CH636622A5

CH636622A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.

Info

Publication number: CH636622A5
Application number: CH207777A
Authority: CH
Inventors: David Kent Herron
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-02-20
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1983-06-15
Also published as: FR2341583A1; ES468737A1; AU2244177A; JPS52102294A; SE7701844L; GB1574182A; US4061630A; FI770503A; ES456083A1; DE2707060A1; ZA77715B; CA1133895A; NL7701663A; IL51430A0; IL51430A; IE44761B1; AU509375B2; FR2341583B1; NZ183310A; DK73377A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinantibiotika mit verstärkter Wirksamkeit gegen gramnegative Mikroorganismen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von Cephalosporinantibiotika, die in 7-Stellung durch eine Arylacetamidogruppe mit einem substituierten alpha-Ureidosubstituenten und in 3-Stel-lung durch eine Carbamoyloxymethylgruppe substituiert sind.

Die erfindungsgemäss herstellbaren antibiotisch wirksame Cephalosporinverbindungen weisen die folgenden Strukturformeln auf

OH OH II ! M I R-C-N-CH-C-N—|

K1

Cf worin bedeuten:

R eine Acylaminogruppe der Formel

O R"

Y-N

0 II

/C\-

V )

(CH2)n worin

10 Y Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,

R] eine Phenylgruppe oder eine durch Q —C4-Alkyl, Q—C4-15 Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Nitro substituierte Phenylgruppe oder

25

30

oder

20

0

R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

mit der Massgabe, dass R2 nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn R" Wasserstoff ist, und R nur dann eine cyclische Ureidogruppe sein kann, wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die erhaltenen Verbindungen können in pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss durch Acylieren der alpha-Aminogruppe der 7-ständigen Seitenkette einer Verbindung der allgemeinen Formel OH

II I

H N-CH-C-N—<?—

\

1

R

n 1

e—w

0 H II I

>—CH 0-C-N-R >y 2 2

OOH

(II)

worin R| und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, auf 45 einem der folgenden Wege hergestellt:

(A) wenn R eine Acylaminogruppe der Formel

R'-C-N-

worin

50

R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe mit C,—CrAlkyl, Q—C4-Alkoxy, Halogen oder Nitro als Substituenten, eine Styryl- oder im Phenylring durch C|—C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Halogen oder Nitro substitu- 55 ierte Styrylgruppe und R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten,

oder eine substituierte Ureidogruppe der Formel

H O R"

R"'-N-C-N-

60

O R"

R'-C-N

ist, durch Umsetzung mit einem Isocyanat der Formel o

R'-C-N=C=0

unter Bildung von Verbindungen der Formel I. worin Reine Acylaminogruppe und R" Wasserstoff bedeuten, oder durch Umsetzung mit einem N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid der Formel worin

R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

R'" eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine

Alivi-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe bedeuten, oder eine cyclische Ureidogruppe der Formel

65

o o ii ii

R'-C-N-C-Cl CH3

636 622

worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe und R" eine Methylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder (B) wenn R für eine substituierte Ureidogruppe der Formel

H O R"

R' ' '-N-C-N-

steht, worin R"und R'" die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem N-Methylcarbamoylchlorid der Formel

HO O R ' ' '-N-C-N-C-C1

i

CH,

worin R'" die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R" eine Methylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder durch Umsetzung mit einem p-Nitrophenylcarbamat der Formel r'

HOHO I II I II /■

-N-C-N-C-O—•

>

-NO

worin R'" die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R" Wasserstoff bedeuten, oder (C) wenn R für eine cyclische Ureidogruppe der Formel

0 II

y-i/ x I.'-

i ;

{ch,.'„

steht, worin Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem cyclischen Ureidocarbonylchlorid der Formel

0

: 0

x \ ii

-c-cl y-n

)

(ch_)

substituierten Phenylgruppen wie 4-Methylphenyl, 3-Methyl-phenyl, 2-Methylphenyl, 4-Äthylphenyl, 3-Äthylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, Mesityl und 3-Methyl-4-äthylphenyl; die durch Q—C4-Alkoxygruppen substituierten 5 Phenylgruppen, wie4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Äthoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 3-Methoxy-4-äthoxyphenyl und 4-n-Butoxyphenyl; halogensubstituierte Phenylgruppen, wie 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, io 4-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenylund2,4-Dichlorphenyl; nitro-substituierte Phenylgruppen mit der Nitrogruppe in o-, m- oder p-Stellung; hydroxysubstituierte Phenylgruppen wie 4-Hydroxy-phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl und 3,4-Dihydro-xyphenyl und solche substituierte Phenylgruppen, in denen 15 unterschiedliche Substituenten zugegen sind, wie 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Methoxy-3-hydroxy-phenyl und 4-Chlor-3-methoxyphenyl. Zu substituierten Styryl-gruppen gehören unter anderem 4-Chlorstyryl, 3,4-Dichlorsty-ryl, 3-Bromstyryl, 4-Methoxystyryl, 3,4-Dimethoxystyryl, 3,4-20 Dimethylstyryl, 4-Isopropylstyryl und 4-Methyl-3-chlorstyryl.

Bevorzugte substituierte Phenylgruppen R' der oben angegebenen Formeln sind Chlorphenyle, wie 2- und 4-Chlorphenyl und Nitrophenyl. Bevorzugte substituierte Styrylgruppen sind Chlor-styryle, wie 2- oder 4-Chlorstyryl und Nitrostyryl.

Der Ausdruck Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezieht sich insbesondere auf Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und n-Propylsulfonyl.

Bevorzugte substituierte Phenylgruppen R| in der obigen Formel sind Hydroxyphenyl oder chlorsubstituierte Hydroxy-phenyle. Beispiele für die bevorzugten substituierten Phenylgruppen der Formel

(ci).

25

30

35

40

45

m oh

\

%

/

sind die o-, m- und p-Hydroxyphenylgruppen, die monochlor-, monohydroxy-substituierten Phenylgruppen, wie 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3-hydroxy-phenyl, 4-Chlor-2-hydroxyphenyl und die dichlor-substituierten Monohydroxyphenylgruppen wie 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl.

Die cyclischen Ureidogruppen R in der obigen Formel sind die 5-gliedrige Imidazolidin-2-on-l-yl-gruppe (n = 2) und die 6-gliedrige Hexahydropyrimidin-2-on-l-yl-gruppe der folgenden Formeln

50

55

S

ff

\

y-n u-

y-n

/ \

"n-

i i worin Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine cyclische Ureidogruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

In der vorstehenden Beschreibung der Verbindungen der Formel I beziehen sich die Ausdrücke «Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» auf Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl; « Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» auf Gruppen wie Methoxy, Äthoxy, Isopro-poxy und n-Butoxy und «Halogen» vorzugsweise auf Fluor,

Chlor oder Brom. Zu Beispielen für die oben definierten substituierten Phenylgruppen gehören die durch C|—C4-Alkylgruppen

60

65

worin Y Wasserstoff, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Beispiele für die unter (A) genannten Isocyanate, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R" Wasserstoff bedeutet, verwendet werden, sind 2-Furoylisocyanat, 2-Thenoylisocyanat, Benzoylisocyanat, 4-Chlorbenzoylisocyanat, 2-Chlorbenzoylisocyanat, 4-Nitrobenzoylisocyanat, Cinnamoyl-isocyanat, 2-Chlorcinnamoylisocyanat und 4-Nitrocinnamoyliso-cyanat.

Bei einer besonderen Ausführungsform der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R" Wasserstoff bedeutet, wird

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Furoylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, mit 7-(D-alpha-Aminophenylacetamido)-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure bei einer Temperatur von 0 bis 5° C zu 7-[D-alpha-(3-alpha-Furoyl-l-ureido)-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Bei der Umsetzung, die vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird, wird am besten ein grosser Überschuss des 2-Furoylisocyanats verwendet. Im allgemeinen sind die Ausgangsstoffe der Formel II wie das oben genannte Ausgangsmaterial in Lösungsmitteln, wie Acetonitril und Methylenchlorid, nicht leicht löslich. Bei einem zweckmässigen Verfahren zur Herstellung von Lösungen dieser Ausgangsmaterialien wird daher insbesondere ein Silylierungsmittel, zum Beispiel Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) verwendet. Dabei kann eine Suspension des Ausgangsmaterials in dem Reaktionslösungsmittel, z. B. Acetonitril, mit BSA in einer Menge behandelt werden, die zur Ausbildung eines löslichen silylierten Ausgangsmaterials ausreicht. Nach Zugabe des Isocyanats wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich etwa eine Stunde in der Kälte und dann bei etwa Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch kann abfiltriert, und überschüssiges Isocyanat durch Zugabe eines Alkohols, zum Beispiel Methylalkohol, zersetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel auf ein kleines Volumen eingeengt und kann mit Äthylacetat bei einem pH von etwa 2 aus dem Konzentrat extrahiert werden.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formel I, worin R" eine Methylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung des oben beschriebenen N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorids mit einer Verbindung der Formel II hergestellt. Carbamoylchloride, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind beispielsweise N-(alpha-Furoyl)-N-methylcarba-moylchlorid, N-(alpha-Benzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid, N-(2-Chlorbenzoyl)-N-methylcarbamoylchlorid,N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoylchlorid,N-Acetyl-N-methylcarbamoylchlorid, N-(2-Chlorcinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid und N-(4-Ni-trocinnamoyl)-N-methylcarbamoylchlorid.

Die N-Methylcarbamoylchloride lassen sich leicht durch Umsetzung der N-Methylamide der entsprechenden Säuren, zum Beispiel N-Methylbenzamid oder N-Methyl-2-furamid, mit einer Organolithiumverbindung, zum Beispiel N-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa 78° C unter Bildung des Lithiumsalzes des Amids herstellen. Das Lithiumsalz des Amids kann dann mit Phosgen in der Kälte zu dem Carbamoylchlorid umgesetzt werden. Die Umsetzung mit Phosgen wird vorzugsweise in der Kälte bei etwa —78° C in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die Acylierung des Ausgangsmaterials der Formel II mit dem N-Carbamoylchlorid wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa —15 bis 10°Cin Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetonitril und Tetrahydrofuran. Als Halogenwasserstoffakzeptoren können zum Beispiel die tertiären Amine, Triäthylamin und Pyridin sowie die Alkylenoxide, wie Propylenoxid und Butylenoxid, verwendet werden. Im allgemeinen werden äquimolare Mengen des Ausgangsmaterials und des N-Methylcarbamoylchlorids eingesetzt. Bei einer beispielhaften Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R" eine Methylgruppe bedeutet, wird 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(N-methylcarbamoyloxyme-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril suspendiert, das überschüssiges Propylenoxid enthält. Eine kleine Menge eines Silylierungsmittels, zum Beispiel Bis(trimethylsilyl)acetamid, kann zum Löslichmachen des Cephalosporinausgangsmaterials zugegeben werden. Die Lösung wird gewöhnlich auf eineTem-peratur von etwa —15 bis 0° C abgekühlt und mit einer Lösung einer äquivalenten Menge N-Cinnamoyl-N-methylcarbamoyl-

chlorid in einem kleinen Volumen Acetonitril unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel 1 bis 3 Stunden in der Kälte und etwa eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer Mischung aus Wasser und Äthylacetat verdünnt. Nach Einstellen des pH-Wertes der Mischung auf etwa 8,5 kann die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt werden. Das Produkt 7-[D-alpha-(3-Cinnamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarba-moyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von 2,5 mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, aus der wässrigen Phase extrahiert.

Die unter (B) erwähnten Carbamoylchloride können durch Umsetzung des 1,3-disubstituierten Harnstoffs mit Phosgen in einem trockenen inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlor-äthan, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Kälte bei einer Temperatur von etwa 0° C durchgeführt. Wenn der als Ausgangsmaterial verwendete Harnstoff unsymmetrisch ist, beispielsweise wenn R" ' eine andere Gruppe als die Methylgruppe darstellt, kann der unsymmetrische Harnstoff beiderUmsetzungmit Phosgen zwei Carbamoylchloride bilden. Das gewünschte N-Methylcarbamoylchlorid der Formel

HO O

i ii ii

R' ' '-N-C-N-C-C1

i ch3

kann von dem unerwünschten Isomeren durch fraktionierte Kristallisation aus Mischungen polarer und nichtpolarer Lösungsmittel, zum Beispiel Mischungen aus Diäthyläther und Petroläther, und Aceton und Äthylacetat und Hexan oder Pe-troläther abgetrennt werden.

Beispiele für die oben definierten Carbamoylchloride sind N-Methylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid, N-Phenyl-aminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid,N-Furfurylamino-carbonyl-N-methylcarbamoylchlorid,N-Benzylaminocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid,N-Allylaminocarbonyl-N-methyl-carbamoylchlorid und N-Äthylaminocarbonyl-N-methylcarba-moylchlorid.

Die unter (B) genannten p-Nitropbenylcarbamate können durch Umsetzung des 3-monosubstituierten Harnstoffs der Formel

H O

i ii

R"'-N-C-NH2

mit p-Nitrophenylchlorformiat hergestellt werden. Die Umsetzung des Harnstoffs mit dem Chlorformiat wird in einem inerten Lösungsmittel, zum BeispielTetrahydrofuran, bei einerTempe-ratur von etwa 0°C durchgeführt.

Der oben wiedergegebene monosubstituierte Harnstoff kann mit dem Chlorformiat unter Bildung von isomeren p-Nitrophe-nylcarbamaten reagieren, da beide Stickstoffatome des Harnstoffs für die Umsetzung mit dem Chlorformiat zur Verfügung stehen. Das erwünschte Carbamat wird gewöhnlich durch Acylierung des N | (unsubstituierten)Harnstoffstickstoffs gebildet, wohingegen das unerwünschte Carbamat durch Acylierung des n3(substituierten)Harnstoffstickstoffs gebildet werden kann. Im allgemeinen werden die beiden Produkte in etwa gleichen Mengen gebildet.

Das gewünschte p-Nitrophenylcarbamat kann nach Behandlung mit einem Silylierungsmittel, wie Bis(trimethylsilyl)aceta-mid oder einem Mono(trimethylsilyl)acetamid in das entsprechende Isocyanat übergeführt werden. Das unerwünschte Isomere, d. h. das durch die Umsetzung an dem den Substituenten

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15

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45

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tragenden Stickstoffatom gebildete, ist zur Isocyanatbildung mit einem Silylierungsmittel nicht fähig. Deshalb nutzt man diesen Vorteil der selektiven Bildung eines Isocyanats aus dem Carba-matester zur Erzielung des gewünschten Acylierungsprodukts bei der Umsetzung mit dem Ausgangsmaterial der Formel II aus.

HOHO I II I I! J

r' ' '-n-c-n-c-o—

Die Umsetzung von p-Nitrophenylcarbamatestern mit Silylie-rungsmittelnistin Angew. Chem. Int. Ed.,XVII(1968) 941 beschrieben und wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:

9 9.

\

S

»—NÛ2

bsa

H 0 I II

R' ' «-N-C-N=C=0

HO—*:

• e

/ \

r

\ /

e—NO2

Wie bereits erwähnt, ist das unerwünschte Isomere, d.h. das Carbamat, das durch Umsetzung des Chlorformiats mit dem den Substituenten R'" tragenden Stickstoffatom gebildet wird, nicht fähig, mit einem Silylierungsmittel ein Isocyanat zu bilden. Deshalb kann bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I die Mischung der p-Nitrophenylcarbamate in situ mit einem Silylierungsmittel umgesetzt und so das gewünschte Isomere in das Isocyanat übergeführt werden. Das Isocyanat reagiert dann mit der alpha-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel II unter Bildung des gewünschten Produkts. Bei der Acylierung eines 7-Glycylamidocephalosporins der Formel II kann daher die Mischung der beiden wie oben beschrieben erhaltenen Carba-mate ohne weiteres verwendet werden. Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Überschusses eines Silylierungsmittels, wie BSA oder MSA, durchgeführt.

Zur Veranschaulichung der Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe ist, in deren Formel beide Reste R" Wasserstoff und R'" eine Methylgruppe bedeuten, wird z. B. 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylaceta-mido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in trok-kenem Acetonitril suspendiert und mit überschüssigem BSA versetzt. Die überschüssiges BSA enthaltende Lösung wird gewönlich mit einer Mischung der isomeren p-Nitrophenylcarbamate versetzt, die durch die Umsetzung von N-Methylharnstoff mit p-Nitrophenylchlorformiat erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch kann dann 1 bis 3 Stunden gerührt werden, dann mit einem Alkohol, wie Methyl- oder Äthylalkohol, zur Zersetzung etwa noch vorhandenen überschüssigen Isocyanats verdünnt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hinterbleibende Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, aufgenommen und zur Entfernung der unlöslichen Nebenprodukte filtriert. Das Filtrat kann eingedampft werden und liefert die 7-[D-alpha-(3-Methyl-carbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure als festen Rückstand. Das Produkt kann durch Umkristallisieren oder Verreiben mit einem organischen Lösungsmittel gereinigt werden.

Beispiele für p-Nitrophenylcarbamate, die sich für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R" Wasserstoff bedeutet, eignen, sind p-Nitrophenyl-N-(methylcarbamoyl)-car-bamat, p-Nitrophenyl-N-(äthylcarbamoyl)-carbamat, p-Nitro-phenyl-N-(allylcarbamoyl)-carbamat, p-Nitrophenyl-N-(phenyl-carbamoyl)-carbamat,p-Nitrophenyl-N-(benzylcarbamoyl)-car-

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25 bamat und p-Nitrophenyl-N-(furfurylcarbamoyl)-carbamat. Die Verbindungen der Formel I, worin R eine cyclische Ureidogruppe bedeutet, werden durch Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II mit einem cyclischen Ureidocarbo-nylchlorid (siehe unter C) hergestellt. Die Acylierung erfolgt nach den gleichen Arbeitsweisen und unter den gleichen Bedingungen, wie sie oben für die Acylierung mit den acyclischen Carbamoylchloriden beschrieben sind.

Die cyclischen Ureidocarbonylchloride der obigen Formel, worin Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, können durch Umsetzung des substituierten (Y = C2—C4-Alk-anoyl oder Q—Cr Alkylsulfonyl) oder des unsubstituierten (Y = H) Imidazolidin-2-ons (n = 2) oder Hexahydropyrimidin-2-ons (n = 3) mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 0 bis 10° C hergestellt werden.

Herstellung von Ausgangsmaterialien

Die7-(alpha-Amido-alpha-arylacetamido)-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, können nach den in US-PS 3 905 963 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sie können aber auch durch Acylierung der wie im folgenden beschrieben erhaltenen 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) wird zunächst mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure zu dem 7-ß-Formamido-(N-formyl)-derivat umgesetzt. Dieses 7-ß-Formamidoderivat wird dann entacyliert, beispielsweise mit der von Bacillus subtilis produzierten Deacy-lase oder durch chemische Hydrolyse, wodurch 7-ß-Formamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gebildet wird. Das entacylierte 7-ß-Formamidoprodukt wird dann mit Trifluorace-tylisocyanat O-acyliert, wodurch die Zwischenverbindung 7-ß-Formamido-3-(N-trichlor-acetylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird. Diese Zwischenverbindung wird mit wässrigem Natriumbicarbonat hydrolysiert, wobei eine Hydrolyse der N-Trichloracetylgruppe in der 3'-Stellung erfolgt und 7-ß-Formamido-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gebildet wird. Dann wird die N-Formylgruppe mit Chlorwasserstoff in Methanol hydrolysiert und die 7-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Die Acylierung der 7-Aminogruppe der 3-Carbamoyloxyme-thylVerbindung zu einer Verbindung der Formel II wird nach üblichen N-Acylierungsverfahren mit einem an der Amino-

45

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60

65

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8

gruppe geschützten Arylglycin durchgeführt. Beispielsweise wird die Aminogruppe von Phenylglycin oder einem substituierten Phenylglycin der Formel

R.

R

(C!)

OH'

\

»-ch-cooh I .

nhs

3-Hydroxy-4-chlorphenyl 3-Hydroxy-4-chlorphenyl 5 2-Thienyl 2-Thienyl 2-Furyl 2-Furyl 2-Furyl zunächst mit einer der üblicherweise verwendeten Aminoschutz-gruppen, zum Beispiel der urethanbildenden, wie tert.-Butyloxy-carbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl, oder durch Ausbildung eines Enamins mit zum Beispiel Äthylacetoacetat, Methylacetoacetat oder Acetylaceton geschützt. Die Aminogruppe kann aber auch durch Salzbildung geschützt werden, zum Beispiel durch Ausbildung des Hydro-chlorids des Phenyl-, substituierten Phenyl-, Thienyl- oder Furyl-glycins. Das Arylglycin mit geschützter Aminogruppe wird dann in ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat übergeführt, das für die Acylierung der 7-Aminoverbindung verwendet wird. Reaktionsfähige Carbonsäurederivate, zum Beispiel die Säurechloride, Säureacide, Anhydride oder aktiven Ester, zum Beispiel der mit Äthylchlorformiat gebildete aktive Ester, können zur Acylierung der7-Amino-3-carbamoyloxymethyl(oder-Ci—C,-alkylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure verwendet werden. Anschliessend an die Acylierung wird die Aminoschutz-gruppe entfernt und so das Ausgangsmaterial der Formel II erhalten.

Beispielhafte arylglycylamidosubstituierte Cephalosporine der Formel II, die geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen darstellen, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.

0 H II I

HaN-CH-C-N—•—

i-

0'

ri

I L

Ï

/

0 H H I

■cha-o-c-n-rf

Tabelle I

R,

R2

Phenyl

H

4-Hydroxyphenyl

H

4-Hydroxyphenyl

CH,

3-Hydroxyphenyl

H

3-Hydroxyphenyl

CH,

4-Chlor-3-hydroxyphenyl

H

4-Chlor-3-hydroxyphenyl

C>H,

3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl

H

3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl

CH,

3-Chlorphenyl

H

3-Chlorphenyl n-C,H7

4-Chlorphenyl

CH,

4-Chlorphenyl

H

Phenyl

CH,

Phenyl n-C,H7

Phenyl iso-C,H-

2-HydroxyphenyI

H

2-Chlorphenyl

H

3,4-Dichlorphenyl

H

CH, H

CH, Q>H,

10

Die Bezeichnung der hierin beschriebenen Cephalosporinver-bindungen erfolgt entsprechend dem Cephamnomenklatursy-stem, das sich auf das Cephemringsystem bezieht, das aus einem 6-gliedrigen Dihydrothiazinring mit einem daran anellierten ß-15 Lactamring besteht.

S

/ "s

/'

2 *3

3-Cenbem oder Ceoh-3-em

25

30

35

Die an den ß-Lactamring gebundene 7-Acylamidogruppe wird wie folgendermassen mit R, = Phenyl der Seitenkette veranschaulicht bezeichnet:

0 h II I

H2N-ch-c-n-

1

«Phenylglycylamido» oder alpha-Amino-alpha-phenylacet-

amido ,, _

40 H 0 3 0 1 a 0 H

I II II II I

CHsN-C-N-C-NH-CH-C-N-

45

chs

I

T fi

V

«7-[alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phe-50 nylacetamido]-»

Mit «a» wird das Kohlenstoffatom der Acetamidogruppe bezeichnet, an das die Phenylgruppe gebunden ist, wohingegen sich die Ziffern auf die Stickstoffatome der Harnstoffgruppe 55 beziehen. Deshalb wird eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der folgenden Strukturformel

HO OH OH 60 I M II I || I

CHs-N-C-N-C-N-CH-C-N—e e

I I I

H _/v

65

V

0'

/

:00H

-CH2-O-C-NH2

als7-[alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

bezeichnet. Diese Verbindung kann aber auch formal richtig als Carbamidsäureester, nämlich als 3-(Hydroxymethyl)-7-[-2-[(3-methylcarbamoyl)-ureido]-2-phenylacetamido]-3-cephem-4-car-bonsäure-carbamat (Ester) bezeichnet werden.

Das alpha-Kohlenstoffatom der 7-Arylglycylamidoseitenkette ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und behält seine Ausgangskonfiguration bei, wenn es zu der substituierten Ureidover-bindung der Formel I acyliert wird. Die bevorzugten Verbindungen der Formel I werden, ausgehend von den D-Arylglycylami-docephalosporinen, hergestellt.

Beispiele für Verbindungen der Formel I, worin R für eine Acylaminogruppe der Formel

O R"

R'-C-N-

steht, sind

7-[-D-alpha-(3-Acetyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-

methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-

alpha-(3-Propionyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-

methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-

alpha(3-Benzoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-carbamo-

yloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-o-Chlor-

benzoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(4-Hydroxyphenyl)-acet-

amido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-

säure,7-[D-alpha-(3-Cinnamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phe-

nylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure,7-[D-alpha-(3-p-Nitrocinnamoyl-l-ureido]-alpha-

(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-

3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-o-Chlorcinnamoyl-l-

ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-

cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-o-Chlorbenzoyl-3-

methyl-l-ureido]-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarba-

moyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Cin-

namoyl-l-ureido)-alpha-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-car-

bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7[D-alpha-(3-

aIpha-Furoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methyl-

carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-

alpha-Furoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-

(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-

[D-alpha-(3-alpha-Thienoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenyl-

acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-car-

bonsäure und 7-[D-alpha-(3-Thienoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydro-

xyphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-ce-

phem-4-carbonsäure.

Beispiele für Verbindungen der Formel I, worin R für eine substituierte Ureidogruppe der Formel

H O R"

i ii i

R"'-N-C-N-

steht, sind:

7[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-Methylcarba-moyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,7[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyl-oxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7[D-alpha-(3-Methylcar-bamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(3,5-dichlor-4-hydroxyphe-nyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-

9 636 622

bonsäure, 7[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-(2-furyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure,7-[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenyl-acetamido]-3-(N-Methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-car-5 bonsäure, 7-[Dalpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyl-oxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Äthyl-carbamoyl-l-ureido)-alpha-(4-chlorphenyl)-acetamido]-3-carbamoyl-oxyme-thyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-methylcarbamoyl-

10 l-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido]-3-(N-n-propylcarba-moyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-n-Pro-pylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Methylcar-bamoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(N-

15 methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-Methyicarbamoyl-l-ureido)-alpha-(2-furyl)-acet-amido]-3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-20 3-cephem-4-carbonsäure.

Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel I, worin R für eine substituierte Ureidogruppe steht, sind 7-[D-alpha-(3-Allyl-carbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Phenylcarba-25 moyl-l-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Benzylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-(2-furyl)-acetamidoy]-3-car-bamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-[D-alpha-3-Furfurylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenyl-30 acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure.

Beispiele für Verbindungen der Formel I, worin R für eine cyclische Ureidogruppe steht, sind 7-[D-alpha-(Imidazolidin-2-on-2-yl-carbonylamino)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methyl-35 carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-Acetyl)-imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino]-alpha-(4-hydro-xyphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha]-3-Methylsulfonyl)-imidazo-lidin-2-on-l-yl-carbonylamino]-alpha-(2-thienyl)-acetamido]-3-40 (N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(Hexahydropyrimidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(Imidazolidin-2-on-l-yl-car-bonylamino)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-45 (N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-[3-(Propionyl)-imidazolidin-2-on-l-yl-carbonyl-amino]-alpha-(3-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarba-moyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-[3-Methylsulfonyl)-hexahydropyrimidin-2-on-l-yl-carbonyl-50 amino]-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxyme-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpa-(Imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-(3,4-dichlorphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(Hexahydropyrimidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-55 phenylacetamido]-3-(N-propylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-[3-( Acetyl)-hexahydropyrimidin-2-on-l-yl-carbonylamino]-alpha-(2-thienyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7-[D-alpha-(Imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-(2-60 furyl)-acetamido]-3-(N-äthylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die primären Carbamate, in deren Formel R2 Wasserstoff, R eine Acylaminogruppe

55

0 R"

1 1

R'-C-N-

636 622

10

in der R' für 2-Furyl, Phenyl, Chlorphenyl, Styryl, Chlorstyryl oderNitrostyryl und R" für Wasserstoff steht, undR, Phenyl, Thienyl oder

:i)m

(Cl

\

9

OH

er™ e bedeuten.

Beispiele für Verbindungen die zu der bevorzugten Gruppe gehören sind 7-[D-alpha-(3-alpha-Furoyl-l-ureido)-alpha-phe-nylacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-säure,7-[D-alpha-(3-alpha-Furoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure und 7-[D-alpha-(3-Cinnamoyl-l-ureido)-alpha-phenyl-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-eephem-4-carbonsäure.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I, worin R eine substituierte Ureido- oder cyclische Ureidogruppe f?

HÖR' I II I

R* ' «-N-C-N-

oaer

Y-N7' —

worin R'" für Methyl oder Phenyl, R" für Methyl oder Wasserstoff steht, R| eine Phenyl-, Thienyl- oder die bevorzugte substituierte Phenylgruppe der Formel

(Cl)i

./

OH'

e «

\

9

R; eine Methylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Methylsulfo-nylgruppe bedeuten. Beispiele für Verbindungen dieser bevorzugten Gruppe sind 7-[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxy-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-MethyIcarba-moyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(2-thienyl)-acetamido]-3-(N-5 methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(4-hy-droxyphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Phenylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxyme-10 thyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-Methylcarba-moyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-ace-tamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,7-[D-alpha-[3-Methylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino]-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarba-15 moyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-[3-Methylsulfonyl)-imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino]-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxyme-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure,7-[D-alpha-(3-Imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methyl-20 carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-[D-alpha-(3-Imidazolidin-2-on-l-yl-carbonylamino)-alpha-(2-thienyl)-acet-amido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-säure und 7-[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phe-nylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-

25

carbonsäure.

Die antibiotisch wirksamen Cephalosporinverbindungen der Formel I bilden Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, zum Beispiel den Alkalicarbonaten und -bicarbonaten, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und 30 Lithiumcarbonat. Mit den organischen Aminen, zum Beispiel Benzylamin, Dibenzylamin, Cyclohexylamin, Di-n-butylamin, Di-(2-hydroxyäthyl)-amin, Procain, AbietylaminundDi-(3-hydroxypropyl)-amin, bilden diese Verbindungen Aminsalze.

Die Cephalosporinverbindungen der Formel I inhibieren das Wachstum von für Menschen und Tiere pathogenen Mikroorganismen. Insbesondere sind sie gut wirksam zur Bekämpfung des Wachstums von gramnegativen Bakterien und penicillinresisten-ten Stämmen von Staphylococcen.

Die antibiotische Aktivität dieser Verbindungen wird durch 40 die Aktivitätsangaben in der folgenden Tabelle II veranschaulicht. Die Aktivität in vitro wurde durch die Gradientenplattenmethode ermittelt.

35

Tabelle II

7-substituierte-Ureido-3-carbamoyloxymethyl-cephalosporine antibiotische Aktivität gegen Gram-negative Bakterien, in vitro

Testverbindung minimale inhibierende Konzentratrion (mcg/ml) gegen

R R, R2 Shigella Escheri- Klebsiella Entero- Salmo- Pseudomo- Serratia sp. chia coli pneumo- bacter nella nasaerugi- marcescens niae aerogenes heidelberg nosa

HÖH

i ii i

CH;-N-C-N- 4-Hydroxyphenyl H 17,3 27,2 100 18,5 12,5 33,3 >200 H O CH,

iui

CH-N-C-N- Phenyl CH3 5,5 15,5 7,0 19,5 8,5 30 42,5

HÖH

i ii i

CHr-N-C-N- Phenyl H 21,5 51,3 35 65 30 22,8 >200

Tabelle II

Die Cephalosporinantibiotika der Formel I und die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen können zur Behandlung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten parenteral verabreicht werden. Sie können beispielsweise in Form geeigneter Zubereitungen, zum Beispiel als sterile Lösungen in Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung oder als Lösungen in Dextrose oder anderen möglicherweise verwendeten i.v.-Flüssigkeiten intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

7-[alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyI-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Zu 12 ml trockenem Acetonitril werden 225 mg N-Methylami-nocarbonyl-N-methylcarbamoylchlorid, 3 ml Propylenoxid und 1,5 ml BSA gegeben. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 630 g 7-(D-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Die Lösung wird noch weitere 2 Stunden ohne Aussenküh-lung gerührt, wodurch sich das Reaktionsgemisch langsam auf etwa Zimmertemperatur erwärmt. Mit fortschreitender Umsetzung bildet sich eine klare Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Wasser und Äthylacetat gegossen, und der pH-Wert wird mit Natriumbicarbonat auf 8,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit neuem Äthylacetat beschichtet, und der pH wird mit Schwefelsäure auf 2,5 eingestellt. Wegen der Bildung einer Emulsion wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und die Emulsion erneut mit frischem Äthylacetat beschichtet. Der pH-Wert wird zunächst mit Natriumbicarbonat auf 8 und dann durch langsame Zugabe von Salzsäure erneut auf 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit den früher abgetrennten Äthylacetatschichten vereinigt und dann mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung im Vakuum wird das Produkt als weisser Feststoffrückstand erhalten, der in Tetrahy drofuran gelöst wird .Die Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und zur Kristallisation in eine Gefriervorrichtung gestellt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 168 mg; F. = 180 bis 183°C. Elementaranalyse für c22H26N6o8si:

ber.: C 49,43; H 4,90; N 15,72;

gef.: C 49,76; H 5,26; N 15,41.

Beispiel 2

7-[alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

2 ml BSÀ und 1,8 g p-Nitrophenylmethylcarbamoylcarbamat werden zu einer Suspension von 1,04 g 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-

11 636 622

säure, Trifluoracetat, in 16 ml trockenem Acetonitril bei Zimmertemperatur gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in Äthylacetat/Wasser gegossen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 6 eingestellt und die 5 Äthylacetatschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit frischem Äthylacetat beschichtet und der pH-Wert wird auf 2,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch 144 mg des Produkts als weisser fester Rückstand erhalten werden, io Elementaranalyse für C2oH22N608Si:

ber.: C 47,43; H 4,38; N 16,59;

gef.: C 47,25; H 4,72; N 16,38.

Beispiel 3

15 7-[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

2 Millimol (1,02 g) 7-[D-alpha-Amino-alpha-(4-hydroxyphe-nyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbon-20 säure werden in 16 ml trockenem Acetonitril gelöst und mit 2 ml BSA versetzt. Die Lösung wird unter Rühren mit 1,8 g p-Nitro-phenylmethylcarbamoylcarbamat versetzt. Nach einstündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Zimmertemperatur werden 5 25 ml Methylalkohol zugegeben und die Mischung wird im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird nach Filtrieren im Vakuum eingedampft. Das als fester Rückstand angefallene Produkt wird gründlich mit Diäthyläther verrieben und filtriert, wodurch 880 mg Substanz erhalten werden.

30

Beispiel 4

7-[alpha-(3-MethylcarbamoyI-l-ureido)-alpha-phenylacet-amido]-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-35 carbonsäure

0,150 g (0,36 mMol) 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacet-amido)-3-(N-methylcarbamoyIoxymethyl)-3-cephem-4-carbon-säure werden unter Stickstoffgas in 10 ml trockenem Acetonitril suspendiert. Die Lösung wird mit 0,36 ml BSA versetzt und so 40 lange gerührt, bis sie homogen wird. Die Lösung wird unter Rühren mit 0,239 g (1 mMol) p-Nitrophenylmethylcarbamoyl-carbamat versetzt, worauf das Rühren bei Zimmertemperatur noch 50 Minuten fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthylacetat gegossen und dreimal mit Wasser extrahiert und mit 45 Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt. Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und mit frischem Äthylacetat beschichtet, worauf der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die J0 Extrakte werden mit den vorher abgetrennten Äthylacetatschichten vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung im Vakuum wird das Produkt als weisslicher fester Rückstand erhalten. D as Produkt wird mit 5s Diäthyläther verrieben und getrocknet, wodurch 0,11g Substanz erhalten werden, die sich bei der Dünnschichtchromatographie als homogenes Produkt erweist.

M

Claims

636 622

1 o

0 h

-ch o-c-n-r

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel OH OH 0 5

II I II I . /S\

r-c-n-ch-c-n—? «

i I

à k *o ch 2 0 c n.

und der pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Acylie-rung der alpha-Aminogruppe der 7-ständigen Seitenkette einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

0 h II I

Ri

S

ilooh

\

R2 10

(I)

H N-CH-C-N—?—»

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein solches Ausgangsmaterial verwendet, dass im erhaltenen Endstoff der Formel I R die Gruppe

O R"

ii i r'-c-n-

bedeutet.

2 2

Loh

(Ii)

worin bedeuten:

R eine Acylaminogruppe der Formel O R"

R'-C-N-

worin

R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Furyl-, Thienyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe mit Cj—C4-Alkyl, Q—C4-Alkoxy, Halogen oder Nitro als Substituenten, eine Styryl- oder im Phenylring durch C]—C4-Alkyl, C] —C4-Alkoxy, Halogen oder Nitro substituierte Styrylgruppe und R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten,

oder eine substituierte Ureidogruppe der Formel

H O R"

R"'-N-C-N-

worin

R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R'" eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe bedeuten, oder eine cyclische Ureidogruppe der Formel

0 II

JCL

15

25

30

35

40

y-n

45

50

, J

(CHs)n worin

Y Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,

R, eine Phenylgruppe oder eine durch Q—C4-Alkyl, Q—C4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Nitro substituierte Phenyl- 55 gruppe oder

-o

Ii o—

IT ©.

-O

il

.o—

60

0

R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

mit der Massgabe, dass R2 nur dann Wasserstoff bedeutet, wenn 65 R" Wasserstoff ist, und R nur dann eine cyclische Ureidogruppe sein kann, wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

worin R! und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, auf einem der folgenden Wege hergestellt wird:

(A) wenn R eine Acylaminogruppe der Formel

O R"

ii i

R'-C-N

ist, durch Umsetzung mit einem Isocyanat der Formel O

ii

R'-C-N=C=0

unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe und R" Wasserstoff bedeuten, oder durch Umsetzung mit einem N-Acyl-N-methylcarbamoylchlorid der Formel

O O

ii ii

R'-C-N-C-Cl CH,

worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Acylaminogruppe und R" eine Methylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder

(B) wenn R eine substituierte Ureidogruppe der Formel

H O R"

i ii i

R"'-N-C-N-

steht, worin R" und R'" die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem N-Methylcarbamoylchlorid der Formel

HO O

i » ii

R' ' '-N-C-N-C-C1

i

CH3

worin R'" die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine substituierte Ureidogruppe und R" eine Methylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder durch Umsetzung mit einem p-Nitrophenylcarbamat der Formel

HOHO I II I II / r'''-n-c-n-c-0--<

V

-no

636 622

0 ii y-n n-

t J

(CH2>„

À :

y-n • n-c-c i w

z n worin Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R eine cyclische Ureidogruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

2 i i

,0—r R J

2

PATENTANSPRÜCHE

3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, io dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(D-alpha-Amino-alpha-

phenylacetamido)-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Methylaminocarbonyl-N-methyl-carbamoylchlorid umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7-[alpha-(3-15 Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-(N-

methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylace-tamido)-3-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon-säure mit p-Nitrophenyl-methylcarbamoylcarbamat umsetzt. 20 8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-[alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-3-carba-moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, T rifluoracetat, 25 mit p-Nitrophenyl-methylcarbamoylcarbamat umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-[D-alpha-(3-Methylcarbamoyl-l-ureido)-alpha-(4-hydroxyphenyl)-aceta-mido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-[D-alpha-Amino-alpha-(4-

30 hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyIoxymethyl-3-cephem-

4-carbonsäure mit p-Nitrophenyl-methylcarbamoylcarbamat umsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel R eine

35 cyclische Ureidogruppe der Formel

0 ii e.

y-n'

n-

45

50

Ri eine Thienyl- oder Phenylgruppe oder

(ÇI )

„/

»v

,e— i ho worin m 0 bis 2 ist 55 R2 eine Methylgruppe und Y Wasserstoff oder eine Methylsulfo-nylgruppe bedeuten.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine cyclische Ureidoverbindung verwendet, in deren Formel Y eine Methylsulfonylgruppe be-60 deutet.

Einige Cephalosporinverbindungen mit einer Ureido- oder substituierten Ureidogruppe in der alpha-Stellung der7-Acyla-65 midoseitenkette sind bereits beschrieben. Beispielsweise finden sich alpha-Ureidocephalosporansäuren in US-PS 3673183, BE-PS 835 238 und GB-PS 1337 000. Acyloxymethylester von alpha-Ureidocyclohexadienylacetamidocephalosporinen finden sich in

636 622

3—L._a y \

oh

~0

wenn m 0 bis 2 ist,

R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel R eine substituierte Ureidogruppe der Formel

I I O R"

i ii i

R"'-N-C-N

worin R'" eine Methyl oder Phenylgruppe und R" Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist.

Ri eine Thienyl- oder Phenylgruppe oder

(ÇI)

/. -y

,o—

m

S

ho oz o

wenn m 0 bis 2 ist und

R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten,

wobei R2 nur dann Wasserstoff ist, wenn R" Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 5 ein Ausgangsmaterial verwendet wird, in dessen Formel R'" eine

Methylgruppe und R2 eine Methylgruppe bedeuten.

6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 7-[alpha-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-l-ureido)-alpha-phenylacetamido]-

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel R' 2-Furyl, Phenyl, Chlorphenyl, Styryl, Chlorstyryl oder Nitrostyryl und R| Thienyl, Phenyl oder

(Cl)rvL "

4

US-PS 3708479 und derartige Ester von alpha-Aminobenzylpe-nicillin in US-PS 3 697 507. Penicilline und Cephalosporine mit einer alpha-(3-Imidoylureido)-arylacetamido-Seitenkette sind in den US-PS 3 634405 und 3 646 024 beschrieben. 7-(alpha-3-Acyl-ureidophenyl)- oder -thienyl-(acetamido)-cephalosporansäuren sind in der US-PS 3 687 949 zu finden. In der NL-OS 7407 815 sind gewisse 7-alpha-Acylureidophenylacetamidocephalosporin-Ver-bindungen mit einer Acetoxymethylgruppe einer 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio-methyIgruppe, einer 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio-methylgruppe und einigen anderen Substituenten in 3-Stellung beschrieben.

Die Klasse der Cephalosporinantibiotika hat auf dem Gebiet der Behandlung von Infektionskrankheiten in weitem Umfang Anerkennung gefunden. Die Cephalosporinantibiotika haben zwar ein breites Wirkungsspektrum, doch lassen sich bestimmte gramnegative Mikroorganismen schwierig bekämpfen. Deshalb ist es nötig, die Forschungsarbeiten fortzusetzen, um zu Cephalosporinantibiotika zu gelangen, die sich zur Bekämpfung von solchen gramnegativen Organismen wie Pseudomonas, Serratia und Klebsiella eignen.