DE2333845A1 - Verfahren zur herstellung von 6alkoxypenicillan- und 7-alkoxycephalosporinsaeuren - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS

8 MÜNCHEN 40
SCHiISSHtIMiR STR. 299 -Ta. 3592201/205

Case X-3626

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana / USA

Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxypenicillan- und 7-Alkoxycephalosporinsäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hydroxylierten, alkoxylierten oder aralkoxylierten ß-Lactamverbindungen und bestimmte Verbindungen, die nach dem Verfahren hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer 7-hydroxylierten, alkoxylierten oder aralkoxylierten ß-Lactamverbindung der Formel

R-N-

COOR

R eine Acylgruppe bedeutet, die den Acylamidosubstituenten der ß-Lactamverbindung bildet,

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R₂ Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

R₅ Wasserstoff, C₁-C^-niedrig-Alkyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl bedeutet, und

Y das 3-Kohlenstofffragment

oder das substituierte 2-Kohlenstofffragment

C-Q

bedeutet, worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) in einem inerten Lösungsmittel eine thiosubstituierte ß-Lactamesterverbindung der Formel

worin R^ Cj-C^-niedrig-Alkyl oder Benzyl, R₂ eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe bedeuten und R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Chlor oder Brom bei einer Temperatur zwischen -80 und -25⁰C umsetzt, wobei ein ß-Lactamhalosulfoniumhalogenid der Formel

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II

COOR

gebildet wird, worin R₂ eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, R, R₁ und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen ,und X Chlor oder Brom bedeutet,

(b) das ß-Lactamhalosulfoniumhalogenid in Anwesenheit eines Äquivalents einer Base oder eines Halogenwasserstoffakzeptors mit dem Alkohol R,0H umsetzt, worin R, C₁-C^- niedrig-Alkyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl bedeutet, und man

(c) gegebenenfalls den so erhaltenen 7-alkoxylierten oder aralkoxylierten ß-Lactamester verseift bzw.-einer Esterspaltung unterwirft und/oder einer Ätherspaltung unterwirft.

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls alkoxysubstituierte ß-Lactamverbindungen der Formel

H ^/^Rs R-N

o>-^N

COOH

worin R eine Acylgruppe bedeutet, die den Acylamidosubstituenten der ß-Lactamverbindung bildet, Y das 3-Kohlenstofffragment

oder das substituierte 2-Kohlenstofffragment

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bedeutet, worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet, und FU C*-Ολ-niedrig-Alkyl bedeutet, wenn diese Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden.

Gegenstand der Erfindung .sind" weiter, hydroxysubstituierte ß-Lactamverbindungen der Formel " -

worin R eine Acylgruppe bedeutet, die den Acylamidosubstituenten der ß-Lactamverbindung bildet, und Y das 3-Kohlenstofffragment

oder das substituierte 2-Kohlenstofffragment

bedeutet, worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet,,

Die hydroxylierten und alkoxylierten Penicilline und Cephalosporine, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, besitzen eine wertvolle antibiotische Aktivität und man kann sie verwenden, um Infektionen zu bekämpfen, die durch gram-positive und gram-negative Mikroorganismen verursacht werden.

Seit der Vorhersage von Strominger_? Ämer.J.Mec. J5J3, 708(1965), daß 6-Methylpenicilline urd 7-Methylcephalosporine eine verstärkte antimikrobielle Aktivität besitzen sollten, und der kürzlichen Feststellung der natürlich vorkommenden 7-Methoxycephalosporine - R.Nagara.jan et al«, J.Amer.Chem.Soc.,

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2308 (1971) - hat die Synthese von ß-Lactam-Antibiotika, die in der α-Stellung zum ß-Lactarnearbonyl der Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika einen Substituenten enthalten, großes Interesse erweckt.

Die 6-Acylamido-6-alkylthio(oder -benzylthio)-penicillinester und 7-Acylamido-7-alkylthio(oder -benzylthio)-cephalosporinester, die durch die Formel I dargestellt werden und die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden hergestellt, inden man einen Ester von 6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA mit einem Benzaldehyd, beispielsweise p-Nitrobenzaldehyd, umsetzt, wobei das 6- oder 7-p-Nitrobenzylidenamino-Derivat davon erhalten wird. Das Iminderivat wird dann in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr -80 bis ungefähr O⁰C mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhydrid umgesetzt, um die anionische Form des Imins zu bilden, die dann mit einem C^-C^-niedrig-Alkoxycarbonyl-C^-C^-niedrigalkyl(oder -benzyl)-disulfid, beispielsweise Methoxycarbonylmethyl-disulfid oder Äthoxycarbonylbenzyl-disulfid umgesetzt wird, wobei man das 6- und 7-alkylthiolierte oder benzylthiolierte Imin erhält. Der substituierte Iminester wird dann mit einem Carbonylreagens, beispielsweise Girard's Reagens T, oder Aminooxyessigsäure umgesetzt, wobei man den substituierten Amino-ß-lactamester erhält. Der 6-Amino-6-alkylthiopenicillinester oder der 7-Amino-7-alkylthiocephalosporinester wird dann auf übliche Weise aeyliert, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält. Beispielsweise wird 2,2,2-Trichloräthyl-7-ACA mit p-Nitrobenzaldehyd in Äthanol umgesetzt, wobei man den Trichloräthylester von 7-(p-Nitrobenzyliden)-aminocephalosporansäure erhält. Der Iminester wird dann mit Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid umgesetzt, wobei die anionische Form des Imins gebildet wird, die dann mit Methoxycarbonylmethyl-disulfid umgesetzt wird, wobei man den 7-methylthiosubstituierten Iminester erhält. Der substituierte Irainester wird mit Girard's Reagens T oder anderen geeigneten

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Carbonylreagentien, beispielsweise Aminooxyessigsäure oder Phenylhydrazin, umgesetzt, wobei man.den substituierten Aminoester, y-Amino-y-methylthiocephalosporansäure-trichloräthylester, erhält. Der freie Aminokern wird auf übliche Weise acyliert, wobei man den gewünschten 7-Acylamido-7-methylthiocephalosporansäureester erhält. Dementsprechend erhält man bei einem solchen Verfahren eine große Vielzahl von 6- und 7-Alkyl(Benzyl)-thiopenicillinen und -cephalosporinen.

Bei dem 'erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Überschuß eines Alkohols der Formel FUOH, worin ,R, Cj-C^-niedrig-Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl bedeutet, zu der kalten Reaktionsmischung, die das Halosulfoniumhalogenid enthält, mit einem Äquivalent einer Base oder eines Halogenwasserstoffakzeptors zugefügt. Nach der Zugabe des Alkohols R^OH und der Base oder des Halogenwasserstoffäkzeptors wird die Mischung in der Kälte während ungefähr .10 Minuten bis ungefähr 30 Minuten unter Rühren gehalten. Anschließend kann sich die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen und das Reaktionsprodukt, ein 6-Acylamido-6-alkoxylierter-penicillinester oder ein 7-Acylamido-7-alkoxylierter-cephalosporinester, das durch die Formel III dargestellt wird, wird aus der. Reaktionsmischung gewonnen

III

worin R, Rg, R, und Y die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

In der zuvor erwähnten Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet R eine Aoylgruppe, die irgendeine aus

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der großen Vielzahl von Acrylgruppen sein kann, die zuvor als Acylteil der Seitenketten bekannter Penicilline und Cephalosporine beschrieben wurden. Beispielsweise kann R eine Cj-Cy-Alkanoylgruppe wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Valerylgruppe, eine Haloalkanoylgruppe, beispielsweise Chloracetyl, Bromacetyl oder 2-Chlorpropionyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oc-Naphthoyl, eine substituierte Benzoylgruppe, beispielsweise 2,6-Dimethoxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 3_f4-Dichlorbenzoyl oder 4-Brombenzoyl, eine Alkanoy!gruppe, die durch einen Phenylring oder einen heterocyclischen Ring substituiert ist, wobei diese Gruppe einen Substituenten in α-Stellung zu der Carbony!gruppe enthalten kann, beispielsweise Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, α-Aminophenylacetyl, α-Hydroxyphenylacetyl, 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl oder Phenylmercaptoacetyl, und analoge Gruppen, bei denen der Teil des aromatischen Rings substituiert ist durch Hydroxy, Chlor, Brom, niedrig-Alkyl oder Methoxy wie 4-Chlorpheny!acetyl, 3-Hydroxyphenoxyacetyl, 3-Bromphenylacetyl, 3-Hydroxyphenylglycyl oder 4-Hydroxymandeloyl, be deuten. Die Natur der Acylgruppe R ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch, solange die Acylgruppe mit den Halogenen Brom und Chlor nicht reagiert. Jedoch sind Acylgruppen, die ein zweiwertiges Schwefelatom, gebunden an zwei aliphatische Kohlenstoffatome, enthalten, im allgemeinen als Seitenkettengruppe der Penicillin- oder Cephalosporinester, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, nicht erwünscht, da solche Schwefelgruppen mit den 6- und 7-Alkylthiogruppen bei der Umsetzung mit Halogen in Konkurrenz treten können.

Der Ausdruck "eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe¹¹, wie er hierin verwendet wird, bedeutet solche Gruppen, wie sie üblicherweise auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet verwendet werden, um die entsprechenden Carbonsäurefunktionen der Penicillin- und Cephalosporinmoleküle zu

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schützen. Beispiele solcher Gruppen, die verwendet werden können, sind Benzyl, p-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichloräthyl, tert.-Butyl, Phenacyl, Tetrahydropyranyl und ähnliche Carbonsäureschutzgruppen. Die Funktion solcher esterbildenden Gruppen wie sie durch R₂ in der Formel I dargestellt werden, ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch, und solche Gruppen dienen nur dazu, um die Carbonsäurefunktion zu schützen und zu verhindern, daß sie bei den Chlorierungsund Substitutionsreaktionen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit reagieren bzw. Konkurrenzreaktionen eingehen.

Inerte Lösungsmittel, die bei der Herstellung der Zwischenprodukte, nämlich der Halosulfoniumhalogenide (Formel II) verwendet werden können, umfassen Lösungsmittel, die im allgemeinen gegenüber Halogenen nicht reaktiv sind und in denen die als Ausgangsmaterialien verwendeten Penicillin- und Cephalosporinester mindestens teilweise löslich sind. Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Chloroform, Methylendichlorid und Tetrachloräthylen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist Methylenchlorid ein bevorzugtes Lösungsmittel.

Bei der Halogenierung einer Alkylthioverbindung der Formel I wird ein Äquivalent oder ein geringer Überschuß an einem Äquivalent des Halogens verwendet. Im allgemeinen wird eine Lösung von einem Äquivalent des Halogens, Chlor oder Brom, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, zu einer Lösung der Alkylthioverbindung in Methylenchlorid oder einem anderen inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr -80 bis ungefähr -25⁰C zugefügt. Nach der Zugabe des Halogens wird die Reaktionsmischung in der Kälte während ungefähr 10 Minuten gerührt, um die Bildung des Sulfoniumhalogenids .' sicherzustellen. Danach wird ein Äquivalent einer Base oder eines Halogenwasserstoff akzeptors mit einem Überschuß an Alkohol, R^OH,

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der zur Bildung der gewünschten Alkoxy-ß-lactamverbindung der Formel III erforderlich ist, zugefügt.

Verbindungen, die als Base oder als Halogenwasserstoffakzeptor bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wirken können, umfassen Halogenwasserstoffakzeptoren wie tertiäre organische Amine, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, die !Collidine, Lutidine, die Picoline, Chinolin, Isochinolin, die N,N-Dialkylaniline wie Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, die stark sterisch gehinderten sekundären Amine wie Diisopropylamin oder Dicyclohexylamin, und Basen, beispielsweise die Alkalimetallhydroxyde, -carbonate und «bicarbonate wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, die Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat. Alkylenoxyde wie Äthylenoxyd und Propylenoxyd können ebenfalls als Halogenwasser stoff akzeptoren wirken.

Ein Äquivalent des Halogenwasserstoffakzeptors oder der Base wird der Reaktionsmischung zugegeben, die das Halogensulfoniumhalogenid enthält, anschließend wird ein Überschuß an Alkohol, R3OH, zugefügt. Alternativ kann man ein Äquivalent des Halogenwasserstoffakzeptors, gelöst in einer überschüssigen Menge des Alkohols, R,OH, zufügen und die Lösung zu der Reaktionsmischung des Halogensulfoniumhalogenids zugeben. Die Alkalimetallhydroxyde, -carbonate und -bicarbonate werden wünschenswerterweise als Lösungen oder als Teillösungen in dem Alkohol, R,OH, zugegeben. Ein Äquivalent der Base wird verwendet und wünschenswerterweise wird ein Überschuß an Alkohol zugegeben.

Die Alkohole, die durch die Formel R-*OH dargestellt werden und die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen C₁-C^-niedrige Alkylalkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, n-Butanol,. und die verzweigten niedrigen Alkylcarbinole wie Isopropanol oder sek.-Butanol, und die

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Carbinole wie 2,2,2-Trichloräthanol, Benzylalkohol und p-Nitrobenzylalkohol.

Nach der Zugabe der Base oder des Akzeptors für Halogenwasserstoff und des Alkohols wird die Reaktionsmischung bei der Reaktionstemperatur während ungefähr 5 bis ungefähr 30 Minuten gerührt und danach kann sie sich auf eine Temperatur von ungefähr 20 bis 25⁰C erwärmen. Das Reaktionsprodukt, eine 6-Alkoxy- oder eine 7-Alkoxy-ß-lactamverbindung, die durch die Formel III dargestellt wird, wird aus der Reaktionsproduktmischüng durch Extraktion und Chromatographie gewonnen. Beispielsweise kann die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid verdünnt werden und das Produkt kann aus der verdünnten Mischung mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid oder Äthylacetat, extrahiert werden. Der Extrakt wird gewaschen und getrocknet und anschließend eingedampft, wobei man das rohe Reaktionsprodukt erhält. Das rohe " Produkt kann dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt werden, wenn kleine Mengen des Produktes erhalten werden, oder es kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden, wenn größere Mengen hergestellt werden. Die Chromatographie wird wünschenswerterweise über einem Silikagel-Adsorbens durchgeführt.

Nach der Isolierung und Reinigung des Reaktionsproduktes wird ein e-Alkoxy-e-acylamidopenicillansäure-ester oder ein y-Alkoxy-T-acylamidocephalosporin-ester nach bekannten Hydrolyse- oder Hydrogenolyseverfahren umgesetzt, um die Estergruppe zu entfernen und das Produkt in der freien Säureform herzustellen. Beispielsweise können die Benzyl-, Dipheny!methyl-, p-Nitrobenzyl- und 3,5-Dimethoxybenzylgruppen, die durch R£ dargestellt werden, durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch Umsetzung des Esters mit Wasserstoff in Anwesenheit von 1Obigem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in einem inerten Lösungsmittel, entfernt werden. Die

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2,2,2-Trichloräthy!gruppe wird durch Umsetzung des Esters mit Zink-und Ameisensäure oder Eisessig entfernt. Andere bekannte Carbonsäureschutzgruppen, die verwendet werden können, werden nach bekannten Verfahren entfernt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahr ens. wird eine Lösung aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamido-6-thiomethylpenicillanat in Methylenchlorid auf eine Temperatur von -76°C gekühlt und eine Lösung aus einem Äquivalent Chlor in Methylenchlorid wird zu der kalten Lösung zugegebene Die Reaktionsmischung wird während ungefähr 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus einem Äquivalent Triäthylamin in einem Überschuß an Äthanol wird zu der Reaktionsmischung unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ungefähr 10 Minuten gerührt und dann kann sie sich unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert. Es werden zahlreiche Fraktionen gesammelt und die Fraktionen, die Material mit einem Fleck enthalten, Vas für jede Fraktion durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wird, werden vereinigt und eingedampft, wobei man das Reaktionsprodukt, 2,2,2-Trichloräthyl-e-äthoxy-e-phenoxyacetamido-penicillanat, erhält. Der. Äthoxy-ß-lactamester wird dann mit Zink in Ameisensäure umgesetzt, wobei die Trichloräthylester-Gruppe gespalten wird und man die Penicillansäure erhält.

Bei der Durchführung des obigen Verfahrens sind bestimmte Bedingungen und Reaktionsteilnehmer, verglichen mit anderen, bevorzugt. Bei der Herstellung des Zwischenprodukts,nämlich des Halosulfoniumhalogenids, ist das bevorzugte Halogen Chlor und das bevorzugte inerte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Der bevorzugte Halogenwasserstoffakzeptor ist Triäthylamin.

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Bevorzugte Alkylthio- und Benzylthiopenicillin- und Cephalosporin-AusgangsEiaterialien werden durch die folgende Formel dargestellt:

" S-Ri

¹ I

R-N

COOR₂

R Cg-Cy-Alkanoyl, Benzoyl, Cj-C^-niedrig-Alkylbenzoyl, Halogenbenzoyl, C^-C^-niedrig-Alkoxybenzoyl, Nitrobenzoyl, Hydroxybenzoyl oder eine Gruppe der Formel

a 0

t If

P(Z >_nC-C-

b
bedeutet,

worin P Phenyl, C.-C^-niedrig-Alky!phenyl, Halogenphenyl, C.-C^-niedrig-Alkoxyphenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl oder eine heteromonocyclische Gruppe, die 0, S und/oder N enthält,

Z 0 oder S,

η 0 oder 1,

a ein Wasserstoff atom ,,oögir Cj-C^-niecfrig-Alkyl',

b. ein Wasserstoff atom¹, C.-C^-niedrig-Alkyl,' Hydroxy, Amino oder geschütztes Amino bedeuten und

R₁ und R2 die oben bei Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen,

Y bedeutet C^ '^J oder ^CH₉

' ^CH3 ^C-Q

worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet.

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Der Ausdruck "geschützte Aminogruppe" bedeutet eine Amino-

gruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Aminoschutzgruppen wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder Phthaloyl substituiert ist.

Beispiele von Gruppen für R in der Formel I oben sind die folgenden: Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 4-Nitrophenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, 4-Methylphenoxyacetyl,2-Thienylacetyl, 2-Fury!acetyl, 3-Pyridylacetyl, 2-Oxazolylacetyl, 2-Thiazolylacetyl, 2,2-Dimethylphenylacetyl, Mandeloyl, 3-Hydroxymandeloyl, Phenylglycyl, 4-Chlorphenylacetyl, Phenylmercaptoacetyl, 2-Thienylmercaptoace.tyl, 2-Pyranylacetyl, 2-Pyridylacetyl, 2-Oxazolylacetyl, 3-Fury!acetyl, 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)-acetyl, 4-Bromphenylmercaptoacetyl, 2-Imidazolylacetyl, 5-Pyrimidylacetyl, 3 »4-Dichlorphenylacetyl oder 4-Hydroxyphenylmercaptoacetyl.

In der., zuvor erwähnten Definition bedeutet der Ausdruck "C₂-Cy-Alkanoyl" Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeryl-, n-Hexanoyl- oder n-Heptanoylgruppen. Der Ausdruck "Cj-C^-niedrig-Alkyl" bedeutet Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppen. Der Ausdruck "Cj-C^-niedrig-Alkylbenzoyl" bedeutet 4-Methylbenzoyl-, 4-Isopropylbenzoyl-, 4-tert.-Butylbenzoyl-, 3,4-Dimethylbenzoyl-, 3-A'thylbenzoyl- oder 2-Methylbenzoylgruppen. "C₁-C. -niedrig-Alkoxybenzoyl" bedeutet 2,6-Dimethoxybenzoyl-, 4-Äthoxybenzoyl-, 3-Isopropoxybenzoyl-, 3-Ä'thoxy-4-methoxybenzoyl- oder 3>^-Dirnethoxybenzoylgruppen; "Nitrobenzoyl" bedeutet 4-Nitrobenzoyl- oder 3-Nltrobenzoylgruppen; "Halogenbenzoyl" ist in der vorliegenden Anmeldung definiert als mono- oder dihalogenierte Benzoylgruppen wie 4-Fluorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl oder 3-Brombenzoyl; und "Hydroxybenzoyl" ist definiert als 4-Hydroxybenzoyl-, 3»4-Dihydroxybenzoyl-, 2,4-Dihydroxybenzoyl- oder 3-Hydroxybenzoylgruppe.

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Der Ausdruck "heteromonocyclische Gruppen, die C, 3 und/cder N enthalten", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet 5- und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen mit einem Ring wie 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-0xazolyl, 2-Thiazolyl, Triazinyl, Tetrazolyl, 2-Imidazolyl," 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3»4-Thiadiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, 3-?yrryl, Pyranyl oder Piperidyi.

Beispiele für die Gruppe -S-R,, sind Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio oder Benzylthio.

Beispiele für Ausgangsmaterialien, die verwendet werden können, sind die folgenden:

6-[2^!-(2-Furyl)-acetamido]-6-methylthiopenicillansäure,

7-(2^!-Amino-2·-phenylacetamido)-7-methylthiodeacetoxy-cephalosporansäure,

7-(2 ^f-Hydroxy-2'-phenylacetamido)-7-methylthiocephalosporansäure,

7-(2^!-Amino-2^}-phenylacetamido)-7-methylthiocephalosporansäure,

7-(2^!-Piperidylacetamido)-7-methylthiodiacetoxycephalosporansäure,

7-(5 '-0xazolylacetamido)-7-niethylthiodeacetoxycephalosporansäure,

ö-Phenylacetamido-e-methylthiopenicillansäure,

7-Phenoxyacetamido-7-methylthiodeacetoxycephalosporansäure.

Die Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt werden, worin R, 2,2,2-Trichloräthyl, 3enzyl oderp-Nitrobenzyl bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden substituierten 6- und 7-Hydroxy-ß-Lactam- ^ Antibiotika.

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Entsprechend einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird eine ö-Acylamidopenicillansäure^ oder eine 7-Acylamidocephalosporan- oder Deacetoxycephalosporansäure, die durch die Formel III dargestellt werden, worin R, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl bedeutet, unter entweder katalytischen Hydrogenolysebedingungen oder mit Zink und Ameisensäure umgesetzt, wobei man die entsprechend substituierten 6-Hydroxy- und 7-Hydroxypenicillin- und -cephalosporinverbindungen der Formel IV erhält

IV

J N_v J

O''

COORs

worin R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen und Rp Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe, wie sie bei den Formeln I, II und III definiert wurde, bedeutet. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel-IV dargestellt werden, sind Verbindungen, worin R die bevorzugte Acylgruppe, wie sie zuvor für die Ausgangsmat€*rialien beschrieben wurde, bedeutet, nämlich die Acylamidothio-substο-penicillin- und -cephalosporinester.

Bedeutet R₇. eine 2,2,2-Trichloräthylgrupper, so wird die entsprechende Hydroxyverbindung der Formöl SV herges'feel-l't, iintLenf man die Trichloräthoxy-substituierte Verbindung mit Zink in Anwesenheit von Ameisensäure oder Eisessig umsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt unter den Bedingungen durchgeführt, wie sie zur Spaltung eines 2,2,2-Trichloräthylester-Derivats eines Penicillins oder Cephalosporins verwendet werden. Wenn R-z eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe bedeutet, wird die Herstellung der Verbindung der Formel IV durch katalytische Hydrogenolyse von IV in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators auf einem Träger, beispielsweise von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle, durchge-

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führt. Die Hydrogenolyse wird in einem Lösungsmittel wie Äthylacetat, Dimethylformamid, Äthanol und ähnlichen inerten Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen ungefähr 25 und 45⁰C durchgeführt. Die Menge an Katalysator, die verwendet wird, ist variabel, jedoch ist eine Menge, die über den Mengen liegt, wie sie üblicherweise für die Hydrogenolysereaktionen verwendet werden, wünschenswert. Beispielsweise ergeben 10%, bezogen auf das Gewicht der Substratverbindung, die besten Ergebnisse, Die Hydrogenolyse verläuft langsam und Reaktionszeiten von ungefähr 12 Stunden sind erforderlich. Katalysatoren, die verwendet werden können, sind Palladiumauf-Kohle, Palladium-auf-Aluminium, Palladium-auf-Silikagel, Palladium-auf-Bariumcarbonat u.a. Nach der Hydrogenolyse wird die Reaktionsmischung filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Das hydroxylierte Produkt der Formel IV wird aus dem verdünnten Filtrat durch Extraktion mit Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Methylenchlorid oder Chloroform, gewonnen. Der Extrakt wird gewaschen und getrocknet und dann eingedampft, wobei man die rohe Reaktionsproduktmischung erhält, die das hydroxylierte Penicillin oder Cephalosporin enthält. Das Produkt wird in gereinigter Form durch Chromatographie erhalten. Die präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel ergibt die gereinigten Hydroxyverbindungen, wenn geringe Mengen der Verbindung hergestellt werden. Werden Umsetzungen in größerem Maßstab durchgeführt, so verwendet man Säulenchromatographie über Silikagel.

Wenn beide Reste R₂ und R, in der Formel III gleich sind und eine Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine p-Nitrobenzylgruppe bedeuten, so findet bei der obigen Spaltungsreaktion für die Gruppe R^ ebenfalls eine Spaltung der esterbildenden Gruppe R₂ statt, wobei man direkt die Säure aus der Hydroxyverbindung erhält. Ähnlich wird, wenn R₂ irgendeine Gruppe ist, die katalytisch hydrogenolysiert werden und R^ die p-Nitrobenzylgruppe oder die Benzyigruppe

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bedeutet, die Estergruppe R₂ gleichzeitig mit der Gruppe R, entfernt.

Die Halosulfoniumhalogenide, die durch aie Formel II dargestellt werden, sind unter den oben beschriebenen Bedingungen ihrer Herstellung relativ stabile₊Verbindungen. Obgleich die Halogensulfonio-Gruppe R^-S-X, worin R^ und X die oben gegebenen Bedeutungen₊besitzen, beispielsweise die Chlormethylsulfoniogruppe CH,-S-C1, eine labile Gruppe ist, können die Sulfoniumhalogenide der Formel II gewünschtenfalls isoliert v/erden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch bevorzugt, die Sulfoniumhalogenide in situ herzustellen und umzusetzen.

Beispiele von Halogensulfoniumhalogeniden der Formel II, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel III geeignet sind, sind die folgenden. Bei der Bezeichnung der Verbindungen, die im folgenden aufgeführt werden, wird aus Zweckdienlichkeitsgründen ein₊abgekürztes Nomenklatur system verwendet. Die Gruppe R,.-S-X wird als Haloalkylsulfonio-Substituent an dem Cg einer Penicillinverbindung oder an dem C-, einer Cephalosporinverbindung bezeichnet. Entsprechend dem Nomenklatursystem der Chemical Abstracts wird eine Verbindung der Formel II

Cl

CHaOAc

Cl COOCH-C-CI

als [3-(Acetoxymethyl)-2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-7-(2-phenoxyacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]octan-7-yl]-chlormethylsulfoniumchlorid bezeichnet. Die obige Verbindung wird in der vorliegenden Anmeldung als 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-7-chlormethylsulfoniocephalosporanat-

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— ΙΟ —

Chlorid bezeichnet. Die folgenden Verbindungen, die als Beispiele aufgeführt werden, werden entsprechend be2eich.net ί

2,2, 2-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-6-ehlormethylsulf or.iopenicillanat-chlorid, p-Nitrobenzyl-ö-phenoxyacetamido-obroinmethylsulfoniopenicillanat-bromid, 2,2,2-Trichloräthyl-6~[2^!-(2-thienyl)-acetamido]-6-chlormethylsulfoniopenicillanatchlorid, Benzyl-ö-acetamido-D-chloräthylsulfonicpenicillanatchlorid, 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-7-chlorinethylsulfcniocephalospor'anat-chlorid, 2,2,2-Trichlcräthyl-7-[2^!- (2-thienyl)-acetamid]-7-chiormethylsulfoniodeacetoxycephalosporanat-chlorid, p~Nitrobenzyl-7-phenoxyacetaraido-7-chlorisopropylsulfonio-deacetoxycephalosporanat-chlorid, Diphenylnethyl-7-[2'-(2-thier^l)-acetamido]-7-chlormethylsulfoniocephalosporanat-chlorid, p-Nitrobenzyl-6- (2,6-dimethoxybenzamido)-6-brommethylsulfoniopenicillanat-bromid, 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2^f-hydroxypheny!acetamido)-7-chloräthylsulfonio-deacetoxycephalosporanat-chlorid. 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2·-aminophenylacetamido)-7-chlorbenzylsulfoniodeacetoxycephalosporanat-chlorid, p-Nitrobenzyl-6-acetamido-6-chlor-n-propylsulfoniopenicillanat-chlorid, 2,2,2-Trichloräthyl-7-acetamido-7-bromäthylsulfoniopenicillanatchlorid, 2,2,2-Trichloräthyl-7-acetamido-7-bromäthylsulfoniocephalosporanat-bromid und ähnliche Penicillin- und Cephalosporinsulfoniumhalogenidester.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

o-Acetamido-o-methoxypenicillansaure,
ö-Propionamido-S-methoxypenicillansäure, e-Phenoxyacetamido-e-isopropoxypenicillansäure, 6-[2'-(2-Thienyl}-acetamido]-6-methoxypenicillansäure, ö-Phenylacetamiao-ö-methoxypenicillansäure, o-Phenoxyacetamido-S-äthoxypenicillansäure^ ö-Phenoxyacetamido-e-meiihoxypenicillansäure,

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o-Phenoxyacetamido-o-benzyloxypenicillansaure, e-rPhenylacetamido-e-p-nitrobenzyloxypenicillansäure, S-Phenoxyacetaraido-ö-(2,2,2-trichloräthoxy)-penicillansäure, ö-Acetamido-e-(2,2,2-trichloräthoxy)-penicillansäure, 6_(2'-Hydroxyphenylacetamido)-6-methoxypenicillansäure, 6-(2^t-Aminophenylacetamido)-6-methoxypenicillansäure, 6-[2'-(3-Thienyl)-acetamido]-6-methoxypenicillansäure, 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-6-methoxyp enicillansäure, ö-Benzamido-e-n-butoxypenicillansäure, S- (4-Hydroxybenzamido)-6-methoxypenicillansäiire, T-Acetaraido-T-methoxycephalosporansäure, T-Propionamido-y-methoxy-deacetoxycephalosporansäure, Y-Valeramido-y-methoxy-deacetoxycephalosporansäure, Y-Valeramido-T-methoxycephalosporansäxire, y-Benzamido-Y-methoxycephalosporansäure, y-Benzamido-y-äthoxycephalosporansäure, 7-(2,6-DimethoxybenzamidoJ-y-methoxy-deacetoxycephalosporansäure, y-Phenylacetamido-T-methoxycephalosporansäure, y-p-Chlorphenylacetamido-y-n-propoxycephalosporansäure, y-p-Nitrophenylacetamido-y-methoxy-deacetoxycephalosporansäure, y-Phenoxyacetamido-y-methoxycephalosporansäiire, y-Phenoxyacetamido-y-methoxy-deacetoxycephalosporansäure, y-[2'-(2-thienyl)-acetamido]-y-methoxycephalosporansäure, 7-[2'-(3-Thienyl)-acetamido J-y-äthoxy-deacetoxycephalosporan-

säure,

y-Chloracetamido-y-benzyloxycephalosporansäure, 6-[2'-(2-Thienyl)-acetamido]-6-hydroxypenicillansäure, e-Phenoxyacetamido-e-hydroxypenicillansäure, e-Phenylmercaptoacetamido-e-hydroxypenicillansäure, 6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-6-hydroxypenicillansäure, 6-(^Chlorphenylmercaptoacetamido)-6-hydroxypenicillansäure, y-Phenoxyacetamido-y-hydroxycephalosporansäure, y-Ph'enoxyacetamido-y-hydroxy-deacetoxycephalosporansäure, ■ 7-[2'-(2-Thienyl)-acetamidol-y-hydroxycephalosporansäure, y-Phenylacetamido-y-hydroxy-deacetoxycephalosporansäure,

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7-(2^l-Aminophenylacetamido)-7-hydroxycephalosporansäia?e, 7-(2^!-Hydroxyphenylacetamido)-7-hydroxy-deacetoxycephalo-

sporansäure,

7-(2¹-Aminophenylacetamido)-7-hydroxy-deacetoxycephalosporan-

saure,

7- (2' -Pyrany !acetamido) -7-methoxy-deacetoxycephalosporaiisaure, 7-[2'-(Oxazol-2-yl)-acetamido]-7-methoxycephalosporansäure, 7-[2'-(i,3,4-Thiadiazo-2-yl)-acetamido]-7-methoxycephalo-

sporansäure,

7-[2'-(2-Pyridyl)-acetamidoJ-7-methoxy-deacetoxycephalo-

sporansäure,

7-[2'-(2-Pyrryl)-acetamido]-7-methoxy-deacetoxycephalosporan-

säure,

7-[2'-(Oxazol-2-yl)-acetamido]-7-äthoxycephalosporansäure, 7-[2^f-(Oxazol-2-yl)-acetamido]-7-hydroxycephalosporansäure, 7-[2'-(Tetrazol-2-yl)-acetamido]-7-methoxycephalosporansäure, 7-Bromacetamido-7-methoxy-deacetoxyceph.alosporansäure, 7-[2'-(2-Furyl)-acetamidoJ^-methoxycephalosporansäure, 7-Phenoxyacetamido-7-(2,2,2-trichloräthoxy)-deacetoxy-

cephalosporansäure,

7-Phenylmercaptoacetamido-7-methoxycephalosporansäuΓe, 7-p-Chlorphenylmercaptoacetamido-7-methoxy-deacetoxycephalo-

sporansäure,

7-(2'-Hydroxyphenylacetamido)-7-methoxycephalosporansäure, 7-(2'-Aminophenylacetamido)-7-methoxy-deacetoxycephalosporan-

säure,

7-(2'-Aminophenylacetamido)-7-p-nitrobenzyloxy-deacetoxy-

cephalosporansäure,

7-(2'-Aminophenylacetamido)-7-(2,2,2-trichloräthoxy)-deacet-

oxycephalosporansäure,

die Esterderivate von Verbindungen, deren Carbonsäuregruppe geschützt ist, der genannten Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze von den genannten Verbindungen.

Bestimmte der substituierten Penicilline und Cephalosporine, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind bereits in der Literatur beschrieben.

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ORIGINAL KNSPECTID

Die ß-Lactam-Antibiotika, die oben beschrieben sind und die eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe in den 5- und 7-Stellungen der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen enthalten, sind neue Verbindungen, die für die Herstellung der entsprechend substituierten 6- und 7-Hydroxypenicillin- und -cephalosporinverbindungen nützlich sind. Die 6-Alkoxypenicilline, 6-Benzyloxypenicilline, 7-Alkoxycephalosporine und 7-Benzyloxycephalosporine besitzen antibiotische Aktivitäten und sind wertvoll, um Infektionen, die durch gram-positive und gram-negative Organismen hervorgerufen werden, zu bekämpfen. Die erfindungsgemäßen Produkte können dementsprechend parenteral in einer geeigneten, nichttoxischen Dosis einem infizierten Wirt bei der Behandlung solcher Infektionen verabreicht werden. Im allgemeinen können die Verbindungen in einer Dosis zwischen ungefähr 50 und 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Wesentliche Änderungen in dem Dosisbereich können erforderlich sein, abhängig von solchen Bedingungen wie dem allgemeinen körperlichen Zustand des Wirts, der Stärke der Infektion, dem Ort der Infektion und dem besonderen Organismus, der für die Infektion verantwortlich ist. Beispielsweise kann eine einzige tägliche Dosis bei einem besonderen Wirt ausreichen, während bei anderen mehrere Dosen, verteilt, auf den Tag, erforderlich sein können, um das gewünschte Ansprechen zu erreichen.

Entsprechend den oben beschriebenen Merkmalen der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Umwandlung von 6-Alkylthio- oder 6-Benzylthiopenicillinen und den 7-Alkylthio- oder 7-Benzylthiocephalosporinen, die durch die Formel I dargestellt werden, in die entsprechend substituierten 6-Alkoxy-, Benzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy- oder Trichloräthoxypenicilline oder die ähnlich 7-substituierten Cephalosporine, die'durch die Formel III dargestellt werden, zur Verfügung gestellt. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Halosulfoniumhalogenid-Zwischenprodukte, die durch die Formel II dargestellt werden und die bei dem oben be-

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schriebenen Verfahren geeignet sind, und die 6-Kydroxypenioilline und die 7-Hydroxycephalosporine, die durch die obige Formel IY dargestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung_f ohne sie zu beschränker.»

Beispiel 1

2,2,Z-Trichloräthyl-S-phanoxyacetamido-e-methoxypenicillanat

Zu einer Lösung aus 4SO mg (0,91- mliol) 2,2,2-Tricbloräthylö-phenoxyacetamido-ö-thiomethylpenicillanat in 20 nl Methylenchlorid, die bei einer Temperatur von -76°C mit einem Trockeneis-Äcetonbad gehalten wird, fügt man unter Rühren 81 ml einer Lösung aus Chlor in Methylenchlorid (1 mMol Chlor/ml). Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt und eine Lösung aus 0,91 rnl'Iol Natriummethylat in 20 ml Methanol wird zugegeben, Die Reaktionsmischung kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen und 200 ml einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid werden zugegeben. Die Mischung wird dann mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf einem prsparativen Silikagel-Dünnschichtchromatogramm chromatography.ert, wobei man drei Hauptfraktionen erhält. Die Fraktionen 1 und 2, 95 mg, werden vereinigt und als 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamido-6-methoxypenicillanat identifiziert. NMR; cf CDCl,j 1,55 (Singlett, 6, -CH₃), 3,56 (Singlett, 3, -0-CH,), 4,60 (Singlett, 2> -CH₂), 4,82 (Singlett, 2, -CH₂), 5,68 (Singlett, 1, C₅-H)₁ 6,82 bis 7,66 (Multiplett, 6, Phenyl und NH).

Beispiel 2

2,2,2-Triehloräthyl-6-£thoxy-6-phenoxyaoetamidopenicillanat»

Zu einer Lösung aus 555 mg 2,2,2-Trichloräthyl-S-phenoxyacetamidc-o-thlomethylpenicillanat in 10 ml Methylenchlorid,

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ORIGINAL INSPECTED

die bei einer Temperatur von -76⁰C gehalten wird, fügt man unter Rühren 105 ml einer Lösung aus Chlor in Methylenchlorid bei einer Konzentration von 1 mMol Chlor/ml. Nach 10 Minuten wird eine Lösung aus 100 mg Triäthylamin in 10 ml Äthanol zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird 10 Minuten gerührt und dann läßt man sie auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand wird an einem Silikagel-Dünnschichtchromatogramm chromatographiert. Material mit einem Fleck, der bei der Entwicklung sichtbar wird, wird gesammelt und aus dem Silikagel mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft, wobei man 225 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-äthoxy-6-phenoxyacetamidopenicillanat erhält, dessen Struktur durch NMR-Spektrum bestätigt wird. Massenspektrometrie ergibt ein Grundion von 524.

Beis-piel 3

2,2,2-Trichloräthyl-6-isopropoxy-6-phenoxyacetamidopenicillanat

Man verwendete die in Beispiel 2 beschriebenen Reaktionsbedingungen und Verfahren und setzte 475 mg 2,2,2-Trichloräthyl-e-phenoxyacetamido-G-thiomethylpenicillanat mit Chlor um. Das als Zwischenprodukt erhaltene Chlormethylsulfoniumchlorid wurde mit Isopropanol in Anwesenheit von Triäthylamin umgesetzt, wobei man nach der Trennung und Reinigung durch DünnschichtChromatographie 89 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-isopropoxy-6-phenoxyacetamidopenicillanat, bestätigt durch das kernmagnetische Resonanzspektrum, erhielt.

Aus der obigen Reaktionsproduktmischung wurde ebenfalls durch Dünnschichtchromatographie das 2,2,2-Trichloräthyl-6-hydroxy-6-phenoxyacetamidopenicillanat isoliert, was durch NMR-Spektrum einer Probe der isolierten Verbindung festgestellt wurde.

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Beispiel 4

2,2,2-Trichloräthyl-7-[2^l-(2-thienyl)-acetamido]-7-niethoxycephalosporanat

Entsprechend dem in Beispiel Z beschriebenen '/erfahren wurde 2,2,2-Trichlcräthyl-7-[2·-(2-thisnyl)-acetamido]-7-thiomethylcephalosporanat mit einem Äquivalent Chlor in Methylenchlorid bei -76°C umgesetzt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2'-(2-thienyl)-acetamido]-7-chlormethylsulfoniocephalosporanat-chlorid erhielt. Zu der kalten Reaktionsmischung fügt man eine Lösung aus einem Äquivalent Triäthylamin in Methanol und nach 15 Minuten kann sich die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2^!-(2-thienyl)-acetamido]-7-methoxycephalosporanat erhält.

Beist)iel 5

p-Nitrobenzyl-G-p-nitrobenzyloxy-ö-phenylacetamidopenicillanat

2-p-Nitrobenzyl-6-thioäthyl-6-phenylacetamidopenicillanat wird mit Chlor in Methylenchlorid umgesetzt, wobei man das ρ-Nitrobenzyl-e-chloräthylsulfonio-ö-phenylacetamidopenicillanatchlorid erhält. Dieses Produkt wird mit p-Nitrobenzylalkohol in Anwesenheit von einem Äquivalent Triethylamin umgesetzt, wobei man das p-Nitrobenzyl-S-p-nitrobenzyloxy-ö-phenylacetamidopenicillanat erhält.

Beispiel 6

2,2,2-Trichloräthyl-7-thiobenzyl-7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporanat wird mit einem Äquivalent Brom in Methylenchlorid bei einer Temperatur von -75⁰C umgesetzt und das gebildete 2,2,2-Trichloräthyl-7-brombenzylsulfonio-7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporanat-bromid wird mit Äthanol in Anwesenheit von einem Äquivalent Triäthylamin umgesetzt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-7-äthoxy-7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalos;ooranat erhält.

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Beispiel

2,2,2-Trichloräthyl-7-thiomethyl-7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporanat wird bei einer Temperatur von -75⁰C in Methylenchlorid mit einem Äquivalent Chlor umgesetzt und das gebildete Chlormethylsulfoniumchlorid wird mit 2,2,2-Trichloräthanol in Anwesenheit von einem Äquivalent Triäthylamin umgesetzt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-7-(2,2,2-trichloräthoxy)-deacetoxycephalosporanat erhält.

Beispiel 8

Das Trichloräthylester-Reaktionsprodukt von Beispiel 7 wird mit einer Suspension aus Zink (5 bis 10 g-Atom Überschuß) in 90%iger Ameisensäure bei einer Temperatur von ungefähr 25°C umgesetzt und die Reaktionsmischung wird mit Salzlösung verdünnt. Die verdünnte Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit einer verdünnten Lösung aus Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird zur Trockene eingedampft, wobei man das Natriumsalz der 7-Hydroxy-7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporansäure erhält. Das Salz wird in einer Mischung aus V/asser und Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird getrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird zur Trockene eingedampft, wobei man die 7-Hydroxy-7-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporansäure erhält.

Beispiel 9

Es wurden die in Beispiel 6 und 7 beschriebenen Reaktionsbedingungen und Verfahren verwendet und das 2,2,2-Trichloräthyl-S-thiomethyl-ö-phenylacetamidopenicillanat wurde mit Chlor umgesetzt und das Chlormethylsulfoniumchlorid-Produkt wird mit einem Überschuß an 2,2,2-Trichloräthanol in Anwesenheit von einem Äquivalent Triäthylamin umgesetzt, wobei man das

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2,2,2-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-6-(2,2,2-trIchloräthoxy)-penicillanat erhält. Das Produkt wird mit Zink in Seliger Ameisensäure umgesetzt, wobei man die 6-Hydroxy-6-phenylacetamidopenicillansäure erhält.

Beispiel 10

Es wurden die in den Beispielen β und 7 beschreibenen Verfahren und Bedingungen verwendet und die folgenden Verbindungen hergestellt:

e-Acetamido-ö-hydroxypenicillansäure, 6-Hydroxy-6-[2^f-(2-thienyl)-acetamido]-penicillansäure, 6~Hydroxy-6-(2,6-dimethoxybenzamido)-penicillansäure, 7-Hydroxy-7-[2'-(2-thienyl)-acetamido]-deacetoxycephalo-

sporansäure,

7-Hydroxy-7-[2'-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure, 7-Hydroxy-7-(2'-hydroxyphenylacetamido)-deacetoxycephalo-

sporansäure,

7-Hydroxy-7-(2^f-aminophenylacetamido)-deacetoxycephalo-

sporansäure.

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Claims (22)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer 7-hydroxylIerten, alkoxylierten oder aralkoxylierten ß-Lactamverbindung der Formel

H Λ

' R-N-

COOR e

R eine Acylgruppe bedeutet, die den Acylamidosubstituenten der ß-Lactamverbindung bildet,

Rp Wasserstoff oder eine esterbildende Carbons äure s chut zgrupp e,

R, Wasserstoff, C^-C^-niedrig-Alkyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl und Y das 3-Kohlenstofffragment

/ ^CH₃
oder das substituierte 2-Kohlenstofffragment

bedeuten, worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) in einem inerten Lösungsmittel eine thiosubstituierte ß-Lactamesterverbindung der Formel

H _O/^Ri

R-N-

0'

COOR

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worin R-. C,-C.-niedrig-Alkyl oder Benzyl, R₂ eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe bedeuten und R und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Chlor oder Brom bei einer Temperatur zwischen -80 und -25°C umsetzt, wobei ein ß-Lactam-halosulfoniumhalogenid der Formel

H ^XV/^Ri ■ *

COOR
s

gebildet wird, worin R₂ eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe, R, R₁ und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen und X Chlor oder Brom bedeutet,

(b) man das ß-Lactamhalosulfoniumhalogenid in Anwesenheit von einem Äqui, lent einer Base oder eines Akzeptors für Halogenwasserstoff mit dem Alkohol R,0H umsetzt, worin R, C^-C^-niedrig-Alkyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trjchloräthyl bedeutet, und

(c) man gegebenenfalls den so erhaltenen 7-alkoxylierten oder aralkoxylierten ß-Lactamester einer Esterspaltung und/oder einer Ätherspaltung unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung einer e-Alkoxy-e-acylamidopenicillensäure oder 7-Alkoxy-7-acylamidocephalosporinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man den alkoxylierten ß-Lactamester mit Zink in Ameisensäure umsetzt.

3· Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung einer ö-Hydroxy-ö-acylamidopenicillansäure oder 7-Hydroxy-7-acylamidocephalosporinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man einen alkoxylierten ß-Lactamester, in dem die Alkoxygruppe eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe bedeutet, oder einen arälk-

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ÖfflGiNAL INSPECTED

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oxylierten ß-Lactamester mit Zink in Ameisensäure umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Co-Cy-Alkanoyl, Benzoyl, C₁ -C^-niedrig-Alkylbenzoyl, Halogenbenzoyl, C^-C^-niedrig-Alkoxybenzoyl, Nitrobenzoyl, Hydroxybenzoyl oder eine Gruppe der Formel

a O

I ti

bedeutet, worin

P Phenyl, Cj-C^-niedrig-Alkylphenyl, Halogenphenyl, C^-CA-niedrig-Alkoxyphenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl oder eine heteromonocyclische Gruppe, die 0, S und/oder N enthält, bedeutet,

Z 0 oder S,

η 0 oder 1,

a Wasserstoff oder C₁-CU-niedrig-Alkyl und

b Wasserstoff, C₁-C,-niedrig-Alkyl, Hydroxy, Amino oder geschütztes Amino bedeuten.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Methyl bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß Y das 3-Kohlenstofffragment

bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß Y das substituierte 2-Kohlenstofffragment

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bedeutet, worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der thiosubstituierte ß-Lactamester das 2,2,2-Trichloräthyl-ö-phenoxyacetamido-ö-thiomethylpenicillanat ist.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der thiosubstituierte ß-Lactamester das 2,2,2-Trichloräthyl-S-thioäthyl-S-phenoxyacetamidopenicillanat ist.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der thiosubstituierte ß-Lactamester das 2,2,2-Trichloräthyl-ö-thio-isopropyl-ö-phenoxyacetamidopenicillanat ist.

11. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß der thiosubstituierte ß-Lactamester 2,2,2-Trichloräthyly-thiomethyl-y-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporanat ist.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R, 2,2,2-Trichloräthyl bedeutet.

13. - Hydroxysubstituierte ß-Lactamverbindungen der Formel

f OH '. .

worin ^C00R _e

R eine Acylgruppe, die den Acylamidosubstituenten einer ß-Lactamverbindung bildet, bedeutet,

Rp Wasserstoff oder eine esterbildende Carbonsäures chut zgrupp e,

Y das 3-Kohlenstofffragment

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oder das. substituierte 2-Kohlenstofffragment

bedeuten, worin Q Methyl oder Acetoxymethyl bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R C₂-Cy-Alkanoyl, Benzoyl, C^-C^-niedrig-Alkylbenzoyl, Halogenbenzoyl, Cj-C^-niedrig-Alkoxybenzoyl, Nitrobenzoyl, Hydroxybenzoyl oder eine Gruppe der Formel

ι tr

C-C

bedeutet, worin P Phenyl, Cj-C^-niedrig-Alkylphenyl, Nitrophenyl, Hydroxyphenyl oder eine heteromonocyclische Gruppe, die 0, S, und/oder N enthält, bedeutet, Z 0 oder S, η 0 oder 1, a Wasserstoff oder C₁-C^-niedrig-Alkyl und b Wasserstoff, Cj-Cz-niedrig-Alkyl, Hydroxy, Amino oder geschütztes Amino bedeuten,

15. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y das 3-Kohlenstofffragment

bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y das substituierte 2-Kohlenstofffragment

-CH₂

bedeutet.

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17. y-Hydroxy-y-phenoxyacetamido-deacetoxycephalosporansäure.

18 β ö-Hydroxy-ö-phenylacetamidopenicillansäure.

19. 7-Hydroxy-7-[2^!-(2-thienyl)-acetamido]-deacetoxycephalosporansäure.

20. 7-Hydroxy-7-[2'-(2-thienyl)-acetamido]-cephalosporansäure₀

21. 7-Hydroxy-7-(2·-hydroxyphenylacetamido)-deacetoxycephalosporansäure.

22. 7-Hydroxy-7-(2-aminophenylacetamido)-deacetoxycephalosporansäure.

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