ及びＩ_ｍａｘはそれぞれ、標的の考えられる最小及び最大の阻害であり
、ＩＣ_５０は標的が５０％阻害される濃度であり、Ｃは阻害剤の濃度であり、ｎはヒル勾
配である。図３及び４に示すように、ＴｒｋＡの推定阻害は化合物２及び化合物３よりも
化合物１について高い。

化合物１のさらに低いクリアランス、高いＡＵＣ、高いＣｍａｘ及び高いトラフ濃度は
、化合物２及び３に比べて患者への化合物１の投与に続いてその日全体にわたってＴｒｋ
Ａ受容体の大きな阻害を生じる。このことは、化合物２及び３に比べて化合物１について
さらに大きな治療効果に変換できる。改善された治療有効性を達成する能力は、たとえば
、中程度から重度の疼痛、特定の炎症状態または癌（異常なＴｒｋＡシグナル伝達による
癌を含む）を患っている患者を治療することにおいて重要である。

加えて、化合物１の低いクリアランスが化合物２及び３に比べて投与後の化合物の長い
半減期を生じるということは、化合物の経口投与、静脈内投与または皮下投与に続いてＴ
ｒｋＡ受容体のさらに持続する阻害を生じる。増えた半減期は、さらに持続する有効性及
び／または薬剤の投与回数の低下を提供するという点で利益を有する。さらに、化合物１
の低いヒトのクリアランス及び高い経口ＡＵＣは、化合物２及び３に比べて低用量の化合
物１がＴｒｋＡ受容体を効果的に阻害するのに必要とされ、所与の治療有効性を提供する
という点で有利である。有効性に必要とされる化合物の用量を下げることは、薬剤の忍容
性、治療のコスト、及び投薬計画への患者のコンプライアンスの改善に変換できる。

化合物１はまた、表４にて示されるように、ラットにて経口投与後の高い血漿対脳の比
によって証拠付けられるように、化合物２に比べて予想外の改善された末梢神経系−対−
中枢神経系の分布も有する。脳への低い曝露を維持することは、たとえば、認知損傷また
は運動損傷に関連する副作用のような中枢神経系に関連する副作用のリスクを下げる利益
を有する。中枢神経系への曝露の低下は、所与の治療効果について患者にて少ないまたは
低下した副作用しか起きない及び／または用量に限定された副作用が見られる前にさらに
大きな治療効果が達成されるという点で有益である。

化合物１は表４で示されるように、化合物２と比べてｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウ
ムイオンチャンネル遺伝子）チャンネルに対する予想外に低下した阻害活性も有する。ｈ
ＥＲＧチャンネル機能の阻害は、深刻な薬剤誘導性の（獲得性の）長期ＱＴ症候群の副作
用を生じることができ、それは突然死の付随するリスクを生み出すことができる。この副
作用の深刻な性質のために、ｈＥＲＧに対する低下した阻害活性を有することは高度に望
ましい。

化合物２に比べた化合物１の上述の予想外の特性は、これらの化合物間の軽微な構造的
差異からは合理的に予測することはできなかった。化合物１と化合物２の間での唯一の構
造的差異は単一のフッ素原子の取り外しである。しかしながら、化合物からの単一のフッ
素原子の取り外しは一般に、化合物２に比べて化合物１について認められた予測されたヒ
トクリアランスにおける改善された変化を有する化合物を提供することはないことが当該
技術では実証されている。実際、より多くのフッ素原子を有する類似体がより少ないフッ
素原子を有する類似体に比べて生体内クリアランスで低下を有する傾向があることを明ら
かにしている他の薬剤モチーフを伴った多数の例が当該技術にはある（たとえば、Ｂａｒ
ｋｅｒ，Ａ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，（２００１）
，１９１１−１９１４；Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ，Ｓ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４
１，（１９９８），９７３−９８０；Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｆ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４（２００４），２１７５−２１７９を参照のこと）。対照的に
、モノ−フルオロ化合物１は、ジ−フルオロ化合物２に比べて予測された低いヒトクリア
ランスを有する。同様に、前臨床ラットのＰＫデータによって明示されたように、化合物
２に比べた化合物１についての高いＣｍａｘ、高いＡＵＣ、高いトラフ曝露及び高いＴｒ
ｋＡ標的ノックダウンの薬物動態（ＰＫ）の利点はそのような小さな構造的変化について
非常に顕著であり、予想外である。

さらに、化合物１と化合物３についてのＰＫパラメータの比較は、化合物１の改善され
た薬物動態がモノ−フルオロ類似体すべてについての一般的な現象ではないことを明らか
にしている。実際、化合物３は、モノフルオロ置換されたフェニル基を有するにもかかわ
らず、化合物１に比べてＣｍａｘ、ＡＵＣ、トラフ曝露及びＴｒｋＡ標的のノックダウン
という点で悪化した予想ヒトクリアランス及び劣るＰＫ値を明らかにした。化合物１にお
けるメチルピリミジニル部分とモノフルオロ置換されたフェニル部分の独特の組み合わせ
が上記で要点を述べた優れた特性を予想外に提供する。

本明細書で提供されるのはまた、化合物１の薬学上許容可能なその塩である。特定の塩
は塩酸塩である。一実施形態では、本明細書で提供されるのは化合物１の一塩酸塩である
。一実施形態では、本明細書で提供されるのは化合物１の二塩酸塩である。

一実施形態では、本明細書で提供されるのは化合物１の遊離塩基の形態である。

一実施形態では、化合物１またはその塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、その
結果、そのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。たとえば、化合物１またはその
塩は、たとえば、水、エタノール等のような薬学上許容可能な溶媒との溶媒和されない形
態と同様に溶媒和された形態で存在することができる。

用語「薬学上許容可能な」は、物質または組成物が製剤を含む他の成分及び／またはそ
れで治療される哺乳類と化学的に及び／または毒性学的に適合性であることを示す。

本明細書で提供されるのはまた、以下を含む化合物１または薬学上許容可能なその塩を
調製する方法であって、

（ａ）式ＩＩ−Ａを有する化合物

を

式ＩＩＩ

を有する化合物と

カルボニルジイミダゾールもしくはトリホスゲン及び塩基の存在下で反応させること；
または

（ｂ）式ＩＩ−Ａ

を有する化合物を

Ｌ^１が脱離基である式ＩＶ

を有する化合物と塩基の存在下で反応させること；

または

（ｃ）Ｌ^２が脱離基である式Ｖ

を有する化合物を

式ＩＩＩ

を有する化合物と

塩基の存在下で反応させること；または

（ｄ）式ＶＩ

を有する化合物を

アジ化ジフェニルホスホリルと反応させて中間体を形成し、その後、式ＩＩＩ

を有する化合物を該中間体と

塩基の存在下で反応させること；または

（ｅ）式ＩＩ−Ａ

を有する化合物を

式ＶＩＩ

を有する化合物と

塩基の存在下で反応させることと；

存在するならば、基を取り外し、保護することと、任意で薬学上許容可能なその塩を調
製することとを含む。

方法（ａ）を参照して、塩基は、たとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルア
ミンのようなアミン塩基であってもよい。好適な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、ＴＨＦ、ＤＭＡ及びＤＭＦが挙げられる。反応は常温で好都合に行われる。

方法（ｂ）を参照して、脱離基は、たとえば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシ
であってもよい。塩基は、たとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのよ
うなアミン塩基であってもよい。好適な溶媒にはＤＭＡ、ＤＭＦ及びＤＣＥが挙げられる
。反応は常温で好都合に行われる。

方法（ｃ）を参照して、脱離基は、たとえば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシ
であってもよい。塩基は、たとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのよ
うなアミン塩基であってもよい。好適な溶媒にはＤＣＥ、ＤＭＡ及びＤＭＦが挙げられる
。反応は常温で好都合に行われる。

方法（ｄ）を参照して、塩基は、たとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルア
ミンのようなアミン塩基であってもよい。好適な溶媒にはトルエン及びＤＭＦが挙げられ
る。反応は、高温にて、たとえば、溶媒の還流温度にて好都合に行われる。

方法（ｅ）を参照して、塩基は、たとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルア
ミンのようなアミン塩基であってもよい。好適な溶媒にはＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ及びＴ
ＨＦが挙げられる。反応は約０℃〜常温の間の温度にて好都合に行われる。

本明細書で提供されるのはまた、式ＩＩ

の化合物のラセミ混合物を調製する方法であって、

式中、Ｂ環及びＮＨ_２部分はトランス配置である。式ＩＩの化合物は（たとえば、式Ｉ
Ｉ−Ａの化合物）は化合物１のようなＴｒｋＡ阻害性化合物のような化合物を調製するの
に有用である。

従って、本明細書で提供されるのは、式ＩＩ

の化合物のラセミ混合物を調製する方法であって、

式中、

環ＢはＡｒ^１またはｈｅｔＡｒ^１であり；

Ａｒ^１はハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−
４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基
によって任意で置換されるフェニルであり；

ｈｅｔＡｒ^１は、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有し、
且つ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びヒドロキシ（１−２Ｃ
）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換される５〜６員環のヘ
テロアリールであり、前記方法は、

（ａ）環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ａ）：

の化合物を

式

を有する２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）
エタンアミンと

触媒量の酸の存在下で反応させて、

環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｂ）

の化合物を提供することと；

（ｂ）式（ｂ）の前記化合物を触媒量のイミダゾール塩酸塩の存在下でカルボニルジイ
ミダゾールと反応させ、その後アンモニアによって処理して

環Ｂが式ＩＩについて定義されたとおりである式（ｃ）

を有する化合物を提供することと；

（ｃ）式（ｃ）の前記化合物を塩酸ナトリウムと反応させ、その後ＫＯＨによって処理
し、その後ＨＣｌによって処理してトランス式ＩＩのラセミ混合物としての式ＩＩの前記
化合物を提供することとを含む。

工程（ａ）を参照して、酸は、たとえば、トリフルオロ酢酸のような有機酸であっても
よい。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、ハロゲ
ン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、
（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置
換されるフェニルである。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、ハロゲ
ンから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置換されるフェニルである。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、フルオ
ロから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置換されるフェニルである。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは３−フル
オロフェニルである。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは３,４−
ジフルオロフェニルである。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ
及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有し、且つ（１−６Ｃ）アルキル
、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選
択される１〜２の基によって任意で置換される５〜６員環のヘテロアリールである。

上記方法の一実施形態では、環Ｂは、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３
、ＮＨ_２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によっ
て任意で置換されるピリジル環、チオフェニル環、チアゾリル環、オキサゾリル環または
イソオキサゾリル環である。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、ハロゲ
ン及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換され
るピリジル環、チオフェニル環、チアゾリル環、オキサゾリル環またはイソオキサゾリル
環である。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法の一実施形態では、式

を有する２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）
エタンアミンは、

以下を含む方法によって調製されてもよい：

（ｉ）（クロロメチル）トリメチルシランを２−メトキシエタンアミンと反応させて構
造

及び
を有する（２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンを提供する
こと、及び

（ｉｉ）メタノール中にて前記（２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）
エタンアミンをホルムアルデヒドと反応させて前記２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル
）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンを提供すること。

本明細書でさらに提供されるのは、遊離の塩としてまたはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸塩としてトランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する方法であり、それは、

ラセミトランス型式ＩＩをジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸で処理してラセミトランス
型ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと、

トランス型ＩＩのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化してトランス型ＩＩの
エナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を提供することと、

任意でトランス型ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を無機
塩基で処理して

で説明されるような絶対配置を有するトランス型式ＩＩのエナンチオマー１の遊離の塩基
を提供することとを含む。

一実施形態では、トランス型ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石
酸塩を用いて、たとえば、化合物１のようなＴｒｋＡ阻害剤化合物のような化合物を調製
する。たとえば、一実施形態では、トランス型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トル
オイル−Ｄ−酒石酸塩を用いて、Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの条件下でたとえば、
化合物１のようなＴｒｋＡ阻害剤化合物のような化合物を調製するが、その際、トランス
型式ＩＩのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の遊離の塩基は、水酸
化ナトリウムのような塩基の存在下で水と有機溶媒（たとえば、ジクロロメタン）とから
成る２相溶媒系のもとで生成され、式ＩＶを有する化合物と反応する。

一実施形態では、トランス型式ＩＩのエナンチオマー１の遊離の塩基を用いて化合物１
のようなＴｒｋＡ阻害剤化合物のような化合物を調製する。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、
ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アル
キル、（１−６Ｃ）アルキル及びＣＮから独立して選択される１以上の置換基によって任
意で置換されるフェニルである。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、
ハロゲンから独立して選択される１以上の置換基によって任意で置換されるフェニルであ
る。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、
１以上のフルオロによって任意置換されるフェニルである。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは３
−フルオロフェニルである。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは３
,４−ジフルオロフェニルである。

一実施形態では、トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法は、（３Ｓ
，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミンを調製する方法を提供する。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、
Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜３の環ヘテロ原子を有し、且つ（１−６Ｃ）ア
ルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立
して選択される１〜２の基によって任意で置換される５〜６員環のヘテロアリールである
。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、
（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＨ_２及びヒドロキシ（１−２Ｃ）ア
ルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置換されるピリジル環、チオフ
ェニル環、チアゾリル環、オキサゾリル環またはイソオキサゾリル環である。

トランス型式ＩＩのエナンチオマー１を単離する上記方法の一実施形態では、環Ｂは、
ハロゲン及び（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２の基によって任意で置
換されるピリジル環、チオフェニル環、チアゾリル環、オキサゾリル環またはイソオキサ
ゾリル環である。

式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法は、国際出願公開番号ＷＯ２０１２
／１５８４１３にて記載された方法に比べて幾つかの利点を提供する。たとえば、ＷＯ２
０１２／１５８４１３で記載された方法はベンズアルデヒド試薬とニトロメタンの間での
ニトロ／アルドール反応を含む。次いで得られた２−ニトロビニルベンゼン中間体を高圧
下で水素化によって還元する。ニトロ／アルドール反応及びそれに由来するニトロ中間体
は不安定であり、危険であり得るので、これらの反応工程の双方は大規模には合成しにく
い。対照的に、式ＩＩの化合物のラセミ混合物を調製する上記方法は、高度に有害な化学
的性質は使用せず、ニトロを含有する中間体及び水素化を回避する。加えて、式ＩＩの化
合物のラセミ混合物を調製する上記方法で使用される条件はすべて大規模合成のためのパ
イロットプラントで通常見られる標準の操作パラメータの範囲内にあり、たとえば、方法
は極端な温度を使用せず、且つ高圧容器を必要としない。

化合物１または薬学上許容可能なその塩のＴｒｋＡ阻害剤として作用する能力は実施例
Ａ及びＢに記載されるアッセイによって明らかにされてもよい。

化合物１または薬学上許容可能なその塩は、疼痛、癌、炎症／炎症性疾患、神経変性疾
患、特定の感染性疾患、シェーグレン症候群、子宮内膜症、糖尿病性末梢神経障害、前立
腺炎、骨盤痛症候群、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患、及び結合組織増殖
因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患を含むが、これらに限定されない疾患及び障害
の治療に有用である。

本明細書で使用されるとき、用語「治療する」または「治療」は治療手段または一時的
な緩和手段を指す。有益なまたは所望の臨床成績には、障害または状態に関連する症状の
全体的なまたは部分的な緩和、疾患の広がりの縮小、疾患の安定した（すなわち、悪化し
ない）状態、疾患の進行の遅延または遅れ、疾患状態の改善または緩和、及び検出可能で
あれまたは検出不能であれ、寛解（部分的であれ、または全体的であれ）が挙げられるが
、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなければ予想される生存に比
べて延長された生存も意味することができる。

特定の実施形態では、化合物１または薬学上許容可能なその塩は本明細書で定義される
ような疾患または障害を予防するのに有用である。用語「予防すること」は本明細書で使
用されるとき、本明細書で記載されるような疾患または状態、またはそれらの症状の全体
的なまたは部分的な発症、再発または広がりの予防を意味し、症状の発症に先立つ化合物
１または薬学上許容可能なその塩の投与を含む。

化合物１または薬学上許容可能なその塩は、同一のまたは異なった作用機序で機能する
１以上の追加の治療剤との併用で使用することができる。

用語「組合せ医薬」は本明細書で使用されるとき、１を超える有効成分の混合または組
合せから生じる薬物療法を指し、有効成分の固定された組合せ及び固定されない組合せの
双方を含む。用語「固定された組合せ」は、化合物１または薬学上許容可能なその塩及び
少なくとも１つの追加の治療剤が単一の実体または投与量の形態で同時に患者に双方とも
投与されることを意味する。用語「固定されない組合せ」は、化合物１または薬学上許容
可能なその塩及び少なくとも１つの追加の治療剤が、様々な介在する時間制限で同時にま
たは順に別々の実体として患者に投与されることを意味し、その際、そのような投与は患
者の体内にて２以上の化合物の有効なレベルを提供する。これらはまた、カクテル療法、
たとえば、３以上の有効成分の投与にも適用される。

本明細書で使用されるとき、用語「同時投与すること」は、単一の患者への選択された
治療剤の投与を包含することにし、作用剤が同一のもしくは異なる投与経路によって、ま
たは同一のもしくは異なる時間に投与される治療投薬計画を含むように意図される。この
用語は、双方の作用剤及び／またはその代謝産物が哺乳類にて同時に存在するように２以
上の作用剤を哺乳類に投与することを包含する。それは、別々の組成物での同時投与、別
々の組成物での異なる時間での投与、及び／または双方の作用剤が存在する組成物での投
与を含む。一実施形態では、本発明の化合物及び他の治療剤は単一組成物で投与される。
一実施形態では、化合物１または薬学上許容可能なその塩及び他の作用剤は組成物で混合
される。

一実施形態では、化合物１または薬学上許容可能なその塩は慢性疼痛及び急性疼痛を含
む疼痛を治療することに有用である。たとえば、化合物１または薬学上許容可能なその塩
は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、及び癌、外科手術または骨折に関連する疼痛を
含む複数の種類の疼痛の治療に有用である。

一実施形態では、化合物１または薬学上許容可能なその塩は急性疼痛を治療することに
有用である。国際疼痛学会によって定義されたような急性疼痛は、疾患、炎症または組織
への損傷の結果生じる。この種の疼痛は一般に、たとえば、外傷または手術の後突然生じ
、不安またはストレスを伴ってもよく、所与の時間及び重症度に限定される。一部の例で
は、それは慢性になり得る。

一実施形態では、化合物１または薬学上許容可能なその塩は慢性疼痛を治療するのに有
用である。国際疼痛学会によって定義されたような慢性疼痛は、それ自体で疾患を表すと
広く考えられている。それは環境因子及び心理的因子によってはるかに悪くなり得る。慢
性疼痛は急性疼痛よりも長い時間にわたって持続し、一般に３ヵ月以上にわたるほとんど
の薬物療法に耐性である。それは患者にとって重大な問題を起こし得るし、起こすことが
多い。

従って、本明細書で提供されるのは、それを必要とする哺乳類に疼痛を治療するのに有
効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類にて
前記疼痛を治療する方法である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態で
は、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は慢性の背痛である。一実施形態では
、疼痛は、糖尿病性末梢神経障害または非糖尿病性（化学療法によって誘導される）末梢
神経障害のような神経障害性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、変形性関節症に関連
する疼痛のような炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は癌に関連する疼痛である。
一実施形態では、疼痛は外科手術に関連する疼痛である。一実施形態では、疼痛は骨折に
関連する疼痛である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に疼痛を予防するのに十分な
量での化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類におい
て前記疼痛を予防する方法である。一実施形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態
では、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態では、疼痛は慢性の背痛である。一実施形態で
は、疼痛は、糖尿病性末梢神経障害または非糖尿病性（化学療法によって誘導される）末
梢神経障害のような神経障害性疼痛である。一実施形態では、疼痛は、変形性関節症に関
連する疼痛のような炎症性疼痛である。一実施形態では、疼痛は癌に関連する疼痛である
。一実施形態では、疼痛は外科手術に関連する疼痛である。一実施形態では、疼痛は骨折
に関連する疼痛である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に有効量での（ａ）化合物１
または薬学上許容可能なその塩と、（ｂ）抗炎症性化合物、ステロイド（たとえば、デキ
サメタゾン、コルチゾン及びフルチカゾン）、たとえば、ＮＳＡＩＤのような鎮痛薬（た
とえば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン）、オピオイ
ド（たとえば、モルヒネ）、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、
亜型選択性のイオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤（たとえば、プレガバリン及びガ
バペンチン）二重セロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤（たとえば、デュロキセチ
ン、ベンラファキシン及びミルナシプラン）、ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤（たとえ
ば、ルキソリチニブまたはトファシチニブ）及び三環系抗うつ剤（たとえば、アミトリプ
チリン、ノルトリプチリン及びデシプラミン）から選択される少なくとも１つの追加の治
療剤とを投与することを含む、哺乳類にて疼痛を治療する方法である。これらの追加の治
療剤は、当業者に既知の標準の薬務に従って、同一のまたは異なる投与経路を介して、同
一のまたは異なる投与スケジュールで同一剤形の一部または別の剤形として化合物１また
は薬学上許容可能なその塩と共に投与されてもよい。

従って、本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における疼痛の治療のための、有効量
の（ａ）化合物１または薬学上許容可能なその塩と、（ｂ）抗炎症性化合物、ステロイド
（たとえば、デキサメタゾン、コルチゾン及びフルチカゾン）、たとえば、ＮＳＡＩＤの
ような鎮痛薬（たとえば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフ
ェン）、及びオピオイド（たとえば、モルヒネ）から選択される少なくとも１つの追加の
治療剤と含む組合せ医薬であり、その際、（ａ）及び（ｂ）は別々の剤形または同一の剤
形に存在することができる。一実施形態では、本明細書で提供されるのは、（ａ）有効量
の化合物１または薬学上許容可能なその塩と、（ｂ）有効量のＮＳＡＩＤのような鎮痛薬
（たとえば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン）含む組
合せ医薬である。

化合物１または薬学上許容可能なその塩は癌を治療するのにも有用である。特定の例に
は、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌及び前立腺癌が挙げられる。

従って、本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に癌を治療するのに
有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類に
て前記癌を治療する方法である。

化合物１または薬学上許容可能なその塩はＴｒｋＡの調節不全を有する癌を治療するの
にも有用である。

従って、本明細書で提供されるのはまた、治療上有効な量の化合物１または薬学上許容
可能なその塩を患者に投与することを含む、ＴｒｋＡの調節不全を有する癌であると診断
された患者を治療する方法である。

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全は野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌／傍分泌
の活性化）を含む。

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全は、遺伝子の増幅、またはＴｒｋＡ遺伝子の融合
を生じる１以上の染色体の転座もしくは逆位を含む。一実施形態では、調節不全は、発現
されるタンパク質が非ＴｒｋＡタンパク質やＴｒｋＡタンパク質に由来する残基及び最小
でもＴｒｋＡのキナーゼドメインを含有する融合タンパク質である遺伝子転座の結果であ
る。一実施形態では、ＴｒｋＡ融合タンパク質は、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−Ｔｒｋ
Ａ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−Ｔ
ｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである。一実施形態では、Ｔｒｋ
Ａ融合タンパク質は、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、Ｃ
Ｄ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ
、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ
２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−
ＴｒｋＡであり、その際：

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全はＴｒｋＡタンパク質にて１以上の欠失、挿入ま
たは変異を含む。一実施形態では、調節不全はＴｒｋＡタンパク質に由来する１以上の残
基の欠失を含み、ＴｒｋＡキナーゼの構成的な活性を生じる。一実施形態では、欠失には
ＴｒｋＡアイソフォーム２における残基３０３〜３７７の欠失が挙げられる。

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全は、発現されるタンパク質がＴｒｋＡキナーゼの
構成的な活性を生じる１以上の欠失残基を有するＴｒｋＡの選択的にスプライスされた変
異体であるスプライス変異を含む。一実施形態では、構成的な活性を持つＴｒｋＡの選択
的にスプライスされた形態は、ＴｒｋＡアイソフォーム２に対して残基１９２〜２８４及
び３９３〜３９８を失って発現されたタンパク質を生じるエクソン８、９及び１１の欠失
を有する。

ＴｒｋＡの調節不全を有すると特定された癌（以下の参考文献を参照、ｗｗｗ．ｃａｎ
ｃｅｒ．ｇｏｖ及びｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇも参照のこと）には以下が挙げられる：

（Ａ）ＴｒｋＡの調節不全が、以下を含む、遺伝子増幅、またはＴｒｋＡ遺伝子融合を
生じる１以上の染色体の転座もしくは逆位を含む癌

（Ｂ）ＴｒｋＡの調節不全が以下を含む、ＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、
挿入または変異を含む癌

（Ｃ）以下を含む、野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性化）によって引き起こ
される癌

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、癌を治療するのに有効な量で化合物１ま
たは薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、ＴｒｋＡの調節不全を有する
癌であると診断された患者を治療する方法であり、その際、癌は、非小細胞肺癌、甲状腺
乳頭癌、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌
、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌及び胃癌から選択される。一実施
形態では、本明細書で提供されるのは、癌を治療するのに有効な量で化合物１または薬学
上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、ＴｒｋＡの調節不全を有する癌である
と診断された患者を治療する方法であり、その際、癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、
多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽
細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌、胃癌、胆管癌及び肉腫から選択される。

提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類にて癌を治療する方法であり、該方法は
、（ａ）癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）
癌がＴｒｋＡキナーゼの調節不全に関連すると判定されれば、哺乳類に治療上有効な量の
化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することとを含む。一実施形態では、化合
物１は二塩酸塩である。

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全はＴｒｋＡ遺伝子の融合を生じる１以上の染色体
の転座または逆位を含む。一実施形態では、ＴｒｋＡ遺伝子の融合はＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ
、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ
、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−Ｔ
ｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−Ｔｒ
ｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、またはＴＰＲ−ＴｒｋＡである。一実施形態では、癌は、
非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、結腸直腸癌、黒色腫、胆管癌または肉腫で
ある。

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全はＴｒｋＡタンパク質における１以上の欠失、挿
入または変異を含む。一実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌癌、
または神経芽細胞腫である。

一実施形態では、ＴｒｋＡの調節不全は、野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌の活性
化）である。一実施形態では、癌は、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部
の扁平上皮癌、または胃癌である。

一実施形態では、それを必要とする哺乳類にて癌を治療する上記方法のいずれかはさら
に、１以上の追加の治療法または化学療法剤から選択される有効量の少なくとも１つの追
加の治療剤との併用で有効量の化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを
含む。

一実施形態では、それを必要とする哺乳類にて癌を治療する上記方法のいずれかは、１
以上の追加の化学療法剤との併用でそれを必要とする前記哺乳類に有効量の化合物１また
は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む。

一実施形態では、追加の化学療法剤は、カボザチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、
ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴ
ラフェニブ、スニチニブ、及びトラスツズマブを含む、受容体チロシンキナーゼを標的と
する治療剤から選択される。

一実施形態では、追加の化学療法剤は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（
たとえば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニ
ブ、ベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（たとえば、エ
ベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）及びアポトーシス経路のモ
ジュレータ（たとえば、オバトクラックス）を含む、シグナル伝達経路阻害剤から選択さ
れる。

一実施形態では、追加の化学療法剤は、亜ヒ酸、ブレオマイシン、カバジタキセル、カ
ペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、サイクロホスファミド、シタラビン、ダカ
ルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラ
シル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メソトレキセート、マイトマイシンＣ
、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、及びビンクリス
チンを含む細胞傷害性の化学療法剤から選択される。

一実施形態では、追加の化学療法剤は、アフリベルセプト及びベバシズマブを含む血管
形成を標的とする治療剤から選択される。

一実施形態では、追加の化学療法剤は、アルデスロイキン、イピリムマブ、ラムブロリ
ズマブ、ニボルマブ、シプリューセル−Ｔを含む免疫標的剤から選択される。

一実施形態では、追加の化学療法剤は、たとえば、ＮＧＦ抗体及び汎Ｔｒｋ阻害剤のよ
うなＮＧＦを標的とするバイオ医薬品を含む、ＴｒｋＡ経路に対して活性のある作用剤か
ら選択される。

一実施形態では、追加の治療剤または治療法は、放射性ヨウ素療法、外照射及びラジウ
ム２２３療法を含む放射線療法である。

一実施形態では、追加の治療剤には、癌がＴｒｋＡの調節不全を有する癌における標準
治療である上記でリストにした治療法または治療剤のいずれか１つが挙げられる。

一実施形態では、本明細書で提供されるのは、放射線療法（たとえば、放射性ヨウ素療
法、外照射、ラジウム２２３療法）、細胞傷害性の化学療法剤（たとえば、亜ヒ酸、ブレ
オマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、サイクロ
ホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビ
シン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メソ
トレキセート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド
、テモゾロミド、ビンクリスチン）、チロシンキナーゼを標的とした治療剤（たとえば、
アファチニブ、カボザチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチ
ニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ
、レゴラフェニブ、スニチニブ、トラスツズマブ）、アポトーシスのモジュレータ及びシ
グナル伝達阻害剤（たとえば、エベロリムス、ペリフォシン、ラパマイシン、ビニメチニ
ブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、
ベムラフェニブ）、免疫標的治療剤（たとえば、アルデスロイキン、インターフェロンア
ルファ−２ｂ、イピリムマブ、ラムブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、シプリュ
ーセル−Ｔ）及び血管形成を標的とする治療剤（たとえば、アフリベルセプト、ベバシズ
マブ）から選択される少なくとも１つの追加の治療法または化学療法剤との併用で、化合
物１または薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、それを必要とする前記
患者にて癌を治療する方法であり、その際、化合物１または薬学上許容可能なその塩の量
は、追加の治療法または治療剤との併用で、前記癌を治療することにおいて有効である。
これらの追加の治療剤は、当業者に既知の標準の薬務に従って、同一のまたは異なる投与
経路を介して同一のまたは異なる投与スケジュールにて同一の剤形の一部としてまたは別
の剤形として化合物１または薬学上許容可能なその塩と共に投与されてもよい。

本明細書で提供されるのはまた、（ｉ）（ａ）化合物１または薬学上許容可能なその塩
と、（ｂ）追加の治療剤と、（ｃ）化合物１または薬学上許容可能なその塩の量が癌を治
療するのに一緒に有効である、前記癌の治療について同時の、別々のまたは順次の使用の
ための任意での少なくとも１つの薬学上許容可能なキャリアとを含む、それを必要とする
患者にて前記癌を治療するための組合せ医薬と、（ｉｉ）そのような組合せを含む医薬組
成物と、（ｉｉｉ）癌の治療用の薬物の調製のためのそのような組合せの使用と、（ｉｖ
）同時の、別々のまたは順次の使用のための組合せた調製物としてのそのような組合せを
含む商業的な包装または製品であり；それを必要とする患者にて癌を治療する方法である
。

一実施形態では、併用療法は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、急性骨髄
性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫
、頭頚部の扁平上皮癌、及び胃癌から選択される癌を治療するためのものである。一実施
形態では、併用療法は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭癌、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病
、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部
の扁平上皮癌、胃癌、胆管癌及び肉腫から選択される癌を治療するためのものである。

化合物１または薬学上許容可能なその塩は炎症または炎症性の疾患もしくは障害を治療
するためにも有用である。

従って、本明細書で提供されるのは、それを必要とする哺乳類に炎症を治療するのに有
効量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類にて前
記炎症または炎症性の疾患もしくは障害を治療する方法である。一実施形態では、炎症性
疾患は、炎症性肺疾患（たとえば、喘息）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、疼痛性膀胱症候群（
ＰＢＳ）、炎症性大腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、ならびにたとえば、
アトピー性皮膚炎及び乾癬のような炎症性皮膚疾患から選択される。

一実施形態では、炎症または炎症性の疾患もしくは障害を治療する方法はそれを必要と
する哺乳類に１以上の追加の作用剤と併用で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投
与することを含む。追加の作用剤の例には、抗−ＴＮＦ剤（たとえば、インフリキシマブ
（レミカド）、アダリムマブ（フミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、及びゴ
リムマブ（シムポニ）のようなモノクローナル抗体、またエタネルセプト（エンブレル）
のような循環受容体融合タンパク質）、代謝拮抗物質及び葉酸拮抗剤（たとえば、メソト
レキセート）、または標的化されたキナーゼ阻害剤（たとえば、ルキソリチニブ、トファ
シチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、パクリチニブ及びＴＧ１０１３４８のよう
なＪＡＫファミリー阻害剤）が挙げられる。これらの追加の治療剤は、当業者に既知の標
準の薬務に従って、同一のまたは異なる投与経路を介して同一のまたは異なる投与スケジ
ュールにて同一の剤形の一部としてまたは別の剤形として化合物１または薬学上許容可能
なその塩と共に投与されてもよい。

化合物１または薬学上許容可能なその塩は哺乳類にて神経変性疾患を治療するのにも有
用である。一実施形態では、化合物１または薬学上許容可能なその塩を用いて、Ｓ３５−
ＴｒｋＡの相互作用を遮断することを介して髄鞘形成、ニューロンの生き残り、及び乏突
起膠細胞の分化を促進することによって脱髄及び髄鞘形成不全を治療してもよい。

従って、本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に神経変性疾患を治
療するのに有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前
記哺乳類にて前記神経変性疾患を治療する方法である。一実施形態では、神経変性疾患は
多発性硬化症である。一実施形態では、神経変性疾患はパーキンソン病である。一実施形
態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類にクルーズ・トリパノソーマ
感染症を治療するのに有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与すること
を含む、前記哺乳類にて前記クルーズ・トリパノソーマ感染症のような特定の感染性疾患
を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類にシェーグレン症候群を治療
するのに有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記
哺乳類にて前記症候群を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に子宮内膜症を治療するのに
有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類に
て前記子宮内膜症を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に糖尿病性末梢神経障害を治
療するのに有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前
記哺乳類にて前記糖尿病性末梢神経障害を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に前立腺炎を治療するのに有
効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類にて
前記前立腺炎を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に骨盤痛症候群を治療するの
に有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、前記哺乳類
にて前記骨盤痛症候群を治療する方法である。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に骨リモデリングの調節の不
均衡に関連する疾患を治療するのに有効な量で化合物１または薬学上許容可能なその塩を
投与することを含む、前記哺乳類にて前記疾患を治療する方法である。一実施形態では、
該疾患は骨粗鬆症、関節リウマチまたは骨転移である。

一実施形態では、それを必要とする哺乳類にて骨リモデリングの調節の不均衡に関連す
る疾患を治療する方法は、１以上の追加の治療剤または治療法との併用で化合物１または
薬学上許容可能なその塩を投与することを含む。追加の治療剤または治療法の例には、抗
−ＴＮＦ剤（たとえば、インフリキシマブ（レミカド）、アダリムマブ（フミラ）、セル
トリズマブペゴール（シムジア）、及びゴリムマブ（シムポニ）のようなモノクローナル
抗体、またエタネルセプト（エンブレル）のような循環受容体融合タンパク質）、代謝拮
抗物質及び葉酸拮抗剤（たとえば、メソトレキセート）、または標的化されたキナーゼ阻
害剤（たとえば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、
パクリチニブ及びＴＧ１０１３４８のようなＪＡＫファミリー阻害剤）が挙げられる。こ
れらの追加の治療剤は、当業者に既知の標準の薬務に従って、同一のまたは異なる投与経
路を介して同一のまたは異なる投与スケジュールにて同一の剤形の一部としてまたは別の
剤形として化合物１または薬学上許容可能なその塩と共に投与されてもよい。

本明細書で提供されるのはまた、それを必要とする哺乳類に結合組織増殖因子の異常な
シグナル伝達から生じる疾患を治療するのに有効な量で化合物１または薬学上許容可能な
その塩を投与することを含む、前記哺乳類にて前記疾患を治療する方法である。一実施形
態では、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患は、レイノー症候群、特
発性肺線維症、瘢痕化（過形成、ケロイド等）、肝硬変、心内膜心筋線維症、心房線維症
、骨髄線維症、進行性塊状線維症（肺）、腎性全身性線維症、強皮症、全身性硬化症、関
節線維症または眼線維症である。

本明細書で使用されるとき、「有効量」は、そのような治療を必要とする哺乳類に投与
した場合、（ｉ）化合物１または薬学上許容可能なその塩によって治療することができる
特定の疾患、状態もしくは障害を治療するのに、または（ｉｉ）本明細書で記載される特
定の疾患、状態もしくは障害の１以上の症状を減衰させる、改善するまたは取り除くのに
十分である化合物の量を意味する。そのような量に相当する化合物１の量は、たとえば、
疾患の状態やその重症度、及び治療を必要とする哺乳類の独自性（たとえば、体重）のよ
うな因子に応じて変化するであろうが、それにもかかわらず、当業者が日常的に決定する
ことができる。

本明細書で使用されるとき、用語「哺乳類」は、本明細書で記載される疾患を有するま
たはその発症のリスクがある温血動物を指し、それには、モルモット、イヌ、ネコ、ラッ
ト、マウス、ハムスター及びヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。

化合物１または薬学上許容可能なその塩は、好都合な経路によって、たとえば、消化管
内に（たとえば、直腸内にまたは経口で）、鼻内に、肺内に、筋肉組織内にまたは血管構
造内に、傷口の洗浄に、または経皮で、または皮膚に投与されてもよい。化合物１または
薬学上許容可能なその塩は、好都合な投与形態、たとえば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶
液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、エマルジョン、貼付剤等にて
投与されてもよい。そのような組成物は、医薬調製物における従来の成分、たとえば、希
釈剤、キャリア、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤及びさらなる添加剤を含有してもよい。非
経口投与が所望であれば、組成物は無菌であり、注射または点滴に好適な溶液または懸濁
液の形態である。そのような組成物は本発明のさらなる態様を形成する。

化合物１または薬学上許容可能なその塩及びキャリアまたは賦形剤を混合することによ
って別の製剤を調製してもよい。好適なキャリア及び賦形剤は当業者に周知である。製剤
は、１以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、
抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、希釈
剤、及び薬剤の洗練された調製を提供するための他の既知の添加剤（すなわち、本明細書
で記載される化合物またはその医薬組成物）、または医薬品（すなわち、薬剤）を製造す
ることにおける助剤も含んでもよい。

従って、本明細書で提供されるのはまた、薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアと一
緒に化合物１または薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物である。一実施形態では、
化合物１または薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物は経口投与用に製剤化される。
一実施形態では、経口投与用に製剤化される化合物１または薬学上許容可能なその塩を含
む医薬組成物は錠剤またはカプセル剤の形態である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における疼痛の治療で使用するための化合物１
または薬学上許容可能なその塩である。一実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。一実施
形態では、疼痛は急性疼痛である。一実施形態では、疼痛は慢性の背痛、炎症性疼痛、神
経障害性疼痛、または癌、外科手術または骨折に関連する疼痛である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における癌の治療で使用するための化合物１ま
たは薬学上許容可能なその塩である。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、甲状腺乳頭
癌、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺癌、神
経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頚部の扁平上皮癌、胃癌、胆管癌及び肉腫から選択され
る。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における炎症または炎症性の疾患もしくは障害
の治療で使用するための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。一実施形態では
、炎症性疾患は、炎症性肺疾患（たとえば、喘息）、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、
炎症性大腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、ならびにたとえば、アトピー性
皮膚炎のような炎症性皮膚疾患である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における、たとえば、クルーズ・トリパノソー
マ感染症のような感染性疾患の治療で使用するための化合物１または薬学上許容可能なそ
の塩である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類におけるシェーグレン症候群の治療で使用する
ための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における子宮内膜症の治療で使用するための化
合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における糖尿病性末梢神経障害の治療で使用す
るための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における前立腺炎の治療で使用するための化合
物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における骨盤痛症候群の治療で使用するための
化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、哺乳類における神経変性疾患の治療で使用するための
化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、骨リモデリングの調節の不均衡に関連する疾患の治療
で使用するための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾
患の治療で使用するための化合物１または薬学上許容可能なその塩である。

本明細書で提供されるのはまた、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患、クルーズ・トリパノ
ソーマ感染性、及び結合組織増殖因子の異常なシグナル伝達から生じる疾患から選択され
る状態の治療のための薬物の製造における化合物１または薬学上許容可能なその塩の使用
である。一実施形態では、状態は慢性疼痛である。一実施形態では、状態は急性疼痛であ
る。一実施形態では、疼痛は慢性の背痛である。一実施形態では、疼痛は炎症性疼痛、神
経障害性疼痛、または癌、外科手術または骨折に関連する疼痛である。一実施形態では、
状態は癌である。一実施形態では、状態は炎症である。一実施形態では、状態は神経変性
疾患である。一実施形態では、状態はクルーズ・トリパノソーマ感染症である。一実施形
態では、状態はシェーグレン症候群である。一実施形態では、状態は子宮内膜症である。
一実施形態では、状態は糖尿病性末梢神経障害である。一実施形態では、状態は前立腺炎
である。一実施形態では、状態は骨盤痛症候群である。一実施形態では、状態は骨リモデ
リングの調節の不均衡に関連する疾患である。一実施形態では、状態は結合組織増殖因子
の異常なシグナル伝達から生じる疾患である。

本明細書で提供されるのはまた、抗炎症性化合物、ステロイド（たとえば、デキサメタ
ゾン、コルチゾン及びフルチカゾン）、たとえば、ＮＳＡＩＤのような鎮痛薬（たとえば
、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン）、オピオイド（た
とえば、モルヒネ）、カルシトニン遺伝子関連のペプチド受容体アンタゴニスト、亜型選
択性のイオンチャンネルモジュレータ、抗痙攣剤（たとえば、プレガバリン及びガバペン
チン）二重セロトニン／ノルエピネフリン再摂取阻害剤（たとえば、デュロキセチン、ベ
ンラファキシン及びミルナシプラン）、ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤（たとえば、ル
キソリチニブまたはトファシチニブ）及び三環系抗うつ剤（たとえば、アミトリプチリン
、ノルトリプチリン及びデシプラミン）から選択される追加の治療剤との併用で哺乳類に
おける疼痛の治療のための化合物１または薬学上許容可能なその塩を含む薬剤である。一
実施形態では、本明細書で提供されるのは、ＮＳＡＩＤとの併用で哺乳類における疼痛の
治療のための化合物１または薬学上許容可能なその塩を含む薬剤である。

本明細書で提供されるのはまた、化合物１または薬学上許容可能なその塩との併用で哺
乳類における疼痛の治療のための抗炎症性化合物、ステロイド（たとえば、デキサメタゾ
ン、コルチゾン及びフルチカゾン）、たとえば、ＮＳＡＩＤのような鎮痛薬（たとえば、
アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン）、オピオイド（たと
えば、モルヒネ）から選択される治療剤を含む薬剤である。

合成中間体の調製
調製物Ａ

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン二塩酸塩
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イ
ルカルバメート（２５０ｍｇ，０．８９ミリモル，市販されている）と、ＤＩＥＡ（０．
４８ｍＬ，２．６８ミリモル）と、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１４９ｍｇ，１．
０７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を常温で２時間撹拌し、次いで６０℃に４時間加
熱し、次いで１６時間かけて常温に冷却した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３（各１０ｍ
Ｌ）の間で区分した後、有機層を水及びブラインで洗浄し（各１０ｍＬで２回）、Ｎａ_２
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘性の橙色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−
イルカルバメート（２５０ｍｇ，収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３
３９．１（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製
５〜６ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２５０ｍｇ，０．
７４ミリモル）のイソプロピルアルコール（１４．８ｍＬ，７３．９ミリモル）溶液を常
温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで粉砕してベージュ色の固形物と
して表題の化合物（２３０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２３９．１（Ｍ＋Ｈ）

調製物Ｂ

４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−アミン
工程Ａ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン
の調製
ジオキサン（１００ｍＬ）における２−シアノプロパン酸エチル（５０．５ｇ，３９７
．２ミリモル）とフェニルヒドラジン（３９ｍＬ，３９７．２ミリモル）の混合物を１１
０℃で５日間加熱した。冷却した混合物を１／２容量に濃縮し、次いで氷で冷却し、冷Ｅ
ｔ_２Ｏで粉砕した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで何度も洗浄し、真空下で乾燥さ
せてフワフワした白色の粉末として５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３（２Ｈ）−オン（３４．６９ｇ，収率４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフル
オロメタンスルホネートの調製
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（１３
．７２ｇ，７２．５ミリモル）とＮ−フェニルビス（トリフルオロメチルスルホンアミド
）（２７．２ｇ，７６．１ミリモル）とのＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液をＤＩＥＡ（３７
．９ｍＬ，２１７．５ミリモル）で処理し、混合物を常温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣ
Ｏ_３（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で混合物を区分し、水性層をＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機相を水（５０ｍＬで５回）及びブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって残
留物を精製して浅黄色の固形物として５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（２３．１ｇ，収率９９％）を得た
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｃ：４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−アミンの調製
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルトリフルオロメ
タンスルホネート（９００ｍｇ，２．８ミリモル）と、２−メチル−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（９２５ｍｇ
，４．２ミリモル）と、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ，１１．２ミリモル）と、Ｐｄ（ＰＰｈ
_３）_４（３２４ｍｇ，０．２８ミリモル）とをトルエン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とＥ
ｔＯＨ（２．５ｍＬ）にて混ぜ合わせ、密封チューブにて９５℃で１６時間温めた。冷却
した混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で区分した。
水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって残留物を精製してピンク色の固形
物として表題の化合物（５３３ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２
６６．１（Ｍ＋Ｈ）

調製物Ｃ

２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンア
ミン
工程Ａ：２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製
２−メトキシエタンアミン（１４．２ｍＬ，１６３ミリモル）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍ
Ｌ）に９０℃で（クロロメチル）トリメチルシラン（１１．４ｍＬ，８１．５ミリモル）
のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）を添加漏斗によって４０分間かけて加えた。混合物を９０℃
で３．５時間加熱し、次いで常温に冷却した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物をブライン（１
５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油として２−メト
キシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（８．１４ｇ，収率６２％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．０（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）
エタンアミンの調製
ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４．９１ｇ，６０．６ミリモル）のＭｅＯＨ（２．
４５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エ
タンアミン（８．１４ｇ，５０．５ミリモル）の一滴ずつの添加によって処理した。二相
性の混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＫ_２ＣＯ_３（６．９７ｇ，５０．５ミリモル）
を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。黄色の油をＫ_２ＣＯ_３（２．００ｇ，１４．４
ミリモル）上に静かに注ぎ、混合物を常温で２時間撹拌した。黄色の油を静かに捨てた後
、固形のＫ_２ＣＯ_３をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｅｔ_２Ｏ洗浄液を捨てた黄
色の油と合わせ、回転エバポレータで濃縮して黄色の油として表題の化合物（９．９２ｇ
、収率９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．００（ｓ，２Ｈ），３．３７
−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７−２
．８２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ

調製物Ｄ

（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン
工程Ａ：（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−カルボン酸の調製
（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸（２５．２０ｇ，１５１．７ミリモ
ル）をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及びヘプタン（７５ｍＬ）で順次処理し、その後、ＴＦＡ
（１．１７ｍＬ，１５．１７ミリモル）で処理した。混合物を冷水槽（内部温度１５℃）
に入れ、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）
エタンアミン［調製物Ｃ］を添加漏斗から２０分間かけて一滴ずつ加え、添加の間、水槽
に氷を加えて１３〜１９℃の間の内部温度を維持した。氷槽を取り外し、混合物を常温で
１８時間撹拌し、次いで冷却し（内部温度１３℃）、追加の２−メトキシ−Ｎ−（メトキ
シメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン［調製物Ｃ、３４ｇ］を
添加漏斗から６分間かけて一滴ずつ加えた。水槽を取り外し、常温でさらに４時間撹拌し
た後、混合物を半分の容量に濃縮した。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を部分的
に濃縮し、約１５０ｍＬの溶媒を取り除いた。これを２回繰り返し、それぞれ１００ｍＬ
の溶媒を取り除いた。残留スラリーをフラスコの底でヘプタン（５０ｍＬ）によってすす
ぎ、次いで密封し、常温で６４時間撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタンですすぎ（５０
ｍＬで２回）、真空下で乾燥させて、そのまま次の工程で使用した、１００％収率と推測
する浅黄色の固形物として（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（４４．９９ｇ，収率１１１％）を得た。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−カルボキサミドの調製
（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−カルボン酸（４０．５４ｇ，１５１．７ミリモル）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）懸濁
液にＣＤＩ（３１．９７ｇ，１９７．２ミリモル）を加え、その後、イミダゾール塩酸塩
（３．１７１ｇ，３０．３３ミリモル）を加えた。反応混合物を常温で１６時間撹拌し、
次いで添加漏斗によって３０分間かけてアンモニア（１３５．０ｍＬ，ｉＰｒＯＨにて２
Ｍ，２７０．０ミリモル）を加えた。さらに３時間撹拌した後、得られた固形物を濾過し
、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、
２５／７５の水：ブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、１００％の収率を仮定して使用された黄
色の固形物として（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−カルボキサミド（５４．９７ｇ，収率１３６％）を得た。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６７．２（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｃ：（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミンの調製
氷槽で冷却した温度プローブを備えた１リットルの３つ口丸底フラスコにおける（トラ
ンス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−
カルボキサミド（２９．３３ｇ，８５．９０ミリモル）のＭｅＯＨ（３４５ｍＬ）溶液に
添加漏斗から２０分間かけてＮａＯＣｌ（１０〜１５％利用可能なＣｌ，水溶液）（１１
６．３ｍＬ，１８９．０ミリモル）を加えた［内部温度は７〜１３℃の間だった］。氷槽
を取り外し、不均質な混合物を常温で９０分間撹拌し、次いで５５℃で３時間撹拌した。
ＫＯＨ（６７．４８ｇ，１２０３ミリモル）のＨ_２Ｏ（２２５．９ｍＬ，１２，５４２ミ
リモル）溶液を加え、溶液を７５℃で１９時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣ
ｌ（１４７．１ｍＬ，４，８０２ミリモル）を３０分間かけてゆっくり加えた。Ｋ_３ＰＯ
_４（３０ｗｔ％，１５５ｍＬ）水溶液の添加によってｐＨを６に合わせ、混合物を部分的
に濃縮して有機溶媒を取り除いた。ｐＨ１０になるまでＫ_３ＰＯ_４（３０ｗｔ％，２８０
ｍＬ）水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有
機抽出物を真空下で乾燥させて暗琥珀色のシロップとして（トランス）−４−（３−フル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２８．０８ｇ，
収率９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキ
シ）スクシネートの調製
（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン（１２５ｍｇ，０．５２ミリモル）と（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（
４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸（２２２．９ｍｇ，０．５８ミリモル）を秤量
して４ｍＬのバイアルに入れ、次いでＭｅＯＨ（１．５７ｍＬ）、その後、水（０．１７
５ｍＬ）で処理した。バイアルにキャップをし、反応混合物を５０℃で５分間撹拌し、次
いで１７時間かけてゆっくり常温に冷却した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（０．
２ｍＬで４回）で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固形物として（３Ｓ，４Ｒ）−４−（
３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，
３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）スクシネート（１３１．６ｍ
ｇ，収率４０％）を得た。遊離系試料のキラルＳＦＣ解析は＞９５％ｅｅを示した。この
物質を以下の工程での種結晶として使用した。

（トランス）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン（７．３９ｇ，１８．６１ミリモル）をＭｅＯＨ（５２．７ｍＬ）に溶解
し、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）コハク酸（１０
．７８ｇ，２７．９１ミリモル）で処理し、その後Ｈ_２Ｏ（９．３ｍＬ）で処理した。混
合物を５０℃で５分間撹拌した。種結晶（９０ｍｇ）を溶液に加え、１６時間かけて混合
物をゆっくり常温に温めた。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏですすぎ（５ｍＬで４回
）、真空下で乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．７ｍＬ）でス
ラリーにし、５０℃で１５分間撹拌し、次いで１９時間かけてゆっくり常温に冷却した。
固形物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（５ｍＬで３回）、真空下で乾燥させて白色固形物と
して（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）
スクシネート（３．１２ｇ，収率２７％）を得た。遊離系試料におけるキラル分析は＞９
９．７％ｅｅを示した。

工程Ｅ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−アミンの調製
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリ
ジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）ス
クシネート（２．８９ｇ，４．６３ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁液を１ＭのＮａ
ＯＨ水溶液で（１５ｍＬで２回）洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空下で乾燥させて淡ベージュ色の油として（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオ
ロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（９９８ｍｇ，収率
９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）

合成実施例
実施例１
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素二塩酸塩

工程Ａ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−
イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製
４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミン（調製物Ｂ；６１ｍｇ，０．１６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に
トリホスゲン（２４ｍｇ，０．０８ミリモル）を加え、その後ＤＩＥＡ（８４μＬ，０．
４８ミリモル）を加えた。混合物を常温で１５分間撹拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸
塩（調製物Ａ；５０ｍｇ，０．１６ミリモル）とＤＩＥＡ（８４μＬ，０．４８ミリモル
）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０
ｍＬ）の間で区分し、水性層をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を
ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２．５
〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィによって残留物を精製
した。生成物を含有する分画をさらに逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．１％Ｔ
ＦＡ）によって精製し、塩基性水溶液による後処理の後、白色固形物として表題の化合物
を得た（２８ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）

工程Ｂ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−
イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素二塩酸塩の調製
０℃に冷却した４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（調製物Ｂ；２．５６ｇ，９．６４ミリモル）のＤＣＭ
（９６ｍＬ）溶液にトリホスゲン（１．７２ｇ，５．７８ミリモル）を一気に加え、その
後、ＤＩＥＡ（８．４０ｍＬ，４８．２０ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を０℃で
１時間撹拌した。混合物に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製物Ａ；３．０ｇ，９．６４ミリ
モル）を１０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を常温で４０分間撹拌し、次いで水
（１００ｍＬ）に注いだ。相分離の後、水性層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）
。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相
クロマトグラフィ（ＳＮＡＰ１２０ｇ、Ｃ１８、５〜７５％ＭｅＯＨ／０．１％ＨＣｌ水
溶液）によって精製し、真空下で乾燥させてクリーム色の泡状物として表題の化合物を得
た（３．３３ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）

実施例２

１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミン（調製物Ｂ；８００ｍｇ，３．０２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸
濁液にトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１５．１ミリモル）を加え、その後、ＣＤＩ（５
８７ｍｇ，３．６２ミリモル）を加えた。混合物をＮ_２のもとで密封し、常温で２２時間
撹拌し、次いでＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−
１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製物Ｄ；８２６ｍｇ，３．４７
ミリモル）で処理した。撹拌を１００分間継続した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）と水（１００ｍ
Ｌ）の間で混合物を区分した。相分離の後、ＤＣＭ層を０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、
次いで０．２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬで２回）で抽出した。酸抽出物を合わせ、きれいなフ
ラスコに静かに注ぎ、室温の水槽に入れ、撹拌しながら、６ＮのＮａＯＨ（水溶液）、次
いで１ＮのＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９〜１０に塩基性化した。懸濁液を氷槽で５分間撹
拌した。得られた固形物を濾過し、水及びエーテル（各２０ｍＬで３回）ですすぎ、真空
下で乾燥させて白色固形物として表題の化合物（１．４４ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）

実施例３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル）オキシ
）スクシネートの調製
工程Ａ：（２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製
フラスコに（クロロメチル）トリメチルシラン（３３００．０ｇ，１．０当量）と、ア
セトニトリル（５．２８Ｌ）と、２−メトキシエタンアミン（４０４１．０ｇ，２．０当
量）とを充填した。反応混合物を７４℃で１６時間撹拌し、次いで反応物を２５℃に冷却
した。ペンタン（１６Ｌ）を加え、反応混合物を１分間撹拌した。層が分離された。下の
層（アセトニトリル層）を分液漏斗に加え戻し、分液漏斗にペンタン（１６Ｌ）を加えた
。撹拌の後、層が分離された。ペンタン（１６Ｌ）による抽出を繰り返した。合わせたペ
ンタン層を分液漏斗に加え、水（３．３Ｌ）を加えた。撹拌の後、層が分離された。蒸気
、機械的撹拌、コンデンサ、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ及び添加漏斗を装着した２２Ｌの反
応器にＭｅＯＨ（３．０Ｌ）を加えた。２５〜４５℃で溶媒の常圧蒸留を行った。蒸留の
間、ペンタン溶液がすべて蒸留タンクに存在するまで約６．６Ｌの容量を保持する速度で
添加漏斗によってペンタン溶液を蒸留フラスコに加えた。フラスコの総容量が約６．６Ｌ
になるまで蒸留を続けた。反応混合物を２５℃に冷却し、窒素雰囲気下で常温にて撹拌し
て（２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（収率７２％）を
提供した。

工程Ｂ：２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）
エタンアミンの調製
フラスコに（２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（３８
０．０ｇ，１．０当量）と、メタノール（３３２ｍＬ）と、ペンタン（１９３ｍＬ）とを
充填した。５℃を下回る氷水槽で反応混合物を撹拌した。１０℃を下回る内部温度を保持
する速度で反応混合物にホルムアルデヒド（９７．９ｍＬ，１．２当量）３７％水溶液を
加え、１０℃を下回る温度で反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル（７００ｍＬ，５．２当量）と水（３００．０ｍＬ）を加え、混合物を
常温で約１分間撹拌した。層が分離され、有機層を分液漏斗に加え戻した。ブライン（３
００ｍＬ）を分液漏斗に加えた。混合物を撹拌し、層を分離した。有機層に炭酸カリウム
Ｋ_２ＣＯ_３（１０．０ｇ）を加え、混合した後、濾紙上で有機層を濾過した。ケーキをｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすいだ。合わせた有機層を濃縮し、油として２−メト
キシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（収
率７５％）を提供した。

工程Ｃ：トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−カルボン酸の調製
フラスコに（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（５７．０ｇ，１
．０当量）と、酢酸エチル（１４３ｍＬ）と、ヘプタン（１４３ｍＬ）とを充填し、混合
物を撹拌した。トリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ，０．１当量）を加え、反応混合物を２０
℃未満に冷却した。２０℃〜２５℃の間での内部温度を保持する速度で添加漏斗によって
２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンア
ミンを加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。１０℃〜２７℃の間での温度にて減
圧下で反応混合物を濃縮した。残留物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を減圧
下で濃縮した。残留物を２０℃で一晩撹拌した。ヘプタンを少しずつ加える（総容量：１
２００ｍＬ）ことによって真空蒸留により不純物の共沸除去を行った。得られたスラリー
を２０℃で一晩静置し、次いで濾紙上で濾過した。ケーキをヘプタンですすぎ、４５℃に
て約４時間真空オーブンで乾燥させてトランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（収率９０％）を提供した。

工程Ｄ：トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル
）ピロリジン−３−カルボキサミドの調製
フラスコにトランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸（９８．３ｇ，１．０当量）と、カルボニルジイミダゾ
ール（６９．８ｇ，１．３当量）と、ＨＣｌイミダゾール（７．２ｇ，０．２当量）と、
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）とを充填した。窒素のもとで反応混合物を２５℃で
１時間撹拌し、次いで常温（約２０℃）で一晩撹拌した。アンモニア（イソプロピルアル
コール中で２．０Ｍ）（３０７ｍＬ，１．８当量）を１５分間かけて反応混合物に加えた
。反応混合物を２５℃で約３０分間撹拌した。反応混合物を濾紙上で濾過し、濾過した固
形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機層を３７℃にて減圧下で濃縮
した。得られた粗精製の油に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を３７℃にて減圧
下で濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びＮａＣｌ（８２．０ｇ
，４．１当量）を残留物に加え、混合物を常温にて約２分間撹拌した。層が分離され、合
わせた有機層を３７℃にて減圧下で濃縮し、トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド（収率９９％）を提
供した。

工程Ｅ：トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−アミンの調製
フラスコにトランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−カルボキサミド（９６．８ｇ，１．０当量）とメタノール（１４５
０ｍＬ）とを充填し、反応混合物を５℃に冷却した。２０℃を下回る内部温度を保持する
速度で添加漏斗によって塩酸ナトリウム（４６２．２ｍＬ，２．２当量）の１０％溶液を
加えた。反応混合物を２０℃で１時間、次いで５５℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ
）溶液としての水酸化カリウム（３１４．６ｇ，１４．０当量）を５分間かけて反応混合
物に加え、反応混合物を７２〜７５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を５５℃に冷却し
、３７重量％のＨＣｌ（５８３．８ｍＬ，５５．９当量）を１０分間かけて加え、ｐＨを
２未満に合わせた。三塩基性Ｋ_３ＰＯ_４（３０ｗｔ％，１００．０ｍＬ）を加え反応混合
物のｐＨを６〜７の間に合わせた。反応混合物を３７℃にて減圧下で濃縮した。得られた
水性混合物を分液漏斗に移し、３０ｗｔ％の三塩基性Ｋ_３ＰＯ_４（５４０．０ｍＬ）及び
３７ｗｔ％の三塩基性Ｋ_３ＰＯ_４（５０．０ｍＬ）を加えｐＨを≧１０に合わせた。Ｅｔ
ＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加え、混合物を常温で約２分間撹拌した。層が分離され、水性
層を分液漏斗に加え戻した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を分液漏斗に加え、混合物を撹拌
した。層が分離され、合わせた有機層を減圧下で濃縮してトランス−４−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（収率９９％）
を提供した。

工程Ｆ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチルベンゾイル
）オキシ）スクシネートの調製
フラスコにトランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−アミン（１２３．３ｇ，１．０当量）とメタノール（１６０３ｍＬ
）とを充填した。混合物を常温で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（（４−メチ
ルベンゾイル）オキシ）コハク酸（１４５．０ｇ，１．５当量）と水（２９５ｍＬ）を加
え、反応混合物を６５℃に加熱した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（（４−メチルベンゾイル）オキシ）スクシネート（０．５ｇ，０．７当量）で反応混
合物に播種し（小規模で反応を行うことにより種を調製し、それは固形物として生成物を
提供した）、反応混合物を１６時間かけてゆっくり２５℃に冷却した。スラリーを濾紙上
で濾過した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７００ｍＬ）でケーキをすすぎ、４５℃
にて約４時間真空下で乾燥させて（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（
（４−メチルベンゾイル）オキシ）スクシネート（２工程にわたって収率３５％）を提供
した。

生物アッセイ
生物アッセイでは、化合物１は１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−
メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を指
し；化合物２は１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリ
ミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（ＷＯ２０１２
／１５８４１３にて開示された）を指し；及び化合物３は１−（１’，４−ジメチル１−
フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ｂｉピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−
イル）尿素（ＷＯ２０１２／１５８４１３にて開示された）を指す。

実施例Ａ
ＴｒｋＡキナーゼ結合アッセイ
ＴｒｋＡ結合活性はＴｒｋＡ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合ア
ッセイにて測定した。５ｎＭのＨｉｓタグを付けた組換えヒトＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎのカタログ番号ＰＶ３１４４からの６ＨＩＳタグ付き細胞質ドメイン）を緩衝液（
２５ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．００５％のＴｒｉｔｏｎＸ
−１００）における４ｎＭのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）トレーサー２３６（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎのカタログ番号ＰＶ５５９２）と、２ｎＭのビオチン化抗−Ｈｉｓ（
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのカタログ番号ＰＶ６０９０）と、２ｎＭのユーロピウム標識した
ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎのカタログ番号ＰＶ５８９９）と共にインキ
ュベートした。ＤＭＳＯ中の化合物１、化合物２及び化合物３の３倍連続希釈物を２％Ｄ
ＭＳＯの最終比率に加えた。２２℃で６０分間インキュベートした後、６１５ｎｍと６６
５ｎｍでのＴＲ−ＦＲＥＴ二重波長検出を介したＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレート
リーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて反応を測定した。レシオメトリック放出係
数を用いて対照百分率を算出した。４パラメータモデルを対照百分率のデータに適合させ
ることによってＩＣ_５０値を決定した。

化合物１は実施例Ａのアッセイで調べた場合、１．１ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有した。
化合物２は実施例Ａのアッセイで調べた場合、１．５ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有した。化
合物３は実施例Ａのアッセイで調べた場合、１．７ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有した。

実施例Ｂ
ＴｒｋＡの細胞アッセイ
ヒトの野生型ＴｒｋＡを形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ＦＢＳを含有する完
全ＤＭＥＭ培地にて３×１０^５個／ウェルで９６穴平底プレートに入れ、３７℃、５％Ｃ
Ｏ_２にて２４時間接着させた。次いで培地を完全な無血清アッセイ培地で置き換え、３７
℃、５％ＣＯ_２にて１時間、細胞を血清飢餓にした。１μＭ〜１５２ｐＭの範囲の最終濃
度で１：３の連続希釈を用いて化合物１、２または３で細胞を処理した。化合物を細胞に
て３７℃、５％ＣＯ_２にて１時間インキュベートした。次いで３７℃、５％ＣＯ_２にて３
０ｎｇ／ｍＬの最終濃度のヒトＮＧＦで細胞を刺激した。培地を取り出し、ホスファター
ゼ及びプロテイナーゼの阻害剤を含有する溶解緩衝液で細胞を溶解した。ＥＬＩＳＡ（Ｒ
＆Ｄカタログ番号ＤＹＣ２５７８）によってホスホ−ＴｒｋＡを測定した。ＥＬＩＳＡは
全ＴｒｋＡを捕捉し、リン−チロシンすべてを検出した。４５０ｎｍの波長でＶｅｒｓａ
ｍａｘリーダーを用いて各ウェルについて光学密度を測定した。４パラメータモデルを対
照百分率のデータに適合させることによってＩＣ_５０値を決定した。

化合物１は実施例Ｂのアッセイで調べた場合、１．９ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有した。
化合物２は実施例Ｂのアッセイで調べた場合、１．３ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有した。化
合物３は実施例Ｂのアッセイで調べた場合、６．１ｎＭの平均ＩＣ_５０値を有した。

実施例Ｃ
化合物１、２及び３のヒトミクロソーム及びヒト肝細胞でのクリアランス
肝ミクロソームのインキュベート

１００ｍＭのリン酸カリウムアッセイ緩衝溶液（ＫＰＢ）を以下のように調製した。Ｋ
Ｈ_２ＰＯ_４及びＫ_２ＨＰＯ_４の双方を試薬等級の水に溶解して最終濃度１００ｍＭを生じ
た。Ｋ_２ＨＰＯ_４：ＫＨ_２ＰＯ_４の７５：２５ｖ／ｖ混合物を調製し、溶液のｐＨを希釈
ＨＣｌまたは希釈ＮａＯＨの溶液を用いて７．４に合わせた。化合物１、化合物２及び化
合物３のストック溶液をＤＭＳＯにて１０ｍＭ（活性化合物）で調製した。ストック溶液
は使用直前にＫＰＢ溶液を用いて２．５μＭに希釈して作業標準を作り出した。試験化合
物はすべて室温にて視覚検査でＤＭＳＯに完全に可溶性だった。ＮＡＤＰＨ再生溶液（Ｎ
ＲＳ）は分析当日に１容量の１７ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰ^＋を１容量の７８ｍｇ／ｍＬのグ
ルコース−６−リン酸（双方ともＫＰＢ、ｐＨ７．４で調製した）と７．９容量の２０ｍ
ＭのＭｇＣｌ_２で希釈することによって調製した。ＮＡＤＰ^＋及びグルコース−６−リン
酸の最終濃度はそれぞれ１．７ｍｇ／ｍＬ及び７．８ｍｇ／ｍＬだった。使用直前に、Ｎ
ＲＳストック溶液のｍＬ当たり１０μＬのグルコース−６−リン酸脱水素酵素（ＫＰＢ、
ｐＨ７．４にて１５０単位）を加えることによってＮＲＳを活性化した。肝ミクロソーム
はＫＰＢを用いて２．５ｍｇタンパク質／ｍＬに希釈した。

化合物１、化合物２及び化合物３、及び各陽性対照（すなわち、デキストロメトルファ
ン、ジアゼパム、ジルチアゼム、フェナセチン、トルブタミド、及びベラパミル）につい
て、試験化合物の２．５μＭの作業標準溶液２０μＬとミクロソーム（２．５ｍｇタンパ
ク質／ｍＬ）２０μＬを２つ組にて９６穴ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ，ＶＷ
Ｒ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）の各ウェルに加えた。プレートを３７℃のインキ
ュベータに５分間入れた後、出発溶液を加えた。ＮＲＳ溶液の１０μＬアリコートを各元
々のウェルに加えて代謝を開始させた。試験化合物の濃度はインキュベートの開始時で１
μＭだった。インキュベートプレートの１枚は各時点（すなわち、０及び２０分）のため
に用意した。インキュベートは３７℃及び１００％相対湿度で実施した。各時点で、適当
なインキュベートプレートをインキュベータから取り出し、内部標準（６０％アセトニト
リル中の０．２５μＭのラベタロール、１５０μＬ）を含有する溶液を各ウェルに加えた
。Ａｌｌｅｇｒａ卓上遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，
ＣＡ）を用いて室温で２，０９５×ｇにて７分間の遠心分離にて細胞を直ちに遠沈した。
上清の２００μＬアリコートを各ウェルから９６穴シャロープレート（Ｃｏｓｔａｒ）に
移した。再利用可能なプレートマットを用いてプレートを密封した。

肝細胞のインキュベート

化合物１、化合物２及び化合物３のストック溶液をＤＭＳＯにて１０ｍＭ（活性化合物
）で調製した。化合物１、化合物２及び化合物３（１μＭ）の試験管内の安定性を肝細胞
の存在下で以下のように評価した。供給業者の指針に従って、凍結保存された肝細胞を融
解し、輸送培地から単離し、ダルベッコ改変イーグル培地、１×、高グルコース（ＤＭＥ
Ｍ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて１×１０^６個の生細胞／
ｍＬの密度に希釈した。血球計算盤（３５００Ｈａｕｓｓｅｒ，ＶＷＲ，Ｗｅｓｔ Ｃｈ
ｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を用いてトリパンブルー排除によって生存率を測定した。化合物１、
化合物２及び化合物３の１０ｍＭストック溶液を補完されたＤＭＥＭを用いて２μＭに希
釈して作業標準を作り出した。試験化合物または対照（すなわち、アンチピリン、ジアゼ
パム、ジルチアゼム、ロラゼパム、プロプラノロール、ベラパミル、及び７−エチル−１
０−ヒドロキシカンプトテシン［ＳＮ−３８］）の２０μＬアリコートを９６穴ポリプロ
ピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ，ＶＷＲ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）の各ウェル
に加え、直後に肝細胞浮遊液２０μＬを加えた。インキュベートプレートの１枚は各時点
（すなわち、０、６０及び１２０分）のために用意し、試料は２つ組で調製した。インキ
ュベートは３７℃及び１００％相対湿度で実施した。各時点で、適当なインキュベートプ
レートをインキュベータから取り出し、ＩＳ（６０％アセトニトリル中の０．２５μＭの
ラベタロール、２００μＬ）を含有する溶液を各ウェルに加えた。プレート振盪器（ＩＫ
Ａ ＭＴＳ２／４デジタルマイクロタイター振盪器，ＶＷＲ）にて７００ｒｐｍで１分間
、プレートを混合し、直ちにＡｌｌｅｇｒａ卓上遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅ
ｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて室温で２，０９５×ｇにて７分間の遠心分離に
て遠沈した。上清の２００μＬアリコートを各ウェルから９６穴シャロープレート（Ｃｏ
ｓｔａｒ）に移した。再利用可能なプレートマットを用いてプレートを密封した。

計算

計算はすべてＢｉｏＡｓｓａｙ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅを用いて行った。平均ピーク面
積比は、化合物１、化合物２、化合物３、及び各試料についての内部標準のピーク面積比
（ｎ＝２）を平均することによって算出した。残存百分率は、各時点でのピーク面積比の
０時点での試料のピーク面積比に対する比を決定することによって算出した。試験化合物
の喪失の速度（Ｋ_ｍ）は−ｌｎ（ｆ（ｔ））対時間の線形回帰によって決定した。回帰は
形式「ｙ＝ｍｘ」を使用したのでモデルは１００％残存の切片を強要し、代謝は一次速度
論に従うと仮定した。ｔ_１／２はｌｎ（２）をＫ_ｍで割って決定した。予測される固有ク
リアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）は、表５でリストにし、以下の方程式：

で採用された物理的な及び生理的なスケーリング因子を用いて化合物１、化合物２及び化
合物３それぞれの安定性についての試験管内での半減期を調整することによって算出した
。

式中、Ｄは特定の種についての肝臓の質量当たりの肝細胞の数である。Ｗは動物の体重
当たりの存在する肝臓の平均質量であり、Ｃは単位容量当たりのインキュベートの間での
存在する肝細胞の数である。予測される肝クリアランス（ＣＬ_ｈ）は、表５でリストにさ
れ、以下の方程式：

で採用された物理的な及び生理的なスケーリング因子を用いて算出した。

式中、Ｑは種に依存した肝臓の血流である。試験化合物の未結合の分画（ｆ_ｕ）につい
ては調整は行わなかった。予測される肝臓抽出比（ＥＲ）は予測されるＣＬ_ｈの肝臓の血
流に対する比を算出することによって決定した。

実施例Ｄ
オスのスプラーグドーリー系ラットの薬物動態
化合物（乾燥）を２０％のＴｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）（ヒドロキシプロピルベータ
シクロデキストリン；ＣＤＴ，Ｉｎｃ．）（水溶液）ｐＨ５．０に加え、均質な懸濁液（
ＰＯ）または溶液（ＩＶ）が達成されるまでボルテックスで撹拌することによって化合物
１、化合物２及び化合物３のそれぞれを製剤化した。

静脈内投与のために、３％イソフルランとバランスのとれたＯ_２によって動物を麻酔し
た。１ｍｇ／ｋｇの化合物１、化合物２及び化合物３を１ｍＬ／ｋｇの投与容量で外側尾
静脈に投与した。以下の時点：１、５、１５、３０分、及び１、２、４、８及び２４時間
にて動物を麻酔下（Ｏ_２でバランスを取った３％イソフルラン、０．２ｍＬ／時点）に置
きながら、反対側の外側尾静脈からＮａＥＤＴＡ入りチューブ（１．５％ｖ／ｖ）に採血
し、十分に混合した。

経口投与については、一晩の絶食に続いてラットは単回経口用量を服用した。以下の時
点：５、１５及び３０分、及び１、２、４、８、２４及び２６時間にて動物を麻酔下（Ｏ
_２でバランスを取った３％イソフルラン、０．２ｍＬ／時点）に置きながら、外側尾静脈
からＮａＥＤＴＡ入りチューブ（１．５％ｖ／ｖ）に採血し、十分に混合した。２４時間
目の採血に続いて、動物に再び経口投与し、化合物の分析のために投与の２時間後、血漿
及び脳を採取した。脳を生理食塩水で潅流した後、取り出し、秤量し、ＬＣＭＳ／ＭＳに
よる分析まで液体窒素で瞬間凍結した。血漿は１４，０００ｒｐｍにて１０分間の遠心分
離によって分離し、血漿試料をゴムキャップ付きの９６穴プレートチューブに移し、分析
されるまで−２０±５℃で保存した。

血漿の分析

先ず、４０μｇ／ｍＬの化合物１、化合物２及び化合物３のＤＭＳＯにおけるストック
溶液を連続希釈（３倍）して標準溶液を提供することによって単一の１２点較正曲線を作
成した。次いで血漿（２０μＬ）を抽出プレートに加え、２．５μＬの各標準溶液を無処
理の血漿に加えた。内部標準のストック溶液（アセトニトリル中２．５μｇ／ｍＬを１０
μＬ）をその後、各標準溶液及び試料溶液に加えた。総容量３５０μＬに対する３１７.
５μＬのアセトニトリルの添加によって２０μＬの血漿からタンパク質物質が析出した。
試料を５分間ボルテックスで混合し、４℃にておよそ１，５００×ｇで１５分間、Ａｌｌ
ｅｇｒａ Ｘ−１２Ｒ遠心分離（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ
，ＣＡ）にて遠沈した。各上清の１００μＬアリコートを５５０μＬのパーソナルピペッ
ター（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ）を介して９６穴プレ
ートに移し、ＨＰＬＣ等級の水で１：１に希釈した。得られたプレートをプレートマット
で密封し、血漿における化合物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。

ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方式は、ＨＴＣ−ＰＡＬ自動試料採取器（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ）と、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌ
ｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）と、Ａ
ＰＩ４０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔ
ｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で構成された。検体及び内部標準のクロマトグラフィ保持は、移
動相Ａ（０．１％ギ酸と１％イソプロピルアルコールの水溶液中１０ｍＭの酢酸アンモニ
ウム）及び移動相Ｂ（８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール、０．１％ギ酸にお
ける１０ｍＭの酢酸アンモニウム）を用いた勾配条件と併せてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登
録商標）Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μＨｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａカラム（２．１×３０ｍｍ，４μ
ｍの粒度；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を用いて達成した。単回注
入についての再平衡化時間を含めた総実行時間は３．５分であり、流速は０．８ｍＬ／分
だった。溶媒Ｂを１.０分間で５％から９５％に上昇させ。９５％で１.０分間保持し、次
いで０．１分間で５％に低下させた。

脳の分析

先ず、ＤＭＳＯにおける化合物１、化合物２及び化合物３のそれぞれの４０μｇ／ｍＬ
のストック溶液を連続希釈（３倍）することによって単一の１２点較正曲線を作成した。
脳を含有する５０ｍＬの円錐チューブに５．０ｍＬの水を加えることによって脳のホモジ
ネートを調製した。Ｏｍｎｉ−Ｐｒｅｐマルチ試料ホモゲナイザー（Ｋｅｎｎｅｓａｗ，
ＧＡ）を２２，０００ｒｐｍで１８０秒間用いてチューブの内容物をホモジネートした。
ホモジネート（１００μＬ）を抽出プレートに加え、無処理の脳ホモジネートに２．５μ
Ｌの各標準溶液を加えた。内部標準のストック溶液（アセトニトリル中の０．２５μｇ／
ｍＬを１００μＬ）を各標準溶液及び各試料溶液に加えた。総容量３５０μＬについて２
３７．５μＬのアセトニトリルの添加によって１００μＬのマウス腫瘍ホモジネートから
タンパク質様物質を析出させた。試料を５分間ボルテックスで混合し、Ａｌｌｅｇｒａ
Ｘ−１２Ｒ遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）にて
４℃でおよそ１，５００×ｇにて１５分間遠沈した。各上清の１００μＬアリコートを５
５０μＬのパーソナルピペッター（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍｏｎｒｏｖｉａ
，ＣＡ）を介して９６穴プレートに移し、ＨＰＬＣ等級の水で１：１に希釈した。得られ
たプレートをプレートマットで密封し、脳における化合物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによっ
て分析した。

ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムは、ＨＴＣ−ＰＡＬ自動試料採取器（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ）と、ＨＰ１１００ ＨＰＬＣ（Ａ
ｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）
と、ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆ
ｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で構成された。検体及び内部標準のクロマトグラフィ保持
は、移動相Ａ（０．１％ギ酸と１％イソプロピルアルコールの水溶液中１０ｍＭの酢酸ア
ンモニウム）及び移動相Ｂ（８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール、０．１％ギ
酸における１０ｍＭの酢酸アンモニウム）を用いた勾配条件と併せてＰｈｅｎｏｍｅｎｅ
ｘ（登録商標）Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μＨｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａカラム（２．１×３０ｍｍ
，４μｍの粒度；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を用いて達成した。

単回注入についての再平衡化時間を含めた総実行時間は３．５分であり、流速は０．８
ｍＬ／分だった。溶媒Ｂを１.０分間で５％から９５％に上昇させ、９５％で１.０分間保
持し、次いで０．１分間で５％に低下させた。検体の質量分光測定の検出はＥＳＩ＋イオ
ン化モードを用いて達成した。化合物１、化合物２及び化合物３のストック溶液の注入の
間にイオン電流を最適化した。検体の応答は、各化合物に固有の遷移の多重反応モニタリ
ング（ＭＲＭ）によって測定した。薬物動態パラメータは、自社所有のソフトウエア（Ｓ
ｈｅｒｌｏｃｋ、バージョン２．１）を用いて確立された非コンパートメントモデル化に
よって算出した。ＡＵＣは線形台形積分を用いて算出した。

実施例Ｅ
イヌの薬物動態
１ｍＬ／ｋｇ用量にて１ｍｇ／ｋｇを送達するためのＩＶ投与製剤を以下のように調製
した。製剤用の賦形剤は２０％Ｔｒａｐｐｓｏｌ（登録商標）（ヒドロキシプロピルベー
タシクロデキストリン；ＣＤＴ，Ｉｎｃ．）（水性）の水溶液だった。最終容量の賦形剤
を化合物１、化合物２及び化合物３（乾燥化合物として）のそれぞれに加え、均質な溶液
が得られるまで混合物を撹拌した。最終溶液のｐＨは７だった。０．２μＭのフィルター
用いて溶液を濾過した後、動物に送達した。

オスのビーグル犬に、一晩の絶食に続いて単回静脈内投与を行った。投与後以下の時点
：０、１、５、１５及び３０分、及び１、２、４、８、１２、２４及び４８時間でＫ_２Ｅ
ＤＴＡ入りの採血チューブに血液／血漿を回収し（１．５ｍＬ／時点）、十分に混合した
。意識のある動物の頸静脈、橈側皮静脈または伏在静脈から血液試料を採取した。血漿に
加工するまで血液試料は氷上で保持した。およそ５℃にて３２００ｒｐｍで１０分間、血
液試料を遠心分離した。血漿試料をそのまま９６穴プレートチューブ（ＭａｔｒｉｘＴｅ
ｃｈ，０．７５ｍＬ）に移した。ゴム製の注入可能なキャップを９６穴プレートチューブ
に載せた。分析するまで血漿試料を−２０±５℃で保存した。

血漿の分析

先ず、４０μｇ／ｍＬの化合物１、化合物２及び化合物３のＤＭＳＯにおけるストック
溶液を連続希釈（３倍）して標準溶液を提供することによって単一の１２点較正曲線を作
成した。次いで血漿（２０μＬ）を抽出プレートに加え、２．５μＬの各標準溶液を無処
理の血漿に加えた。内部標準のストック溶液（アセトニトリル中２．５μｇ／ｍＬを１０
.０μＬ）をその後、各標準溶液及び試料溶液に加えた。総容量３５０μＬに対する３１
７.５μＬのアセトニトリルの添加によって２０μＬの血漿からタンパク質物質を析出さ
せた。試料を５分間ボルテックスで混合し、４℃にておよそ１，５００×ｇで１５分間、
Ａｌｌｅｇｒａ Ｘ−１２Ｒ遠心分離（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒ
ｔｏｎ，ＣＡ）にて遠沈した。各上清の１００μＬアリコートを５５０μＬのパーソナル
ピペッター（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ）を介して９６
穴プレートに移し、ＨＰＬＣ等級の水で１：１に希釈した。得られたプレートをプレート
マットで密封し、血漿における化合物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。

ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方式は、ＨＴＣ−ＰＡＬ自動試料採取器（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ）と、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌ
ｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）と、Ａ
ＰＩ４０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔ
ｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）で構成された。検体及び内部標準のクロマトグラフィ保持は、移
動相Ａ（０．１％ギ酸と１％イソプロピルアルコールの水溶液中１０ｍＭの酢酸アンモニ
ウム）及び移動相Ｂ（８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール、０．１％ギ酸にお
ける１０ｍＭの酢酸アンモニウム）を用いた勾配条件と併せてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登
録商標）Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μＨｙｄｒｏ−ＲＰ８０Ａカラム（２．１×３０ｍｍ，４μ
ｍの粒度；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を用いて達成した。単回注
入についての再平衡化時間を含めた総実行時間は３．５分であり、流速は０．８ｍＬ／分
だった。溶媒Ｂを１.０分間で５％から９５％に上昇させ。９５％で１.０分間保持し、次
いで０．１分間で５％に低下させた。

検体の質量分光測定の検出はＥＳＩ＋イオン化モードを用いて達成した。化合物１、化
合物２及び化合物３のストック溶液の注入の間にイオン電流を最適化した。検体の応答は
、各化合物に固有の遷移の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって測定した。薬物動態
パラメータは、自社所有のソフトウエア（Ｓｈｅｒｌｏｃｋ、バージョン２．１）を用い
て確立された非コンパートメントモデル化によって算出した。ＡＵＣは線形台形積分を用
いて算出した。

実施例Ｆ
ＦＡＳＴＰａｔｃｈ（登録商標）ｈＥＲＧアッセイ
このアッセイは、ヒト胚性腎細胞（ＨＲＫ２９３）にて発現されたクローニングされた
ｈＥＲＧカリウムチャンネルに対する化合物１、化合物２及び化合物３の効果を測定する
のに使用された。哺乳類細胞で発現されたｈＥＧＲ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャ
ネル遺伝子）カリウムチャンネルの電流（迅速活性化、遅延整流性心臓カリウム電流であ
るＩＫｒの代替）に対する化合物１、化合物２及び化合物３の試験管内の効果を、自動並
行パッチクランプ方式であるＱＰａｔｃｈ ＨＴ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いて室温で評価した。３以上の細胞（ｎ
≧３）で調べた各濃度による０．３、１、３、１０、３０及び１００μＭにて被験物質を
評価した。各被験物質の濃度への曝露の持続時間は３分だった。陽性対照はｈＥＲＧ阻害
への試験系の感度を確認した。

実施例Ｇ
ｐ３８キナーゼの結合アッセイ
化合物１のｐ３８α結合活性はｐ３８α ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナ
ーゼ結合アッセイにて測定した。５ｎＭの不活性の、ＧＳＴタグを付けた組換えヒトｐ３
８α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号ＰＶ３３０５に由来するＧＳＴタグを付けた
細胞質ドメイン）を、緩衝液（２５ｍＭ［Ｎａ^＋］のＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３，１０ｍＭ
のＭｇＣｌ_２，１００μＭのＮａＶＯ_４）中の５ｎＭのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商
標）トレーサー１９９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＶ５８３０）及び２ｎＭ
のユーロピウム標識した抗−ＧＳＴ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＶ５５
９４）と共にインキュベートした。ＤＭＳＯ中の化合物１の３倍連続希釈を２％ＤＭＳＯ
も最終比率に加えた。２２℃での６０分のインキュベートの後、６１５ｎｍと６６５ｎｍ
でのＴＲ−ＦＲＥＴ二重波長検出を介したＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダ
ー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて反応を測定した。レシオメトリック放出係数を用
いて対照百分率を算出した。４パラメータモデルを対照百分率のデータに適合させること
によってＩＣ_５０値を決定した。化合物１はｐ３８αよりもＴｒｋＡに対して１０００倍
強力であることが見いだされた。

実施例Ｈ
的外れのキナーゼのプロファイリング
その完全なキナーゼパネルで利用可能なキナーゼすべてに対する１０μＭの濃度での的
外れのキナーゼ活性について、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社によるＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅ
ｒ（商標）サービスにて化合物１を調べた。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの仕様に従って、各個々
のキナーゼについてＫｍの近傍のＡＴＰの濃度で化合物１を２つ組で実行させた。結果を
以下の表に示す。データは対照百分率（ＰＯＣ）として報告し、２つの反復の平均である
。

ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ（商標）では、化合物１はパネルにおける他のキナーゼ
と対比してＴｒｋＡを阻害することについて顕著で且つ予想外の選択性を示した。実際、
化合物１は１０μＭの濃度で的外れのキナーゼに対して大部分不活性だったので、哺乳類
において治療用量にて的外れのキナーゼを阻害するとは予想されないであろう。化合物１
の、他の的外れのキナーゼを阻害することなくＴｒｋ経路を選択的に阻害する能力は、的
外れのキナーゼの阻害に関連する副作用を本質的に含まない薬剤プロファイルに変換でき
得る。そのような薬剤プロファイルは、以前報告されてきたものよりも疼痛、炎症、癌及
び特定の皮膚疾患を治療するさらに安全なアプローチを表すことになる。

Claims (1)

1. 明細書中に記載の発明。