CN116421598A - 用于治疗aml-mrc和mds的方法 - Google Patents

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翟一帆
王光凤
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Abstract

本申请披露了用于治疗恶性血液病，尤其是AML‑MRC、MDS和/或AML‑MM的方法。特别地，本申请披露了用于使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与至少一种另外的抗癌剂例如5‑阿扎胞苷或阿糖胞苷组合来治疗AML‑MRC和MDS的方法；和用于使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与至少一种另外的抗癌剂例如泊马度胺、沙利度胺、来那度胺、和/或地塞米松组合来治疗MM的方法。

Description

用于治疗AML-MRC和MDS的方法
技术领域
本披露涉及用于治疗恶性血液病，尤其是伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML)(AML-MRC)和/或骨髓增生异常综合征(MDS)和/或多发性骨髓瘤(MM)的方法。
背景技术
AML是一种恶性血液病，其涉及骨髓(BM)和外周血(PB)中髓样前体细胞不受调节的增殖，这导致未成熟的成髓细胞不受限制地增殖，破坏了正常的血细胞发生。AML是一种高度异质性肿瘤，基于白血病细胞的具体特征，其具有多种生物学和临床结局。AML患者的预后基于临床特征(包括年龄、强化化疗(IC)适用性、先前血液障碍(AHD)和白血病相关风险因素，例如细胞遗传学和基因突变)而变化。
AML-MRC是AML的一种独特的生物学亚型。AML-MRC由世界卫生组织(WHO)在2008年定义为存在多系发育异常(MLD)、和/或骨髓增生异常综合征(MDS)相关的细胞遗传学、和/或有MDS或MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)的病史。在2016年的WHO分类中，AML-MRC作为一个独特的实体保留了下来，在MDS相关的细胞遗传学中进行了一些小的修改。大多数研究报告，AML-MRC的预后比未特指型(NOS)AML的预后更差。对于开发新颖的AML-MRC治疗选择存在未满足的强烈需求。
骨髓增生异常综合征(MDS)定义为导致血细胞减少和发展为急性髓系白血病(AML)的风险的发育异常和无效血细胞发生。当前，只有很少的疗法获批用于MDS，包括口服免疫调节药物来那度胺和两种低甲基化药物(HMA)阿扎胞苷和地西他滨。对新疗法的迫切需求是显而易见的，因为在复发/难治性情况下缺乏治疗选择，这些患者最终将会出现疾病进展。
多发性骨髓瘤(MM)是一种影响浆细胞的恶性血液病。多发性骨髓瘤是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于骨髓中浆细胞不受控制地增殖。尽管在MM的治疗中取得了进展，但其预后不良，中位生存期为3-5年。对于多发性骨髓瘤(MM)的有效治疗存在未满足的需求。
发明内容
在一方面，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病是恶性血液病；尤其是伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML-MRC)和/或骨髓增生异常综合征(MDS)和/或多发性骨髓瘤(MM)；例如伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML-MRC)或骨髓增生异常综合征(MDS)；
Figure BDA0004050846800000021
其中，
Figure BDA0004050846800000022
选自由/>
Figure BDA0004050846800000023
Figure BDA0004050846800000024
组成的组；
环B是C4-7碳环；
R1是H、取代的或未取代的C1-4烷基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、ORa、或NRaRb；
n是0、1或2；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10独立地选自由H、F、Cl、CH3和CF3组成的组；
R6是
Figure BDA0004050846800000025
每个Ra独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基；
Rb是H、或者取代或未取代的C1-4烷基；
Rc和Rd是环B的一个碳原子上的取代基，其中
Rc是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-ORa、ORa或卤素；
Rd是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-ORa、ORa或卤素；
或者，Rc和Rd与它们所附接的碳一起形成任选地含有氧原子或氮原子的4元至6元螺取代基；
Re是–C(＝O)ORa、–C(＝O)NRaRb或–C(＝O)NHSO2CH3。
在一些实施例中，具有式I的化合物优选为Alrizomadlin。
在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂。
在一些实施例中，本披露提供了用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂，用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移。
在另一方面，本发明提供了治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的用途。
在另一方面，本披露提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中该疾病是恶性血液病；尤其是AML-MRC、MDS或MM，例如AML-MRC或MDS。
在一些实施例中，本发明提供了治疗有效量的具有式I的化合物和一种或多种抗癌药剂用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的用途。
在另一方面，本披露提供了治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中该疾病是恶性血液病；尤其是AML-MRC、MDS或MM，例如AML-MRC或MDS。
在另一方面，本发明提供了用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的药物组合，该药物组合包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂。
在另一方面，本发明提供了用于治疗疾病的药物组合，其中该疾病是恶性血液病；尤其是AML-MRC、MDS或MM，例如AML-MRC或MDS，该药物组合包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂。
在另一方面，本披露提供了用于治疗疾病的药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，其中该疾病为AML-MRC、MDS或MM，例如AML-MRC或MDS。
在另一方面，本披露提供了用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移的药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的抗癌药剂。
在一些实施例中，该疾病是AML-MRC。
在一些实施例中，该疾病是MDS。
在一些实施例中，该疾病是MM。
在一些实施例中，该抗癌剂是抗代谢药物(例如，5-阿扎胞苷或阿糖胞苷)。
在一些实施例中，该抗癌药剂是5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，该抗癌药剂是地塞米松。
在一些实施例中，该抗癌药剂是免疫调节药物。
在一些实施例中，该抗癌药剂是泊马度胺、沙利度胺或来那度胺。
在一些实施例中，该抗癌药剂是泊马度胺或来那度胺。
在一些实施例中，该抗癌药剂是泊马度胺。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
术语“包括”是指“包括但不限于”。
如本文所用，术语“治疗(treating和treatment)”是指治疗性疗法。当涉及特定病症时，治疗是指：(1)减轻疾病或病症的一个或多个生物学表现，(2)干扰(a)生物级联中导致病症的一个或多个点或(b)病症的一个或多个生物学表现，(3)改善与病症相关的一个或多个症状、作用或副作用或与病症或其治疗相关的一个或多个症状、作用或副作用，或(4)延缓障碍或病症的一个或多个生物学表现的进展。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指有效引起期望的生物学或医学反应的量，包括当化合物施用于受试者用于治疗障碍时足以实现该障碍的治疗的量。治疗有效量将根据障碍及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。治疗有效量可以呈一个或多个剂量(例如，可能需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点)。如果与一种或多种其他药剂组合可以获得或获得了期望的或有益的结果，则可以认为治疗有效量以有效量给予。由于化合物的组合作用(加成或协同)，可以任选地降低任何共同施用的化合物的合适的剂量。
如本文所用，考虑向其施用的术语“受试者”包括任何动物(例如，人)。
如本文所用，术语“药学上可接受的”如本文所用是指可用于制备适合兽用或人用药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的获益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。化合物1的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸及碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是用无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的具有氨基基团的盐，或通过使用本领域使用的其他方法(例如，离子交换)形成的具有氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
如本文所用，除非另有说明，否则在描述本披露的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)，术语“一个(种)(a或an)”、“该(the)”以及类似指示词的使用应解释为包括单数和复数两者。除非另外声明，本文提供的任何和所有实例或示例性语言(包括“例如(e.g.、such as和for example)”)的使用旨在更好地说明本披露，而不是对本披露的范围的限制。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本披露所必需的。
如本文所用，术语“剂量”是一次要服用的某种物质的量。
如本文所用，术语“烷基”是指具有指定数量的碳原子的直链或支链饱和烃基基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。术语Cm-n意指烷基基团具有“m”至“n”个碳原子。
术语“亚烷基”是指具有取代基的烷基。当指示烷基基团被指示的取代基(例如，取代的烷基、被……取代的烷基)取代时，烷基基团可以被指示的取代基取代。烷基可以被一个或多个(例如，一至三个)独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基和氨基基团的基团取代。
如本文所用，术语“卤素”定义为氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“羟基”定义为-OH。
如本文所用，术语“烷氧基”定义为-OR，其中R是烷基。
如本文所用，术语“氨基”定义为-NH2，并且术语“烷基氨基”定义为-N(R)2，其中至少一个R是烷基且第二个R是烷基或氢。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”定义为-C(＝O)N(R)2。
如本文所用，术语“羧基”定义为-C(＝O)OH或其盐。
如本文所用，术语“硝基”定义为-NO2。
如本文所用，术语“氰基”定义为-CN。
如本文所用，术语“三氟甲基”定义为-CF3。
如本文所用，术语“三氟甲氧基”定义为-OCF3。
如本文所用，术语“芳基”是指单环或多环芳香族基团，优选单环或二环芳香族基团。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指二环和三环碳环，其中一个环是芳香族的，并且其他环是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基(tetralinyl))。除非另有说明，否则芳基基团可以是未取代的或被一个或多个并且特别是一个至四个基团取代，该一个或多个基团独立地选自例如卤素、烷基、烯基、-OCF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“杂环”是指杂芳基和杂环烷基环系统。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳香族环，并且在芳香族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或二环环系统。杂芳基基团的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少，并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施例中，杂芳基基团具有从5至20、从5至15、或从5至10个环原子。单环杂芳基基团的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。除非另有说明，否则杂芳基基团可以是未取代的或被一个或多个并且特别是一个至四个基团取代，该一个或多个基团独立地选自例如卤素、烷基、烯基、-OCF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。
在某些实施例中，杂芳基是具有至多六个原子的稳定单环或每个环含有至多六个原子的稳定二环，其中这些环中的至少一个环是具有1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子的芳香族环。含氮原子的杂芳基的任何N-氧化衍生物也包括在杂芳基的定义中。当作为取代基的杂芳基基团是二环且两个环中的一个环是非芳香族环或无杂原子时，该二环通过芳香族环或含杂原子的环稠合。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有指定数量(例如，3至8个)环碳原子的单环或二环、饱和或部分不饱和的环状烃基基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基基团可以任选地被一个或多个(例如，1至3个)独立地选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基和氨基基团的基团取代。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有指定数量(例如，4至12个)环原子的单环或二环、饱和或部分不饱和的环系统，其中指定数量(例如，1至5个)的环原子是独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子，并且其余环原子是碳。杂环烷基基团的非限制性实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡咯基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、硫代环庚基、二氮杂环庚基，各自任选地被环原子上的独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、氨基甲酰基、硝基、羧基、C2-7烯基、C2-7炔基等基团中的一个或多个(并且通常是一至三个)取代。杂环烷基可以经由碳原子或杂原子连接到分子的其他部分。杂环烷基基团可以被环原子上的独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、氨基甲酰基、硝基、羧基、C2-7烯基、C2-7炔基等基团的一个或多个(例如，1至3个)取代。
如本文所用，术语“杂环”是指5-6元芳香族环或非芳香族环，其含有1至4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。“杂环”包括如上所述的杂芳基；其还包括杂芳基的二氢和四氢类似物。“杂环”包括但不限于咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1,4-二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、亚甲基二氧基二苯甲酮酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基及其N-氧化物等。杂环取代基的连接可以通过碳原子或杂原子实现。在一些实施例中，杂环是咪唑基、吡啶基、1-吡咯烷酮、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、噻吩基、噁唑基、三唑基、异噁唑基等。
除非特别提及，否则烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团可以是取代的或未取代的。例如，C1-C6烷基基团可以被一个、两个或三个独立地选自由OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环(例如吗啉基、哌啶基基团)组成的组的取代基取代。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现多于一次时，每次出现时变量的定义都是独立的。因此，例如，如果基团被0-2个R取代，则基团可以任选地被至多两个R取代，其中在每次出现时R的定义均是独立的。此外，仅当取代基和/或其变体的组合产生稳定的化合物时，该组合才是允许的。
当指示基团被取代但未提供取代基的数量时，其意指取代基的数量为一个或多个，例如，1、2、3或4个。
在一些实施例中，式I中的一些变量如下定义。
在一些实施例中，
Figure BDA0004050846800000081
是/>
Figure BDA0004050846800000082
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0004050846800000083
在一些实施例中，Rc和Rd是F和F；H和H；OH和CH3；CH3和CH3；CH3和OH；H和OH；CH2CH3和CH2CH3；或，CH2OH和CH2OH。
在一些实施例中，
Figure BDA0004050846800000084
是H、CH3或CH2CH3。
在一些实施例中，R2是H；R3是卤素；并且，R4和R5是H。
在一些实施例中，R7是卤素；R8、R9和R10中的每一个是H。
在一些实施例中，Re是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2或–C(＝O)NHSO2CH3。
在一些实施例中，具有式 (I) 的化合物选自由
Figure BDA0004050846800000091
、
Figure BDA0004050846800000092
Figure BDA0004050846800000101
Figure BDA0004050846800000102
组成的组。
在一些实施例中，具有式I的化合物是
Figure BDA0004050846800000103
。
在一些实施例中，该治疗是使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的单一疗法。
在一些实施例中，该治疗是组合使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗癌剂的组合疗法。因此，本文还提供了具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的抗癌剂的组合，其用于在治疗上述疾病中使用。
在一些实施例中，另外的抗癌剂可以是抗代谢药物(例如，5-阿扎胞苷或阿糖胞苷)。
在一些实施例中，另外的抗癌剂可以是抗癌药剂，其中抗癌药剂优选地选自免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)和/或地塞米松。
在一些实施例中，抗癌药剂是免疫调节药物，或者抗癌药剂是免疫调节药物和地塞米松。
在一些实施例中，免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺，优选泊马度胺。
具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂可以分别或同时施用，且可以通过相同或不同的施用途径施用。分开施用可以间隔较短或较长的时间，但确保具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂可以协同作用，以提供期望的治疗作用。例如，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂可以以约1分钟至约72小时的时间间隔，例如，约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时依次施用。
在一些实施例中，该治疗是组合使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与5-阿扎胞苷的组合疗法。
在一些实施例中，该治疗是组合使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与阿糖胞苷的组合疗法。
在一些实施例中，该治疗是组合使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与泊马度胺或来那度胺(优选泊马度胺)的组合疗法。
在一些实施例中，该治疗是组合使用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与泊马度胺和地塞米松的组合疗法。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有伴随FLT3和IDH1/2的一种或多种突变的AML-MRC。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有非初诊AML(naive AML)的AML-MRC。
在一些实施例中，AML-MRC是复发性或难治性AML-MRC。
在一些实施例中，AML-MRC是用一种或多种选自5-阿扎胞苷、维奈托克(venetoclax)、地西他滨、阿糖胞苷、阿柔比星和G-CSF的组的治疗剂治疗后的难治性或复发性AML-MRC。在一些实施例中，AML-MRC是用维奈托克加地西他滨治疗后难治性或复发性的。在一些实施例中，AML-MRC是用地西他滨、以及随后的阿糖胞苷、阿柔比星和G-CSF治疗(即，D-CAG治疗)后难治性或复发性的。
在一些实施例中，待治疗的受试者患有MDS伴原始细胞增多。
在一些实施例中，MDS是复发性或进展性MDS。
在一些实施例中，MDS是用一种或多种选自地西他滨和来那度胺的组的治疗剂治疗后的复发性或进展性MDS。
在一些实施例中，待治疗的受试者是成年人。
具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的施用方案
本文中所述的本披露适用于使用具有式I的化合物(例如，化合物C)或其药学上可接受的盐的单一疗法和组合疗法二者。
在一些实施例中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量施用。
在一些实施例中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。适合口服施用的配制剂是本领域已知的，包括但不限于固体、半固体和液体系统，例如片剂、胶囊、液体和粉末，其可以通过本领域中的常规方法制备。在一些实施例中，将具有式I的化合物或其药学上可接受的盐配制成胶囊。
在一些实施例中，每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，持续连续的5-7天。
在一些实施例中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量经口服施用，持续例如连续的5-7天(例如，连续的5天)。
在一些实施例中，每天一次施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该治疗包括向受试者组合施用(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，皮下(SC)或静脉内(IV)注射5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，每天皮下或静脉内注射5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，每天皮下或静脉内注射5-阿扎胞苷，持续连续的7天。
在一些实施例中，5-阿扎胞苷以75mg/m2/天的量施用。在一些实施例中，5-阿扎胞苷以75mg/m2/天的量皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，每天一次施用5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第9天的9天中的7天(例如，在第1天至第7天)施用5-阿扎胞苷。在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第9天的9天中的7天(例如，在第1天至第7天)以75mg/m2/天的量每天皮下或静脉内注射5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第7天施用5-阿扎胞苷。在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第7天以75mg/m2/天的量每天皮下注射5-阿扎胞苷。
在一些实施例中，该治疗包括向受试者组合施用(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)阿糖胞苷。
在一些实施例中，静脉内施用阿糖胞苷。
在一些实施例中，每天静脉内施用阿糖胞苷。
在一些实施例中，每天静脉内施用阿糖胞苷，持续连续的5天。
在一些实施例中，阿糖胞苷以1g/m2/天的量施用。在一些实施例中，阿糖胞苷以1g/m2/天的量静脉内施用。
在一些实施例中，每天一次施用阿糖胞苷按。
在一些实施例中，该治疗包括向受试者组合施用(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)泊马度胺。
在一些实施例中，该治疗包括向受试者组合施用(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)来那度胺。
在一些实施例中，该治疗包括向受试者组合施用(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)泊马度胺以及(iii)地塞米松。
在一些实施例中，口服施用(PO)泊马度胺。
在一些实施例中，口服施用(PO)来那度胺。
在一些实施例中，口服施用泊马度胺或来那度胺。
在一些实施例中，免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.1至1.0mg/kg/天(例如，0.1、0.25、0.50、0.75、1.0mg/天)的量施用。
在一些实施例中，每天口服施用免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)。
在一些实施例中，每天口服施用免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)，持续连续的5-7天。
在一些实施例中，每天一次施用免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)。
在一些实施例中，皮下(SC)或静脉内(IV)注射地塞米松。
在一些实施例中，每周两次皮下或静脉内注射地塞米松。
在一些实施例中，每周两次皮下或静脉内注射地塞米松，持续连续的7天。
在一些实施例中，地塞米松以3mg/kg的量施用。在一些实施例中，地塞米松以3mg/kg的量皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第3天至第7天施用阿糖胞苷。在一些实施例中，该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量每天口服施用具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第3天至第7天以1g/m2/天的量每天静脉内施用阿糖胞苷。
在一些实施例中，将上述28天的治疗周期重复1、2、3、4、5或6次，或直到观察到临床获益(例如，完全缓解、伴随血液学不完全恢复的完全缓解)。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个21天至28天的治疗周期，其中具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量口服施用；免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.1至1.0mg/kg/天的量口服施用；或者具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量口服施用；免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.1至1.0mg/kg/天的量口服施用，并且地塞米松以3mg/kg的量皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，其中该治疗包括至少一个21天至28天的治疗周期，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以1至2.5mg/天(例如，1、1.5、2.0、2.5mg/天)的量QD口服施用；或者具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以1至2.5mg/kg/天(例如，1、1.5、2.0、2.5mg/天)的量QD口服施用，并且地塞米松以6至15mg/天(例如，6、9、12、15mg/天)的量BIW皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，该治疗包括至少一个21天至28天的治疗周期，其中，Alrizomadlin以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用，泊马度胺以0.04-0.05mg/kg/天的量QD口服施用，或者Alrizomadlin以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用，泊马度胺以0.04-0.05mg/kg/天的量QD口服施用，并且地塞米松以0.24-0.25mg/kg/天的量BIW皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物组合，其中该药物组合包括(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)一种或多种抗癌药剂，其中该抗癌药剂选自抗代谢药物(例如，5-阿扎胞苷或阿糖胞苷)、免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)和/或地塞米松。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物组合，其中该药物组合包括(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)和(ii)5-阿扎胞苷或阿糖胞苷；其中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；并且(ii)5-阿扎胞苷以75mg/m2/天的量每天皮下注射，或阿糖胞苷以1g/m2/天的量静脉内施用。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物组合，其中该药物组合包含(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)、或免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)和地塞米松；其中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；并且(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.1至1.0mg/kg/天(例如，0.1、0.25、0.50、0.75、1.0mg/天)的量皮下注射；或者具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；并且(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.1至1.0mg/kg/天(例如，0.1、0.25、0.50、0.75、1.0mg/天)的量皮下注射，并且地塞米松以3mg/kg的量皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物组合，其中该药物组合包含(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)、或免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)和地塞米松；其中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；并且(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以1至2.5mg/天(例如，1、1.5、2.0、2.5mg/天)的量QD皮下注射；或者具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天(例如，100、150、200、250mg/天)的量QD口服施用；并且(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以1至2.5mg/天(例如，1、1.5、2.0、2.5mg/天)的量QD皮下注射，并且地塞米松以6至15mg/天(例如，6、9、12、15mg/天)的量BIW皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，本披露提供了一种药物组合，其中该药物组合包含(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物C，即Alrizomadlin)和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)、或免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)和地塞米松；其中，具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用；并且(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.04-0.05mg/kg/天的量QD皮下注射；或者具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用；并且(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)以0.04-0.05mg/kg/天的量皮下注射，并且地塞米松以0.24-0.25mg/kg/天的量BIW皮下或静脉内注射。
在一些实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)，其中(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐/(ii)免疫调节药物的质量比为100:1-1:100；例如100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:10、1:20、1:30。
在一些实施例中，本披露提供了药物组合物，该药物组合物包含(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)，其中(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐/(ii)免疫调节药物的质量比为100:1-1:100(例如，100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:10、1:20、1:30)；例如，该药物组合物包含(i)具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的量为100至250mg(例如，100、150、200、250mg)和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)的量为1至2.5mg(例如，1、1.5、2.0、2.5mg)。
在本披露中使用的试剂可商购获得。
具有式I的化合物及其合成已在WO 2015161032 A1中披露，其内容通过引用以其全文并入本文。
在不违反本领域常识的情况下，可以任意组合上述优选条件，然后获得本发明的优选实施例。
附图说明
图1A-1F示出Alrizomadlin(化合物C)和IMiD(泊马度胺和来那度胺)在MM MM1S、MOLP-8和H929细胞系中的协同抗增殖作用。使用CalcuSyn(生物软件公司(Biosoft))软件计算联合指数(CI)。CI值<1.0表示有协同作用。在本文中，图1A、1B和1C分别示出在MMMM1S、MOLP-8和H929细胞系中的Alrizomadlin、泊马度胺及其组合；图1D、1E和1F分别示出在MM MM1S、MOLP-8和H929细胞系中的Alrizomadlin、来那度胺及其组合。
图2A和2B分别示出Alrizomadlin和泊马度胺诱导NCI-H929细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡的协同抗增殖作用。用Alrizomadlin或与泊马度胺组合以指定浓度处理细胞24小时，使用FACS测定细胞周期阻滞和细胞凋亡。
图3A-3C示出Alrizomadlin与泊马度胺在H929细胞中协同的潜在作用机制。在本文中，图3A示出Alrizomadlin和泊马度胺诱导转录因子IKZF-1/IKZF-3、IRF4和cMYC的降解，抑制下游AKT和ERK的磷酸化；图3B示出Alrizomadlin上调了P53、MDM2和P21，并且当与泊马度胺组合时，还能抑制Rb的磷酸化并促进BIM的表达；图3C示出Alrizomadlin和泊马度胺诱导了P21上调以及CASPASE-3与PARP-1的裂解。将细胞处理24小时或48小时，进行蛋白质印迹测定以检测蛋白质的表达。
图4A-4D示出Alrizomadlin和泊马度胺在裸小鼠NCI H929和MOLP-8异种移植模型中的协同作用。在本文中，图4A和4C分别示出NCI H929和MOLP-8异种移植模型中的肿瘤体积；图4B和4D分别示出NCI H929和MOLP-8异种移植模型中的肿瘤重量变化。DXM，地塞米松；PO，口服施用；IV，静脉注射；QD，每天一次；BIW，每周两次；W，周；T/C％，肿瘤生长速率；使用克拉克氏方法(Clarke’s method)计算协同评分；评分>1表示有协同作用。
具体实施方式
以下实例进一步说明了本披露，但本披露不受这些实例的限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在以下实例中，通过WO 2015161032 A1中披露的方法获得化合物C，并制备成胶囊。
实例1：一项在复发性/难治性AML、CMML或MDS患者中进行的化合物C单独或与阿扎胞苷组合的Ib/II期研究
这是一项在复发性/难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)和复发性/进展性高风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者中进行的两部分研究，将该研究设计为在第I部分中评估化合物C作为单一药剂的安全性和耐受性，然后在第II部分中评估化合物C加5-阿扎胞苷的组合的安全性和耐受性。
第I部分：化合物C的剂量递增将使用标准3+3设计。将在每个28天的周期的第1天至第5天每天一次(QD)口服施用化合物C。起始目标剂量为100mg(剂量水平；DL1)，并将在后续队列中相应增加至150mg(DL2)、200mg(DL3)和250mg(DL4)。
第II部分：将与化合物C共同施用5-阿扎胞苷：在每个28天的周期的第1天至第9天的9天中的7天每天一次以75mg/m2 SC或IV施用。
纳入标准
1.诊断为根据WHO分类的组织学确认的复发性或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)、R/R慢性粒-单核细胞白血病(CMML)或复发性/难治性高风险MDS(总体修订的国际预后评分系统(IPSS-R)评分>3，包括中等、高或极高风险)的患者，对于这些疾病，指示或预计没有可用的标准疗法能产生持久的反应。
2.年龄>/＝18岁。
3.适当的器官功能。
4.ECOG体能状态≤2。
5.要求所有具生育能力的女性在入组本试验前1周内的血清妊娠测试为阴性。
6.患者必须能够理解本研究的要求并签署知情同意书。
7.受试者的寿命预期必须还有至少为12周。
8.受试者的白细胞计数<25×109/L。
排除标准：
1.未得到控制的间发性疾病，包括但不限于未得到控制的活动性感染、症状性充血性心力衰竭(NYHAIII或IV级)、不稳定型心绞痛、临床上显著的心律失常或会限制研究要求依从性的精神疾病/社交情况。
2.在开始研究药物之前已接受14天白血病疗法。
3.患有急性早幼粒细胞白血病。
4.需要全身性抗生素/抗真菌药物的活动性感染、已知的临床活动性乙型肝炎或丙型肝炎或HIV感染。
5.对疗法方案的任何组分存在有记录的超敏反应。
6.未得到控制的活动性CNS白血病将不符合要求。
7.妊娠女性。
8.不采取避孕措施的具生育能力的男性和女性。
9.任何既往的全身性MDM2-p53抑制剂治疗
10.入组研究前2年内有其他恶性肿瘤病史。
11.未能从既往治疗中恢复。
12.明显的筛查心电图(ECG)异常。
结果示于表1中：
表1
Figure BDA0004050846800000191
注意：CRi意指伴随血液学不完全恢复的完全缓解。C2D1意指第2周期第1天；C3D1意指第3周期第1天。
实例2：一项化合物C单独或与5-阿扎胞苷或阿糖胞苷组合的Ib/II期研究。
这是一项在复发性/难治性急性髓系白血病(AML)、复发性或进展性高或极高风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者中进行的三部分研究，将该研究设计为在第I部分中评估化合物C作为单一药剂的安全性和耐受性，然后在第II部分中评估化合物C加5-阿扎胞苷或阿糖胞苷的组合剂量递增，以及在第III部分中评估该组合治疗的剂量扩展。
第I部分：化合物C的剂量递增将使用标准3+3设计。将在每个28天的周期的第1天至第7天每天一次(QD)口服施用化合物C。起始目标剂量为100mg(剂量水平；DL1)，并将在后续队列中相应增加至150mg(DL2)、200mg(DL3)和250mg(DL4)。
第II部分：化合物C与5-阿扎胞苷或阿糖胞苷组合的剂量递增，其包括两组，A组和B组。A组将入组复发性或进展性、高或极高风险MDS患者，B组将入组R/R AML患者。在本部分中，5-阿扎胞苷和阿糖胞苷将以固定剂量施用。化合物C的起始剂量为100mg，后续将增加至150mg和200mg。在A组中，将与化合物C共同施用5-阿扎胞苷：在每个28天的周期的第1天至第7天每天一次以75mg/m2皮下注射。在B组中，将化合物C与阿糖胞苷共同施用：在每个28天的周期的第1至7天每天施用化合物C一次，在每个28天的周期的第3天至第7天每天一次以1g/m2静脉内施用阿糖胞苷。
第III部分：本部分是化合物C与5-阿扎胞苷或阿糖胞苷组合以第II部分中两组的RP2D水平进行的剂量扩展部分。在本部分中，化合物C、5-阿扎胞苷和阿糖胞苷将以RP2D水平施用作为第III部分。
纳入标准
1.诊断为根据WHO分类的组织学确认的复发性或难治性(R/R)急性髓系白血病或根据IPSS-R风险分层的复发性/进展性、高/极高风险MDS(评分≥4.5)的患者。
2.年龄>/＝18岁。
3.适当的器官功能。
4.受试者的寿命预期必须还有至少为12周。
5.ECOG体能状态为0-1。
6.患者必须能够理解本研究的要求并签署知情同意书。在入组方案前，要求患者或其法定授权代表必须签署知情同意书。
7.受试者的白细胞计数<50×109/L。
排除标准：
1.受试者患有急性早幼粒细胞白血病。
2.患者不得具有一些情况：在开始研究药物之前12周进行的白血病生物疗法、或少于5个半衰期的小分子靶向药物疗法、或28天的任何抗癌疗法(以时间较长者为准)。
3.未得到控制的间发性疾病，包括但不限于未得到控制的活动性感染、症状性充血性心力衰竭(NYHAIII或IV级)、不稳定型心绞痛、临床上显著的心律失常或会限制研究要求依从性的精神疾病/社交情况。
4.需要全身性抗生素/抗真菌药物的活动性感染、已知的临床活动性乙型肝炎或丙型肝炎或HIV感染。
5.12个月内接受过同种异体HSCT或自体HSCT的受试者。
6.未得到控制的活动性中枢神经系统(CNS)白血病患者将不符合要求。
7.任何既往的全身性MDM2-p53抑制剂治疗
8.研究者认为会使患者不适合参加本研究的任何其他状况或情况。
9.受试者在进入研究前5年内有其他恶性肿瘤病史，以下情况除外：
—经充分治疗的宫颈原位癌或乳腺原位癌；
—皮肤基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌；
—既往恶性肿瘤出于治疗目的已被限制并通过手术切除(或经其他方式治疗)：需要与申办方讨论。
结果示于下表2中。
表2
Figure BDA0004050846800000211
注意：D-CAG意指地西他滨继之以阿糖胞苷、阿柔比星和G-CSF；CRi意指伴随血液学不完全恢复的完全缓解；mCR意指骨髓完全缓解。MLFS意指形态学非白血病状态。C1D62意指第1周期第62天；C2D1意指第1周期第2天，诸如此类。如表2所示，3名R/R AML-MRC受试者入组，并以100mg、200mg和250mg的剂量水平接受至少一个周期的化合物C单一疗法，所有受试者均有MDS相关改变。所有受试者均实现反应，包括2例CRi和1例MLFS。
实例3：体外细胞抗增殖测定
使用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)通过基于水溶性四氮唑(WST)的测定来测定抗增殖作用。将细胞接种在96孔板中，并用每种供试品的9个系列浓度处理，作为单一药剂组，并将一一对应的9个系列浓度的两种供试品分别添加到相同的板中，作为组合组。一式两份测试各浓度。将稀释液添加至相同的板中作为细胞对照和空白对照。然后在37℃下在培养箱中于含5％ CO2的气氛下培养板72小时。在处理结束时，将CCK-8试剂直接添加至需要测试的孔中。将板孵育2-4小时。然后在酶标仪上于450nm处检测光密度(OD)值。使用重复孔的平均OD值计算单一药剂组的细胞活力，按照以下等式：细胞活力(％)＝(OD样品-OD空白)/(OD细胞对照-OD空白)×100。使用Graphpad Prism9.1.0软件利用非线性回归型数据分析计算IC50。对于组合组，使用Calcusyn 2.11软件计算联合指数(CI)，CI>1表示有拮抗作用，CI＝1表示有加成作用，CI<1表示有协同作用。
细胞凋亡和周期阻滞的检测
通过使用膜联蛋白-PI(碘化丙啶)染色试剂盒来测定凋亡细胞。简言之，用单一或组合供试品处理24小时后收获细胞，然后用冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。然后，根据膜联蛋白V-FITC细胞凋亡检测试剂盒(Biyuntian，编号1062L)的说明，用膜联蛋白和丙啶(PI)将细胞染色，并在室温下避光孵育10-20分钟。用流式细胞仪对凋亡细胞进行分析。
用单一或组合供试品处理24小时后收获细胞，然后用冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。根据细胞周期和细胞凋亡检测试剂盒的说明，用70％乙醇重悬细胞并在4℃下固定过夜，然后用PBS洗涤，用PI染色后，在37℃下避光孵育细胞30分钟。用流式细胞仪对细胞周期阻滞进行分析。
蛋白质印迹测定
用单一或组合供试品处理后收获培养的细胞，然后用冰冷PBS洗涤。在含1％PMSF、1％磷酸酶抑制剂和1％蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液中裂解细胞沉淀。使用BCA蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。在8％-12％ SDS-PAGE上分离全肿瘤裂解物(20-50μg)。将分离的蛋白质转移至PVDF膜上。在室温下用1％-3％ BSA缓冲液封闭PVDF膜30min至1小时。将膜用稀释的一级抗体在4℃下在含1％-3％ BSA的1×TBST中孵育，伴随轻轻搅拌过夜。用1×TBST洗涤膜三次。在室温下伴随轻轻搅拌将膜用HRP缀合的二级抗体孵育1小时。用1×TBST洗涤膜三次。用Super ECL检测试剂将信号可视化，并通过化学发光显像系统进行检测。
衍生自人MM细胞的小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
雌性裸小鼠(4-6周龄，16-18±20％g)由江苏集萃药康生物科技股份有限公司(Gempharmatech Co.,Ltd.)提供。以5×106个细胞/动物的浓度在小鼠右侧皮下植入NCI-H929细胞。当肿瘤体积达到100-200mm3时，将动物随机化至不同组并开始治疗。每周记录两次体重和肿瘤体积。动物研究在上海计划生育科学研究所(中国上海)动物科学部SPF实验室进行。所有动物研究方案均已获得上海计划生育科学研究所(中国上海)动物科学部实验动物管理和使用委员会(IACUC)的批准。使用以下等式分析协同作用：协同评分＝((A/C)x(B/C))/(AB/C)；A＝化合物A的RTV；B＝化合物B的RTV；C＝溶媒对照的RTV，AB＝A和B组合的RTV(Clarke R.Issues in experimental design and endpoint analysis in the studyof experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models[在乳腺癌和其他模型中体内实验性细胞毒性剂研究中的实验设计和终点分析问题][J].Breast Cancer Research&Treatment[乳腺癌研究与治疗],1997,46(2-3):255-278)。协同评分>1，协同作用；＝1，加成作用；<1，拮抗作用。
结果
基于细胞的抗增殖研究表明化合物C与IMiD对野生型TP53(TP53WT)MM细胞系(包括MOLP-8、H929和MM1S)具有协同活性。图1示出了化合物C和IMiD(泊马度胺和来那度胺)在MM MM1S(A)、MOLP-8(B)和H929(C)细胞系中的协同抗增殖作用。使用CalcuSyn(生物软件公司)软件计算联合指数(CI)。CI值<1.0表示有协同作用。
体内研究进一步揭示，化合物C与泊马度胺共同施用增强了肿瘤生长抑制(与任何一种药物相比)。在H929和MOLP-8异种移植模型中，还观察到响应于组合治疗，肿瘤生长抑制率分别为50％和36.2％。图2示出了Alrizomadlin和泊马度胺在裸小鼠MM H929和MOLP-8异种移植模型中的协同作用。(A、C)肿瘤体积；(B、D)体重变化(％)。

Claims (41)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中该疾病为伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML-MRC)或骨髓增生异常综合征(MDS)或多发性骨髓瘤(MM)；
Figure FDA0004050846790000011
其中，
Figure FDA0004050846790000012
选自由/>
Figure FDA0004050846790000013
Figure FDA0004050846790000014
组成的组；
环B是C4-7碳环；
R1是H、取代的或未取代的C1-4烷基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、ORa、或NRaRb；
n是0、1或2；
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10独立地选自由H、F、Cl、CH3和CF3组成的组；
R6是
Figure FDA0004050846790000015
每个Ra独立地是H、或者取代或未取代的C1-4烷基；
Rb是H、或者取代或未取代的C1-4烷基；
Rc和Rd是环B的一个碳原子上的取代基，其中
Rc是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-ORa、ORa或卤素；
Rd是H、C1-3烷基、C1-3亚烷基-ORa、ORa或卤素；
或者，Rc和Rd与它们所附接的碳一起形成任选地含有氧原子或氮原子的4元至6元螺取代基；
Re是–C(＝O)ORa、–C(＝O)NRaRb或–C(＝O)NHSO2CH3。
2.如权利要求1所述的方法，其中
Figure FDA0004050846790000021
是/>
Figure FDA0004050846790000022
和/或，环B是
Figure FDA0004050846790000023
和/或，Rc和Rd是F和F；H和H；OH和CH3；CH3和CH3；CH3和OH；H和OH；CH2CH3和CH2CH3；或，CH2OH和CH2OH；
和/或，
Figure FDA0004050846790000024
是H、CH3或CH2CH3；
和/或，R2是H；R3是卤素；并且，R4和R5是H；
和/或，R7是卤素；R8、R9和R10中的每一个是H；
和/或，Re是–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2或–C(＝O)NHSO2CH3。
3.如权利要求1所述的方法，其中该具有式(I)的化合物选自由
Figure FDA0004050846790000025
Figure FDA0004050846790000031
Figure FDA0004050846790000032
组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中该具有式I的化合物是
Figure FDA0004050846790000041
。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该疾病是AML-MRC。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中待治疗的受试者患有非初诊AML的AML-MRC。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中待治疗的受试者患有伴随FLT3和IDH1/2的一种或多种突变的AML-MRC。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该AML-MRC是复发性或难治性AML-MRC。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该AML-MRC是用一种或多种选自阿扎胞苷、维奈托克、地西他滨、阿糖胞苷、阿柔比星和G-CSF的组的治疗剂治疗后的难治性或复发性AML-MRC。
10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该疾病是MDS。
11.如权利要求1-4和10中任一项所述的方法，其中该MDS是复发性或进展性MDS。
12.如权利要求1-4和10-11中任一项所述的方法，其中该MDS是用一种或多种选自地西他滨和来那度胺的组的治疗剂治疗后的复发性或进展性MDS。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该受试者是成年人。
14.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该疾病是多发性骨髓瘤。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该治疗是使用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的单一疗法。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)5-阿扎胞苷。
19.如权利要求18所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第5天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第9天的9天中的7天施用该5-阿扎胞苷。
20.如权利要求18所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第1天至第7天施用该5-阿扎胞苷。
21.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐；与(ii)阿糖胞苷。
22.如权利要求21所述的方法，其中该治疗包括至少一个28天的治疗周期，其中在每个治疗周期的第1天至第7天施用该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，并在每个治疗周期的第3天至第7天施用该阿糖胞苷。
23.如权利要求14中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)免疫调节药物；或者该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)免疫调节药物和(iii)地塞米松。
24.如权利要求13中任一项所述的方法，其中该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(iii)泊马度胺、沙利度胺或来那度胺；或者该治疗包括向该受试者组合施用(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐与(ii)泊马度胺或沙利度胺或来那度胺和(iii)地塞米松。
25.如权利要求16、17、19、20、22、23和24中任一项所述的方法，其中将该28天的治疗周期重复1、2、3、4、5或6次，或直到观察到临床获益。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天的量口服施用。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100、150、200或250mg/天的量口服施用。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中该量每天给予一次。
29.如权利要求18-20和25-28中任一项所述的方法，其中该5-阿扎胞苷以75mg/m2/天的量皮下或静脉内注射。
30.如权利要求21-22和25-28中任一项所述的方法，其中该阿糖胞苷以1g/m2/天的量静脉内施用。
31.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中该免疫调节药物以0.1至1.0mg/kg/天的量施用。
32.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中该地塞米松以3mg/kg的量皮下或静脉内注射。
33.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中，该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100、150、200或250mg/天的量QD口服施用；该免疫调节药物以0.1至1.0mg/kg/天的量QD口服施用；或者该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100、150、200或250mg/天的量QD口服施用；该免疫调节药物以0.1至1.0mg/kg/天的量QD口服施用，并且该地塞米松以3mg/kg的量BIW皮下或静脉内注射；或者
该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100、150、200或250mg/天的量QD口服施用；该免疫调节药物以1、1.5、2.0、2.5mg/天的量QD口服施用；或者该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100、150、200或250mg/天的量QD口服施用；该免疫调节药物以1、1.5、2.0、2.5mg/天的量QD口服施用，并且该地塞米松以6、9、12、15mg/天的量BIW皮下或静脉内注射；或者
该化合物C以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用，该泊马度胺以0.04-0.05mg/kg/天的量QD口服施用，或者该化合物C以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用，该泊马度胺以0.04-0.05mg/kg/天的量QD口服施用，并且该地塞米松以0.24-0.25mg/kg/天的量BIW皮下或静脉内注射。
34.一种药物组合，该药物组合包含具有式I的化合物和一种或多种抗癌药剂，其中该式I或其药学上可接受的盐如权利要求1-4中任一项所述。
35.如权利要求34所述的药物组合，其中这些抗癌药剂选自抗代谢药物、免疫调节药物和/或地塞米松。
36.如权利要求34所述的药物组合，其中这些免疫调节药物是泊马度胺、沙利度胺和来那度胺。
37.如权利要求34所述的药物组合，其中该抗代谢药物是5-阿扎胞苷或阿糖胞苷。
38.如权利要求34至37中任一项所述的药物组合，用于在个体中治疗或阻遏癌症、减轻其严重程度、降低其风险或抑制其转移中使用，其中该癌症优选为伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病(AML-MRC)和/或骨髓增生异常综合征(MDS)和/或多发性骨髓瘤(MM)。
39.如权利要求34至37中任一项所述的药物组合，该药物组合包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗癌药剂，
优选地，该抗癌药剂选自这些免疫调节药物，例如泊马度胺、沙利度胺和来那度胺，和/或地塞米松，
优选地，该癌症是多发性骨髓瘤(MM)；
该式I或其药学上可接受的盐如权利要求1-4中任一项所述。
40.如权利要求34中任一项所述的药物组合，其中该药物组合包含(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)5-阿扎胞苷或阿糖胞苷；其中，该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天的量QD口服施用；并且(ii)5-阿扎胞苷以75mg/m2/天的量每天皮下注射，或该阿糖胞苷以1g/m2/天的量静脉内施用；或者
其中，该药物组合包含(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)这些免疫调节药物、或这些免疫调节药物和该地塞米松；其中，该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天的量QD口服施用；并且(ii)这些免疫调节药物以0.1至1.0mg/kg/天的量皮下注射；或者该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天的量QD口服施用；并且(ii)这些免疫调节药物以0.1至1.0mg/kg/天的量皮下注射，并且该地塞米松以3mg/kg的量皮下或静脉内注射；或者
其中，该药物组合包含(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)这些免疫调节药物、或这些免疫调节药物和该地塞米松；其中，该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天的量QD口服施用；并且(ii)这些免疫调节药物以1至2.5mg/天的量QD皮下注射；或者该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以100至250mg/天的量QD口服施用；并且(ii)这些免疫调节药物以1至2.5mg/天的量QD皮下注射，并且该地塞米松以6至15mg/天的量BIW皮下或静脉内注射；或者
其中，该药物组合包含(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)这些免疫调节药物、或这些免疫调节药物和该地塞米松；其中，该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用；并且(ii)这些免疫调节药物以0.04-0.05mg/kg/天的量QD皮下注射；或者该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐以4.00-4.10mg/kg/天的量QD口服施用；并且(ii)这些免疫调节药物以0.04-0.05mg/kg/天的量皮下注射，并且该地塞米松以0.24-0.25mg/kg/天的量BIW皮下或静脉内注射。
41.一种药物组合物，该药物组合物包含(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)免疫调节药物(例如，泊马度胺、沙利度胺或来那度胺)，其中(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐/(ii)免疫调节药物的质量比为100:1-1:100；例如该药物组合物包含(i)该具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的量为100、150、200、250mg和(ii)这些免疫调节药物的量为1、1.5、2.0、2.5mg。
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