JPS58135892A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は広い抗菌スペクトルを有し、グラメ陽性ｌｌＩ
およびグラム陽性−の多くの一株に対し活性であるセフ
ァ四スポリンー導体に関する。

本発明は、一般式（１） （式中、Ｒ１１およびＢｌｍは、それぞれ独立に、水嵩
原子、へロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
基、低級アルカノイル基またけ低級アルｊ　キシカＪＩ
４ｐボニル基？、Ｒ″は水素原子、低級アル中ル基また
は基−ｘ−ｙｌ意味し、そして、Ｒ１１および−が共に
水素原子を意味する場合は、Ｒ２Ｆ１基−ｘ−ｙのみを
意味する。ここで、Ｘは低級アル中しン基であり、そし
て、ｙＦｉｘｏｍ換基であ九ル中ル基、低級アルカノイ
ル基、ま九は水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルキル基を、Ｒｔｊ水素原子ま友は低級アル
キル基を、ａ！３　＃ｉ氷水素原子。トロ基または低級
アルコキシ基を、Ｒ３４は水酸基または基−ｏ　ｏ　ｏ
　Ｒ’（Ｒ”は前記と同一）を意味し、犠は１．２１友
は３を、ｎＦｉｏ。

１．２または３を意味する。なおＹが基−４０Ｎ）ｓで
あるときは、Ｘは炭素数がト以上の低級アル中ル基を意
味し、Ｙがその他の基であるときＦｉ突素数が１以上の
低級アルキル基を意味する　ＢＭは水素原子または水酸
基を　３４は水素原子または低級アルコキシ基を、ナし
て♂は、水素原子、アセトキシ基、カルバモイルオキシ
基、置換されていてもよいピリジニウム基を友は基−８
−一を意味する。

ここで、Ｒ”＃ｉＮおよび場合により８を含み、且つ置
換されていてもよい５員複素環、６員複素環または縮合
複素環上意味する。）で表わされるセ１、・□ ７アロスポリン誘導体またはその医薬として許容され得
る塩に関する。

日本１％許出願公開昭和５５年第１４３９９５号には、
γ位アシル基中にベンゾイルウレイド基を有する化合物
が記載されている。殊に該ベンゾイル基が水酸基に加え
て、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基または低級アルキル基で置換されている化
合物についての記載がある。しかしながら、具体的に記
載されているものは何れも、水酸基の数が１個のもので
あ）、前記−毅武（ｊ）の化合物のごとく、２個の水酸
基に加えて、他の鷺換基（Ｂｌｌ　、　Ｂｕ　）を有す
る化合物についての記載は存在しない、ｔた、上記会１
ｌｌｌ会報にけ、誼ベンゾイル基が２個の水酸基のみで
置換されている化合物についての記載もあるが、その場
合は、舘記一般式（１）　ＫおけるＲ３に相轟する基が
、水素原子または低級アルキル基に限られていて、基−
ｘ−Ｙを有する化合物についてＯ記載は全く存在しない
。

本発明は、前記一般式（１）で表わされる、文献未載の
新規化合物を提供することを目的とするもＯであ為０本
発明に係るセファロスポリン誘導体は、グフム陽性１お
よびグフム陰性画に対し強イ抗−力を有する。殊にシ凰
−ドモナス属薗および４ラシアｌ１ａｉＫｌｔしてはセ
ファゾリン、セファロリジンその他従来汎用されている
セファロスポリン系抗繭剤に比べ著効を有する。ま九、
本物質は動物投与後の吸収、排泄９分布１代謝等の体内
挙動においても優れており、且つ優れた感染防禦効果を
示す、従って、本発明の目的化合物は抗１剤として有用
である。

一般式（１）において、ＢｌｌおよびＢｌｍが意味する
ところのハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子。

沃素原子またはフッ素原子から選ばれ、塩素原子まえは
フッ素原子が好ましい、ま九、８　および１１１が意味
する低級アルキル基並びに低級アルコキシ基、低級アル
カノイル基および低級アルコキシカルボニル基に含まれ
る低級アルキル−基は炭素数が１乃至４の直鎖ま虎は分
枝していて４よい飽和炭化水素基である。

内（意味する低級アルキル基は、炭素数が１乃至４のｉ
ｆ＊まえは分枝していてもよい飽和炭化水素基であるａ
　Ｒ”が意味する基−Ｘ−Ｙにおいて、Ｘが意味すると
ζろの低級アルキレン基は炭素数が１乃至５（４Ｊｉし
、後述ｔ　ルコト＜　Ｙ　カ基−４ＯＲ”）ｓであると
きは、２乃至Ｓ）で直鎖または分枝していてもよい、Ｙ
の定義において、Ｒ”　、　Ｒ”、Ｒ”ｔたはＲ”Ｋ含
まれる低級アルキル部分（低級アルキ、ル基＼ 並びに低級アルカノイル基および低級アルコキシ基中に
存在する低級アル中ル残基）は炭素数が１乃至４の直鎖
を九社分唆していてもよい飽和炭化水素基である。但し
　１１１が低級アルコ中シ基で置換され友低級アルキル
基である場合の、酋低級アルキル基の炭素数は２乃至４
である。

Ｒ４が意味するところの低級アルコキシ基は、好ましく
はメトキシ基である。

Ｒ１が意味するピリジニウム基はカルバモイル基を友は
スルホ基（スルホン酸基）、若しくはこれらで置換され
吟−珍今番曇た低級アルキレン基で置換されていてもよ
い、基−８−Ｒ”において、配挿 号Ｂｌｌが意味する５員複素環、６員複素環ま九は緒合
複素場は、例えば１．３．４−チアジアゾール。

トリアゾール、テトラゾール、ピリジン−Ｎ−オキサイ
ドピリダジン、テトラゾピリダジン、トリびカルボキシ
ル基ｇ瞳換アミノ基またはスルホ基（スルホン酸基）で
置換され九低級アルキレン基等で置換されている場合を
含む、ここで、低級アルキル基および低級アルキレン基
は炭素数１乃至３の直鎖飽和炭化水素基である。１＋、
低級アルキレン基の置換基の一つである「瞳換アはノ基
」は、置換基として炭素数が１乃至３の直鎖アルカリ金
属する。

本発明に係るセファロスポリン誘導体はカルボキシル基
を有するため、該基において種々の塩基性物質と塩を形
成することができる。これらすべての塩類は本発明の範
囲に含まれる。

本発明の化４！−の医薬として許容され得る塩の例とし
て、無機塩基の塩九とえば、ナトリウムおよびカリウム
のごときアルカリ金属の塩、カルシウムのごときアルカ
リ土類金属の塩および有機塩基の塩九とえば、プロカイ
ン、およびジペンジルエチレンジア建ン塩があげられる
。

本発明の化合物の中ＫＦｉ、７−アセトアミド基中の不
整炭素原子の丸め、光学異性体が存在する。

ＤＬ−、Ｄ−およびＬ−異性体、更には場合によりジア
ステレオマーである。これらは倒れも本発明の範囲に含
まれる。

一般式（冨）で表わされるセファロスポリン鱒導体は種
々の方法で製造することができる０例えば、一般式（厘
） ２４ （式中、Ｒ４およびＲ“ＩＩｉ前記と同一　ＲＦは水素
原子１１工は保纒基を意味する。）で表わされる７−ア
建ノセ７アースポリンまたはその反応性誘導体（式中−
Ｒ”　−Ｒ’　ｅ　Ｒ”　ｈ　Ｉ　Ｕ　Ｒ”　ｎ　ｆｉ
ｌ　Ｙ　ト同ａ　）で表わされる化合物、その反応に関
与しない官能基が保循された化合物またはこれらの反応
性−導体とを反応させ、次いで生成物が保纒基を有する
場合は、それを脱離させることを特徴とする製法である
。

ここで、前記一般式（厘）で表わされる７−ア電ノセ７
アロスボリンの反応性誘導体とは、該化合物中の７位ア
ンノ基が活性化され九誘導体を意味する。７位アンノ基
は例えばトリメチルシリル基の導入により活性化される
。

一般式（１）　において、記号Ｒ６が保喝基を意味する
場合その例として、まずト、リチル基、ペンツヒドリル
苓のごときア之ルキル基ま曳けそれらのアリル核上にメ
トキシ基、ニトロ基等の瞳換基壇有する置換アフルキル
基を挙げることかで色、Ｉｌ！に、２　、２　’；ｖ’
−トリクｐルエチル基、２．２．２−トリフルオロエチ
ル基のごときハロゲン化低級アルキル基、或はトリメチ
ルシリル基、のごときシリル基を挙げることができる。

Ｒ’に含まれる保護基の他の例として、３−カルボキシ
ル基において塩を形成し得る無機または有機塩基を挙げ
ることができ、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、トリエチルア建ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン郷の三級有機壇基である。

−で表わされる基がカルボキシル基を有する場合、その
保１１１ＩＪ！ｌは、風６につｉて述ぺたと同様のもの
から選ばれる。

一般式（厘）で表わされる化合物の反応に関与しない官
能基が保−されている化合物とは、ベンゾイル基が、そ
の３および４位に有する水酸基、Ｒ１が基−ｘ−Ｙであ
る場合にお！て、Ｙに含まれる水酸基またはカルボキシ
ル基　ＢＳが意味するところの水酸１郷が保護されてい
るものである。

易に脱離する基であれば足プ、例えばホルミル基。

アセチル基、グロピオニル基、ブチリル基、タロロアセ
チル基のごときアシル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基のごときアラルキル基、を友はそれらの
アリル核上にメトキシ基、ニトロ基等の置換基を有する
着換アラルキル基、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ジエチルメトキシシリル基、ジエチルメトキシ
シリル基、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル
基のごときシリル基、−Ｋｔｊ感−ブチル基、メトキシ
メチル基、７エナシル基、テトラヒドロピラニル基のご
とき水酸基のために通常用いられる保−１畔を挙げるこ
とができる。

また、ＹＫ含まれるカルボキシル基の保−基としては、
２．２．２−トリタロロエチル基、鵞。

２．２−トリフルオロエチル基のごときハーゲンｊｌｌ
ｌ 化低級アルキル基、ベンジル基、ベンツヒドリル基、ト
リチル基のごときアラルキル基またはそれらのアリル核
上にメトキシ基、ニド−基等の置換基を有する置換アラ
ルキル基、−には、メチル基。

エチル基のごとき低級アルキル基、トリメトキシ呼ル基
のごときシリル基を挙げることができる。

前記にいう「反応性誘導体」とは、反応に関与するカル
ボキシル基が活性化され九霞導体を意味する０例えば酸
無水物、活性エステル、活性アミド、酸ハロゲン化物等
である。

具体的には、例えばピパリン酸、トリタ四ル酢酸、ペン
タン酸のごとき脂肪族カルボン酸との混合無水物；アル
キル員酸混合無水物；フェニル燐酸温合燦水物；芳香族
カルボン酸混合無水物；１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
リルエステル、２＃４−ジエトロフ翼ニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシスタシンイ建ジルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シックルイ＜シルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、フェニルアゾフェニルエステル、シアノメチルエ
ステル、メトキタメチルエステル；イミダゾール、トリ
アゾール、テトラゾール等との酸アミド等である。

なお、風で表わされろ基が有するカルボキシル基の保護
基および、Ｒ６が意味する保−基が、エステルを構成し
得る基である場合、アミド結合形成反応は、愛換ウレイ
ドフェニル酢酸を反応性誘導体に導くことなく、カルボ
ン酸のｔｔでＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイ
建ド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボシイ建ド、Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ′−モルホリンエチルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等のカルがシイ
ζド類を纏舎剤として用いて効率よく行なわせることも
でき石。

更に、一般式（■）で表わされる化合物において、反応
に関与しない官能基である水酸基およびカルボキシル基
の総てが保鏝されている場合は、該化合物を酸無水物１
＋はハロゲン化物の形で反応（供することができる。酸
ハロゲン化物に導びくＫは、塩化オキずリル、塩化チオ
ニルのごとき通常使用されるハロゲン化物を作用させる
方法、或はジメチルホルムアミド１　九ｔｆ　Ｎ−メチ
ルホルムアニリドと塩化チオニル、オキシ塩化憐、トリ
クー關メチルクロロホルメートまたはホスゲン等との反
応で得られるビルスマイヤー試薬を作用させる方法−が
用いられる。

アセト結合形成反応は通常溶媒中で行なうのが好ましく
、溶媒としてはアセトン、テトラヒドロフフン、ジメチ
ルホルムアンド、ピリジン、アセトニドシル、ジオ中サ
ン、クロロホルム、メチレンタロリド、酢峻エチルのご
とき不活性有機溶媒が用いられる。これらのうち親水性
溶媒は水と混食して使用すること４可能である。

反応は１通常冷却ないし室温で行なわれるが、７ＪＩＩ
１１下で行なうこともある０反応時間は反応温度、反応
に供せられる化合物９ｍ媒等によって異なるが、数時間
乃至数十時間の間で遺宜選択される。

反応混合物からの目的物の単離は常法に従うて容易に行
なうことができる。

なお、上記アセト結合形成反応は、微生物の生産する酵
素を用いて行なうこともでき、而してその場合、前記一
般式（１）で表わされる化合物ま九□ はその反応に関与しない官能基が保護された化合物は、
好重しくけ低級アルキルエステルの形で反応に供せられ
る。すなわち、前記一般式（厘）で表わされる化合物ｔ
たはその保護され走化合物の反応性誘導体にはメチルエ
ステル、エチルエステルのとと龜低級アルキルエステル
も含まれる。使用できる微生物＃素の例を挙げればシ島
−ドモナス禰、バチルス属、エシエダヒア属、プロテウ
ス属。

ベネチア鵬、アルカリ土類金属、ンクロバクテリウム属
等に属する微生物によって生産されるアシル化能を有す
る酵素である０反応は既知の条件を適用して行なうこと
ができる。

かくして得られる反応生成物が保護基を有する場合、そ
の脱離は常法を適用して行なわれる。すうことができ、
無機塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
真等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸
化カルシラ五等の水酸化アルカリ土類金槁、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸マグ
ネシラへ炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属塩、
炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウ＾等の重炭酸
アルｉＩす金属塩、燐酸カルシウムのごとき燐酸アルカ
リ土類金属塩、　　　　　　　　　　　燐酸水嵩シナ）
９ウム、燐酸水素ジカリウム等の燐酸水素アル＊号金属
塩、アンモニア等金挙げることができ、育種塩基の例と
して、アルカリ金属の酢酸塩、トリメチルア建ン、トリ
エチルアイソ等のトリアル中ルア電ン、ジエチルア建ノ
エタノール。

トリエタノ−ルア建ン等のアルコールアミンを挙げるこ
とができる。これ等塩基によるアシル基の除去は、水オ
えはアルコール性水酸基を有する有機溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、エタノ−ルア電ン）或はそれ等
の混合物を用いて行なわれる。好ましい例として、メタ
ノール性アンモニア、トシエチルアζンートリエタノー
ルアミンージメチルホル五ア建ド混合物を挙げることが
で自重。

保５ｌＩｉｔＩがアラル中ル基または鷺換アツルキル基
でｈる場合は接触還元、例えばパラジウム−炭素を用い
先接触量元により除去を行なうことができ為、１！に、
−−ブチル基、メトキシメチル基、７エナシル基−テト
ラヒト四ピッニル基等およびシリル基は、塩酸のごとき
無機酸を用いて除去することができる。

前記ＹＫ含まれるカルボキシル基の保−基、８で表わさ
れる基がカルボキシル基を有する場合のその保−基およ
び前記Ｒ６が意味するところの保護基の除去は、ハロゲ
ン化低級アルキル基の場合は亜 金属と酸、例えば−鉛一酢一による還元により、アラル
キル基および置換アラル午ル基の場合は接触還元、例え
ばパラジウム−炭素を用い友接触遺元によ多行なうこと
ができ、また酸、例えば蟻酸。

トリフルオ關酢酸、ベン（ンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、陽イオン交換樹脂等の有機または無
機酸を用いても行・なうことができ、更にシリル基は上
記酸、或はメタノールのごときアルコールによる処理に
よｐ行なうことができ、低級アル中ル基の場合は、水酸
化す）　１７ウムのごとき無機塩基により除去すること
ができる。

反応混合物からの目的物の単離、精製は常法に従って容
易に行なうことができる０例えば、ジタ關ルメタン、ク
ロロホルムｌ酢酸エチルのごとき有横尋媒による抽出、
￥Ｉｔ＃ｉ活性炭素活性炭素ダシリカゲル交換樹脂、デ
キストラン架橋重合体、スチレン若しくはアクリル酸エ
ステルの多孔質１合体等を用い九各種の夕ｑマドグラフ
ィーを適用して行なうことができる。

一般式（１）で表わされるセファロスポリン誘導体は、
他の方法によっても製造することができる。

すなわち、一般式（Ｗ） ｇ斗 ３ （式中、　Ｒ”　、　Ｒ’、Ｒ’Ｔｈ！ヒＲ’Ｒ前記ト
１ｉｉＪ　−ｅ　）で表わされる化合物、その反応に関
与しない官能基が保護された化合物、ｆ九はこれ等の反
応性誘導体と、一般式（Ｖ） Ｑ１０ の保１ＩＩＩ−Ｉｌ！ｉを意味する。）で表わされるベ
ンゾイルイソシアネートまたは、一般式（Ｗ） １１ （式中、Ｂｌｌ　、　ＢｌｌおよびＲ７は前記と同一、
が１は、吐出♂に対応する基であって、Ｒ３が有する官
能基が保護されているものを意味し、２は／％ロゲン原
原子量意味る。）で表わされるカルバミン酸ハライドと
を反応させ、次いで反応生成物中の保護基を脱離させる
ことを特徴とする製法である。

一般式ＣＭ＞で表わされる化合物であって、その反応に
関与しない官能基が保護され良化合物とは該式中−が意
味する水酸基、−が意味するピリジニラＡ１ま九は基−
８−Ｒ″１においてＢ　Ｍｌが意味する５員複素環、６
１１１素環を九は縮合複素環が有していることもある置
換基、例えばスルホ基（スルホン酸基）、水酸基、カル
ボ中シル基で着換され九低級アル中しン基の倒れかま九
は全てが保−された化合物、憂にはＢ・が保護基を意味
する場合の当核化合物である。

上記各保暢基のうち、水酸基、カルボキシル基の保護基
は、先に、一般式（１）で表わされる化合物の反応に関
与しない官能基が保瞳されている化合物について述べ九
と同様である。スルホ基（スルホン酸基）を保曖する場
合は、アルカリ金属塩。

アルカリ土類金属塩、トリエチルア建ン、Ｎ−メチルモ
ルホリンのごときスルホ基（スルホン酸基）との間で壇
を形成し得る無機または有機塩基、およびトリメチルシ
リル基のごときシリル基を挙げることがで★る。

一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物またはその反応に関
与しない官能基が保−された化合物の反応性−導体とは
、その７位アクル基中のα−ア建ノ基が活性化され友誘
導体の意味であシ、而して活性化は、該ア建ノ基Ｋ例え
ばトリメチルシリル基を尋人することＫより行なわれる
。

一般式ｆｆ）および（Ｗ）　において　Ｈ？が意味する
ところの保護基は、一般式（−）に関し、ベンゾイル基
の３および４位の水酸基の保護基として述べ友ものと同
様である。

一般式ｆｆ）で表わされるベンゾイルイソシアネートを
反応させるときは、一般式（１）　において−が水素原
子である化合物が得られ、一般式（■）で表わされるカ
ルバミン酸ハライドを反応させるときは、最終的に一般
式（１）　においてＲ３が低級アル中ル基壕九は基−Ｘ
−Ｙである化合物が得られる。

これらの反応ｉ１′溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒
としてはジクロルメタン、１．２−ジクロルメタン、り
費ｐホルム、アセトニトリル、ア七トン。

テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオ中ナンのごとき
不活性有機溶媒が用いられる。なお、親水性溶媒につい
ては水と混合して用いることもできる６反応温間は通常
冷却ないし室温の範囲で選ばれる１反応時間は、反応温
度、反応に供せられる化合物、溶媒等によって異なるが
、数時間乃至数十時間の範囲で適宜選択される。

反応生成物からの保噛基の脱離は、水酸基およびカルボ
キシル基の保傾基については、前に述べ九と同様な手段
によって脱離させることができる。

スルホ基（スルホン酸基）の保護基の脱離は、塩酸のご
とき無機酸により行なうことができる。

反応混合働きらの目的物の単離は既に述べ友ごとく、常
法に従って容易に行なうことができる。

本発明に係る一般式（１）で表わされるセファロスポリ
ン誘導体の製法においては、以上述べたごと合方法を実
権した後で、必要に応じ、（１）生成物中に含まれるカ
ルボキシル基を所望の塩に変換すること、（厘）−がア
セトキシ基である場合、それ？−カルバモイルオキシ基
または基−８−一１に変換することの何れか−まえは二
を行なうことができる。

カルボ中シル基の所望の塩への変換は、常法全適用して
行なうことができる。

３位のアセトキシ基の、カルバモイルオ中７基□ ｉ九社基−８−風への変換は、基−０ＨＩＯＨを経て、
或は相当する求核試薬を用いて直接的に行なわれる。

すなわち、一般式（１）においてＲ６が基−００００８
３であるセファロスポリン誘導体に、脱アシル化剤、次
いでインシアネー）１、或はＲ５が基−００００Ｈｓで
あるセファロスポリン四導体に一般式Ｒ”　−８）１ （式中ＢＳ１は前記と同一、）で表わされるチオールａ
ま走はその塩を反応させるか、または相当するピリジン
を反応させることにより変換される。

Ｒ”−８Ｈｆｔ反応させる場合、反応は通常溶媒中で行
なわれ、＃ｌ媒としてはアセトン、メタノール。

エタノール、テトラヒドロ７ラン等が繁用され、場合に
よりては水と混合して使用することもできる０反応は通
常室温乃至加温下に行なわれる。

チオール類は一般に、例えばナトリウム塩、カリウム基
環の形で用いられる。また、遊離のチオール類を水酸化
アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリのごとき無
機塩基、トリアルキルアミンのごとき有機塩基の専在下
に反応させることもできる。ピリジンを反応させる場合
は、チオシアン酸カリまたＦｉ！−ドカリのごとき無機
塩の存奄下に行なうのが望ましり。

一般式（１）で表わされる本発明の目的化合物の−っで
ある光学活性体（Ｄ−またはＬ−異性体）またはジアス
テレオマーの製造は、α−フイノフェニル酢酸類または
一般式（１）で表わされる置換フレイドフェニル酢酸の
段階において、ｉ友は最終生成物について通常の光学分
割技術を適用することにより行なわれる。

本発明の目的化合物は、他の七７ア四スポリン系化合物
の場合と同様に種々の投与方法に適する形１１に処方さ
れ得る。従って、本発明の実施の態１１１１にけ、ヒト
又は動物医薬用に適した種々の＊＊組成物が含まれる。

それらの組成物は必要な製薬指体又は賦形剤を使用して
常法によｐＩＩ供される。

すなわち、注射用組成物として提供する場合は油性又は
水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、乳濁液のごとき剤形を
とることができる。

坐剤とすることもでき、通常の坐剤基質たとえばココア
乳脂、或はその他のグリセリドを用いることができる。

これらの組成物は、投与方法に従ってα１％以上５例え
ば５〜９９％好ましくは１０〜６０％の活性物質を含有
することができる。

ヒトに対する投与量は、成人の場合１００〜３０００〜
の範囲で選ばれる。九とえば投与経路、回数あるいは体
重、年令、樹状にもよるが１日５００〜２０００ｊｌＦ
の投与量が好ましい例である。

以下に本発明の化合物の製造方法を具体例によ実施例Ｌ （１）　Ｎ　−（３−ヒドロキシプロピル）　−３，４
−ジヒドロキクペンズア（ド５．Ｏｆとトリメチルシリ
ルクロライド１″Ｌ９１とを含む乾燥ジクロルメタンγ
０ＮＩＯ懸濁液に、）リエチルアミン１Ｌｓｆを含む乾
燥ジクロルメタン溶液４ｏ−を氷−水冷却下に滴下する
。温液ｔ−窒素雰囲気中、４０分間加熱還流させ、次い
で冷却下、−１０〜−５℃でトリクローメチルタロロホ
ルメートλ８ｄｔ滴下する。液温を徐々に上昇させ、６
〜５℃で２時間攪拌したのち、減圧下に過剰のホスゲン
および溶媒１＊去する。残渣に冷却した乾燥ジクロルメ
タン８０−を加え、不溶物を自然−過により除去し、後
述の反応に供する。

（り　Ｄ　−（−）　−７エ二ルグリシン４．７ｔとト
リメチルシリルクロライド７．８ｆを含む乾燥ジクロル
メタン１０６−の懸濁液に一、トリエチルアイン７．１
２ｔ５〜１０℃で滴下する０次イテＮ、Ｏ−ヒＸ　（ト
リメチルシリル）ア１ドア建ド１１１ｊｔ−同温度で嘴
下し、室温で１時間攪拌したのち、上記（１）で調に滴
下する。同温度で１時間攪拌し、次いで減圧下に室温で
蒸発乾固させたのち、残渣に酢酸エチル３００ｄとテト
ラヒドロフラン１００ｉｄおよび冷６Ｎ−塩酸１００ａ
＃の混合液を加え、有機層を分取する。該有機層を冷飽
和食塩水３０Ｇ−で洗浄したのち、冷飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液３０・−で２（ロ）に分けて目的物を抽出
する０次いで該水層に酢酸エチル２００ｄとテトラヒト
ミフラン８０ｍＪの混合液を加え、冷６Ｎ−塩酸で一億
を約１．５とし、これに食塩を加えて水性層を飽和させ
たのち、有機層を分取する０分取した有機層を冷飽和食
塩水１ＯＯｄで洗滌後、無水ｍ酸マグネシウ＾で乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。残留物をア七トン−クロ
ロホルムで結晶化させ、同溶媒系で再結晶させると、Ｄ
（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル
）−３−（３−にドロキシプロピル）−１−”）しく　
）”）７エエルー酸５．５ｆが白色結晶として得られる
。

犠　点　　　１３９〜１４１℃（分解）元素分析　０誇
Ｈ飾Ｎ２０７・ＨｊＯとしてＯＨＮ 計算値−５Ｎ１６　５．４６　　＆４１９実欄値（１）
　　５＆３０　　５．４０　　　ａＪ１７１　７４　　
、に１１ｒ（ａ１１″）：３５４０，３５００．１６９
０゜１６Ｍ １６７Ｇ、１５９５．１５２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（０Ｍ８０−ｄ＠、６０ＭＨｚ）Ｊ（ｐｐ）
：　１３〜１Ｇ（２Ｈ１喝）、１３５（２Ｈ，蓼、Ｊ■
６Ｈ震）、１７３（２Ｈ、ｇ　、Ｊｓｗ６．５）１ｇ）
　、　５．２２　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ−７Ｈ冨）、＆７〜
７．５（８Ｈ，１＋ａ）、９．１９（１）１．ｄ　、Ｊ
露７Ｈ１） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） （３）上記１りで得られる置換フェニル酢酸＆Ｏｆと１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール２８ｆを無水テトラヒ
ドロフラン２００ｄＫ溶解させる。この溶液に、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボシイ（ド＆ＩＦの無水テト
ラヒドロ７ラン溶液３０１１Ｌｌを窒素雰囲気中３〜７
℃において滴下する。液温を徐々に電電Ｋまで上昇させ
ながら攪拌し、３時間後に沈澱物（ジシクロヘーキシル
尿素）を沖去する。

このｐ液はＤ（−）−α−（３−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）　−
ｉ−ｒしく　）’　ｊ　フェニル酢酸の１−ベンゾトリ
アゾリルエステルを含み後述の反応に供せられる。

（４）７−アミノ−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸＆８ｆを乾燥ジクロルメタン２００ｓｄＫｌｌｌ
濁させ、省素富囲気中、室温において、Ｎ、０−ビス（
トリメチルシリル）ア竜ドア建ドｌ＆９＋ｗｊｔ−加え
、均一になるまで攪拌する。混合液を５〜１０℃に保ち
ながら、（３）で調製し友テトラヒドロ７ラン溶液の全
量を攪拌下に／ｌｉＴする。！１温下で８時間攪拌し九
のち、減圧下に蒸発乾固させる。残渣に酢酸エチル２５
０ｄとテトラヒト−７ラン２５０ｄおよびＩＮ−塩酸１
００ｄの混合液を加え、冷却Ｆでよく攪拌する。析出し
た不溶物′ｔＰ去し、有機＠を分取する。＃有機層を冷
飽和食塩水２００ａ／で洗浄後、冷１！Ｉ和炭酸水素ナ
トリウ真水溶液３００ｄで２回に分けて目的物を抽出す
る。

次いで該水層（酢酸エチル２００ｍｌとテトラヒドロ７
ラン２００ｄの混合液を加え、冷６Ｎ−塩酸でμ値を約
１．５とし、これに食塩を加えて水性層を飽和させたの
ち、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧下Ｋ１１ａｌする。残渣に冷水！６ｄｔ７ＩＩＤ
え、これに、０〜５℃で炭酸水素ナトリウム１４ｔを徐
々に加えてゆく、同温度で減圧下ＫＳ分間攪拌したのち
、目的物をダイヤイオンＨＰ−１０（商品名、三菱化成
社製イオン交換樹＊）Ｋ吸着させ、水、次いで含水アセ
トン（アセトン滴度：　２０　ｖ／ｖＸ　）で溶出させ
る。

集め走躊出液に酢酸エチル２００ｍとテトッヒドａ７９
：／ＩＦＪＯｄ（Ｄ混合液ｔ−加、ｔ、冷ＩＮ−ｆｌ［
、Ｊでμ値を約Ｌ５とし、次いで食塩を加えて水層を飽
和させ友のち、有機層を分取する。得られた有機層を冷
飽和食塩水１００ｄで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に液量が約３０−になる壕で濃縮する
。これを襲−ヘキサノ３゜３−　（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１
−ウレイド）−ｔＸ−フェニルアセトアンド）−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル
）−３セフェム−４−カルボン＃λ８ｆが白色の粉末と
して得られる。

Ｉ　　ＲｕＫＢ’（ａｉｉ’）：３７００〜２２００ｓ
１７７Ｓｓ賜６ｓ １６８０．１５１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄｓ、　６０ＭＨｚ）　Ｊ　（
ｐ）：　Ｌ４〜１（１（２Ｈ、ｓ）　、　１２〜４０（
６Ｈ、ｍ　）　、：ｔ９４　（３Ｈ。

ａ）　ｍ４．３（２Ｈｅｂｒ＠）　＊５．０２（ＩＨ，
ｄ　、Ｊａｍ５Ｈｚ　）　、　５．４〜＆９　（２Ｈ、
ｓ）　、　＆７〜７．６　（ＩＩ）１．ＩＩＩ）、９．
２８　（ＩＨ、ｄ　　、Ｊ−７１（冨）　　、９．４１
（Ｉｆ（、ｄ。

Ｊ諷７Ｈｚ） ＵＶ　　λ”０Ｈｓｓ（１）：！７０（Ｌ５Ｘ１Ｇ’）
、２２３（Ｓ畠１ 肩）、２０２（４，３Ｘ１０’） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例よ （１）　Ｎ−メチル−２，５−ジクロロ−３，４−ジヒ
ド■キシペンズア建ド１０ｔとトリメチルシリルクーラ
イド＆２Ｆとを含む乾燥酢酸エチル１００ｄＯＩＩｌ濁
液にトリエチルアミン４．６ｔを含む乾燥酢酸エチル２
０ｗｊｔ氷−水冷却下Ｋｌ下する。ｍ液を窒素雰囲気中
５０℃で１時間攪拌し、次いで冷却下−１０〜−５℃で
トリフルロメチルクロロホルメートα８４ｄｔｍ下する
。液温を徐々に上昇させ室温下で３時間攪拌する。この
反応液は後述の反応に供する。

（鵞）セファログリシン＆７Ｆを乾燥酢酸エチルｌ！！
　ＯｄＫＦｍ濁させ、竜素雰囲気中、室温においてＮ、
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア竜ドア電ド１４ｄを加
え、均一になるまで攪拌する。混合液を冷却し、Ｏ−８
℃で上１ｃ！１１）で得られた罠応液を攪拌下Ｋｆ？４
下する。室温下で１時間攪拌し友のち、これ會冷水−３
００ｍＪＫあけ、攪拌する。有機層を分暖し、該有機Ｐ
ａｔ−冷吻和食塩水３００ｄで洗浄し九のち、冷飽和炭
酸水素ナトリク＾水溶液２５０ｄで２回に分けて目的物
を抽出する６次いで皺水層に酢酸エチル３００ｄを加え
、冷６Ｎ−塩醗でμ値を約１．５とし、これに食塩を加
えて、水性層を飽和させたのち、有機層を分取する。有
機層を冷飽和食塩水１５０−で洗滌後、無水硫酸マグネ
シウムで転線させ、減圧下に溶媒を留去する。

残渣に冷水３０−を加え、次いでこれＫＧ〜Ｓ℃で炭酸
水素ナトリウムα５ｅｔｔ−加える。同温度で減圧下に
５分間攪拌したのち、目的物をダイヤイオンＨＰ−１０
（商品名、三菱化成社製イオン交換樹脂）Ｋ吸着させ、
水、次いで含水アセトン（アセトン濃度：　２５　ｖ／
ｖ％）で溶出させる。

集めた醪出液に酢喰エチル１５０ｄとテトラヒドロフラ
ン１００ｍの混合液を加え、冷６Ｎ−塩酸でμ値を約１
．５とし、次いで食塩を加えて水層を飽和させ九のち有
機層を分取する。得られ九有横層を冷飽和食塩水１００
ｄで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に液量が約３０ｓｕになるまで濃縮する。これを偽−ヘ
キサノ３Ｇ）ｄ中に攪拌下に加えると、？　−（Ｄ　（
−）−α−（３−　（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒ
ドロキシベンゾイル）−３−メチル−１−ウレイド）−
α−フェニルアセトアンド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルメン＃！λ５ｔが白色の粉末と
して得られる。

１　　　　　Ｂ−巳：二（ｆｆｉ４）：３７００〜２２
Ｇ０．１７７０゜１６ＪＩ５．１５０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−（１ｇ、　６０ＭＨｇ）　Ｊ　
（Ｐ）：　１０１（！ＩＨ。

ｓ）、１００（３Ｈ，ｓ）　、３．５（２Ｂ、ｂｒｓ）
、４８７（２Ｈ，ムＢＱ）、５．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ膳
５Ｈ冨）、５．６〜Ｎ０（２Ｈ−ｓ）ｓ７．１７（ＩＨ
，５）−７，２〜７．７（５Ｍ、ｓ）、９．５３（１）
１．ｄ　　、Ｊ■８Ｈ冨）、９．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ■
７Ｈ冨） Ｕ　　Ｖ　　Ｊ””　５ｓｓ（＃）：　２５７（ＬＩＸ
ＩＯ’）　＃　２０１８鴫蟲− （５，３Ｘ１０　） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施例よ （１）　Ｎ　−（３−ヒドロキシプロピル）−３−クー
ロ−４，５−ジヒドロキシベンズアミドｔｏｙとジクロ
ロジメチルシラン５．３ｔとを含む乾燥テトラヒドロ７
ラン１００ｍの懸濁液に、トリエチルアξン＆、２ｆを
含む乾燥テトラヒドロフラン溶液２゜ｌＩｊを氷−水冷
却下に滴下する。温液を窒素雰囲気中、１時間加熱還流
させ１次いで冷却下−１０〜−５℃でトリクロロメチル
タロロホルメー）１．１ｄｔｆｔｌ下する。液温を徐々
に上昇させ、室温下で３時間攪拌する。この反応液は後
述の反応に供する。

（２）セフアルグリシン＆６Ｆを乾燥酢酸エチル１５０
ＷＬＩＫｌｌＩ濁させ、５Ｊ素雰囲気中、室温において
Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセドア建ド１８ｄ
を加え、均一になるまで攪拌する。７Ｊ！合液を冷却し
５〜１０℃で上記１１）で得られた反応液を攪拌１１、
、 下に滴下する。室温下で１時間攪拌し九のち、これを冷
水Ｗｏｏｄにあけ攪拌する。有機層を分権し、該有機ｒ
−を冷飽和食塩水３００ｓＩｊで洗浄したのち、冷飽和
炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液３００ｄで２（ロ）Ｋ分
けて目的物を抽出する０次いで義水層に酢酸エチル１５
０．ｄとテトラヒドロ７ラン１００−の混合液を加え、
冷６Ｎ−虐酸でμ値を約Ｌ５とし、これに食塩を加えて
、水性層ｆ飽和さ誓たのち有機層を分取する。有機層を
冷飽和食塩水１５０−で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。残渣に冷水３０
ｗｊを加え、次いでこれＫＧ〜５℃で炭酸水素ナトリク
ムｃＬｉｓｔｅ加え、以下実施例２（２）中のダイヤイ
オンＨＰ−１０による精製操作を同様に行なうことＫよ
）、７−　（Ｄ　（−）−α−（３−（３−りａｍ−４
４−ジヒドロキシベンゾイル）−３−（３−ヒトＷ中ジ
プロピル）−１−ウレイド）−α−７エニルアセトアζ
ド〕−３−アセトキクメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸３．６ｆｔ白色の楡末として得る。

ＩＲν”’　（ｊ”）：　３７００〜２２００．１７７
５゜匍蟲１ １７１５．１６９０．１５１５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄａ、　６０Ｍ）ｌｘ）　Ｊ　
（Ｐ）　：　Ｌ４〜２．０（２Ｈ，ｍ）、２．０２　（
３Ｈ，ｓ）、３．２〜４．１（６Ｈ，ｍ）−４，８６（
２１（、ＡＢｑ）、５．０４（１１−Ｉ、ｄ　、Ｊ−５
Ｈｚ）。

５．４〜６．０　（２Ｈ、ｓ）　、　６．９〜７．７　
（７Ｈ、ｓ）　、　９．２０（ＩＨ＝　ｄ　ｅ　Ｊ−７
Ｂｇ）　＊　９．３９　（ｉ　Ｈ−ｄ　−Ｊ−７Ｈｚ）
ＵＶ　　λ１ｔＯＨ鵠（す：　２６５（ＩＪＸＩＯ’）
、　２２１（曽ＩＩＩｍ 肩）、２０２（＆９Ｘ１０’） 塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） 実施装置 （１）　２−　クロロ−３，４−ジアセトキシベンズア
ミド４．６１の１．２−ジクロルエタン５０ｗｊ溶液に
、オキダリルクロライドＳ、、Ｓｔを冷却攪拌下に加え
る０次いで混合液を徐々に加熱して両流に至らしめ、１
０時間反応させる０反応混合物から溶媒と過剰のオキダ
リルクロライドを留去して、２−りｃｙ　ａ　−３，４
−ジアセトキシベンゾイルイソシアネートを得る。これ
を無水ジクｐルメタン５０ｄＫ迷 溶解させ、後神の反応に供する。

（２）　７　”　（Ｄ　（−）　−ａ−アミノ−α−フ
ェニルアセドア建ド）−３−（５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−七フェ
ムー４−カルボン酸１０．５ｔを乾燥ジクロルメタン２
００ｄＫ懸濁させ、室温下Ｎ、０−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド１４ＭＩを滴下し、均一になるまで
攪拌する０次いで攪拌下に、上記（１）で調製した２−
タロロー３．４−ジアセトキシベンゾイルイソシアネー
トのジクロルメタン溶液を５〜１０℃で滴下する。同温
度でＬ５時間攪拌したのち、減圧下に室温で蒸発乾固さ
せる。残渣に酢駿エチル３００ｗＪとテトラヒドロ７ラ
ン１５０ｄおよび冷ＩＮ−壇酸１５０１１１１の混合液
を加え、有機層を分取する。蚊有機層を冷飽和食塩水３
００ｄで洗浄したのち、冷飽和炭酸水素ナトリウム水尋
液３００ｍで２回に分けて目的物を抽出する。

次いで鋏水層に酢酸エチル２００ｄとテトラヒトａ７７
７１００Ｗｊｏｆｉ合液を加、ｔ、冷６Ｎ−［酸でμ値
を約１．５とし、これに食塩を加えて水性層１ｄ和させ
友のち、有機層を分取する０分散し九有機層を冷飽和食
塩水１５０−で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。残留物をジメチルホルム
アンド１ｏＷＬＩＫＩＩｌｌル１０ｍｊｔ−滴下する。

混合液を室温下で５時間攪拌したのち、これに酢酸エチ
ル１０（）ｓｕとテトラヒドロフラン６０ｙｘｌおよび
２Ｎ−塩＃６０ｄの混合液を、氷−水冷却下加え、５分
間攪拌する。有機層を分取し念のち、１！に水層を酢酸
エチル６゜ｄとテトラヒドロフラン４０ｙＪの混合液で
抽出する。該有機層を冷飽和食塩水１００ｄで洗浄した
のち無水憾酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。残渣に冷水！ＪＯｒｘｌｆ加え、これＫＧ〜
５℃で炭酸水素ナトリウム（Ｌ６０ｆｔ加え、以下実施
例２（２）中のダイヤイオン）ＩＦ−１０による精製操
作を同様に行なうことにより、７−ＣＤ（−）−α−（
３−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−１−ウレイドＩ−α−７エ二ルアセトア建ド）−３−
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸を白色粉
末として得る。

Ｉ　　Ｒｗ−、：Ｃｍ　）３７００〜２２０Ｇ、１７７
０゜６８５ ＮＭＲ（アセトン−ｄ＠　、　６０ＭＨｚ）　Ｊ　（ｌ
ｐｌ）　：　１６８　（３Ｈ，ｓ）、１７３（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）、４．４３（２Ｈ。

ムＢＱ）　、５．１３（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−５Ｈｘ）　、
Ｌ５．〜６．０（２Ｈ，ｓ）、＆６〜７．７（７Ｈ，ｓ
）塩化第二鉄呈色反応：陽性（暗緑色） ＩＩ！施例５゜ 実施例２で得られる？　−（Ｄ　（−）−α−（３−（
２，５−ジターＥｌ　−３，４−ジヒドロキシベンゾイ
ル）−３−メチル−１−ウレイド）−α−７エ二ルアセ
トア建ド〕−３−アセトキシメチル−３−セ７工ム−４
−カルボン酸２ｏｆと４−ピリジンエタンスルホン酸＝
Ｌｌｆを水１５１１ＬＩＫ″雫濁させたのち、２Ｎ−水
酸化ナトリウムの水溶液を氷−水冷却下、攪拌しながら
滴下し、溶液の…を７Ｋして溶解させる。これｆｃＭつ
化ナトリウム１Ｍｆｔ加え、７０℃で２時間攪拌する０
反応後、反応液を冷却し、目的物をダイヤイオンＨＰ−
１０（ｉ１品名、三菱化成社製イオン交換樹脂）に吸着
させ、水、次いで含水メタノール（メタノール濃度：５
０Ｖ％）で溶出させる。目的物を含むフラクシ曹マ ンを集め、メタノールを減圧濃縮によって除いたのち、
凍結転機させて、７−　（Ｄ　（−”）−α−（３−（
２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）
−３−メチル−１−ウレイド）−α−フェニルアセトア
ミド）−３−（４−（２−スルホエチル）ピリジニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸す）　ＩＪウ
ム塩を白色の粉末として得る。

Ｉ　　Ｒｙｘ′”（ａｍ”）１７６５．１２１０．１０
４０ａ１ 実施例＆ 実施例１〜５と同様にして合成し光化合物およびそれら
の外蒙、ＩＲ、ＮＭＲおよびＵＶ４Ｑ各スペクトル、塩
化第二鉄呈色反応および製造法を以第１頁の続き ０発　明　者　野藤隆夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　木村孝雄 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　根橋敏行 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　遠藤久男 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　原田祐輔 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　小島佳奈 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製集株式会社内 ０発　明　者　松本雅彦 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 （式中、Ｒ１１およびｌ”Ｆｉ、それぞれ独立に、水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級は基−ｘ
   −Ｙを意味し、そして、Ｒ１１およびＢｌｍが共に水素
   原子を意味する場合は、Ｒ３は基−ｘ−Ｙ０４を意味す
   る。ここで、Ｘは低級アルキレン基ルカノイル基ま九は
   水酸基若しくは低級アルコキシ基で瞳換され九低級アル
   キル基を、Ｒ”Ｆｉ水素原子ま九は低級アルキル基を、
   Ｒ”は水素機子、ニトロ基または低級アルコキシ基を、
   −は水酸基を九は基−００引−（Ｒ１８＃ｉ前記と同一
   ）を意味し、鵠は１．２または３を、ＡＦｉｏ　、　１
   　、２または３ｔ−意味する。なお、Ｙが基＋ＯＲ”）
   ｓであるときは、Ｘは炭素数が２以上の低級アルキル基
   を意味し、Ｙがその他の基であるときは炭素数が１以上
   の低級アルキル基を意味する＠　ｎ”　ｔｊ水素原子ま
   えは水酸基を、Ｒ’＃ｉ水素原子ま九は低級アルコ争シ
   基壇、ここで、Ｒ１１はＮおよび場合によ）８を含み、
   且つ瞳換されていてもよい５員複素環、６員複素環１＋
   は縮合複素環を意味する。）で表わされるセファロスポ
   リン誘導体またはその医薬として許容