KR20170005856A - TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아 - Google Patents

TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아 Download PDF

Info

Publication number
KR20170005856A
KR20170005856A KR1020167035164A KR20167035164A KR20170005856A KR 20170005856 A KR20170005856 A KR 20170005856A KR 1020167035164 A KR1020167035164 A KR 1020167035164A KR 20167035164 A KR20167035164 A KR 20167035164A KR 20170005856 A KR20170005856 A KR 20170005856A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
trka
pain
cancer
formula
Prior art date
Application number
KR1020167035164A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101998461B1 (ko
Inventor
쉘리 알렌
스티븐 더블유. 앤드류스
브라이언 베어
잭캐리 크레인
웨이동 리우
다니엘 존 왓슨
Original Assignee
어레이 바이오파마 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어레이 바이오파마 인크. filed Critical 어레이 바이오파마 인크.
Priority to KR1020197019130A priority Critical patent/KR102321883B1/ko
Publication of KR20170005856A publication Critical patent/KR20170005856A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101998461B1 publication Critical patent/KR101998461B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

TrkA 키나제의 저해제이고 TrkA 키나제 저해제로 치료될 수 있는 질환, 예컨대, 통증, 암, 염증 및 염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 및 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료에 유용한, 하기 화합물 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

Description

TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아{1-((3S,4R)-4-(3-FLUOROPHENYL)-1-(2-METHOXYETHYL)PYRROLIDIN-3-YL)-3-(4-METHYL-3-(2-METHYLPYRIMIDIN-5-YL)-1-PHENYL-1H-PYRAZOL-5-YL)UREA AS A TRKA KINASE INHIBITOR}
본 발명은 신규한 화합물, 해당 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 제조하기 위한 중간생성물, 그리고 이 화합물의 요법에서의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은, TrkA 키나제 저해를 발휘하고, 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 및 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료에 유용한, 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
통증 상태에 대한 현재의 치료 요법은 수개 부류의 화합물을 이용한다. 아편유사제(opioid)(예컨대, 몰핀)는 구토, 변비 및 음성 호흡 작용뿐만 아니라 중독의 가능성을 비롯한 수개의 단점을 지닌다. 비스테로이드성 항염증성 진통제(NSAID, 예컨대, COX-1 혹은 COX-2 유형)는 또한 심한 통증을 치료하는데 있어서 불충분한 효능을 비롯하여 결점을 지닌다. 또한, COX-1 저해제는 점막의 궤양을 유발할 수 있다. 따라서, 통증, 특히 만성 통증의 완화를 위하여 새롭고도 더욱 효과적인 치료를 위한 지속적인 요구가 있다.
Trk는 뉴트로핀(neurotrophin: NT)이라 불리는 가용성 성장 인자의 군에 의해 활성화된 높은 친화도 수용체인 티로신 키나제이다. Trk 수용체 족은 3가지 구성요소, 즉, TrkA, TrkB 및 TrkC를 지닌다. 이중, 뉴트로핀은 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자(nerve growth factor: NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래 신경영양 인자(brain-derived neurotrophic factor: BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3이다. Trk는 신경 조직에서 광범위하게 발현되고 신경 세포의 유지, 신호전달 및 생존에 연루된다(Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Trk/뉴트로핀 경로의 저해제는 많은 임상전 동물 모델의 통증에 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, RN-624 등과 같은 길항적 NGF 및 TrkA 항체는 염증 및 신경병증 통증 동물 모델(Woolf, C. J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P. K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med . 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol . Motil . 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth . 83, 442-448) 및 신경병증 통증 동물 모델(Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur . J. Neurosci . 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999) Pain 79, 265-274; Herzberg, U. et al., (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol . Cell. Neurosci . 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci . Lett. 336, 117-120)에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
또한, 종양 세포 및 종양 침윤 대식세포에 의해 분비된 NGF가 직접 말초성 통증 섬유 상에 위치하는 TrkA를 자극시키는 것이 알려져 있다. 마우스와 래트 둘 다의 각종 종양 모델을 이용함으로써, 단클론성 항체로 NGF를 중화시키는 것이 몰핀의 최고 내성 용량과 유사하거나 우수한 정도로 암 관련 통증을 저해하는 것이 입증되어 있었다. TrkA 키나제가 NGF 유발 생물학적 반응의 매개체로서 역할할 수 있기 때문에, TrkA의 저해제 및/또는 기타 Trk 키나제가 만성 통증 상태 및 암 관련 통증의 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
최근의 문헌은 또한 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이가 신경아세포종(Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), 난소 (Davidson. B., et al., Clin . Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 결장직장암(Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), 흑색종(Truzzi, F., et al., Dermato -Endocrinology 2011, 3(1), pp. 32-36), 두경부암(Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10(6), pp. 644-653), 위 암종(Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), 폐암종(Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), 유방암(Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), 분비성 유방암(Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), 교모세포종(Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), 수모세포종(Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), 침샘암(Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Ca ncer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), 유두상 갑상선 암종(Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) 및 성인 골수성 백혈병(Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363)을 포함하는 많은 암과 연관되어 있는 것을 나타내고 있다. 암의 임상전 모델에서, TrkA, B 및 C의 비선택적 소분자 저해제는 종양 성장의 저해 및 종양 전이의 중지의 둘 모두에서 효과적이다(Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J., et al. (2007) Leukemia, 21(10):2171-2180; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). 이들 데이터는 암의 치료를 위한 Trk 저해제의 사용을 위한 근거를 뒷받침한다.
또한, 뉴트로핀/Trk 경로의 저해는 NGF 항체 혹은 TrkA의 비선택적 소분자 저해제에 의한 염증성 질환의 임상전 모델의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 뉴트로핀/Trk 경로의 저해는 천식을 비롯한 염증성 폐 질환(Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), 간질성 방광염(Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), 방광 통증 증후군(Liu, H.-T., et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장 질환(Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) 및 아토피 피부염 등과 같은 염증성 피부 질환(Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), 습진 및 건선(Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819)의 임상전 모델에서 연루되어 있었다. 이들 데이터는 염증성 질환의 치료를 위한 Trk 저해제의 사용을 위한 근거를 뒷받침한다.
TrkA 수용체는 또한 인간 숙주에서의 트리파노소마 크루즈(사가스병)의 기생충 감염의 감염에서의 질환 과정에 중요한 것으로 여겨지고 있다(de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Trk 저해제는 또한 골다공증, 류마티스 관절염 및 골 전이 등과 같은 골 리모델링을 조절하는 불균형에 관련된 질환을 치료하는데 있어서의 용도를 발견할 수 있다. 골 전이는 진행된 유방 혹은 전립선 암을 지닌 환자의 70%까지에서, 그리고 폐, 결장, 위, 방광, 자궁, 직장, 갑상선 또는 신장의 암종을 지니는 환자의 대략 15 내지 30%에서 일어나는 암의 빈번한 합병증이다. 골다공증 관련 전이는 심한 통증, 병적 골절, 생명을 위협하는 고칼슘혈증, 척수 압박 및 기타 신경-압축 증후군을 유발할 수 있다. 이들 이유로, 골 전이는 암의 중증의 비용이 많이 드는 합병증이다. 따라서, 조골세포를 증식시키는 세포자멸사를 유발할 수 있는 제제는 고도로 유리할 것이다. TrkA 수용체의 발현은 뼈 골절의 마우스 모델에서 골 형성 영역에서 발견된 바 있다(K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). 또한, NGF의 국소화는 거의 모든 골 형성 세포에서 관찰되었다(K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). 최근에, Trk 저해제가 인간 hFOB 조골세포에서 Trk 수용체들 중 세 개 모두에 결합되는 뉴트로핀에 의해 활성화된 티로신 신호전달을 저해하는 것이 입증되었다(J. Pinski, et al., Cancer Research (2002) 62, 986-989). 이들 데이터는 암 환자에서 골 전이 등과 같은 골 리모델링 질환의 치료를 위한 Trk 저해제의 용도를 위한 근거를 뒷받침한다.
Trk 저해제는 또한 쇼그렌 증후군(Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), 자궁내막증(Barcena De Arellano, M. L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), 당뇨병성 말초 신경병증(Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M. H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192), 및 전립선염 및 골반 통증 증후군(Watanabe, T., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; 및 Miller, L. J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp. 603-608) 등과 같은 질환 및 장애를 치료함에 있어서 용도를 발견할 수 있다.
TrkA 저해제는 또한 결합 조직 성장 인자(CTGF, 또는 CCN2라고도 지칭됨) 이상 신호 전달에 기인하는 질환, 예를 들어, 조직 리모델링 및 섬유증과 연루된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. CTGF는 조직 리모델링 및 섬유증의 중요 매개자이고(Lipson, K. E., et al., (2012), Fibrogenesis & Tissue Repair 2012, 5(Suppl 1):S24) 그리고 CTGF 신호전달을 감소시키는 요법은 섬유증의 치료로서 효과적인 것을 입증되었다(Li, G., et al., J. Gene Med., 2006, 8:889-900). CTGF는 TrkA와 상호작용하고 이를 활성화시키며(Wahab, N. A., (2005) J. Am. Soc . Nephrol. 16:340-351) 그리고 TrkA 저해제의 이 경로의 저해는 레이노드 증후군, 특발성 폐 섬유증, 반흔(비대성, 켈로이드 등), 간경병증, 심내막심근 섬유증, 심방성 섬유증, 골수섬유증, 진행성 괴상 섬유증(폐), 신원성 전신 섬유증, 피부경화증, 전신 경화증, 관절섬유증 및 안구 섬유증 등과 같은 각종 섬유증 질환을 치료하는데 유용한 것으로 입증될 수 있다.
통증 및 암을 치료하는데 유용한 것으로 일컬어지는 수개의 부류의 Trk 키나제의 소분자 저해제가 공지되어 있다(Wang, T et al., Expert Opin . Ther . Patents (2009) 19(3), 305-319; McCarthy C. and Walker E., Expert Opin . Ther . Patents 2014, 24(7):731-744).
국제 출원 공개 제WO 2010/032856호는, 타키키닌 수용체 길항제인 것으로 역설되는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 기술한다:
Figure pct00001
식 중, 고리 B는 방향족 고리이고, 고리 D는 방향족 고리이며, 그리고 L은 NR3, NR3C(R4aR4b), O 또는 OC(R4aR4b)이다.
국제 출원 공개 제WO 2012/158413호는 하기 일반식을 가진 TrkA 저해제로서의 피롤리딘일 유레아 화합물의 서브세트를 개시한다:
Figure pct00002
식 중,
Y는 결합, -O- 또는 -OCH2-이고;
X는 O, S 또는 NH이며;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트라이플루오로메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 설파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 다이플루오로(1-6C)알킬, 트라이플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 사이아노(1-6C)알킬, 아미노카보닐(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, 다이하이드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 하이드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 다이(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트라이플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시트라이플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 하이드록시카보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, hetAr5(CH2)0-1 또는 Ar5(CH2)0-1이고;
hetAr5는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지닌 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 해당 고리는 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
Ar5는 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CF3O-, (1-4C)알콕시카보닐 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이며;
B는 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐; N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니고 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬; 1-6C 알킬; 또는 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이며; 그리고
고리 C는 하기 화학식 C-1, C-2 또는 C-3이다:
Figure pct00003
.
WO 2012/158413에 있어서의 이러한 화합물의 예들은 하기 구조:
Figure pct00004
를 가진, 1-((3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아(이하 "화합물 2")라고도 알려진 실시예 511의 화합물, 및 하기 구조:
Figure pct00005
를 가진, 1-(1',4-다이메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)유레아(이하 "화합물 3")로도 공지된 실시예 441의 화합물을 포함한다.
이제 예기치 않은 특히 바람직한 특성을 지닌 화합물이 R4기로서 2-메틸피리미딘-5-일을 그리고 B기로서 3-플루오로페닐을 선택함으로써 얻어질 수 있는 것을 발견하였다.
TrkA의 저해제인 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00006
이 화합물은 또한 화학명 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아로 기재될 수도 있다.
화합물 1이 화합물 2 및 3에 비해서 래트에서 실질적으로 낮은 예측된 인간 IV(정맥내) 청소율을 지니는 것이 예기치 않게 발견되었다. 또한 화합물 1이 화합물 2 및 3에 비해서 래트에서 10 ㎎/㎏의 경구 용량 투약 후 더 높은 경구 AUC(혈장 약물 농도-시간 곡선 하 면적)을 달성하는 것이 예기치 않게 발견되었다. 또한 화합물 1이 화합물 2 및 3에 비해서 래트에서 10 ㎎/㎏의 경구 용량 투약 후 더 높은 Cmax(혈장 약물 농도-시간 곡선에서 달성된 최대 농도)를 달성하는 것이 예기치 않게 발견되었다. 또한 화합물 1이 화합물 2 및 3에 비해서 래트에서 10 ㎎/㎏의 경구 용량 투약 후 더 높은 최저 농도(혈장 약물 농도-시간 곡선에서 달성된 최소 농도)를 달성하는 것이 예기치 않게 발견되었다. 화합물 1이 화합물 2 및 3에 비해서 더 높은 추정된 TrkA의 저해를 갖는 것이 예기치 않게 발견되었다. 화합물 1은, 래트에서 경구 투여 후 더 높은 혈장 대 뇌 비에 의해 입증되는 바와 같이, 화합물 2에 비해서 예기치 않게 개선된 말초-대-중추 신경계 분포를 또한 갖는다. 화합물 1은 화합물 2에 비해서 hERG(human Ethergo-go-Related Gene) 통로의 저해 활성의 예기치 않은 감소를 또한 갖는다.
또한, 본 명세서에서는, TrkA에 의해 조절된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 염증성 통증, 신경병증 통증, 및 암 연관 통증, 수술 또는 뼈 골절을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 만성 및 급성 통증을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 암을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 염증 또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 신경변성 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 전립선염 또는 골반 통증 증후군을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 예컨대, 골다공증, 류마티스 관절염, 및 골 전이를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 및 당뇨병성 말초 신경병증으로부터 선택된 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 치료들 중 어느 것이라도 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 추가의 치료제와 병용하여 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 명세서에서는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 요법에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 염증성 통증, 신경병증 통증, 및 암 연관 통증, 수술 또는 뼈 골절을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 만성 및 급성 통증의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 암의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 염증 또는 염증성 질환의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 신경변성 질환의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 전립선염 또는 골반 통증 증후군의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 예컨대, 골다공증, 류마티스 관절염 및 골 전이의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증 및 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료에서 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 염증성 통증, 신경병증 통증, 및 암 연관 통증, 수술 또는 뼈 골절을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 만성 및 급성 통증 등과 같은 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 및 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 예컨대, 골다공증, 류마티스 관절염 및 골 전이로부터 선택된 질환 및 장애의 치료용의 약제의 제조에서의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료용의 약제의 제조에서의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, TrkA 저해 화합물, 예컨대, 화합물 1을 제조하는데 유용한 중간생성물, 및 이러한 중간생성물의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법이 제공된다.
도 1은 래트에서 10 ㎎/㎏ 경구 용량 투약 후 화합물 1(삼각형) 및 화합물 2(정사각형)에 대해서 혈장 약물 농도(㎍/㎖) 대 시간(hr)을 비교한 그래프;
도 2는 래트에서 10 ㎎/㎏ 경구 용량 투약 후 화합물 1(삼각형) 및 화합물 3(원)에 대해서 혈장 약물 농도(㎍/㎖) 대 시간(hr)을 비교한 그래프;
도 3은 래트에서 10 ㎎/㎏ 경구 용량 투약 후 화합물 1(삼각형) 및 화합물 2(정사각형)에 대해서 추정된 TrkA 저해 퍼센트 대 시간(hr)을 비교한 그래프;
도 4는 래트에서 10 ㎎/㎏ 경구 용량 투약 후 화합물 1(삼각형) 및 화합물 3(원)에 대해서 추정된 TrkA 저해 퍼센트 대 시간(hr)을 비교한 그래프.
본 명세서에서는, TrkA의 저해제인 하기 화합물 1:
Figure pct00008
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이 화합물은 또한 화학명 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아로 기재될 수도 있다.
화합물 1은 특히 예상되지 않은 바람직한 특성을 지니는 것으로 판명되었다. 화합물 1의 하나의 특히 유리한 특성은, 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 2 및 화합물 3 둘 다에 대해서 예측되는 인간 IV 청소율에 비해서 실질적으로 낮은 그의 예측되는 인간 IV 청소율이다.
Figure pct00009
표 1에서, 예측된 인간 IV 청소율 값은 1 ㎎/㎏ 정맥내(IV) 투약 후 임상전 종(마우스, 래트, 개 및 원숭이)으로부터 수집된 혈장 내 화합물 농도-대-시간 데이터로부터 계산되었다. 혈장 내 화합물의 농도는 LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 분광분석법)에 의해 측정되었다. 개별적인 Cp /t 곡선(임의의 시간 t에서 혈장 내 약물의 농도)에 대한 AUCinf 값(시간 0으로부터 무한대로 외삽된 용량 간격에 대한 혈장 농도-시간 곡선하 면적)은 Cp /t 곡선의 말단점으로부터의 1차 외삽 및 선형-사다리꼴 적분을 이용해서 결정되었고, 청소율(CL)은 용량/AUCinf를 이용해서 계산되었다.
예측된 간 청소율(CLh) 값은 이하의 방정식에서 이용되고 표 2에 나타낸 고유한 청소율(CLint) 및 간 청소율(CLhep)을 예측하는데 이용된 물리적 및 생리적 스케일링 인자를 이용해서 간 마이크로솜 내 화합물의 안정성(1 ㎎/㎖; 20분)에 대해서 시험관내 반감기(t1 /2)를 스케일링함으로써 계산되었다:
Figure pct00010
식 중 D는 간의 질량 당 사이토크롬 P450-관련 단백질의 양이고, W는 동물의 체중 당 존재하는 간의 평균 질량이며, C는 간 마이크로솜 농도이고, 그리고 Q는 종-의존적 간 혈류이다.
Figure pct00011
생체내/시험관내 보정 인자는 이어서 마이크로솜 CLh 값을 IV CL 값으로 나눔으로써 결정되었다. 각 화합물에 대한 임상전 보정 인자의 산술 평균은 측정된 인간 마이크로솜 CLh로부터의 인간 IV 청소율(CLh/보정 인자)을 예측하는데 이용되었다.
또한, 화합물 1은 예상치 않게, 표 3에 요약되고 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 2 및 3에 비해서 그의 래트 약동학적 곡선에 의해 예시되는 바와 같이 경구 용량 (10 ㎎/㎏) 후에 더 높은 경구 AUC(혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적), 더 높은 Cmax(혈장 약물 농도-시간 곡선에서 달성된 최대 농도), 및 더 높은 최저 농도(혈장 약물 농도-시간 곡선에서 달성된 최소 농도)를 달성한다.
Figure pct00012
도 3 및 도 4는 화합물 2에 비해서 래트에서의 10 ㎎/㎏의 경구 용량 투여 후의 화합물 1에 대한 추정된 저해, 그리고 화합물 3에 비해서 화합물 1에 대한 추정된 저해를 각각 예시한다. 도 3 및 도 4에서의 곡선은 이하의 방정식을 이용해서 계산되었다:
Figure pct00013
식 중 Imin 및 Imax는 각각 표적의 최소 및 최대 가능한 저해이고, IC50은 표적이 50%만큼 저해되는 농도이며, C는 저해제의 농도이고, n은 힐 기울기(Hill slope)이다. 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, TrkA의 추정된 저해는 화합물 2 및 화합물 3에 대한 것보다 화합물 1에 대해서 더 높다.
화합물 1의 더 낮은 청소율, 더 높은 AUC, 더 높은 Cmax 및 더 높은 최저 농도는 화합물 2 및 3에 비해서 환자에게 화합물 1의 투여 후 당일 전체에 걸쳐서 TrkA의 더 큰 저해를 야기한다. 이것은 화합물 2 및 3에 비해서 화합물 1에 대해서 더 큰 치료 효능으로 해석된다. 개선된 치료 효능을 달성하는 능력은, 예를 들어, 중간 내지 중증 통증, 소정의 염증성 병태 또는 암(비정상 TrkA 신호전달에 의해 유발된 암을 포함)을 앓고 있는 환자를 치료하는데 중요하다.
또한, 화합물 1의 더 낮은 청소율은 화합물 2 및 3에 비해서 투여 후 화합물의 더 긴 반감기를 야기하고, 결과적으로 화합물의 경구, 정맥내 또는 피하 투여 후의 TrkA 수용체의 더욱 지속된 저해를 야기한다. 증가된 반감기는 약물의 더욱 지속적인 효능 및/또는 감소된 투약 빈도를 제공하는 관점에서 유익을 지닌다. 또한, 화합물 1의 더 낮은 인간 청소율 및 더 높은 경구 AUC는, 화합물 2 및 3에 비해서 TrkA 수용체를 효과적으로 저해하고 주어진 치료 효능을 제공하는데 더 낮은 용량의 화합물 1이 요구된다는 점에서 유리하다. 효능을 위하여 요구되는 화합물의 양을 저하시키는 것은 약물 내성, 치료 비용 및 투약 섭생에 의한 환자의 순응도의 개선으로 해석된다.
화합물 1은 또한, 표 4에 나타낸 바와 같이, 래트에서의 경구 투여 후에 더 높은 혈장 대 뇌 비에 의해 입증되는 바와 같이, 화합물 2에 비해서 예기치 않게 개선된 말초-대-중추 신경계 분포를 갖는다. 낮은 뇌 노출을 유지하는 것은 중추 신경계 관련 부작용, 예컨대, 인지 혹은 운동 장애와 관련된 부작용의 위험을 감소시키는 유익을 지닌다. 감소된 중추 신경계 노출은 더 적은 혹은 감소된 부작용이 임의의 용량-제한 부작용이 관찰되기 전에 더 큰 치료 효과가 얻어지고/지거나 주어진 치료 효과에 대해서 환자에게 더 적은 또는 감소된 부작용이 나타난다는 점에서 유익하다.
화합물 1은 또한 표 4에 나타낸 바와 같이 화합물 2에 비해서 hERG(human Ether
Figure pct00014
-go-go-Related Gene) 통로에 대한 예기치 않은 감소된 저해 활성을 지닌다. hERG 통로 기능의 저해는 심각한 약물-유도(획득)된 긴 QT 증후군 부작용을 초래할 수 있고, 이는 돌연사의 수반 위험을 발생할 수도 있다. 이 부작용의 심각한 정도 때문에, hERG에 대항하여 감소된 저해 활성을 지니는 것이 고도로 바람직하다.
Figure pct00015
화합물 2에 비해서 화합물 1의 위에서 기재된 예기치 않은 특성은 이들 화합물 간의 미소한 구조적 차이로부터 합리적으로 예상될 수는 없었다. 화합물 1 대 화합물 2 간의 유일한 구조 차이는 단일의 플루오린 원자의 제거이다. 그러나, 화합물로부터의 단일의 플루오린 원자의 제거가 화합물 2에 비해서 화합물 1에서 관찰된 예측된 인간 청소율의 개선된 변화를 지니는 화합물을 일반적으로 제공하지 않는다는 것이 당업계에서 입증되어 있었다. 사실상, 더 많은 플루오린 원자를 가진 유사체가 더 적은 플루오린 원자를 가진 그들의 유사체에 비해서 더 낮은 생체내 청소율을 지니는 경향이 있는 것을 입증하는 다른 약물 모티프를 이용한 당업계의 많은 예가 있다(예를 들어, 문헌[Barker, A. J., et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 11 (2001) 1911-1914; Rosenblum, S. B. et al., J. Med . Chem., 41, (1998) 973-980; Brown, M. F. et al., Bioorg . Med . Chem . Lett . 14 (2004) 2175-2179] 참조). 이와 대조적으로, 모노-플루오로 화합물 1은 다이-플루오로 화합물 2에 비해서 예측된 낮은 인간 청소율을 지닌다. 마찬가지로, 임상전 래트 PK 데이터에 의해서 입증되는 바와 같은 화합물 2에 비해서 화합물 1에 대한 더 높은 Cmax, 더 높은 AUC, 더 높은 저점(trough) 노출 및 더 높은 TrkA 표적 넉다운의 약동학(PK) 이점은 상당히 현저하고 이러한 작은 구조 변화에 대해서 예상밖이다.
부가적으로, 화합물 1 및 화합물 3에 대한 PK 파라미터의 비교는 화합물 1의 개선된 약동학이 모든 모노-플루오로 유사체에 대해서 일반적인 현상이 아님을 입증한다. 사실상, 화합물 3은, 모노플루오로-치환된 페닐기를 지님에도 불구하고, 화합물 1에 비해서, Cmax, AUC, 저점 노출 및 TrkA 표적 넉다운의 관점에서 더 나쁘게 투영된 인간 청소율 및 열등한 PK값을 입증한다. 화합물 1의 메틸피리미딘일과 모노플루오로-치환된 페닐 모이어티의 독특한 조합이 위에서 개요된 우수한 특성을 예기치 않게 제공한다.
또한 본 명세서에서는 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 특정 염은 염산염이다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 1의 모노염산염이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 1의 이염산염이 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 화합물 1의 유리 염기 형태가 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이러한 용매화물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 염은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이에 의해서 치료 중인 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립하는 것을 나타낸다.
또한 본 명세서에서는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 카보닐다이이미다졸 또는 트라이포스겐 및 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II-A를 가진 화합물을 하기 화학식 III을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00016
Figure pct00017
; 또는
(b) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II-A를 가진 화합물을 하기 화학식 IV를 가진 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00018
Figure pct00019
(식 중, L1은 이탈기임); 또는
(c) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 V를 가진 화합물을 하기 화학식 III을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00020
(식 중, L2는 이탈기임)
Figure pct00021
; 또는
(d) 하기 화학식 VI을 가진 화합물을 다이페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜 중간생성물을 형성하고, 이어서 염기의 존재 하에 상기 중간생성물을 하기 화학식 III을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00022
Figure pct00023
; 또는
(e) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II-A를 가진 화합물을 하기 화학식 VII을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
Figure pct00024
Figure pct00025
; 및
존재할 경우 보호기들을 제거하여, 임의의 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계.
방법 (a)를 참조하면, 염기는 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민일 수 있다. 적절한 용매는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, THF, DMA 및 DMF를 포함한다. 반응은 편리하게 주위 온도에서 수행된다.
방법 (b)를 참조하면, 이탈기는, 예를 들어, 페녹시 또는 4-나이트로페녹시일 수 있다. 염기는 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민일 수 있다. 적절한 용매는 DMA, DMF 및 DCE를 포함한다. 반응은 편리하게 주위 온도에서 수행된다.
방법 (c)를 참조하면, 이탈기는, 예를 들어, 페녹시 또는 4-나이트로페녹시일 수 있다. 염기는 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민일 수 있다. 적절한 용매는 DCE, DMA 및 DMF를 포함한다. 반응은 편리하게 주위 온도에서 수행된다.
방법 (d)를 참조하면, 염기는 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민일 수 있다. 적절한 용매는 톨루엔 및 DMF를 포함한다. 반응은 편리하게 상승된 온도, 예를 들어, 용매의 환류 온도에서 수행된다.
방법 (e)를 참조하면, 염기는 아민 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필아민일 수 있다. 적절한 용매는 DCM, DCE, DMF 및 THF를 포함한다. 반응은 편리하게 약 0℃ 내지 주위 온도 사이의 온도에서 수행된다.
또한 본 명세서에서는 하기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물의 제조방법이 제공된다:
Figure pct00026
식 중, B 고리 및 NH2 모이어티는 입체 배치에 있다. 화학식 II의 화합물(예컨대, 화학식 II-A의 화합물)은 화합물 1 등과 같은 TrkA 저해 화합물 등과 같은 화합물을 제조하는데 유용하다.
따라서, 본 명세서에서는 하기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물의 제조방법이 제공된다:
Figure pct00027
식 중,
고리 B는 Ar1 또는 hetAr1이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며; 그리고
hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니고 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 상기 방법은,
(a) 촉매량의 산의 존재 하에, 하기 화학식 (a)의 화합물:
Figure pct00028
(식 중, 고리 B는 화학식 II에 대해서 정의된 바와 같음)
을 하기 화학식을 가진 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민:
Figure pct00029
과 반응시켜 하기 화학식 (b)의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00030
(식 중, 고리 B는 화학식 II에 대해서 정의된 바와 같음);
(b) 촉매량의 이미다졸 염산염의 존재 하에, 상기 화학식 (b)의 화합물을 카보닐 다이이미다졸과 반응시키고 나서, 암모니아로 처리하여, 하기 화학식 (c)를 가진 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00031
(식 중, 고리 B는 화학식 II에 대해서 정의된 바와 같음); 및
(c) 상기 화학식 (c)의 화합물을 차아염소산나트륨과 반응시키고 나서 HCl로 처리하여, 상기 화학식 II의 화합물을 트랜스 화학식 II의 라세미 혼합물로서 제공하는 단계를 포함한다.
단계 (a)를 참조하면, 산은 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산일 수 있다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 3-플루오로페닐이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 3,4-다이플루오로페닐이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니고 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된, 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아이소옥사졸릴 고리이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된, 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아이소옥사졸릴 고리이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법의 일 실시형태에 있어서, 하기 화학식을 가진 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민은 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00032
(i) (클로로메틸)트라이메틸실란을 2-메톡시에탄아민과 반응시켜 하기 구조를 가진 (2-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민을 제공하는 단계:
Figure pct00033
; 및
(ii) 상기 (2-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민을 메탄올 중 폼알데하이드로 처리하여 상기 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민을 제공하는 단계.
추가로 본 명세서에서는 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 유리 염기로서 또는 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염으로서 단리시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:
라세미 트랜스 화학식 II를 다이-p-톨루오일-D-타르타르산으로 처리하여 라세미 트랜스 II의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 제공하는 단계;
트랜스 II의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 재결정화시켜, 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 제공하는 단계; 및
임의로 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 무기 염기로 처리하여, 하기에 나타낸 바와 같은 절대 입체배치를 가진 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 유리 염기를 제공하는 단계:
Figure pct00034
.
일 실시형태에 있어서, 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염은 화합물, 예컨대, TrkA 저해제 화합물, 예컨대, 화합물 1을 제조하는데 이용된다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염은 쇼텐-바우만 조건(Shotten-Baumann condition) 하에 화합물, 예컨대, TrkA 저해제 화합물, 예컨대, 화합물 1을 제조하는데 이용되며, 여기서 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염의 유리 염기는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄)로 이루어진 2상 용매 하에 생성되고, 화학식 IV를 가진 화합물과 반응한다.
일 실시형태에 있어서, 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1의 유리 염기는 화합물, 예컨대, TrkA 저해제 화합물, 예컨대, 화합물 1을 제조하는데 이용된다.
트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의의 치환된 페닐이다.
트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 페닐이다.
상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 3-플루오로페닐이다.
상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 3,4-다이플루오로페닐이다.
일 실시형태에 있어서, 상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법은 (3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니고 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된, 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아이소옥사졸릴 고리이다.
상기 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 단리시키기 위한 방법의 일 실시형태에 있어서, 고리 B는, 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된, 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 아이소옥사졸릴 고리이다.
상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법은 국제 출원 공개 제WO 2012/158413호에 기재된 방법에 비해서 몇 가지 이점을 제공한다. 예를 들어, WO 2012/158413에 기재된 방법은 벤즈알데하이드 시약과 나이트로메탄 간의 나이트로-알돌 반응을 포함한다. 얻어지는 2-나이트로비닐벤젠 중간생성물은 이어서 고압 하에 수소화에 의해 환원된다. 이들 반응 단계는 둘 다, 나이트로-알돌 반응 및 이로부터 유도된 나이트로 중간생성물이 불안정하고 위험할 수 있으므로, 대규모로 합성하기 쉽지 않다. 이와 대조적으로, 상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법은 임의의 고도로 유해한 화학을 이용하지 않고 나이트로-함유 중간생성물 및 수소첨가를 회피한다. 또한, 상기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 제조하는 방법에서 이용되는 모든 조건은 대규모 합성을 위한 파일럿 공장에서 전형적으로 발현되는 표준 작동 파라미터 이내이며, 예컨대, 상기 방법은 극도의 온도를 사용하지 않고 고압 용기를 필요로 하지 않는다.
TrkA 저해제로서 작용하는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 능력은 실시예 A 및 B에 기재된 검정에서 입증될 수 있다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 및 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 질환 및 장애에서 유용하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"란 치료적 또는 일시적 대책을 지칭한다. 유익한 또는 목적으로 하는 임상 결과는, 검출가능하든 혹은 검출불가능하든지 간에, 장애 혹은 병태와 연관된 증후군의 전체적인 혹은 부분적인 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화가 아닌) 상태, 질환 진행의 지연 혹은 느려짐, 질환 상태의 완화 혹은 일시적 완화, 및 재발(부분적이든 혹은 전체적이든)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는다면 예상되는 생존에 비해서 연장된 생존을 의미할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 본 명세서에 정의된 바와 같은 질환 및 장애를 예방하는데 유용하다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "예방하는"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 혹은 병태 또는 그의 증상의, 전체적인 혹은 부분적인, 발병, 재발 혹은 확산의 예방을 의미하고, 증상의 발병 전에 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동일 또는 상이한 작용 기전에 의해서 작용하는 1종 이상의 추가의 치료제와 병용하여 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적 병용"이란 1종 이상의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 얻어지는 약제학적 요법을 지칭하며, 활성 성분의 고정 병용 및 비고정(non-fixed) 병용 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 병용"은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 추가의 치료제가 둘 다 단일체 또는 투약량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 병용"은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 추가의 치료제가 가변적인 중재 시간 제한으로 동시에 또는 순차적으로 개별의 실체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이때 이러한 투여는 환자의 신체 내에서 유효 수준의 2종 이상의 화합물을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예컨대, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "공동 투여하는"은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포괄하는 것을 의미하며, 제제들이 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일 또는 상이한 시기에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다. 이 용어는 두 제제 및/또는 그들의 대사산물이 동시에 포유동물에 존재하도록 포유동물에게 2종 이상의 제제의 투여를 포괄한다. 이것은 개별의 조성물의 동시 투여, 개별의 조성물의 상이한 시기에서의 투여 및/또는 두 제제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 단일 조성물로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 기타 제제(들)가 조성물에 혼합된다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 염증성 통증, 신경병증 통증, 요통, 및 암 연관 통증, 수술 또는 뼈 골절을 포함하는 다수 종류의 통증의 치료에서 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 급성 통증을 치료하는데 유용하다. 국제 통증 연구 학회에 의해 정의된 바와 같이, 급성 통증은, 질환, 염증, 또는 조직에 대한 손상에 기인한다. 이런 유형의 통증은 일반적으로, 예를 들어, 회상 또는 수술 후에 갑자기 생기고, 불안 또는 스트레스에 의해 동반될 수 있고, 그리고 주어진 시간 기간 및 중증도로 국한된다. 몇몇 경우에, 이것은 만성으로 된다.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 만성 통증을 치료하는데 유용하다. 국제 통증 연구 학회에서 정의된 바와 같은 만성 통증은, 자체로 질환을 나타내는 것으로 광범위하게 여겨지고 있다. 이것은 환경적 및 생리학적 인자에 의해 더욱 악화될 수 있다. 만성 통증은 급성 통증보다 더 장기간에 걸쳐서 지속되고, 일반적으로 3개월 이상에 걸쳐서 최대의 의약적 치료에 대한 내성이 있다. 이것은 환자에 대해서 심각한 문제를 초래할 수 있고 흔히 초래한다.
따라서, 본 명세서에서는 포유동물에서 통증을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 통증을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 통증의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 급성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 요통이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 신경병증 통증, 예컨대, 당뇨병성 말초 신경병증 연관 통증 또는 비당뇨병성(예컨대, 화학요법 유도) 말초 신경병증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 염증성 통증, 예컨대, 골관절염 연관 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 암 연관 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 수술 연관 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 뼈 골절 연관 통증이다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 통증을 예방하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 통증을 예방하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 급성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 요통이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 신경병증 통증, 예컨대, 당뇨병성 말초 신경병증 연관 통증 또는 비당뇨병성(예컨대, 화학요법 유도) 말초 신경병증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 염증성 통증, 예컨대, 골관절염 연관 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 암 연관 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 수술 연관 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 뼈 골절 연관 통증이다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 통증을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 유효량의: (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 항염증 화합물, 스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제, 예를 들어, NSAID(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신 및 케토프로펜), 아편유사제(예를 들어, 몰핀), 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 수용체 길항제, 아형-선택적 이온 통로 조절제, 항경련제(예를 들어 프레가발린 및 가바펜틴), 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(예를 들어 둘록세틴, 벤라팍신 및 밀나시프란), JAK 패밀리 키나제 저해제(예컨대, 룩솔리티닙 또는 토파시티닙), 및 삼환식 항우울제(예컨대, 아미트립틸린, 노르트립틸린 및 데시프라민)로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제를 통증의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 공동 투여하는 단계를 포함한다. 이들 추가의 치료제는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 당업자에게 공지된 표준 약제학적 관행에 따라서 동일 또는 별개의 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해서 그리고 동일 또는 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
따라서, 또한 본 명세서에서는, 포유동물에서 통증의 치료에 이용하기 위한, 유효량의: (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 항염증 화합물, 스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제, 예를 들어, NSAID(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신 및 케토프로펜), 및 아편유사제(예컨대, 몰핀)로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공되되, 여기서 (a) 및 (b)는 개별의 투약 형태 또는 동일 투약 형태일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 (a) 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 유효량의 진통제, 예컨대 NSAID(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신 및 케토프로펜)를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 또한 암을 치료하는데 유용하다. 특정 예는 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 결장직장암 및 전립선암을 포함한다.
따라서, 또한 본 명세서에서는 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 상기 암을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 암의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 또한 TrkA의 조절장애를 지닌 암을 치료하는데 유용하다.
따라서, 또한 본 명세서에서는 TrkA의 조절장애를 지닌 암으로 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 야생형 TrkA의 과발현(자가분비/측 분비 활성화)을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 유전자 증폭, 또는 TrkA 유전자 융합을 초래하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 조절장애는 유전자 전좌의 결과이며, 이때 발현된 단백질은 비-TrkA 및 TrkA 단백질, 및 최소한도의 TrkA 키나제 도메인으로부터의 융합 단백질 함유 잔기이다. 일 실시형태에 있어서, TrkA 융합 단백질은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, 또는 TPR-TrkA이다. 일 실시형태에 있어서 TrkA 융합 단백질은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, 또는 TPR-TrkA이되, 여기서:
Figure pct00035
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 TrkA 단백질 내 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 조절장애는 TrkA 단백질로부터의 1개 이상의 잔기의 결실을 포함하며, 이는 TrkA 키나제의 구성적 활성(constitutive activity)을 유발한다. 일 실시형태에 있어서, 결실은 TrkA 아이소형태 2에서의 303 내지 377번 잔기의 결실을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 발현된 단백질이 TrkA 키나제의 구성적 활성을 초래하는 1개 이상의 잔기 결실을 가진 TrkA의 대체 접합 변이체인 스플라이스 변이(splice variation)를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 구성적 활성을 지닌 TrkA의 대체 접합 형태는 TrkA 아이소형태 2에 비해서 192 내지 284 및 393 내지 398번 잔기를 손실하는 발현 단백질을 초래하는 엑손 8, 9 및 11의 결실을 갖는다.
TrkA의 조절장애를 가진 것으로 동정된 암(하기 문헌 자료 참조; 또한 www.cancer.gov 및 www.nccn.org 참조)은 하기를 포함한다:
(A) TrkA의 조절장애가 유전자 증폭 또는 TrkA 유전자 융합을 초래하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역전 또는 유전자 증폭을 포함하고 그리고 하기 표에 기재된 것들을 포함하는 암:
Figure pct00036
(B) TrkA의 조절장애가 TrkA 단백질 내에 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함하고 하기 표에 기재된 것들을 포함하는 암:
Figure pct00037
(C) 야생형 TrkA의 과발현(자가분비 활성화)에 의해 유발되고 하기 표에 기재된 것들을 포함하는 암:
Figure pct00038
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 TrkA의 조절장애를 지닌 암으로 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 암을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종 및 위 암종으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 TrkA의 조절장애를 지닌 암으로 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 암을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종, 위 암종, 담관암종 및 육종으로부터 선택된다.
또한 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 (a) 암이 TrkA 키나제의 조절장애와 연관되는지의 여부를 판정하는 단계; 및 (b) 상기 암이 TrkA 키나제의 조절장애와 연관되는 것으로 판정된 경우, 치료적 유효량의 치료적 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 1은 이염산염이다.
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 TrkA 유전자 융합을 초래하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, TrkA 유전자 융합은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, 또는 TPR-TrkA이다. 일 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 결장직장 암종, 흑색종, 담관암종, 또는 육종이다.
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 TrkA 단백질에서 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 암은 급성 골수성 백혈병, 대세포 신경내분비 암종 또는 신경아세포종이다.
일 실시형태에 있어서, TrkA의 조절장애는 야생형 TrkA의 과발현(자가분비 활성화)이다. 일 실시형태에 있어서, 암은 전립선 암종, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종, 또는 위 암종이다.
일 실시형태에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 상기 방법들 중 어느 것인가는, 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 추가의 요법 또는 화학요법제로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 추가의 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 상기 방법들 중 어느 것인가는 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 추가의 화학요법제와 병용하여 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 화학요법제(들)는 카보잔티닙, 크리조티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 퍼투주맙, 레고라페닙, 수니티닙 및 트라스투주맙을 포함하는 수용체 티로신 키나제-표적화 치료제로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 화학요법제(들)는 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 저해제(예컨대, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 저해제(예컨대, 에버롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스) 및 세포자멸사 경로의 조절제(예컨대, 오바타클락스)를 포함하는 신호 전달 경로 저해제로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 화학요법제(들)는 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루오로유라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로마이드 및 빈크리스틴을 포함하는 세포독성 화학요법제로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 화학요법제(들)는 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함하는 신생혈관생성-표적화 요법제로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 화학요법제(들)는 알데스류킨, 이플리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 시풀류셀-T를 포함하는 면역-표적화 제제로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 화학요법제(들)는, NGF 항체, 및 panTrk 저해제 등과 같은 NGF-표적화 생물약제를 포함하는, TrkA 경로에 대한 활성화 제제로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 치료제 또는 요법은 방사성요오드 요법, 외부-빔 방사선 및 라듐 223 요법을 포함하는 방사선 요법이다.
일 실시형태에 있어서, 추가의 치료제(들)는 암에서의 표준 치료인 위에서 열거된 요법 또는 치료제 중 임의의 하나를 포함하며, 여기서 암은 TrkA의 조절장애를 지닌다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 방사선 요법(예컨대, 방사성요오드 요법, 외부-빔 방사선, 라듐 223 요법), 세포독성 화학요법제(예컨대, 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루오로유라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로마이드, 빈크리스틴), 티로신 키나제 표적화-요법제(예컨대, 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 퍼투주맙, 레고라페닙, 수니티닙, 트라스투주맙), 세포자멸사 조절제 및 신호 전달 저해제(예컨대, 에버롤리무스, 페리포신, 라파마이신, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라메티닙, 베무라페닙), 면역-표적화 요법(예컨대, 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이플리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 시풀류셀-T) 및 신생혈관생성-표적화 요법제(예컨대, 아플리베르셉트, 베바시주맙)로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 요법 또는 화학요법제와 병용하여, 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은, 추가의 요법 또는 치료제와 병용하여, 상기 암을 치료하는데 효과적이다. 이들 추가의 치료제는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 당업자에게 공지된 표준 약제학적 관행에 따라서 동일 또는 별개의 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해서 그리고 동일 또는 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에서는 (i) 암의 치료를 위하여 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위하여 (a) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 임의로 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 병용물(여기서 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양 및 추가의 치료제의 양은 함께 상기 암을 치료하는데 유효함); (ii) 이러한 병용물을 포함하는 약제학적 조성물; (iii) 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 이러한 병용물의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서 이러한 병용물을 포함하는 상업적 패키지 또는 제품; 그리고 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에 있어서, 병용 요법은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종 및 위 암종으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 병용 요법은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종, 위 암종, 담관암종 및 육종으로부터 선택되 암을 치료하기 위한 것이다.
화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 염증 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 명세서에서는 포유동물에서 염증 또는 감염성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 상기 염증을 치료하는 데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 염증성 질환은 염증성 폐 질환(예컨대, 천식), 간질성 방광염(IC), 통증성 방광 증후군(PBS), 염증성 장 질환(궤양성 결장염 및 크론병을 포함), 및 염증성 피부 질환, 예컨대, 아토피 피부염 및 건선으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 추가의 제제와 병용하여 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 제제의 예는 항-TNF 제제(예를 들어 단클론성 항체, 예컨대, 인플릭시맙(레미카데(Remicade)), 아달리무맙(휴미라(Humira)), 세르톨리주맙 페골(심지아(Cimzia)), 및 골리무맙(심포니(Simponi)), 또는 순환 수용체 융합 단백질, 예컨대, 에타네르셉트(엔브렐(Enbrel)), 항대사물질 및 항엽산 약물(예를 들어 메토트렉세이트), 또는 표적화된 키나제 저해제(예를 들어 JAK 패밀리 저해제, 예컨대, 룩솔리티닙, 토파시티닙, CYT387, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 TG101348)를 포함한다. 이들 추가의 치료제는, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 당업자에게 공지된 표준 약제학적 관행에 따라서 동일 또는 별개의 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해서 그리고 동일 또는 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 또한 포유동물에서 신경변성 질환을 치료하는데 유용하다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 Sp35-TrkA 상호작용 차단을 통해서 수초형성, 신경세포 생존 및 희소돌기아교세포 분화를 촉진시킴으로써 탈수초 및 수초형성부전을 치료하는데 이용될 수 있다.
따라서, 또한 본 명세서에서는 포유동물에서 신경변성 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 상기 신경변성 질환을 치료하는 데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 신경변성 질환은 다발성 경화증이다. 일 실시형태에 있어서, 신경변성 질환은 파킨슨병이다. 일 실시형태에 있어서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 트라파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 감염과 같은 소정의 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 상기 트라파노소마 크루지 감염을 치료하는 데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 상기 증후군을 치료하는 데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 자궁내막증을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 자궁내막증을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 당뇨병성 말초 신경병증을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 당뇨병성 말초 신경병증을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 전립선염을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 전립선염을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 골반 통증 증후군을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 골반 통증 증후군을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 질환을 치료하는데 유효한 양으로 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 질환은 골다공증, 류마티스 관절염, 또는 골 전이이다.
일 실시형태에 있어서, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이러한 질환을 치료하는 방법은, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 추가의 치료제 또는 요법과 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 치료제 또는 요법의 예는 항-TNF 치료제(예를 들어 단클론성 항체, 예컨대, 인플릭시맙(레미카데)), 아달리무맙(휴미라), 세르톨리주맙 페골(심지아) 및 골리무맙(심포니), 또는 순환 수용체 융합 단백질, 예컨대, 에타네르셉트(엔브렐), 항대사물질 및 항엽산 약물(예를 들어 메토트렉세이트), 또는 표적화된 키나제 저해제(예를 들어 JAK 패밀리 저해제, 예컨대, 룩솔리티닙, 토파시티닙, CYT387, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 TG101348)를 포함한다. 이들 추가의 치료제는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 당업자에게 공지된 표준 약제학적 관행에 따라서 동일 또는 별개의 투약 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해서 그리고 동일 또는 상이한 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에서는 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이러한 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 질환을 치료하는 데 유효한 양으로 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환은 레이노드 증후군, 특발성 폐 섬유증, 반흔(비대성, 켈로이드 등), 간경병증, 심내막심근 섬유증, 심방성 섬유증, 골수섬유증, 진행성 괴상 섬유증(폐), 신원성 전신 섬유증, 피부경화증, 전신 경화증, 관절섬유증 또는 안구 섬유증이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 경우, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하는데, 또는 (ii) 본 명세서에 기재된 상기 특정 질환, 병태 혹은 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 상당하는 화합물 1의 양은 질환 상태 및 그의 중증도, 그리고 치료를 필요로 하는 포유동물의 신원(예컨대, 체중) 등과 같은 인자에 따라서 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 본 명세서에 기재된 질환을 지니거나 이를 발병시킬 위험이 있는 온혈 동물을 지칭하며, 그 예로는 기니픽, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 영장류를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 임의의 통상의 경로에 의해, 예컨대, 위장관(예컨대, 직장 혹은 경구), 코, 폐, 근육계 혹은 혈관계, 상처 관주, 또는 경피 혹은 피부로 투여될 수 있다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 통상의 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산제, 현탁제, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀전, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제에서 통상적인 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제, 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요망될 경우, 조성물은 멸균성이고 주사 혹은 주입에 적합한 용액 혹은 현탁 형태일 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
다른 제형은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 담체 혹은 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 담체 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 제형은 또한 1종 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 오페이킹제(opaquing agent), 활주제(glidant), 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 착향제, 희석제 및 약물(본 명세서에 기재된 화합물 혹은 이의 약제학적 조성물)의 품위 제시를 제공하거나 약제학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
따라서, 또한 본 명세서에서는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일 실시형태에 있어서, 경구 투여용으로 제형화된 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 통증의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 통증이다. 일 실시형태에 있어서 통증은 급성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 요통, 염증성 통증, 신경병증 통증 또는 암 연관 통증, 수술 또는 뼈 골절이다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 암의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종, 위 암종, 담관암종 및 육종으로부터 선택된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 염증 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 염증성 질환은 염증성 폐 질환(예컨대, 천식), 간질성 방광염, 방광 통증 증후군, 염증성 장 질환(궤양성 결장염 및 크론병을 포함함), 및 염증성 피부 질환, 예컨대, 아토피 피부염이다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 감염성 질환, 예를 들어, 트라파노소마 크루지 감염의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 쇼그렌 증후군의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 자궁내막증의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 전립선염의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 골반 통증 증후군의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 포유동물에서 신경변성 질환의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료에 이용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
또한 본 명세서에서는 통증, 암, 염증, 신경변성 질환, 트라파노소마 크루지 감염 및 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환으로부터 선택된 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 상기 병태는 만성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 급성 통증이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 만성 요통이다. 일 실시형태에 있어서, 통증은 염증성 통증, 신경병증 통증, 또는 암 연관 통증, 수술 또는 뼈 골절이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 암이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 염증이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 신경변성 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 트라파노소마 크루지 감염이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 쇼그렌 증후군이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 자궁내막증이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 당뇨병성 말초 신경병증이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 전립선염이다. 일 실시형태에 있어서, 병태는 골반 통증 증후군이다. 일 실시형태에 있어서, 질환은 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환이다. 일 실시형태에 있어서, 질환은 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환이다.
또한 본 명세서에서는 항염증 화합물, 스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제, 예컨대, NSAID(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신 및 케토프로펜), 아편유사제(예컨대, 몰핀), 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 수용체 길항제, 아형-선택적 이온 통로 조절제, 항경련제(예를 들어 프레가발린 및 가바펜틴), 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(예를 들어 둘록세틴, 벤라팍신 및 밀나시프란), JAK 패밀리 키나제 저해제(예컨대, 룩솔리티닙 또는 토파시티닙), 및 삼환식 항우울제(예컨대, 아미트립틸린, 노르트립틸린 및 데시프라민)로부터 선택된 추가의 치료제와 병용하여 포유동물에서 통증의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제가 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서는 NSAID와 병용하여 포유동물에서 통증의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제가 제공된다.
또한 본 명세서에서는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염와 병용하여 포유동물에서 통증의 치료를 위한 항염증 화합물, 스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제, 예컨대, NSAID(예컨대, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신 및 케토프로펜), 및 아편유사제(예컨대, 몰핀)로부터 선택된 치료제를 포함하는 약제가 제공된다.
실시예
합성 중간생성물의 제조
제법 A
Figure pct00039
( 3S,4R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 이염산염
단계 A: tert - 뷰틸 (3 S ,4 R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일 카바메이트 의 제조: DMF(3㎖) 중 tert-뷰틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일카바메이트(250㎎, 0.89 m㏖, 상업적으로 입수 가능함), DIEA(0.48㎖, 2.68 m㏖) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(149㎎, 1.07 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서, 4시간 동안 60℃까지 가열하고, 이어서 주위 온도까지 16시간에 걸쳐서 냉각시켰다. EtOAc와 포화 NaHCO3(각각 10㎖) 간에 분배 후, 유기층을 물 및 염수(각각 2 x 10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 tert-뷰틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일카바메이트(250㎎, 83% 수율)를 점성의 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (apci) m/z = 339.1 (M+H).
단계 B: ( 3S,4R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 이염산염의 제조: 아이소프로필 알코올(14.8㎖, 73.9 m㏖) 중 5 내지 6N HCl 중 tert-뷰틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일카바메이트(250㎎, 0.74 m㏖)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하 농축시키고, Et2O와 함께 분쇄하여 표제의 화합물(230㎎, 100% 수율)을 베이지색 고체로서 제공하였다. LCMS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
제법 B
Figure pct00040
4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
단계 A: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3(2H)-온의 제조: 다이옥산(100㎖) 중 에틸 2-사이아노프로파노에이트(50.5g, 397.2 m㏖) 및 페닐 하이드라진(39㎖, 397.2 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 5일 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1/2 용적으로 농축시키고 나서, 얼음 속에서 냉각시키고 냉 Et2O와 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과시키고, Et2O로 광범위하게 세척하고, 진공 하 건조시켜 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온(34.69g, 46% 수율)을 솜털같은 백색 분말로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
단계 B: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일 트라이플루오로메탄 설포네이트의 제조: DMF(100㎖) 중 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온(13.72g, 72.5 m㏖) 및 N-페닐비스(트라이플루오로메틸설폰아마이드)(27.2g, 76.1 m㏖)의 현탁액을 DIEA(37.9㎖, 217.5 m㏖)로 처리하고 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3(400㎖)와 EtOAc(200㎖) 간에 분배하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 물(5 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 4:1 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트라이플루오로메탄 설포네이트(23.1g, 99% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 322.0 (M+H).
단계 C: 4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트라이플루오로메탄 설포네이트(900㎎, 2.8 m㏖), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (925㎎, 4.2 m㏖), K2CO3 (1.55g, 11.2 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(324㎎, 0.28 m㏖)를 톨루엔(10㎖), 물(5㎖) 및 EtOH(2.5㎖)에 배합하여 밀봉된 관 속에서 16시간 동안 95℃로 가온시켰다. 냉각된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 물(50㎖)과 EtOAc(50㎖) 간에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 30㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 2% MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(533㎎, 72% 수율)을 분홍색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
제법 C
Figure pct00041
2- 메톡시 - N -( 메톡시메틸 )- N -(( 트라이메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민
단계 A: 2- 메톡시 - N -(( 트라이메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민의 제조: 90℃에서 2-메톡시에탄아민(14.2㎖, 163 m㏖)의 DMSO 용액(15㎖)에 (클로로메틸)트라이메틸실란(11.4㎖, 81.5 m㏖)의 DMSO(10㎖) 용액을 투입 깔때기에 의해 40분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하고 나서 주위 온도까지 냉각시켰다. 이어서 이 혼합물을 H2O(150㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 × 150㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(150㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 2-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민(8.14g, 62% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 162.0 (M+H).
단계 B: 2- 메톡시 - N -( 메톡시메틸 )- N -(( 트라이메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민의 제조: 폼알데하이드(37% 수성, 4.91g, 60.6 m㏖)의 MeOH(2.45㎖) 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민(8.14g, 50.5 m㏖)의 추가의 적가로 처리하였다. 2상 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, K2CO3(6.97g, 50.5 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 오일을 K2CO3(2.00g, 14.4 m㏖) 상에 따라내고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 오일을 따라낸 후, 고체 K2CO3를 Et2O(2 × 10㎖)로 세척하고, Et2O 세척액을 상기 따라낸 황색 오일과 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제의 화합물(9.92g, 96% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.00 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 0.00 (s, 9H) ppm.
제법 D
Figure pct00042
( 3S,4R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민
단계 A: ( 트랜스 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-카복실산의 제조: (E)-3-(3-플루오로페닐)아크릴산(25.20g, 151.7 m㏖)을 EtOAc(75㎖) 및 헵탄(75㎖)으로 순차로 처리하고, 이어서 TFA(1.17㎖, 15.17 m㏖)로 처리하였다. 이 혼합물을 냉수욕(내부 온도 15℃)에 배치하고, 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민[제법 C](69.82g, 197.2 m㏖)을, 첨가 동안 13 내지 19℃의 내부 온도를 유지하기 위하여 상기 수욕에 얼음을 첨가하면서, 투입 깔때기로부터 20분에 걸쳐서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 나서, 냉각시키고(내부 온도 13℃), 추가의 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민(제법 C; 34g)을 6분에 걸쳐서 투입 깔때기로부터 적가하였다. 상기 욕을 제거하고 추가로 4시간 동안 주위 온도에서 교반 후, 이 혼합물을 절반의 용적으로 농축시켰다. 헵탄(100㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 약 150㎖의 용매를 제거하여 부분적으로 농축시켰다. 이것을 2회 반복하여 각 회마다 100㎖의 용매를 제거하였다. 잔류 슬러리를 플라스크의 바닥에서 헵탄(50㎖)으로 헹구고 나서 밀봉하고 주위 온도에서 64시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄(2 x 50㎖)으로 헹구고, 진공 하 건조시켜 (트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복실산(44.99g, 111% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대도 사용되었으며, 100% 수율이 상정되었다. MS (apci) m/z = 268.1 (M+H).
단계 B: ( 트랜스 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3- 카복스아마이드의 제조: THF(440㎖) 중 (트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복실산(40.54g, 151.7 m㏖)의 현탁액에 CDI(31.97g, 197.2 m㏖)에 이어서 이미다졸 염산염(3.171g, 30.33 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 암모니아(135.0㎖, iPrOH 중 2M, 270.0 m㏖)를 이어서 투입 깔때기에 의해 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 추가로 3시간 동안 교반 후, 얻어진 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고 나서, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(200㎖)에 용해시키고, 25/75 물:염수(2 x 200㎖)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고 진공 하 건조시켜 (트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(54.97g, 136% 수율)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 100% 수율로 가정하여 사용되었다. MS (apci) m/z = 267.2 (M+H).
단계 C: ( 트랜스 )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3- 아민의 제조: 빙욕에서 냉각된 온도 탐침이 장착된 3-구 1-ℓ 둥근 바닥 플라스크 내에서 MeOH(345㎖) 중 (트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(29.33g, 85.90 m㏖)의 용액에 NaOCl(10 내지 15% 입수 가능한 Cl, 수성 용액)(116.3㎖, 189.0 m㏖)을 투입 깔때기로부터 20분에 걸쳐서 첨가하였다[내부 온도는 7 내지 13℃였다]. 빙욕을 제거하고, 이 이종의 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안, 이어서 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(225.9㎖, 12,542 m㏖) 중 KOH(67.48g, 1203 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 용액을 75℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 농축된 HCl(147.1㎖, 4,802 m㏖)을 30분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. pH를 수성 K3PO4(30 중량%, 155㎖)의 첨가에 의해 6으로 조절하고, 이 혼합물을 부분적으로 농축시켜, 유기 용매를 제거하였다. 수성 K3PO4(30 중량%, 280㎖)를 pH 10이 될 때까지 첨가하였다, 이 혼합물을 EtOAc(2 x 450㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축시키고, 진공 하 건조시켜 (트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(28.08g, 91% 수율)을 암호박색 시럽으로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).
단계 D: ( 3S,4R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민( 2S,3S )-2,3-비스((4-메틸벤조일) 옥시 ) 숙시네이트의 제조: (트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(125㎎, 0.52 m㏖) 및 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙신산(222.9㎎, 0.58 m㏖)을 4㎜ 바이알 내로 칭량해 넣고 나서, MeOH(1.57㎖)에 이어서 물(0.175㎖)로 처리하였다. 이 바이알의 뚜껑을 닫고, 반응 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반하고 나서, 주위 온도까지 17시간에 걸쳐서 서서히 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, Et2O(4 x 0.2㎖)로 세척하고 나서 진공 하에 건조시켜 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(131.6㎎, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 유리-염기(free-based) 샘플의 카이럴 SFC 분석은 95% ee 초과를 나타내었다. 이 물질은 다음 단계에서 종자 결정으로서 사용되었다:
(트랜스)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(7.39g, 18.61 m㏖)을 MeOH(52.7㎖) 중에 용해시키고 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙신산(10.78g, 27.91 m㏖)에 이어서 H2O(9.3㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 종자 결정(90㎎)을 이 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도까지 16시간에 걸쳐서 서서히 가온시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, Et2O(4 x 5㎖)로 헹구고 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 MeOH(15㎖) 및 H2O(2.7㎖) 중에 슬러리화하고, 50℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도까지 19시간에 걸쳐서 서서히 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과시키고, Et2O (3 x 5㎖)로 세척하고, 진공 하 건조시켜 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(3.12g, 27% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 유리-염기 샘플에 대한 카이럴 분석은 99.7% ee 초과를 나타내었다.
단계 E: ( 3S,4R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3- 아민의 제조: DCM(25㎖) 중 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(2.89g, 4.63 m㏖)의 현탁액을 1M 수성 NaOH(2 x 15㎖)로 세척하였다. 수성 상을 합하여 DCM(25㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(30㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하 건조시켜 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(998㎎, 90% 수율)을 옅은 베이지색 오일로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).
합성 실시예
실시예 1
1-((3S,4R)-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아 이염산염
Figure pct00043
단계 A: 1-((3S,4R)-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아의 제조: DCM(2㎖) 중 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(제법 B; 61㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 트라이포스겐(24㎎, 0.08 m㏖)에 이어서 DIEA(84㎖, 0.48 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 나서 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 이염산염(제법 A; 50㎎, 0.16 m㏖) 및 DIEA(84㎖, 0.48 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)과 DCM(10㎖) 간에 분배하고, 수성 층을 DCM(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 2.5 내지 5% MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 역상 HPLC(5-95% ACN/물/0.1% TFA)에 의해 더욱 정제시키고 기초적 수성 후가공처리 후 표제의 화합물(28㎎, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
단계 B: 1-((3S,4R)-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아 이염산염의 제조: 0℃로 냉각된 DCM(96㎖) 중 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(제법 B; 2.56g, 9.64 m㏖)의 용액에 트라이포스겐(1.72g, 5.78 m㏖)을 한번에 첨가하고 나서 DIEA(8.40㎖, 48.20 m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 이염산염(제법 A; 3.0g, 9.64 m㏖)을 이 혼합물에 나누어서 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하고 나서 물(100㎖) 속에 부었다. 상 분액 후, 수성 층을 DCM(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피(SNAP 120g C18, 0.1% HCl과 함께 5 내지 75% MeOH/물)에 의해 정제시키고, 진공 하 건조시켜 표제의 화합물(3.33g, 57% 수율)을 크림색 발포물로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
실시예 2
Figure pct00044
1-(( 3S,4R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 유레아
DCM(15㎖) 중 4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(제법 B; 800㎎, 3.02 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(2.1㎖, 15.1 m㏖)에 이어서 CDI(587㎎, 3.62 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 밀봉하고, 주위 온도에서 22시간 동안 교반하고 나서, DCM(4㎖) 중 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(제법 D; 826㎎, 3.47 m㏖)으로 처리하였다. 교반을 100분 동안 계속하였다. 이 혼합물을 DCM(60㎖)과 물(100㎖) 간에 분배하였다. 상 분액 후, DCM 층을 0.5N HCl(50㎖)에 이어서, 0.2N HCl(2 x 25㎖)로 추출하였다. 산 추출물을 합하여, 깨끗한 플라스크에 따라내고, 실온 수욕에 배치하고, 교반하면서 6N NaOH(aq)에 이어서 1N NaOH(aq)로 pH 9 내지 10으로 염기성화시켰다. 현탁액을 빙욕 속에서 5분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과시키고, 물 및 에터(각각 3 x 20㎖)로 헹구고, 진공 하 건조시켜 표제의 화합물(1.44g, 90% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (apci) m/z = 530.3 (M+H).
실시예 3
(3S,4R)-4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4- 메틸벤조일 ) 옥시 ) 숙시네이트의 제조
단계 A: (2- 메톡시 -N-(( 트라이메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민의 제조: 플라스크에 (클로로메틸)트라이메틸실란(3300.0g, 1.0당량), 아세토나이트릴(5.28ℓ) 및 2-메톡시에탄아민(4041.0g, 2.0당량)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 74℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 이 반응물을 25℃까지 냉각시켰다. 펜탄(16ℓ)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 층들을 분액시켰다. 바닥층(아세토나이트릴 층)을 도로 분별 깔때기에 첨가하고, 펜탄(16ℓ)을 이 분별 깔때기에 첨가하였다. 교반 후, 층들을 분액시켰다. 펜탄(16ℓ)에 의한 추출을 반복하였다. 펜탄층을 합하여 분별 깔때기에 첨가하고, 물(3.3ℓ)을 첨가하였다. 교반 후, 층들을 분액시켰다. MeOH(3.0ℓ)를 증기, 기계적 교반, 응축기, J-Kem 온도 탐침 및 투입 깔때기가 장착된 22ℓ 반응기에 첨가하였다. 용매의 분위기 증류를 25℃ 내지 45℃에서 수행하였다. 증류 동안, 모든 펜탄 용액이 증류 플라스크에 들어갈 때까지 펜탄 용액을 용적을 약 6.6ℓ에서 유지하는 속도에서 투입 깔때기에 의해 증류 플라스크에 첨가하였다. 플라스크 내의 총 용적이 약 6.6ℓ가 될 때까지 증발을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 주위 온도에서 질소 분위기 하에 교반하여 (2-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민(72% 수율)을 제공하였다.
단계 B: 2- 메톡시 -N-( 메톡시메틸 )-N-(( 트라이메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민의 제조: 플라스크에 (2-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민(380.0g, 1.0당량), 메탄올(332㎖) 및 펜탄(193㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 5℃ 미만의 빙수욕 중에서 교반하였다. 37% 수성 폼알데하이드(97.9㎖, 1.2당량)를 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. tert-뷰틸 메틸 에터(700㎖, 5.2당량) 및 물(300.0㎖)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 약 1분 동안 교반하였다. 층들을 분액시키고, 유기 층을 분별 깔때기에 도로 첨가하였다. 염수(300㎖)를 분별 깔때기에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 층들을 분액시켰다. 탄산칼륨 K2CO3(10.0g)를 이 유기 층에 첨가하고, 혼합 후 유기층을 여과지 위에서 여과시켰다. 얻어진 케이크를 tert-뷰틸 메틸 에터로 세척하였다. 유기 층을 합하여 농축시켜 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민을 오일로서 제공하였다(75% 수율).
단계 C: 트랜스 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-카복실산의 제조: 플라스크에 (E)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아크릴산(57.0g, 1.0당량), 에틸 아세테이트(143㎖) 및 헵탄(143㎖)을 주입하고, 이 혼합물을 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(2.4㎖, 0.1당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각시켰다. 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민을 투입 깔때기에 의해 내부 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지하는 속도에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 10℃ 내지 27℃의 온도에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(200㎖)를 이 잔사에 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 20℃에서 하룻밤 교반하였다. 헵탄을 나누어서 첨가함으로써(총 용적: 1200㎖) 진공 증류에 의해 불술물의 공비혼합물 제거를 수행하였다. 얻어진 슬러리를 20℃에서 하룻밤 정치시키고 나서 여과지 상에서 여과시켰다. 얻어진 케이크를 헵탄으로 헹구고 45℃에서 약 4시간 동안 진공 중 건조시켜 트랜스-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복실산(90% 수율)을 제공하였다.
단계 D: 트랜스 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3- 카복스아마이드의 제조: 플라스크에 트랜스-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복실산(98.3g, 1.0당량), 카보닐 다이이미다졸(69.8g, 1.3당량), HCl 이미다졸(7.2g, 0.2당량), 및 테트라하이드로퓨란(1000㎖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고 나서 주위 온도(약 20℃)에서 질소 하에 하룻밤 교반하였다. 암모니아(아이소프로필 알코올 중 2.0M)(307㎖, 1.8당량)를 이 반응 혼합물에 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과지 상에서 여과시키고, 여과된 고체를 EtOAc(200㎖)로 헹구었다. 유기 층을 합하여 감압 하에 37℃에서 농축시켰다. 얻어진 조질의 오일에 에틸 아세테이트(200㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 37℃에서 농축시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트(200㎖), 물(500㎖) 및 NaCl(82.0g, 4.1당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 약 2분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 층들을 분액시키고, 유기 층을 합하여 감압 하에 37℃에서 농축시켜 트랜스-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(99% 수율)를 제공하였다.
단계 E: 트랜스 -4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3- 아민의 제조: 플라스크에 트랜스-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(96.8g, 1.0당량) 및 메탄올(1450㎖)을 주입하고, 이 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 차아염소산나트륨(462.2㎖, 2.2당량)의 10% 용액을 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지되는 속도에서 투입 깔때기에 의해 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서, 이어서 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(100㎖) 중 용액으로서 수산화칼륨(314.6g, 14.0당량)을 5분에 걸쳐서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 72℃ 내지 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 55℃까지 냉각시키고, 37 중량% HCl(583.8㎖, 55.9당량)을 10분에 걸쳐서 첨가하여 pH를 2 이하로 조정하였다. 삼염기성 K3PO4(30 중량%, 100.0㎖)를 첨가하여 이 반응 혼합물의 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 37℃에서 농축시켰다. 얻어진 수성 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 30 중량% 삼염기성 K3PO4(540.0㎖) 및 37 중량% 삼염기성 K3PO4(50.0㎖)를 첨가하여 pH를 10 이상으로 조정하였다. EtOAc(1000㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 약 2분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 이 분별 깔때기에 도로 첨가하였다. 이 분별 깔때기에 EtOAc(500㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였다. 층들을 분액시키고, 유기 층을 합하여 감압 하에 농축시켜 트랜스-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(99% 수율)을 제공하였다.
단계 F: (3S,4R)-4-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4- 메틸벤조일)옥시)숙시네이트의 제조: 플라스크에 트랜스-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(123.3g, 1.0당량) 및 메탄올(1603㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙신산(145.0g, 1.5당량) 및 물(295㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 (3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(0.5g, 0.7당량)와 함께 파종하고(종자들은 소규모로 반응을 수행함으로써 제조되었고, 이것은 생성물을 고체로서 제공하고), 이 반응 혼합물을 25℃까지 16시간에 걸쳐서 서서히 냉각시켰다. 슬러리를 여과지 상에서 여과시켰다. 얻어진 케이크를 tert-뷰틸 메틸 에터(700㎖)로 헹구고 나서 진공 오븐 속에서 45℃에서 약 4시간 동안 건조시켜 (3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민(2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(2단계에 걸쳐서 35% 수율)를 제공하였다.
생물학적 검정
생물학적 검정에서, 화합물 1은 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아를 지칭하고; 화합물 2는 1-((3S,4R)-4-(3,4-다이플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아(WO 2012/158413에 개시됨)를 지칭하며; 그리고 화합물 3은 1-(1',4-다이메틸-1-페닐-1H,1'H-[3,4'-바이피라졸]-5-일)-3-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)유레아(WO 2012/158413에 개시됨)를 지칭한다.
실시예 A
TrkA 키나제 결합 검정
TrkA 결합 활성은 TrkA 란타스크린(LanthaScreen)(상표명) Eu 키나제 결합 검정에서 결정하였다. 5nM His-태그된 재조합 인간 TrkA(6HIS 태그된 세포질 도메인, 인비트로젠사(Invitrogen) 제품, 카탈로그 번호 PV3144)를 완충액(25mM MOPS, pH 7.5, 5mM MgCl2, 0.005% 트리톤(Triton) X-100) 중 4nM 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor)(등록상표) 트레이서(Tracer) 236(인비트로젠사 카탈로그 번호 PV5592), 2nM 바이오틴화 항-His(인비트로젠사 카탈로그 번호 PV6090) 및 2nM 유로퓸-표지된 스트렙타비딘(인비트로젠사 카탈로그 번호 PV5899)으로 인큐베이팅하였다. DMSO 중 화합물 1, 화합물 2 또는 화합물 3의 3배 계열 희석물을 2% DMSO의 최종 백분율에 첨가하였다. 22℃에서 60분 인큐베이션 후에, 이 반응은 615nM 및 665nM에서의 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해서 엔비전 멀티모드 플레이트 리더(EnVision mutlimode plate reader)(퍼킨엘머사(PerkinElmer))를 이용해서 측정하였다. 대조군 퍼센트는 비율계량 방출 인자(ratiometric emission factor)를 이용해서 계산되었다. IC50 값은 4 파라미터 모델을 대조군 퍼센트 데이터에 적합화시킴으로써 구하였다.
화합물 1은 실시예 A의 검정에서 시험되는 경우 1.1nM의 평균 IC50 값을 지녔다. 화합물 2는 실시예 A의 검정에서 시험되는 경우 1.5nM의 평균 IC50 값을 지녔다. 화합물 3은 실시예 A의 검정에서 시험되는 경우 1.7nM의 평균 IC50 값을 지녔다.
실시예 B
TrkA 세포 검정
인간 야생형 TrkA로 형질감염된 CHO-K1 세포를, 10% FBS를 함유하는 완전 DMEM 배지에서 3 x 105 세포/웰에서 96-웰 평탄 바닥 플레이트에 평판배양하고, 24시간 동안 37℃, 5% CO2에서 부착시켰다. 배지를 이어서 완전 혈청 무함유 검정 배지로 교체하고 세포를 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 혈청 기아시켰다. 세포를 최종 농도 범위가 1μM 내지 152pM이 되도록 1:3 계열 희석을 이용해서 화합물 1, 2 또는 3으로 처리하였다. 이 화합물을 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 세포 상에서 인큐베이팅하였다. 세포를 이어서 7분 동안 37℃, 5% CO2에서 30 ng/㎖ 인간 NGF의 최종 농도로 자극시켰다. 배지를 제거하고, 세포를 인산염 및 프로테아제 저해제를 함유하는 용해 완충액으로 용해시켰다. 포스포-TrkA를 ELISA(R&D 카탈로그 번호 DYC2578)에 의해 측정하였다. ELISA에 의해 총 TrkA를 포획하고 총 포스포-티로신을 검출하였다. 광학 밀도를 450㎚의 파장에서 버사맥스 리더(Versamax reader)를 이용해서 각 웰에 대해서 측정하였다. IC50 값은 4 파라미터 모델을 대조군 퍼센트 데이터에 적합화시킴으로써 결정하였다.
화합물 1은 실시예 B의 검정에서 시험한 경우 1.9nM의 평균 IC50 값을 지녔다. 화합물 2는 실시예 B의 검정에서 시험한 경우 1.3nM의 평균 IC50 값을 지녔다. 화합물 3은 실시예 B의 검정에서 시험한 경우 6.1nM의 평균 IC50 값을 지녔다.
실시예 C
화합물 1 , 2 및 3 의 인간 마이크로솜 및 인간 간세포 청소율
간 마이크로솜 인큐베이션
100mM 인산칼륨 검정 완충 용액(KPB)은 다음과 같이 제조하였다. KH2PO4와 K2HPO4를 둘 다 최종 농도 100mM로 되도록 시약 등급수에 개별적으로 용해시켰다. K2HPO4:KH2PO4의 75:25 혼합물 v/v를 준비하고 이 용액의 pH를 희석된 HCl 또는 희석된 NaOH 용액을 이용해서 7.4로 조정하였다. 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 스톡 용액을 DMSO 중 10mM(활성 화합물)에서 제조하였다. 스톡 용액을, KPB 용액을 이용해서 2.5μM로 사용 직전에 희석시켜 작업 표준을 작성하였다. 모든 시험 화합물을 실온에서 시각적 검사에 의해 DMSO 중에 완전히 가용성이었다. NADPH-재생 용액(NRS)을, 1 용적의 17 ㎎/㎖ NADP+를 1 용적의 78 ㎎/㎖ 글루코스-6-포스페이트(둘 다 KPB 중에 제조됨, pH 7.4) 및 7.9 용적의 20mM MgCl2로 희석시킴으로써 분석 당일에 제조하였다. NADP+ 및 글루코스-6-포스페이트의 최종 농도는 각각 1.7 ㎎/㎖ 및 7.8 ㎎/㎖였다. 사용 직전에, NRS는 NRS 스톡 용액의 ㎖당 10㎕의 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(150 단위/㎖(KPB 중), pH 7.4)의 첨가에 의해 활성화시켰다. 간 마이크로솜은 KPB를 이용해서 2.5㎎ 단백질/㎖로 희석시켰다.
화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3, 및 각 양성 대조군(즉, 덱스트로메토판, 디아제팜, 딜티아젬, 페나세틴, 톨류부타마이드 및 베라파밀)에 대해서, 시험 화합물의 2.5μM 작업 표준 용액 20㎕ 및 마이크로솜(2.5㎎ 단백질/㎖) 20㎕를 두 벌의 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(코스타(Costar), VWR, 펜실베니아주의 웨스터체스터시에 소재)의 각 웰에 첨가하였다. 출발 용액을 첨가하기 전에 플레이트를 인큐베이터 내에 37℃에서 5분 동안 배치하였다. NRS 용액의 10-㎕ 분취액을 각 본래의 웰에 첨가하여 대사를 개시하였다. 인큐베이션의 시작 시 시험 화합물의 농도는 1μM이었다. 1개의 인큐베이션 플레이트를 각 시점(즉, 0 및 20분)에 대해서 준비하였다. 인큐베이션은 37℃ 및 100% 상대 습도에서 수행하였다. 각 시점에서, 적절한 인큐베이션 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 내부 표준을 함유하는 용액(150㎕, 60% 아세토나이트릴 중 0.25μM 라베탈롤)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 알레그라 벤치탑 원심분리기(Allegra benchtop centrifuge)(베크만 콜터사(Beckman Coulter), 캘리포니아주의 풀러턴시에 소재)를 사용해서 실온에서 2,095 x g에서 7분 동안 원심분리기 속에서 즉시 회전시켰다. 상청액의 200-㎕ 분취액을 각 웰로부터 96-웰 셸로우 플레이트(well shallow plate)(코스타사)로 옮겼다. 플레이트는 재사용 가능한 플레이트 매트를 이용해서 밀봉하였다.
간세포 인큐베이션
화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3 의 스톡 용액을 DMSO 중 10mM(활성 화합물)에서 제조하였다. 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3(1μM)의 시험관내 안정성은 다음과 같이 간세포의 존재 하에 평가하였다. 저온 보존된 간세포를 해동하고, 선적 중인 배지로부터 단리시키고, 그리고 둘베코의 변형 이글 배지 1X인 하이 글루코스(DMEM, 인비트로젠사, 캘리포니아주의 칼스배드시에 소재)를 이용해서 공급사의 지침에 따라서 1 x 106개 생세포/㎖의 밀도로 희석시켰다. 생존능은 혈구계산기(3500 하우저(Hausser), VWR, 펜실베니아주의 웨스터체스터시에 소재)를 사용해서 트리판 블루 배제에 의해 결정하였다. 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3의 10mM 스톡 용액을, 보충된 DMEM을 이용해서 2μM로 희석시켜 작업 표준을 작성하였다. 시험 화합물 또는 대조군(즉, 안티피린, 디아제팜, 딜티아젬, 로라제팜, 프로프라놀롤, 베라파밀 및 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신 [SN-38])의 20-㎕ 분취액을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(코스타사, VWR, 펜실베니아주의 웨스터체스터시에 소재)의 각 시험 웰에 첨가한 직후 20㎕의 간세포 현탁액을 첨가하였다. 1개의 인큐베이션 플레이트를 두 벌로 제조한 샘플과 함께 각 시점(즉, 0, 60 및 120분)에 대해서 제조하였다. 인큐베이션은 37℃ 및 100% 상대 습도에서 수행하였다. 각 시점에서, 적절한 인큐베이션 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 IS 함유 용액(200㎕, 60% 아세토나이트릴 중 0.25μM 라베탈롤)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기(IKA MTS 2/4 디지털 마이크로타이터 진탕기(Digital Microtiter Shaker), VWR) 상에서 700 rpm에서 1분 동안 혼합하고 그 직후 알레그라 벤치탑 원심분리기(베크만 콜터사, 캘리포니아주의 풀러턴시에 소재)를 사용해서 실온에서 2,095 x g에서 10분 동안 원심분리기 속에서 즉시 회전시켰다. 상청액의 200-㎕ 분취액을 각 웰로부터 96-웰 셸로우 플레이트(코스타사)로 옮겼다. 플레이트는 재사용 가능한 플레이트 매트를 이용해서 밀봉하였다.
계산
모든 계산은 바이오아세이 엔터프라이즈(BioAssay Enterprise)를 이용해서 수행하였다. 평균 피크 면적비는 각 샘플에 대한 내부 표준 및 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3의 피크 면적비(n = 2)를 평균해서 계산하였다. 잔류 퍼센트는 제로 타임 샘플의 피크 면적비에 대한 각 시점에서의 피크 면적비의 비를 구함으로써 계산하였다. 시험 화합물의 손실비(km)는 -ln(f(t))의 선형 회귀 대 시간에 의해 구하였다. 회귀는 형태 "y = mx"를 사용하였고, 따라서 모델은 100% 잔류의 절편을 강행하였으며, 그리고 대사는 1차 역학을 따른 것으로 가정하였다. t1 /2는 ln(2)를 km으로 나누어서 구하였다. 예측된 고유 청소율(CLint)은 이하의 방정식에서 이용되고 그리고 표 5에 나열된 물리적 및 생리적 스케일링 인자를 이용해서 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3의 각각의 안정성에 대해서 시험관내 반감기를 스케일링함으로써 계산하였다:
Figure pct00045
(식 1)
식 중, D는 특정 종에 대한 간의 질량 당 간세포의 개수이다. W는 동물의 중량 당 존재하는 간의 평균 질량이고, C는 단위 체적 당 인큐베이션 동안 존재하는 간세포의 개수이다. 예측된 간 청소율(CLh)은 이하의 방정식에서 이용되고 그리고 표 5에 나열된 물리적 및 생리적 스케일링 인자를 이용해서 계산하였다:
Figure pct00046
식 중, Q는 종-의존적 간 혈류이다. 이 시험 화합물의 미결합 분획(fu)에 대해서는 조정하지 않았다. 예측된 간 추출비(ER)는 간 혈류에 대한 예측된 CLh의 비를 계산함으로써 구하였다.
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 D
수컷 스프라그 돌리 래트 약동학
화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 각각은 화합물(건조)을 20% 트랩솔(Trappsol)(등록상표)(하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린; CDT사)(수성) pH 5.0에 첨가하고 균질 현탁액(PO) 또는 용액(IV)이 얻어질 때까지 소용돌이 혼합하여 조제하였다.
정맥내 투약을 위하여, 동물을 O2로 밸런스를 이룬 3% 아이소플루란으로 마취시켰다. 1 ㎎/㎏의 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3을 측면 꼬리 정맥에 1 ㎖/㎏의 투약 용적에서 투여하였다. 동물을 마취 하(O2로 밸런스를 이룬 3% 아이소플루란, 0.2 ㎖/시점)에 둔 상태에서 반대쪽 측면 꼬리 정맥으로부터 이하의 시점: 1분, 5분, 15분, 30분, 그리고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간에서 NaEDTA 튜브(1.5% v/v) 내에 채혈하고 철저하게 혼합하였다.
경구 투약을 위하여, 래트에는 하룻밤 절식 후 단일 경구 용량을 공급하였다. 동물을 O2로 밸런스를 이룬 3% 아이소플루란(0.2㎖/시점)으로 마취시킨 상태에서 측면 꼬리 정맥으로부터 이하의 시점: 5분, 15분 및 30분, 그리고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간 및 26시간에서 NaEDTA 튜브(1.5% v/v)에 채혈하고 철저하게 혼합하였다. 채혈하고 나서 24시간 후에, 동물에 경구로 재투약하고, 혈장 및 뇌를 화합물 분석을 위하여 투약 2시간 후에 수집하였다. 뇌는 제거 전에 식염수로 관류시키고 칭량하고 나서 LCMS/MS에 의해 분석할 때까지 액체 질소 중에서 급속 냉동시켰다. 혈장은 14,000 rpm에서 10분 동안 원심분리에 의해 분리하고, 혈장 샘플을 고무 마개를 구비한 96 웰 플레이트 튜브로 옮기고 분석할 때까지 -20 ± 5℃에서 보관하였다.
혈장 분석
단일의 12-점 교정 곡선은 표준 용액을 제공하기 위하여 DMSO 중 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 40-㎍/㎖ 스톡 용액을 제1 계열 희석(3배)함으로써 제조하였다. 혈장(20㎕)을 이어서 추출 플레이트에 첨가하고, 2.5㎕의 각 표준 용액을 미경험 혈장에 첨가하였다. 내부 표준의 스톡 용액(아세토나이트릴 중 2.5 ㎍/㎖의 10.0㎕)을 각 표준 및 샘플 용액에 첨가하였다. 단백질 물질이 총 용적 350㎕에 대해서 317.5㎕의 아세토나이트릴의 첨가에 의해 20㎕의 혈장으로부터 석출되었다. 샘플을 5분 동안 소용돌이 혼합하고 4℃에서 대략 1,500 x g에서 15분 동안 알레그라(Allegra) X-12R 원심분리기(베크만 콜터사, 캘리포니아주의 풀러턴시에 소재)에서 회전시켰다. 각 상청액의 100-㎕ 분취액을 550㎕ 퍼스널 피페터(Personal Pipettor)(아프리코트 디자인즈사(Apricot Designs), 캘리포니아주의 몬로비아시에 소재)를 통해서 96-웰 플레이트로 옮기고, HPLC 등급수로 1:1로 희석시켰다. 얻어진 플레이트를 플레이트 매트로 밀봉하고 혈장 내 화합물 1의 양을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
LC-MS/MS 시스템은 HTC-PAL 오토샘플러(리프 테크놀로지즈사(Leap Technologies, Inc.), 노스캐롤라이나주의 캐르보로시에 소재), HP1100 HPLC(애질런트 테크놀로지즈사(Agilent Technologies Inc.), 캘리포니아주의 산타클라라시에 소재), 및 API4000 트리플 4중극 질량 분광계(triple quadrupole mass spectrometer)(어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems), 캘리포니아주의 포스터시티에 소재)로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준의 크로마토그래피 체류는 이동상 A(수성 0.1% 폼산 및 1% 아이소프로필 알코올 중 10mM 아세트산 암모늄) 및 B(89.9% 아세토나이트릴, 10% 메탄올, 0.1% 폼산 중 10mM 아세트산 암모늄)를 이용하는 구배 조건과 함께 페노메넥스(Phenomenex)(등록상표) 시너지 4μ 하이드로-RP 80A 칼럼(Synergi 4μ Hydro-RP 80A column)(2.1 x 30 mm, 4μM 입자 크기; 페노메넥스사(Phenomenex), 캘리포니아주의 토런스시에 소재)을 이용해서 얻었다. 단일 주사에 대해서 재평형화 시간을 포함하는 총 실행 시간은 3.5분이었고, 유량은 0.8 ㎖/분이었다. 용매 B는 1.0분에 5%에서 95%로 증가시키고, 1.0분 동안 95%에서 유지하고, 이어서 0.1분에 5%로 감소시켰다.
Figure pct00049
뇌 분석
단일의 12-점 교정 곡선은 DMSO 중 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 40-㎍/㎖ 스톡 용액을 제1 계열 희석(3배)함으로써 제조하였다. 뇌 파쇄액은 뇌를 수용하고 있는 원추형 50㎖ 튜브에 물 5.0㎖를 첨가함으로써 제조하였다. 튜브의 내용물은 옴니-프레프 멀티 샘플 호모지나이저(Omni-Prep Multi Sample Homogenizer)(미국 조지아주의 케너쏘시에 소재)를 이용해서 22,000 RPM에서 180초 동안 균질화하였다. 이 파쇄액(100㎕)을 추출 플레이트에 첨가하고, 2.5㎕의 각 표준 용액을 미경험 뇌 파쇄액에 첨가하였다. 내부 표준의 스톡 용액(아세토나이트릴 중 2.5 ㎍/㎖의 10.0㎕)을 후속하여 각 표준 및 샘플 용액에 첨가하였다. 단백질 물질이 총 용적 350㎕에 대해서 237.5㎕의 아세토나이트릴의 첨가에 의해 100㎕의 마우스 종양 파쇄액으로부터 석출되었다. 샘플을 5분 동안 소용돌이 혼합하고 4℃에서 대략 1,500 x g에서 15분 동안 알레그라 X-12R 원심분리기(베크만 콜터사, 캘리포니아주의 풀러턴시에 소재)에서 회전시켰다. 각 상청액의 100-㎕ 분취액을 550㎕ 퍼스널 피페터(아프리코트 디자인즈사, 캘리포니아주의 몬로비아시에 소재)를 통해서 96-웰 플레이트로 옮기고, HPLC 등급수로 1:1로 희석시켰다. 얻어진 플레이트를 플레이트 매트로 밀봉하고 뇌 내 화합물 1의 양을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
LC-MS/MS 시스템은 HTC-PAL 오토샘플러(리프 테크놀로지즈사, 노스캐롤라이나주의 캐르보로시에 소재), HP1100 HPLC(애질런트 테크놀로지즈사, 캘리포니아주의 산타클라라시에 소재), 및 API4000 트리플 4중극 질량 분광계(어플라이드 바이오시스템즈사, 캘리포니아주의 포스터시티에 소재)로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준의 크로마토그래피 체류는 이동상 A(수성 0.1% 폼산 및 1% 아이소프로필 알코올 중 10mM 아세트산 암모늄) 및 B(89.9% 아세토나이트릴, 10% 메탄올, 0.1% 폼산 중 10mM 아세트산 암모늄)를 이용하는 구배 조건과 함께 페노메넥스(등록상표) 시너지 4μ 하이드로-RP 80A 칼럼(2.1 x 30 mm, 4μM 입자 크기; 페노메넥스사, 캘리포니아주의 토런스시에 소재)을 이용해서 얻었다.
Figure pct00050
단일 주입을 위하여 재평형화 시간을 포함하는 총 실행 시간은 3.5분이었고 유량은 0.8 ㎖/분이었다. 용매 B는 1.0분에 5%에서 95%로 증가시키고, 1.0분 동안 95%에서 유지하고, 이어서 0.1분에 5%로 감소시켰다. 분석물의 질량 분광분석 검출은 ESI+ 이온화 모드를 이용해서 달성하였다. 이온 전류는 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 스톡 용액의 주입 동안 최적화되었다. 분석물 반응은 각 화합물에 대해서 고유한 전이의 다중 반응 검지법(multiple reaction monitoring: MRM)에 의해 측정하였다. 약동학적 파라미터는 사내 소유 소프트웨어(쉐어락 버전(Sherlock Version) 2.1)를 이용해서 확립된 비구획 모델링에 의해서 계산되었다. AUC는 선형 사다리꼴 적분을 이용해서 계산되었다.
실시예 E
개 약동학
1 ㎖/㎏ 투약 용적에서 1 ㎎/㎏의 전달을 위한 IV 용량 제형은 다음과 같이 제조하였다. 제형을 위한 비히클은 수중 20% 트랩솔(등록상표)(하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린; CDT사)(수성)이었다. 비히클의 최종 용적을 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3(건조 화합물)의 각각에 첨가하고, 이 혼합물은 균질 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 최종 용액의 pH는 7이었다. 이 용액은 동물에게 전달하기 전에 0.2μM 필터를 이용해서 여과시켰다.
수컷 비글 개에게 하룻밤 절식 후 단일 정맥내 용량을 공급하였다. 혈액/혈장은 투약 후 이하의 시점: 0분, 1분, 5분, 15분 및 30분, 그리고 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간 및 48시간에서 K2EDTA 채혈관에 (1.5 ㎖/시점) 수집하고, 철저하게 혼합하였다. 혈액 샘플은 의식 있는 동물로부터의 목 정맥, 요측피 정맥 또는 복재 정맥으로부터 수집하였다. 혈액 샘플은 혈장에 대해서 처리할 때까지 얼음 상에서 유지하였다. 혈액 샘플은 3200 RPM에서 10분 동안 대략 5℃에서 원심분리하였다. 혈장 샘플은 96-웰 플레이트 튜브(매트릭스테크(MatrixTech), 0.75㎖)로 직접 옮겼다. 고무 주입 가능한 마개를 96-웰 플레이트 튜브 상에 배치하였다. 혈장 샘플은 분석될 때까지 -20 ± 5℃에서 보관하였다.
혈장 분석
단일의 12-점 교정 곡선은 표준 용액을 제공하기 위하여 DMSO 중 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3의 40-㎍/㎖ 스톡 용액을 제1 계열 희석(3배)함으로써 제조하였다. 혈장(20㎕)을 이어서 추출 플레이트에 첨가하고, 2.5㎕의 각 표준 용액을 미경험 혈장에 첨가하였다. 내부 표준의 스톡 용액(아세토나이트릴 중 2.5 ㎍/㎖의 10.0㎕)을 각 표준 및 샘플 용액에 첨가하였다. 단백질 물질이 총 용적 350㎕에 대해서 317.5㎕의 아세토나이트릴의 첨가에 의해 20㎕의 혈장으로부터 석출되었다. 샘플을 5분 동안 소용돌이 혼합하고 4℃에서 대략 1,500 x g에서 15분 동안 알레그라 X-12R 원심분리기(베크만 콜터사, 캘리포니아주의 풀러턴시에 소재)에서 회전시켰다. 각 상청액의 100-㎕ 분취액을 550㎕ 퍼스널 피페터(아프리코트 디자인즈사, 캘리포니아주의 몬로비아시에 소재)를 통해서 96-웰 플레이트로 옮기고, HPLC 등급수로 1:1로 희석시켰다. 얻어진 플레이트를 플레이트 매트로 밀봉하고 혈장 내 화합물 1의 양을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
LC-MS/MS 시스템은 HTC-PAL 오토샘플러(리프 테크놀로지즈사, 노스캐롤라이나주의 캐르보로시에 소재), HP1100 HPLC(애질런트 테크놀로지즈사, 캘리포니아주의 산타클라라시에 소재), 및 API4000 트리플 4중극 질량 분광계(어플라이드 바이오시스템즈사, 캘리포니아주의 포스터시티에 소재)로 구성되었다. 분석물 및 내부 표준의 크로마토그래피 체류는 이동상 A(수성 0.1% 폼산 및 1% 아이소프로필 알코올 중 10mM 아세트산 암모늄) 및 B(89.9% 아세토나이트릴, 10% 메탄올, 0.1% 폼산 중 10mM 아세트산 암모늄)를 이용해서 구배 조건과 함께 페노메넥스(등록상표) 시너지 4μ 하이드로-RP 80A 칼럼(2.1 x 30 mm, 4μM 입자 크기; 페노메넥스사, 캘리포니아주의 토런스시에 소재)을 이용해서 얻었다. 단일 주사에 대해서 재평형화 시간을 포함하는 총 실행 시간은 3.5분이었고, 유량은 0.8 ㎖/분이었다. 용매 B는 1.0분에 5%에서 95%로 증가시키고, 1.0분 동안 95%에서 유지하고, 이어서 0.1분에 5%로 감소시켰다.
Figure pct00051
분석물의 질량 분광분석 검정은 ESI+ 이온화 모드를 이용해서 달성하였다. 이온 전류는 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 스톡 용액의 주입 동안 최적화되었다. 분석물 반응은 각 화합물에 대해서 고유한 전이의 다중 반응 검지법(MRM)에 의해 측정하였다. 약동학적 파라미터는 사내 소유 소프트웨어(쉐어락 버전 2.1)를 이용해서 확립된 비구획 모델링에 의해서 계산되었다. AUC는 선형 사다리꼴 적분을 이용해서 계산되었다.
실시예 F
패스트패치( FASTPatch) (등록상표) hERG 검정
이 검정은 인간 배아 신장 세포(HEK293)에서 발현되는 클로닝된 hERG 칼륨 통로 상에서의 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3의 효과를 측정하는데 이용되었다. 포유동물 세포에서 발현된 hERG(human Ether-
Figure pct00052
-go-go-related gene) 칼륨 통로 전류(IKr에 대한 대용물, 신속하게 활성화되는 지연된 정류자 심장 칼륨 전류)에 대한 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3의 시험관내 효과는 큐패치 HT(QPatch HT)(등록상표)(소피온 바이오사이언스사(Sophion Bioscience A/S), 덴마크 소재), 자동 병렬 패치 클램프 시스템을 이용해서 실온에서 평가되었다. 시험 물품은 0.3, 1, 3, 10, 30 및 100μM에서 평가되었고, 각 농도는 3개 이상의 세포(n ≥ 3)에서 시험되었다. 각 시험 물품 농도에 대한 노출 지속기간은 3분이었다. 양성 대조군은 hERG 저해에 대한 시험 시스템의 감도를 확인하였다.
실시예 G
p38 키나제 결합 검정
화합물 1의 p38α결합 활성은 p38α 란타스크린(상표명) Eu 키나제 결합 검정에서 구하였다.　 5nM의 비활성, GST-태그된 재조합 인간 p38α(GST-태크된 세포질 도메인, 인비트로젠사 제품, 카탈로그 번호 PV3305)는 완충액(25mM [Na+] HEPES pH 7.3, 10mM MgCl2, 100μM NaVO4) 중 5nM 알렉사-플루오르(등록상표) 트레이서 199(인비트로젠사 카탈로그 번호PV5830), 및 2nM 유로퓸 표지된 항-GST 항체(인비트로젠사 카탈로그 번호 PV5594)와 함께 인큐베이팅하였다. DMSO 중 화합물 1의 3배 계열 희석물을 최종 백분율의 2% DMSO에 첨가하였다.　22℃에서 60-분 인큐베이션 후에, 이 반응은 615nM 및 665nM에서의 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해서 엔비전 멀티모드 플레이트 리더(퍼킨엘머사)를 이용해서 측정하였다. 대조군 퍼센트는 비율계량 방출 인자를 이용해서 계산되었다. IC50 값은 4 파라미터 모델을 대조군 퍼센트 데이터에 적합화시킴으로써 구하였다. 화합물 1은 p38α보다 TrkA에 대해서 1000배 더 많은 역가인 것으로 밝혀졌다.
실시예 H
표적외 (off-target) 키나제 프로파일링
화합물 1은 밀리포어사(Millipore, Inc.)에 의한 그들의 키나제프로파일러(KinaseProfiler)(상표명) 서비스에 의해서 그들의 키나제 패널에서 입수 가능한 모든 키나제에 대해서 10μM의 농도에서의 표적외 키나제 활성에 대해서 시험되었다. 화합물 1은 밀리포어 사양에 따라서 각 개별의 키나제에 대해서 Km 부근의 ATP 농도에서 두 벌로 시행하였다. 그 결과는 이하의 표에 표시되어 있다. 데이터는 대조군의 퍼센트(POC)로서 보고되고, 두 반복물의 평균치이다.
키나제프로파일러(상표명)에서 화합물 1은 상기 패널에서 다른 키나제 대 TrkA를 저해하기 위한 현저한 예기치 않은 선택성을 나타내었다. 사실상, 화합물 1은 10μM의 농도에서 표적외 키나제에 대해서 크게 비활성이었고, 따라서 포유동물에서의 치료 용량에서 표적외 키나제를 저해할 것으로 예상되지 않았었다. 다른 표적외 키나제를 저해하는 일 없이 Trk 경로를 선택적으로 저해하는 화합물 1의 능력은 표적외 키나제의 저해에 관련된 부작용이 본질적으로 없는 약물 프로파일로 해석될 수 있었다. 이러한 약물 프로파일은 이전에 보고되었던 것 이외의 통증, 염증, 암 및 소정의 피부 질환을 치료하는 더 안전한 접근법을 나타내었다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058

Claims (56)

  1. 하기 화합물:
    Figure pct00059

    1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 이염산염인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인, 약제학적 조성물.
  6. 포유동물에서의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 장애는 통증, 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 및 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 방법은 통증을 치료하기 위한 것인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 통증은 만성 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 만성 통증은 만성 요통인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 통증은 신경병증 통증, 염증성 통증, 암 연관 통증, 뼈 골절 연관 통증, 및 수술 연관 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 통증은 신경병증 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 신경병증 통증은 당뇨병성 말초 신경병증 연관 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 통증은 염증성 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염증성 통증은 골관절염 연관 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 통증은 암 연관 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 통증은 뼈 골절 연관 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 통증은 수술 연관 통증인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  19. 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항염증 화합물, 스테로이드, 진통제, 아편유사제, 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 수용체 길항제, 아형-선택적 이온 통로 조절제, 항경련제, 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, JAK 패밀리 키나제 저해제, 및 삼환식 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 추가의 치료제와 병용하여 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 진통제는 NSAID인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  21. 제6항에 있어서, 상기 질환은 염증성 질환인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 폐 질환, 간질성 방광염, 통증성 방광 증후군, 염증성 장 질환, 및 염증성 피부 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 염증성 질환은 간질성 방광염인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 염증성 질환은 통증성 방광 증후군인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 항-TNF 제제, 항대사물질 및 항엽산 약물, 및 표적화된 키나제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 제제와 병용하여 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 방법은 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 에타네르셉트, 메토트렉세이트, 룩솔리티닙, 토파시티닙, CYT387, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 TG101348로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 제제와 병용하여 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  27. 제6항에 있어서, 상기 질환은 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환은 레이노드 증후군, 특발성 폐 섬유증, 반흔(비대성, 켈로이드 등), 간경병증, 심내막심근 섬유증, 심방성 섬유증, 골수섬유증, 진행성 괴상 섬유증(폐), 신원성 전신 섬유증, 피부경화증, 전신 경화증, 관절섬유증, 및 안구 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  29. 제6항에 있어서, 상기 질환은 암인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암은 TrkA의 조절장애를 지닌 암인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 TrkA의 조절장애는 TrkA 유전자 융합을 초래하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 TrkA 유전자 융합은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, 또는 TPR-TrkA인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 결장직장 암종, 흑색종, 담관암종, 또는 육종인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 TrkA의 조절장애는 상기 TrkA 단백질 내 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 대세포 신경내분비 암종 또는 신경아세포종인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 TrkA의 조절장애는 야생형 TrkA의 과발현(자가분비 활성화)인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 암은 전립선 암종, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종, 또는 위 암종인, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  38. 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1종 이상의 추가의 요법 또는 화학요법제로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 추가의 치료제와 병용하여 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 추가의 요법 또는 화학요법제는 방사선 요법, 세포독성 화학요법제, 티로신 키나제 표적화-요법제, 세포자멸사 조절제, 신호 전달 저해제, 면역-표적화 요법제 및 신생혈관생성-표적화 요법제로부터 선택되는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 화학요법제는 티로신 키나제 표적화-요법제로부터 선택되는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  41. 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 또는 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환의 치료에서 이용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경변성 질환, 소정의 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염, 골반 통증 증후군, 골 리모델링의 조절의 불균형과 관련된 질환, 또는 결합조직 성장인자 이상 신호전달에 기인된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  43. 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
    (a) 상기 암이 TrkA 키나제의 조절장애와 연관되는지의 여부를 판정하는 단계; 및
    (b) 상기 암이 TrkA 키나제의 조절장애와 연관되는 것으로 판정된 경우, 치료적 유효량의 하기 화합물:
    Figure pct00060

    1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 화합물은 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아의 이염산염인, 암을 치료하는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 TrkA의 조절장애는 TrkA 유전자 융합을 초래하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역전을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 TrkA 유전자 융합은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA 또는 TPR-TrkA인, 암을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교아세포종, 결장직장 암종, 흑색종, 담관암종, 또는 육종인, 암을 치료하는 방법.
  48. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 TrkA의 조절장애는 상기 TrkA 단백질 내 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 대세포 신경내분비 암종 또는 신경아세포종인, 암을 치료하는 방법.
  50. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 TrkA의 조절장애는 야생형 TrkA의 과발현(자가분비 활성화)인, 암을 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 암은 전립선 암종, 신경아세포종, 췌장암종, 흑색종, 두경부 편평세포 암종, 또는 위 암종인, 암을 치료하는 방법.
  52. 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1종 이상의 추가의 요법 또는 화학요법제로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 추가의 치료제와 병용하여 유효량의 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 더 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 추가의 요법 또는 화학요법제는 방사선 요법, 세포독성 화학요법제, 티로신 키나제 표적화-요법제, 세포자멸사 조절제, 신호 전달 저해제, 면역-표적화 요법제 및 신생혈관생성-표적화 요법제로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  54. 하기 단계들을 포함하는, 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조방법:
    (a) 카보닐다이이미다졸 또는 트라이포스겐 및 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II-A를 가진 화합물을 하기 화학식 III을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00061

    Figure pct00062
    ; 또는
    (b) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II-A를 가진 화합물을 하기 화학식 IV를 가진 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00063

    Figure pct00064

    (식 중, L1은 이탈기임); 또는
    (c) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 V를 가진 화합물을 하기 화학식 III을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00065

    (식 중, L2는 이탈기임)
    Figure pct00066
    ; 또는
    (d) 하기 화학식 VI을 가진 화합물을 다이페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜 중간생성물을 형성하고, 이어서 염기의 존재 하에 상기 중간생성물을 하기 화학식 III을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00067

    Figure pct00068
    ; 또는
    (e) 염기의 존재 하에, 하기 화학식 II-A를 가진 화합물을 하기 화학식 VII을 가진 화합물과 반응시키는 단계:
    Figure pct00069

    Figure pct00070
    ; 및
    존재할 경우 기들을 제거 및 보호하여, 임의의 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 단계.
  55. 하기 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물의 제조방법으로서:
    Figure pct00071

    (식 중,
    고리 B는 Ar1 또는 hetAr1이고;
    Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이며; 그리고
    hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 지니고 그리고 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴임)
    상기 방법은,
    (a) 촉매량의 산의 존재 하에, 하기 화학식 (a)의 화합물:
    Figure pct00072

    (식 중, 고리 B는 화학식 II에 대해서 정의된 바와 같음)
    을 하기 화학식을 가진 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트라이메틸실릴)메틸)에탄아민:
    Figure pct00073

    과 반응시켜 하기 화학식 (b)의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00074

    (식 중, 고리 B는 화학식 II에 대해서 정의된 바와 같음);
    (b) 촉매량의 이미다졸 염산염의 존재 하에, 상기 화학식 (b)의 화합물을 카보닐 다이이미다졸과 반응시키고 나서, 암모니아로 처리하여, 하기 화학식 (c)를 가진 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct00075

    (식 중, 고리 B는 화학식 II에 대해서 정의된 바와 같음); 및
    (c) 상기 화학식 (c)의 화합물을 차아염소산나트륨과 반응시키고 나서, KOH로 처리한 후, 이어서 HCl로 처리하여, 상기 화학식 II의 화합물을 트랜스 화학식 II의 라세미 혼합물로서 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물의 제조방법.
  56. 제55항에 있어서, 트랜스 화학식 II의 거울상 이성질체 1을 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염으로서 또는 유리 염기로서 단리시키는 단계를 더 포함하되 상기 단리시키는 단계는 하기 단계들을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물의 제조방법:
    라세미 트랜스 화학식 II를 다이-p-톨루오일-D-타르타르산으로 처리하여 라세미 트랜스 II의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 제공하는 단계;
    상기 트랜스 II의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 재결정화시켜, 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 제공하는 단계; 및 임의로
    상기 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 다이-p-톨루오일-D-타르타르산염을 무기 염기로 처리하여, 하기에 나타낸 바와 같은 절대 입체배치를 가진 트랜스 II의 거울상 이성질체 1의 유리 염기를 제공하는 단계:
    Figure pct00076
    .
KR1020167035164A 2014-05-15 2015-05-14 TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아 KR101998461B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020197019130A KR102321883B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461993426P 2014-05-15 2014-05-15
US61/993,426 2014-05-15
PCT/US2015/030795 WO2015175788A1 (en) 2014-05-15 2015-05-14 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197019130A Division KR102321883B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170005856A true KR20170005856A (ko) 2017-01-16
KR101998461B1 KR101998461B1 (ko) 2019-07-09

Family

ID=53276291

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167035164A KR101998461B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아
KR1020197019130A KR102321883B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197019130A KR102321883B1 (ko) 2014-05-15 2015-05-14 TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아

Country Status (29)

Country Link
US (1) US10835533B2 (ko)
EP (2) EP3154959B1 (ko)
JP (2) JP6499672B2 (ko)
KR (2) KR101998461B1 (ko)
CN (2) CN106459013B (ko)
AU (2) AU2015259075B2 (ko)
CA (1) CA2949160C (ko)
CL (1) CL2016002900A1 (ko)
CR (1) CR20160583A (ko)
CY (1) CY1122075T1 (ko)
DK (1) DK3154959T3 (ko)
ES (1) ES2746530T3 (ko)
HR (1) HRP20191593T1 (ko)
HU (1) HUE045340T2 (ko)
IL (1) IL248924B (ko)
LT (1) LT3154959T (ko)
MA (1) MA40434B1 (ko)
MX (2) MX2016014945A (ko)
MY (1) MY191956A (ko)
NZ (1) NZ727418A (ko)
PH (2) PH12016502242B1 (ko)
PL (1) PL3154959T3 (ko)
PT (1) PT3154959T (ko)
RS (1) RS59286B1 (ko)
RU (1) RU2719489C2 (ko)
SG (2) SG11201609550PA (ko)
SI (1) SI3154959T1 (ko)
UA (1) UA122126C2 (ko)
WO (1) WO2015175788A1 (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
DK3106463T6 (da) 2008-10-22 2020-02-24 Array Biopharma Inc Pyrazolo[1,5-]pyrimidinforbindelse som trk-kinasehæmmer
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
CN105814019B (zh) 2013-11-28 2019-12-06 杏林制药株式会社 脲衍生物、或其药理学上所容许的盐
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
DK3699181T3 (da) 2014-11-16 2023-03-20 Array Biopharma Inc Krystallinsk form af (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorphenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamidhydrogensulfat
EA201792679A1 (ru) 2015-06-01 2018-06-29 Локсо Онколоджи, Инк. Способы диагностики и лечения злокачественной опухоли
WO2017006953A1 (ja) 2015-07-07 2017-01-12 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TN2018000138A1 (en) 2015-10-26 2019-10-04 Array Biopharma Inc Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP3389645A4 (en) * 2015-12-18 2019-12-18 Ignyta, Inc. COMBINATIONS FOR TREATING CANCER
WO2017135399A1 (ja) 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
PE20181888A1 (es) 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MA44612A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Méthodes de traitement de cancers pédiatriques
EP3800189B1 (en) 2016-05-18 2023-06-28 Loxo Oncology, Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
MX2019012827A (es) 2017-04-27 2020-02-12 Mochida Pharm Co Ltd Derivados de tetrahidronaftilo urea novedosos.
CN107245073B (zh) * 2017-07-11 2020-04-17 中国药科大学 4-(芳杂环取代)氨基-1h-3-吡唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
IL271759B2 (en) 2017-07-19 2024-01-01 Ignyta Inc Pharmaceutical preparations that include anthraxtinib
JP2019026646A (ja) * 2017-08-03 2019-02-21 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および／または予防用医薬組成物
FI3661935T3 (fi) * 2017-08-11 2023-01-13 Kinaasin estäjinä käyttökelpoiset pyratsolipyrimidiinit
WO2019054451A1 (ja) 2017-09-15 2019-03-21 持田製薬株式会社 テトラヒドロナフチルウレア誘導体の結晶
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
WO2019084285A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Qian Zhao FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019173182A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
WO2019191659A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
CN108794484B (zh) * 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用
CN112424189B (zh) 2018-07-12 2023-07-07 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡咯烷基脲衍生物及其在TrkA相关疾病的应用
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
TWI714231B (zh) * 2018-09-04 2020-12-21 美商美國禮來大藥廠 2,6-二胺基吡啶化合物
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
WO2020083377A1 (zh) * 2018-10-26 2020-04-30 南京明德新药研发有限公司 吡咯烷基脲衍生物及其应用
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
EP4089087A4 (en) 2020-01-10 2023-06-14 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. METHOD FOR PREPARING A PYRROLIDINYL-UREA DERIVATIVE
US11708357B2 (en) 2020-01-10 2023-07-25 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of pyrrolidinyl urea derivative and application thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022218289A1 (en) * 2021-04-12 2022-10-20 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158413A2 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ299242A (en) 1995-09-11 1997-12-19 Nihon Nohyaku Co Ltd N-phenyl-n'-(phenyl substituted imidazol-5-yl, -oxazol-4-yl, and -thiazol-4-yl)urea derivatives
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
WO1999023091A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
ES2155817T3 (es) 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
DE69926542T2 (de) 1998-12-25 2006-04-27 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazolderivate
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1220836A2 (en) 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
EP1296978A2 (en) 2000-06-30 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
EP1451156A4 (en) 2001-11-27 2005-05-25 Merck & Co Inc 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
SE0104248D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Method of treatment
CN1678608A (zh) 2002-07-02 2005-10-05 先灵公司 新的神经肽yy5受体拮抗剂
MXPA05003502A (es) 2002-10-08 2005-09-30 Rinat Neuroscience Corp Metodo para tratar dolor post-quirurgico al administrar un antagonista del factor de crecimiento de nervios y composiciones que contienen el mismo.
ATE368042T1 (de) 2002-10-30 2007-08-15 Astellas Pharma Inc Cephemverbindungen
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
DK1658269T3 (da) 2003-06-12 2009-01-12 Abbott Lab Kondenserede forbindelser som inhiberer vanilloidreceptorsubtype 1 (VR1)-receptoren
US7767670B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
JP4573223B2 (ja) 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
JP2007535565A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体
EP1831228A1 (en) 2004-12-20 2007-09-12 AstraZeneca AB Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2005325676A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
EP1835934A4 (en) 2004-12-23 2010-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
JP2008526723A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
WO2007059202A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
WO2007064872A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
JP5020967B2 (ja) 2005-12-01 2012-09-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー セロトニントランスポーター（ｓｅｒｔ）阻害剤
GB0607953D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
ES2393410T3 (es) 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
AU2008242767A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
AR067630A1 (es) 2007-07-12 2009-10-21 Novartis Ag Soluciones farmaceuticas de telbivudina y metodo de tratamiento
ITMI20071731A1 (it) 2007-09-06 2009-03-07 Univ Degli Studi Genova Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili
US8507488B2 (en) 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
EP2336105B9 (en) 2008-09-19 2014-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
AU2009301212A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine n-benzyl derivatives
DK3106463T6 (da) 2008-10-22 2020-02-24 Array Biopharma Inc Pyrazolo[1,5-]pyrimidinforbindelse som trk-kinasehæmmer
EA020923B1 (ru) 2008-11-19 2015-02-27 Мериал Лимитед Производные димерного 1-арилпиразола
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
CA2753061C (en) 2009-02-19 2016-08-09 Alexandros Makriyannis Novel hetero pyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
TW201103943A (en) 2009-04-27 2011-02-01 Shionogi & Co Urea derivative having pi3k inhibitory activity
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CA2771612A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
HUE035337T2 (en) 2010-05-20 2018-05-02 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013096226A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US9226922B2 (en) 2012-09-28 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX366761B (es) * 2012-11-13 2019-07-23 Array Biopharma Inc Compuestos bíciclicos de urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina útiles para el tratamiento del dolor.
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
DK2922844T3 (en) * 2012-11-13 2018-03-05 Array Biopharma Inc N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012158413A2 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT3154959T (lt) 2019-09-25
NZ727418A (en) 2023-03-31
SG11201609550PA (en) 2016-12-29
KR101998461B1 (ko) 2019-07-09
RU2719489C2 (ru) 2020-04-17
PH12020500171A1 (en) 2021-02-08
CN109970614B (zh) 2023-01-13
PH12016502242A1 (en) 2017-01-09
UA122126C2 (uk) 2020-09-25
EP3154959A1 (en) 2017-04-19
MX2016014945A (es) 2017-03-27
EP3154959B1 (en) 2019-07-10
CL2016002900A1 (es) 2017-04-28
AU2015259075B2 (en) 2019-01-24
BR112016026672A8 (pt) 2021-07-20
DK3154959T3 (da) 2019-09-30
RU2016149233A3 (ko) 2018-12-03
CA2949160C (en) 2023-03-21
KR20190083377A (ko) 2019-07-11
EP3564236A1 (en) 2019-11-06
BR112016026672A2 (pt) 2017-08-15
AU2019201400A1 (en) 2019-03-21
PT3154959T (pt) 2019-09-24
WO2015175788A1 (en) 2015-11-19
ES2746530T3 (es) 2020-03-06
JP6499672B2 (ja) 2019-04-10
HRP20191593T1 (hr) 2019-11-29
JP2019085427A (ja) 2019-06-06
HUE045340T2 (hu) 2019-12-30
SG10201903532XA (en) 2019-05-30
RU2016149233A (ru) 2018-06-20
IL248924B (en) 2020-01-30
JP2017518981A (ja) 2017-07-13
CN106459013A (zh) 2017-02-22
CA2949160A1 (en) 2015-11-19
US10835533B2 (en) 2020-11-17
MX2019012600A (es) 2019-12-16
RS59286B1 (sr) 2019-10-31
PH12016502242B1 (en) 2017-01-09
IL248924A0 (en) 2017-01-31
CN109970614A (zh) 2019-07-05
PL3154959T3 (pl) 2019-12-31
CN106459013B (zh) 2019-10-25
SI3154959T1 (sl) 2019-10-30
MY191956A (en) 2022-07-20
CY1122075T1 (el) 2020-11-25
CR20160583A (es) 2017-02-23
US20170087156A1 (en) 2017-03-30
KR102321883B1 (ko) 2021-11-03
MA40434B1 (fr) 2019-09-30
AU2015259075A1 (en) 2017-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101998461B1 (ko) TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아
JP6706630B2 (ja) ＴｒｋＡキナーゼの阻害剤
EP3023101B1 (en) Therapeutic agent for fgfr inhibitor-resistant cancer
AU2016323399B2 (en) 8-(6-(3-(amino)propoxy)-3-pyridyl)-1 -isopropyl-imidazo(4,5-c)quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase for the treatment of cancer
JP4639182B2 (ja) 置換された８’−ピリジニル−ジヒドロスピロ−［シクロアルキル］−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンおよび８’−ピリミジニル−ジヒドロスピロ−［シクロアルキル］−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン誘導体
WO2014078372A1 (en) Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
KR102039764B1 (ko) 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
EP3845526A1 (en) Method for the preparation of tetrahydroquinolinone compounds having ror-gamma modulating activity
CN109721600B (zh) 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途
JP6797923B2 (ja) Ａｌｋおよびｓｒｐｋ阻害剤ならびに使用方法
WO2017153578A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CN111542522B (zh) 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
CN112300173B (zh) 一类含氮多环类化合物、制备方法和用途
KR102513564B1 (ko) 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제
JP2022528437A (ja) ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途
BR112016026672B1 (pt) Composto 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia, seu uso, processos para a preparação do mesmo e de sua mistura racêmica e composição farmacêutica que o compreende
CN111763217B (zh) 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途
Ohashi Discovery of Novel Hedgehog Signaling Inhibitor
CN115260207A (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用
大橋知洋 Discovery of Novel Hedgehog Signaling Inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
A107 Divisional application of patent
GRNT Written decision to grant