CN112939729A - 一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法。它包括如下步骤：如式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物和氘代二甲基亚砜混合，在叔丁醇盐催化下进行氢氘交换反应，即得到如式Ⅲ或Ⅳ所示的氘代化合物；

Description

一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法
技术领域
本发明涉及一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法，属于氢氘交换反应领域。
背景技术
对于氘代二氟甲基化合物的合成，目前均需要通过化学合成的方法实现，虽然可以得到目标分子，但是在官能团的转化时候会发生脱氘的情况，导致氘代率降低，并且在引入氘代二氟甲基时候，需要使用昂贵的氘代二氟甲基化试剂或者金属催化剂，以及要考虑官能团容忍性的问题，这些都不利于其在药物化学的应用。因此，需要一种避免了氘代二氟甲基化试剂和金属的使用，并且官能团的容忍性高，氘代率高的氘代反应的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法，本发明直接氘代二氟甲基，避免了氘代二氟甲基化试剂和金属的使用，并且官能团的容忍性高，氘代率高，并且能对卤素取代的基团加入氘水实现氘代反应。
本发明提供的一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法，包括如下步骤：如式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物和氘代二甲基亚砜混合，在叔丁醇盐催化下进行氢氘交换反应，即得到如式Ⅲ或Ⅳ所示的氘代化合物；
Figure BDA0002910928100000011
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中，R表示如下基团的单取代或多取代：氢、卤素、烷氧基、酯基和氰基中的至少一种。
本发明中，式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中，R的取代位置可为本领域技术人员公知的邻、间或对位中的至少一个位置。
上述的方法中，所示卤素包括氟、氯、溴和碘中的至少一种；
所述烷氧基可为碳原子数1～3的烷氧基；
所述酯基包括甲酯基、乙酯基和叔丁酯基中的至少一种。
上述的方法中，所述氘代二甲基亚砜的体积与所述式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物的摩尔比可为5～10ml：1mmol，具体可为5ml：1mmol、。
上述的方法中，所述叔丁醇盐与所述式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物的摩尔比可为0.2～1:1，具体可为0.2:1。
上述的方法中，所述叔丁醇盐包括叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。
上述的方法中，所述氢氘交换反应的温度可为100～160℃，具体可为100℃、100～110℃、100～120℃、100～130℃、100～140℃或100～150℃，时间可为10～24h，具体可为12h或12～15h。
上述的方法中，所述式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物中，R表示卤素时，所述取代氢氘交换反应中还包括加入氘代水步骤；
所述氘代水与所述氘代二甲基亚砜的体积比可为300～500μL：5ml，具体可为300μL：5ml、300～400μL：5ml。
本发明具有以下优点：
1、实现了芳基二氟甲基化合物的氢氘交换反应，氘代率高。
2、避免了冗长的合成路线以及金属催化剂的使用。
3、官能团容忍性好，产率高。
附图说明
图1为本发明实施例1中芳基二氟甲基化合物进行氢氘交换的反应路线图。
图2为本发明实施例1中4-溴二氟甲基苯氢氘交换后产物的氢谱图。
图3为本发明实施例1中4-溴二氟甲基苯氢氘交换后产物的碳谱图，其中图3(a)为位移大于10ppm的峰，图3(b)为4-溴二氟甲基苯氢氘交换后产物的氟谱图。
图4为本发明实施例1中4-甲氧基二氟甲基苯氢氘交换后产物的氢谱图。
图5为本发明实施例1中4-溴二氟甲基苯氢氘交换后产物的碳谱图，其中图5(a)为位移大于10ppm的峰，图5(b)为4-甲氧基二氟甲基苯氢氘交换后产物的氟谱图。
图6为本发明实施例1中2-二氟甲基喹啉氢氘交换后产物的氢谱图。
图7为本发明实施例1中2-二氟甲基喹啉氢氘交换后产物的碳谱图，其中图7(a)为位移大于10ppm的峰，图7(b)为4-甲氧基二氟甲基苯氢氘交换后产物的氟谱图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、
4-溴二氟甲基苯0.1mmol、氘代二甲基亚砜0.5ml、氘代水30μL(4-溴取代)和叔丁醇钾0.02mmol混合100℃进行氢氘交换反应12h，即得到氘代4-溴二氟甲基苯。
结构确证如图2、3所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.3Hz,0.20H),7.38(s,0.64H),6.61(t,J＝56.3Hz,0.12H).19F{1H}NMR(565MHz,CDCl3):δ-111.8(t,J＝8.8Hz).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ133.3(t,J＝22.6Hz),132.0(t,J＝25.7Hz),127.1,126.8(tt,J＝24.9,6.0Hz),113.8(tt,J＝236.5,28.4Hz).
实施例2、
4-甲氧基二氟甲基苯0.1mmol、氘代二甲基亚砜0.5ml和叔丁醇钾0.02mmol混合100℃进行氢氘交换反应12h，即得到氘代4-甲氧基二氟甲基苯。
结构确证如图4、5所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(d,J＝8.4Hz,1.50H),6.96(d,J＝8.9Hz,0.26H),3.84(s,3H)；19F{1H}NMR(375MHz,CDCl3):δ-109.0(t,J＝9.0Hz).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):161.3,127.0(t,J＝5.9Hz),114.6(tt,J＝236.5,28.5Hz),113.8(t,J＝24.5Hz),114.0,55.4.
实施例3、
2-二氟甲基喹啉0.1mmol、氘代二甲基亚砜0.5ml和叔丁醇钾0.02mmol混合100℃进行氢氘交换反应12h，即得到氘代2-二氟甲基喹啉。
结构确证如图6、7所示。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(t,J＝7.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H).19F{1H}NMR(565MHz,CDCl3):δ-114.9(t,J＝8.4Hz).13C{1H}NMR(150MHz,CDCl3):δ151.7(t,J＝26.8Hz),146.2,136.8,129.3,128.7,127.7,126.9,126.7,115.8,113.3(tt,J＝239.6,29.0Hz).

Claims (7)

1.一种碱催化二氟甲基芳烃的氢氘交换反应的方法，包括如下步骤：如式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物和氘代二甲基亚砜混合，在叔丁醇盐催化下进行氢氘交换反应，即得到如式Ⅲ或Ⅳ所示的氘代化合物；
Figure FDA0002910928090000011
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中，R表示如下基团的单取代或多取代：氢、卤素、烷氧基、酯基和氰基中的至少一种的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所示卤素包括氟、氯、溴和碘中的至少一种；
所述烷氧基为碳原子数1～3的烷氧基；
所述酯基包括甲酯基、乙酯基和叔丁酯基中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述氘代二甲基亚砜的体积与所述式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物的摩尔比为大于等于5～10ml：1mmol。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述叔丁醇盐与所述式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物的摩尔比为0.2～1:1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：所述叔丁醇盐包括叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：所述氢氘交换反应的温度为100～160℃，时间为10～24h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述式Ⅰ或Ⅱ所示的芳基二氟甲基化合物中，R表示卤素时，所述取代氢氘交换反应中还包括加入氘代水步骤；
所述氘代水与所述氘代二甲基亚砜的体积比为300～500μL：5ml。
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