CN113045385B - 脂肪族频那醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种脂肪族频那醇的合成方法，该反应条件温和、反应产率高、反应时间短，其技术方案为：无水四氢呋喃溶剂中，通过金属钐和三甲基溴硅烷的相互作用，将底物还原偶联，实现快速的构建多种脂肪族频那醇。

Description

脂肪族频那醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种频那醇的合成方法，具体地说，是一种脂肪族频那醇的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
频那醇偶联反应是构建碳碳单键最有效的方法之一，是目前有机合成中的热门的研究领域。其产物频那醇是有机合成中的重要中间体，具有两个手性中心，经拆分后可作为不对称合成的手性试剂或用于构建具有生物活性的骨架分子，广泛应用于天然产物的合成以及医药中间体的合成。合成频那醇经典而有效的方法之一是羰基化合物的还原偶联，通常由羰基化合物与相应的金属试剂或金属络合物作用而实现，偶合产物有两个手性中心，这为频那醇的有效合成增加了困难。
经典的合成方法往往反应时间长，反应条件苛刻，操作过程复杂，有的收率比较低。而且，大部分反应体系只适用于芳香族的底物，对脂肪族醛酮的频那醇偶联反应报道较少。脂肪族醛酮由于比较难还原，而且其羰基自由基中间体很不稳定，所以用于频那醇偶联反应的报道较少。
因此，为了有效控制反应的化学选择性和立体选择性，寻求新的金属试剂、新的反应体系和新的方法一直是人们关注和研究的重点。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种反应条件温和、反应产率高、反应时间短的脂肪族频那醇的合成方法。
为达到上述目的，为此，本发明提供的第一个技术方案是这样的：
一种脂肪族频那醇的合成方法，氮气氛围下，向反应器中加入溶剂、金属钐和三甲基溴硅烷、式I化合物，在室温条件下反应0.3-0.7h，反应结束后加入过量四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行后处理，搅拌一小时，然后加入萃取剂萃取，浓缩得到粗产物，粗产品经分离提纯得到式II化合物：
Figure BDA0002993594010000021
其中：R、R1均为饱和的烃基或者氢原子或环烃基。
作为本发明的进一步优选，上述的一种脂肪族频那醇的合成方法，所述的溶剂为无水四氢呋喃。
作为本发明的进一步优选，上述的一种脂肪族频那醇的合成方法，所述的金属钐、三甲基溴硅烷和式I化合物的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2：1。
作为本发明的进一步优选，上述的一种脂肪族频那醇的合成方法，所述的萃取剂为乙醚。
作为本发明的进一步优选，上述的一种脂肪族频那醇的合成方法，所述的粗产品经分离提纯是采用柱层析分离。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的技术方案采用金属钐促进的脂肪族羰基化合物的还原偶联反应，实现了频那醇化合物的高效合成方法，该方法底物简单易得，操作简单(一锅法合成)，条件温和(室温反应半小时)、底物适用广(长链脂肪族醛酮和环状脂肪族醛酮)、化学选择性好(相对于芳香族底物，反应针对脂肪族底物反应效率更高)，符合可持续化学和绿色化学的发展要求，其产物在生物制药和天然产物合成中具有良好的应用价值。
附图说明
图1是实施例1制备的6,7-二甲基十二烷-6,7-二醇(2a)1H NMR图谱；
图2是实施例1制备的6,7-二甲基十二烷-6,7-二醇(2a)13C NMR图谱；
图3是实施例2制备的2,3-二环己基丁烷-2,3-二醇(2b)1H NMR图谱；
图4是实施例2制备的2,3-二环己基丁烷-2,3-二醇(2b)13C NMR图谱；
图5是实施例3制备的2，2，5，5-四甲基己烷-3,4-二醇(2c)1H NMR图谱；
图6是实施例3制备的2，2，5，5-四甲基己烷-3,4-二醇(2c)13C NMR图谱；
图7是实施例4制备的1,2-二环己基乙烷-1,2-二醇(2d)1H NMR图谱；
图8是实施例4制备的1,2-二环己基乙烷-1,2-二醇(2d)13C NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，但是不构成对本申请的任何限制，任何在本申请权利要求范围内所做的有限次的修改，仍在本申请的权利要求保护范围内
实施例1 6,7-二甲基十二烷-6,7-二醇(2a)的合成
Figure BDA0002993594010000031
在氮气氛围下，向10mL干燥二颈瓶中依次加入二庚酮1a(114.0mg,1mmol)，金属钐粉(115mg,1mmol)，三甲基溴硅烷(TMSBr,132μL,1mmol)，四氢呋喃(THF,3mL)，在室温反应0.5小时。反应结束后加入过量四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液搅拌一小时，再使用乙醚作为萃取剂，萃取三次(20mL*3)，萃取结束后，将有机相合并，使用旋转蒸发仪将溶剂去除，得到浓缩的粗产品。
粗产物用砂板层析柱，经柱层析色谱技术分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯，体积比8：1，得到产物6,7-二甲基十二烷-6,7-二醇，收率78％，油状液体；参阅图1和图2，(meso and[dl]):1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.01(s,2H,br),1.47–1.22(m,16H),1.13(s,6H)[1.12],0.88(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ77.13,36.18,35.83,32.63,29.67,23.41,22.72,21.05,20.63,14.06。
实施例2 2,3-二环己基丁烷-2,3-二醇(2b)的合成
Figure BDA0002993594010000032
在氮气氛围下，向10mL干燥二颈瓶中依次加入乙酰基环己烷1b(126.0mg,1mmol)，金属钐粉(115mg,1mmol)，三甲基溴硅烷(TMSBr,132μL,1mmol)，四氢呋喃(THF,3mL)，在室温反应0.5小时。反应结束后加入过量四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液搅拌一小时，再使用乙醚作为萃取剂，萃取三次(20mL*3)，萃取结束后，将有机相合并，使用旋转蒸发仪将溶剂去除，得到浓缩的粗产品。
粗产物用砂板层析柱，经柱层析色谱技术分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯，体积比8：1，得到产物2,3-二环己基丁烷-2,3-二醇，收率78％，白色固体；熔点:127-128℃；参阅图3和图4，(meso and[dl]):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03–1.52(m,13H),1.24–1.08(m,5H),1.15(s,6H)[1.14],1.03–0.94(m,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ79.27,44.73,30.12,28.14,27.28,27.17,26.82,19.79。
实施例3 2，2，5，5-四甲基己烷-3,4-二醇(2c)的合成
Figure BDA0002993594010000041
在氮气氛围下，向10mL干燥二颈瓶中依次加入特戊醛1c(86.0mg,1mmol)，金属钐粉(115mg,1mmol)，三甲基溴硅烷(TMSBr,132μL,1mmol)，四氢呋喃(THF,3mL)，在室温反应0.5小时。反应结束后加入过量四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液搅拌一小时再使用乙醚作为萃取剂，萃取三次(20mL*3)，萃取结束后，将有机相合并，使用旋转蒸发仪将溶剂去除，得到浓缩的粗产品。
粗产物用砂板层析柱，经柱层析色谱技术分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯，体积比8：1。得到产物2，2，5，5-四甲基己烷-3,4-二醇，收率48％，白色固体；熔点:123-124℃；参阅图5和图6，(meso and[dl]):1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.31(s,2H),2.56(s,2H,br),0.90(s,18H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ74.76,35.14,25.73。
实施例4 1,2-二环己基乙烷-1,2-二醇(2d)的合成
Figure BDA0002993594010000042
在氮气氛围下，向10mL干燥二颈瓶中依次加入环己基甲醛1d(112.0mg,1mmol)，金属钐粉(115mg,1mmol)，三甲基溴硅烷(TMSBr,132μL,1mmol)，四氢呋喃(THF,3mL)，在室温反应0.5小时。反应结束后加入过量四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液搅拌一小时，再使用乙醚作为萃取剂，萃取三次(20mL*3)，萃取结束后，将有机相合并，使用旋转蒸发仪将溶剂去除，得到浓缩的粗产品。
粗产物用砂板层析柱，经柱层析色谱技术分离，所选展开剂为石油醚与乙酸乙酯，体积比8：1。得到产物1,2-二环己基乙烷-1,2-二醇，收率60％，白色固体；熔点:145-147℃；参阅图7和图8，(meso and[dl]):1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.41(m,2H),1.89–1.66(m,12H),1.49(s,2H,br),1.29–1.03(m,10H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ75.2,40.35,29.60,28.18,26.42,26.18,26.05。

Claims (5)

1.一种脂肪族频那醇的合成方法，其特征在于，氮气氛围下，向反应器中加入溶剂、金属钐和三甲基溴硅烷、式I化合物，在室温条件下反应0.3-0.7h，反应结束后加入过量四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行后处理，搅拌一小时，然后加入萃取剂萃取，浓缩得到粗产物，粗产品经分离提纯得到式II化合物：
Figure FDA0003714133490000011
其中：R为-CH2CH2CH2CH2CH3，R1为-CH3；
或者R为-C(CH3)，R1为-H；
或者R为环己基；R1为-CH3或-H。
2.根据权利要求1所述的一种脂肪族频那醇的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为无水四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种脂肪族频那醇的合成方法，其特征在于，所述的金属钐、三甲基溴硅烷和式I化合物的摩尔比为0.8-1.2：0.8-1.2：1。
4.根据权利要求1所述的一种脂肪族频那醇的合成方法，其特征在于，所述的萃取剂为乙醚。
5.根据权利要求1所述的一种脂肪族频那醇的合成方法，其特征在于，所述的粗产品经分离提纯是采用柱层析分离。
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