DE2650826A1

DE2650826A1 - Cephemderivate

Info

Publication number: DE2650826A1
Application number: DE19762650826
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr Bergmann; Elvira Dr Dingeldein; Rolf Dr Gericke; Rudolf Dipl Chem D Gottschlich; Horst Dipl Chem Dr Juraszyk; Volkmar Dr Rudolph; Juergen Dr Seubert; Wighard Dr Strehlow; Helmut Wahlig
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-11-06
Filing date: 1976-11-06
Publication date: 1978-05-11
Also published as: BE860481A; ZA776583B

Description

Cephemderivate
Die Erfindung betrifft neue Cephemderivate der allgemeinen Formel I worin Z R1 H oder OH, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch und R5 ersetzt sein können, R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder zusammen -CH=CH CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, Y H, -OCOCH3 oder -S-He-t und Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 1 -Nethyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl oder 1 -0ddo-2-pyridinio bedeuten, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Cephemderivate der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen beispielsweise in vitro und in vivo gegen schädliche 'Mikroorganismen, z.B.
grampositive und gramnegative Bakterien, eine gute. Wirkung und zeichnen sich insbesondere durch ein breites Wirkungsspektrum aus. Vor allem gegen Mikroorganismen der Gattungen Pseudomonas, z.B. Pseudomonas aeruginosa, und Proteus, z.B. Proteus mirabilis, sind die Verbindungen wirksam. Weiterhin wurden Wirkungen z.3. gegen Escherichia coli und gegen Klebsiella pneumoniae beobachtet. Diese Wirkungen lassen sich z.B.
in der üblichen Weise an Bakterienkulturen in vitro zeigen. Auch Wirkungen gegen Keime, die gegenüber anderen Cephalosporin-Antibiotika resistent sind, treten auf.
Die chemotherapeutische WirksaSLeit in vivo wird vorzugsweise an Mäusen ermittelt. Pharmakokinetische Untersuchungen, z.B. Bestimmungen der Konzentrationen der Wirkstoffe im Serum, aus denen die biologischen Halbwertszeiten errechnet werden können, werden darüber hinaus zweckmäßig an Hunden vorgenommen. Auch Versuche an Ratten oder anderen Säugetieren sind möglich.
Die Verbindungen können dementsprechend.als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.
Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der Formel I, ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Allgemein besitzen die Alkyl- und Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel I 1 - 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atome. Alkyl steht dementsprechend bevorzugt für Methyl, in zweiter Linie für Äthyl, ferner für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, in zweiter Linie Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Dialkylamino steht bevorzugt für Dimethylamino, ferner z.B. für Methyläthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino. Halogen ist bevorzugt Cl, in zweiter Linie Br, ferner F oder J.
Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen mit Z = Phenyl bevorzugt; dementsprechend bedeutet der Rest R1 vorzugsweise H. Der Rest Y ist bevorzugt H, -O-COCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto. Die Reste R2 und R3 sind vorzugsweise H, ferner bevorzugt zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann. Sie bilden also zusammen mit dem Pyridinring ein Pyridin-, Chinolin-, 1,5-, 1,6-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridin-System, das vorzugsweise außer der substituierten Ureidogruppe in 3-Stellung und der Hydroxygruppe in 4-Stellung keine weiteren Substituenten besitzt. Der Rest R4 ist vorzugsweise CH3, OCH3, N(CH3)2 oder Cl; der Rest R5 ist vorzugsweise CH3 oder Cl. Falls R und R5 zusammen -CH=CH-CH=CH- bedeuten, liegt ein Benzo/!7-chinolin-, Benzo/g7chinolin- oder Benzo [h] chinolinsystem vor. Falls diese Reste zusammen eine Åza-1,3-butadienylgruppe bedeuten, liegt ein Phenanthrolin-oder ein Pyrido-naphthyridin-system vor; unter den Phenanthrolinen sind die 1,10-Phenanthroline bevorzugt.
Demen-tsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia Z Phenyl bedeutet; in Ib R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH, worin eine CH-Gruppe durch N oder ein H-Atom durch Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy oder Cl ersetzt sein kann, bedeuten; in Ic R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH--CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N-bedeuten; in Id R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-bedeuten; in Ie Y H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercapto bedeutet; in If Z Phenyl, R2 und R3 jeweils Hoder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N oder ein H-Atom durch R ersetzt sein kann, R4 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5 oder Cl und Y H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten; in Ig Z Phenyl, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)=CH-, -CH=CH-C(OC2H5)=CH-, -CH=CH-CCl=CH-oder -N=CH-CH=CH- urd Y H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten; in Ih Z Phenyl, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH-CH- und Y H, OCOCH3, 5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten; in Ii Z Phenyl, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-und Y -OCOCH3 bedeuten; sowie die in vivo leicht spaltbareii Ester, insbesondere die Pivaloyloxymethyl- und Trimethylsilylester, und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Asymmetriezentren, darunter ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Phenyl- oder Cyclohexadienylacetylrest. Die Bezeichnungen "D", "L" und "DL" beziehen sich auf dieses Asymmetriezentrum. Dementsprechend umschließt die.Formel I sowohl die '§Racemate't als auch die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen. Die z.B. vom Cefaloglycin, Cefalexin oder Cefatrizin abgeleiteten D-Formen der Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis Ii sind bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephemderivate der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephemderivat der allgemeinen Formel II worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinea Formel IV worin Y die oben angegebene Bedeutung hat oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin Z, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I den Rest Y = wOCOCH3 durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zum Rest Y = H reduziert oder durch Behandeln mit einem Triol der allgemeinen Formel Het-SH (worin He-t die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest Y = -S-Het umwandelt und/oder eine erhaltene Carbonsäure der Formel 1 durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. im Standardwerk Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), insbesondere aber in der Literatur zur Synthese von Cephem-derivaten sowie in der DT-OS 24 50 668, beschrieben sind, und zwar unter'den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Das gilt insbesondere für die instabilen Carbaminsäuren III und deren Derivate.
Als in vivo leicht spaltbare Ester der Cephemderivate der Formel I eignen sich die üblichen aus der Cephalosporin-Literatur bekannten in vivo leicht spaltbaren Ester von Cephemderivaten. Bevorzugt sind Acyloxymethylester, insbesondere Alkanoyloxymethylester, worin die Alkanoylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzt, vorzugsweise die Pivaloyloxymethylester, sowie die Trialkylsilylester (z.B.
Trimethylsilylester).
Bei der Herstellung der Cephemderivate der Forme-l I kommen als Derivate der Ausgaz-gsstffe II, III, IV und V in erster Linie reaktionsfähige Derivate in Frage.
Die Carbonsäuren II, IV und V lassen sich in Form ihrer Salze, z.B. ihrer Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalze, oder in Form ihrer leicht spaltbare Ester, z.B. ihrer' Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwenden. Weiterhin können die Aminoderivate II uncl IV in Form ihrer N-Trialkylsilylderivate (worin die Alkyl gruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwendet werden, die Carbaminsäuren III vorzugsweise n Form ihrer "Lactone (2,3-Dihydro-oxazolo- ffi ,5-c7pyridin-2-one).
Als funktionelle Derivate der Säuren der Formel V eignen sich insbesondere Halogenide, vorzugsweise Chloride, oder Bromide, Anhydride und gemischte Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester Als gemischte Anhydride der Säuren der Formel V eignen sich z.B.
einerseits solche mit Alkansäuren, insbesondere mit Essigsäure und substituierten Essigsäuren, z.B. mit Pivalinsäure, und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, wie sie z.B. durch Umsetzung von Säuren der Formel V mit Chlorameisensäurebenzylester, -pnitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind.
Die Ausgangsstoffe der Formel II (z.B. Cefaloglycin, Cefalexin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester) sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Acylierung der weitgehend bekannten 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel IV und gegebenenfalls anschließende Umsetzung so erhaltener Cephalosporansäurederivate der Formel II (y = -OCOCM3) mit Thiolen der Formel Het-SH (oder mit Reduktionsmitteln) zu Ver- bindungen der Formel II (Y = -S-Het oder H); dabei ist es zweckmäßig, reaktiopsfähige Gruppen intermediär zu blockieren.
Die Ausgangsstoffe der Formel III und ihre Derivate, insbesondere ihre oben näher definierten "Lactone", sind bekannt aus der DT-OS 2ic 50 668. Die "Lactone" sind leicht zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden 3-Amino-4-hydroxy-pyridine, 3-Amino-4-hydroxy-chinoline, 3-Amino-4-hydroxy-naphthyridine oder der entsprechend substituierten Benzochinoline, Phenanthroline oder Pyridonaphthyridine mit Phosgen in Pyridin.
Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III oder ihrer "Lactone" mit Säuren der Formel Z-CH(NH2)-COOH (z.B. a-Amino-phenylessigsäure). Analog sind Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße Solvolyse oder Hydrogenolyse erhältlich, wobei jedoch zusätzliche funktionelle Gruppen im Molekül vorhanden sind.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen mit Y = H oder OCOCHD, sind vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III oder ihrer funktionellen Derivate erhältlich. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa +350, vorzugsweise zwischen 0 und 250 Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, aber auch Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, Tetrachlormethan; ferner Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril. Falls die Ausgangsstoffe der Formel II in Form ihrer Salze eingesetzt werden, ist es zweckmäßig, das Salz in situ mit der entsprechenden Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder wässeriger Natronlauge, zu erzeugen. In diesem Fall kann ein Überschuß der Base auch als Lösungsmittel dienen.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner zugänglich durch Umsetzung von Säuren der Formel IV (oder ihrer Salze oder Ester) mit Säuren der Formel V (oder mit deren funktionellen Derivaten). Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig ebenfalls in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich. Falls ein Salz der Säure IV eingesetzt wird, kann auch hier ein Überschuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder wässerige Natronlauge, als Lösungsmittel dienen.
Es ist auch möglich, eine Säure der Formel IV oder (vorzugsweise) einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester mit einer Säure der Formel V in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, zu einer Verbindung der Formel I oder (vorzugsweise) zu einem-in vi.vo leicht spaltbaren Ester von I umzusetzen, zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich.
Die Cephemderivate der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt.
Solvolytisch, vorzugsweise hydrolytisch abspaltbare funktionell abgewandelte Gruppen sind z.B. leicht spaltbare Ester, z.B. die Trimethylsilylester der Verbindungen der Formel I. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig unter sehr milden Bedingungen, um die anderen im Molekül befindlichen solvolytisch spaltbaren Gruppen nicht zu gefährden. In der.Regel arbeitet man in wässerigem oder teilweise wässerigem Medium bei pH-Werten zwischen 3 und 10 und Temperaturen zwischen 0 und 30, vorzugsweise 15 und 300. Die genannten Trimethylsilylester lassen sich beispielsweise bereits mit Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur spalten.
Mydrogenolytisch spaltbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die Benzylester und die Benzyläther. Eine hydrogenolytische Spaltung gelingt beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und bei Drucken zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise zwischen 1 und 5 at, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, eines Äthers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Carbonsäure wie Essigsäure. Die Reaktionszeten liegen vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 2 Stunden.
In einem erhaltenen Produkt der Formel I (Y = -OCOCH3) kann die Acetoxymethylgruppe zu einer Methylgruppe reduziert werden, z.B. durch Hydrierung an Edelmetellkatalysatoren unter den vorstehend genannten Bedingungen, vorzugsweise an einem Palladiumkatalysator bei etwa 20 - 300 und 2 - 10 at.
Weiterhin kann man eine erhaltenes. Cephalosporansäurederivat der Formel I (Y = -OCOCM3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel Het-SH in den entsprechenden Thioäther der Formel I (R = -SHet) überführen. Zweckmäßig setzt man ein Salz der Cephalbsporansäure mit einem Salz des Thiols in Wasser oder wässerigem Aceton bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1000 und pR-Werten zwischen etwa 4 und etwa 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze.
Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I kann, falls erwünscht, durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester umgewandelt werden. Beispielsweise ist es möglich, ein Salz, z.B. ein Triäthylamimsalz, einer Carbonsäure der Formel I mit einem Acyloxymethylhalogenid (worin die Acylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzen kann), z.B. mit Pivaloyloxymethylchlorid, in den entsprechenden Acyloxymethylester umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Gemisches aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und DMF.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umgewandelt werden. Hierfür eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren wie Ameisensäure, Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Toluol-, Dodecylbenzol- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Laurylschwefelsäure.
Eine erhaltene Säure der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Base in das zugehörige Metall- bzw.
Ammoniumsalz umgewandelt werden. Die Natrium- und Kaliumsalze der neuen Cephemderivate werden z.B. erhalten, indem man das Cephemderivat in der berechneten Menge verdünnter Natron- oder Kalilauge löst und die Lösung anschließend eindampft. Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Phenylpropyl-2-amin sind z.B. erhältlich durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan.
Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine alkoholische, vorzugsweise methanolische Lösung des Cephemderivats mit einem Alkalimetallsalz (z.B. K-Salz) der Diäthylessigsäure versetzt und das gewünschte Salz durch Zugab.e eines organischen Lösungsmittels wie Äther ausfällt.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen können lm Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Hunlan- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole-, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.
Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neueflYerbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von lnjektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls eraninscht, auch weitere Wirkstoffe enthalten, z.B..weitere Antibiotika (wie Aminoglykosidantibiotika, z.B. Gentamycin, Tobramycin oder Amikacin) zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums, Antiphlogistika, Antimykotika und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen können z.B.
zusammen mit Analgetika verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten Cephemderivaten wie z.B. Cefalotin oder Cefazolin appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 5000, insbesondere zwischen 100 und 1000 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindungen, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Infrarot-Spektren ("IR") in KBr angegeben. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Dioxan-Wasser 85 : 15 ermittelt; die Flecke werden nach Besprühen mit H2PtCl6/KJ hell. ACS = 7-Aminocephalosporansäure, DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen mit freier COOH-Gruppe werden in der Regel in hydratisierter Form erhalten, meist als Dihydrate, seltener als Trihydrate.
Beispiel 1 Man löst 4,05 g Cefaloglycin (Rf 0,55) in einem Gemisch aus 225 ml Dichlormethan, 25 ml DMF und 10 ml Triäthylamin und fügt anschließend bei 0° 1,36 g 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 200 gerührt und darauf mehrfach mit Wasser extrahiert. Man wäscht zunächst bei pH 9, dann bei pH 7 mit Äthylacetat und gibt verdünnte Salzsäure bis pH 2 hinzu. Die rohe, ausgefallene D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure (D-3-Acetoxy-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]octen (2-)-carbonsäure-(2)) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet; Na-Salz IR 3280, 1760 und 1666 cm-1@ ; Rf 0,40.
Beispiele 2 bis 50 Analog Beispiel 1 erhält man mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methyl-2,3-dShydro-oxazolo ffi ,5-c7chinolin-2-on 9-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7chinolin-2-on 9-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Brom-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 8-Methyl-2,3-d.hydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 8-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Chlor-2,3-dihydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Dimethylamino-2,3-dihyd.ro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 8-Diäthylamino-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 7-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Isobutyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Methoxy-2,3-dihydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 7-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7chinolin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo g ,5-c7chinolin-2-on 7-Brom-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7chinolin-2-on 7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7chinolin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Chlor-2,3-dShydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo-[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-oxazolo-[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 7-Chlor-8-methyl-2,3-dihydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo S ,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 6-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphtyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo ffi ,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dShydro-oxazolo/4,5 c7-1,6-naphthyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,7-naphthyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/4,5-c7-1,7-nahphthyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo ffi ,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo ffi ,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on 7-Methyl-2,3 dihydro-oxazoloS ,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-benzo[g] chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,10-phenanthrolin-2-on durch Umsetzung mit Cefaloglycl?ntrifluoracetat die folgenden Verbindungen: 2. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3300, 1762 und 1660 cm-@ ; Rf 0,54.
3. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
4. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
5. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
6. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
7. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
8, D-7-La-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-u )-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
9. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-3-chinoly-ureido)-a-phenyl-acetamidc7-cephalosporansäure.
10. D-7-ta- (N' -4-i-Iydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido ) -a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
11. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure, 12. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
13. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3380, 1760, 1668 cm ; Rf 0,60.
14. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
15. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolylureido -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
16. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-diäthylamino-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
17. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3400, 1762, 1662 cm 1; Rf 0,67 (in Dioxan-Wasser 70 : 30).
18. D-7-ta- ( N'-4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
19. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-isobutyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
20. D-7-lã- (N' -4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido ) -a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
21. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3400, 1755, 1660 cm-1; Rf 0,57.
22. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-fluor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
23. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,62.
24. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
25. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-jod-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
26. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
27. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
28. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
29. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
30. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
31. D-7-La- (N ' -4-Hydroxy-8-brom- 3-chinolyl-ureido )-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
32. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
33. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
34. D-7-/ã-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
35. D-7-ta- (N' -4-Mydroxy-3- (1 , 5-naphthyridyl )-ureido )-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansiure, Na-Salz, IR: 3430, 1760, 1678 cm ; Rf 0,20.
36. D-7-/ã-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-.phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
37. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
38. D-7-/ã-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure 39. D-7-/ã-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
40. D-7-La- (N'-4-Hydroxy-3-(l; 6-naphthyridyl) -ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
41. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido )-a-phenyl-acetamido7-cephalo sporansäure.
42. D-7-lã-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
43. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
44. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalospora 45. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
46. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalospora 47. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
48. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
49. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
50. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(benzo[g]chinolyl)-ureido) a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
Beispiel 51 Man löst 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Triäthylamin, dampft bei 20 - 250 ein und erhält das entsprechende Triäthylaminsalz.
Beispiel 52 Man gibt 5,41 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure und 1,16 g 1-Methyl-tetrazol-5-thiol unter Rühren in 100 ml 750 heißes Wasser, stellt mit NaMCO3 auf pH 4,8 ein und erwärmt 2 Stunden auf 80°. Dann wird abgekühlt, auf Eis gegossen und Salzsäure bis pH 2 zugegeben. Die erhaltene D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P,O, getrocknet.
Na-Salz, IR: 3270, 1758, 1658 cm ; Rf 0,38.
Beispiele 53 bis 97 Analog Beispiel 52 erhält man aus den entsprechenden, in Beispiel 2 bis 50 genannten Cephalosporansäuren mit 1 -Methyl-tetrazol-5-thiol: 53. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, -LR: 3330, 1765, 1668 cm-1 ; Rf 0>53.
54. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
55. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-t (N'-4-hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido ) -α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure 56. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
57. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N'-4-hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
58. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
59. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
60. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
61. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
62. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
63. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
64. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400, 1763, 1668 cm1 ; Rf 0,56.
65. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
66. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-c ephem-4-carbonsäure.
67. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-r«- ( -4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
68. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
69. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
70. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3380, 1768, 1668 cm Rf 0,56.
71. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-Fa- (N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cml ; Rf 0,57.
72. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
73. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
74. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
75. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
76. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
77. D-3- (1 -Methyl-te trazo l-5-yl-mercaptome thyl ) -7'-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
78. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
79. D-3- Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
80. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
81. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
82. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
83. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
84. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
85. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
86. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
87. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
88. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
89. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
90. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
91. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
92. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
93. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
94. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
95. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-c ephem-4-carbonsäure.
96. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-Fa-(N -4-hydroxy-3-( 1 , 8-naphthyridyl ) -ureido ) -a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
97. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-Fa-(N' -4-hydroxy-3-( 1 1 0-phenanthrolyl )-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiele 98 bis 143 Analog Beispiel 52 erhält man aus den entsprechenden in Beispiel 1 bis 50 genannten Cephalosporansäuren mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol : 98. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3270, 1765, 1670 cm 1, Rf 0,40.
99. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-La-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3350, 1770, 1665 cm= ; Rf 0,55.
100. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomet.hyl)~ 7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
101. D-3-(5-Methyl-1.3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
102. D-3-(5-Methy7 -1,3,4-tlliadLazol-2-yl-mercaptomethylj-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
103. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
104. D-3-(5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
105. D-3-(5--Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl3-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
106. D -3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl5-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
107. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2»yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
108. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-3-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
109. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2--yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
110. D-3-(5-Methyl-1 , 3' 4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl )-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3350, 1763, 1670 cm 1; Rf 0,57.
111. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
112. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Fa- (N! -4-hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-ureido ) -α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
113. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
114. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
115. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
116. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400, 1763, 1672 cm-1; Rf 0,56.
117. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
Na-Salz, IR : 3400, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,57.
118. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
119. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
120. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
121. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
122. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
123. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
124. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapt@methyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
125. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
126. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Lã- (N r -4-llydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
127. 27. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
128. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3320, 1767, 1662 cm ; Rf 0,18.
129. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
130. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-@ethyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureidoSa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
131. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-/ã-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureidSa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
132. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-ta- (N! -4-hydroxy-8-äthoxy-3- (1 , 5-naphthyridyl ) -ureido>cc-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
133. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
134. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Lã-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,~6-naphthyridyl)-ureidoFa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
135. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-|f2-(N'-4-hydroxy-j-methoxy«3-k1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
136. D-3-(5-Methyl-1,3,4-tZliadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
137. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
138. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,7-napthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
139. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-lã- ( N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
140. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-S- (N t -4-hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
141. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-napthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
142. DS3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
143. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-/ã-(N'-4-hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiele 144 bis 192 Analog Beispiel 52 enthält man aus den entsprechenden Cephalosporansäuren mit 3-Methyl-1 ,2,4-'thiadiazol-5-thiol, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, 1, 3,4-Thiadiazol-2-thiol, Tetrazol-5-thiol, 1,2, 3-Triazol-4 thiol, 4-Methyl-oxazol-2-thiol oder 1-Oxido-pyridinio-2-thiol: 144. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
145. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
146. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
147. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
148. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
149. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
150. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
151. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
152. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
153. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
154. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
155. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
156. D-3-(5-Methyl-1,3,4-@@adiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
157. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptemethyl)-7- ffi -(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
158. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl).
7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
159. D-3-(1 , 3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
160. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
161. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
162. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
163. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
164. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
165. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
166. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
167. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
168. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
169. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
170. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
171. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
172. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
173. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
174. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
175. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
176. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
177. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
178. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
179. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
180. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
181. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
182. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
183. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
184. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
185. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
186. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
187. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
188. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
189. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
190. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
191. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
192. D-3- (1 -Oxido-pyridinio- 2-yl-mercapt offiethyl ) -7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 193 Analog Beispiel 1 erhält man aus Cefalexin (Rf 0,30) und 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on die D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-desacetoxycephalosporansäure. Na-Salz, IR: 3400, 1768, 1662 cm 1; Rf 0,35.
Beispiele 194 bis 238 Analog erhält man aus Cefalexin und den entsprechenden in Beispiel 2 bis 50 genannten cyclischen Carbamaten: 194. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3300, 1760, 1660 cm1; Rf 0,50.
195. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
196. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
197. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
198. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
199. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
200. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
201. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporan3äure.
202. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
203. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
204. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
205. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
Na-Salz, IR: 3400, 1758, 1670 cm Rf 0,56.
206. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
207. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
208. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3350, 1765, 1670 cm-1; Ff 0,50.
209. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
210. D-7-Fa- (N1 -4-Mydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido ) -a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
211. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3400, 1756, 1670 cm 1; Rf 0,55.
212. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3300, 1759, 1660 cm-1; Rf 0,58.
213. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
214. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
215. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
216. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
217. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
218. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporsnsäure.
219¢ D-7-ffi-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
220. D-7-Lã-(Nt-4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
221. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
222. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
223. D-7- ffi -(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure, 224. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
225. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporan säure.
226. D 7-ga-(N t -4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxyce säure.
227. D-7- ra-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
228. D-7- ra-(N t -4-H5rdroxy-3- ( 1, 6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
229. D-7-ra-(N t -4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporan säure.
230. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
231. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
232. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure 233. D-7-ra- (N:-4-Hydroxy-3 (1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
234. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
235. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
236. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
237. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
238. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
Beispiele 239 bis 242 Analog Beispiel 1 erhält man aus D-7-(α-Amino-α-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure D-7-(α-Amino-α-cyclohexa-1,4-dienyl-acetamido)-cephalosporansäure Cefatrizin Cefaparol mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on: 239. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
240. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-cyclohexa-?,4-dienyl-cetamido7-cephalos 241. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxy-phenyl-acetamido7-5-cephem-4-carbonsäure.
242. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxyphenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 243 a) Zu einer Suspension von 28,7 g DL-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido )-phenylessigsäure (erhältlich durch Reaktion des Triäthylaminsalzes der a-Aminophenylessigsäure mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) in 500 ml Chloroform gibt man 22,9 g Phosphorpentachlorid und rührt das Gemisch bei 200 über Nacht. Dann dampft man ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft erneut ein. Diesen Vorgang wiederholt man insgesarnt 3 mal und verwendet das so erhaltene rohe Säurechlorid für die folgende Reaktion.
27,2 g ACS und 70 ml Triäthylamin werden in 220 ml Methylenchlorid eine Stunde bei 200 gerührt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kohlen das in 70 ml Methylenchlorid gelöste Säurechlorid und rührt das Gemisch noch eine Stunde bei 200. Man extrahiert mehrfach mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Extrakte mit Äther und stellt mit Salzsäure unter Rühren auf pH 2 ein. Die ausgefallene DL-7-[α-(N'-(4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure wird bei 200 getrocknet.
b) Zur Gewinnung des Kaliumsalzes löst man die nach a) erhaltene Cephalosporansäure bei Oo in der berechneten Menge 0,5 n wässeriger Kalilauge, filtriert und engt das Filtrat bei 20 - 300 zur Trockne ein.
Beispiel 244 Zu einer Lösung von 28,7 g D-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-phenylessigsäure in 500 ml DMF tropft man unter Kühlung 25 ml Thionylchlorid. Man rührt zwei Stunden bei 200 und dampft unter vermindertem Druck ein. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird analog Beispiel 4 mit ACS umgesetzt, wobei man D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure erhält.
Beispiel 245 3,25 g des Na-Salzes der DL-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure in 50 ml trockenem Aceton werden bei -8 bis -10° mit 1 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und die Mischung bei -8 bis -100 1 Stunde gerührt. Daraufhin wird vom Kochsalz abfiltriert und das Filtrat zu einer gerührten Lösung von 3,1 g K-Salz der ACS in 30 ml Wasser und 50 ml Aceton gegeben.
Nach einstündigem Rühren bei 20° werden die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenorfilnen. Vom Ungelösten wird abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von Äther das Kaliumsalz der DL-7-ja- (N -4-Mydroxy-3-pyridyl-ureido )-a-p-hydroxy phenyl-acetamido7-cephalosporansäure ausgefällt.
Beispiel 246 Man tropft eine Suspension von 40,8 g DL-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure-pnitrophenylester (erhältlich aus dem Säurechlorid und p-Nitrophenol) in 300 ml Chloroform bei Oo zu einer Lösung von 35,4 g ACS-triäthylammoniumsalz-und 11,2 ml Triäthylamin in 450 ml Chloroform und rührt anschließend 2 Stunden bei 200. Danach wird bei 300 eingedampft, der Rückstand in Wasser/Methylisobutylketon aufgenommen, mit Schwefelsäure auf pH 2,1 eingestellt, abgetrennt und die wässerige Schicht erneut mit Methylisobutylketon extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mehrfach mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, derart, daß der wässerige Teil den pH 6,8 - 7,0 erreicht. Man trennt die Phasen, extrahiert die organische Phase noch einmal mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Phasen mehrfach mit äther, dampft bei 200 ein und erhält das Natriumsalz der DL-7-/ã-N'-(4-Hydroxy-3-pyridyl-ureiGo)-a-phenylacetamid7-cephalosporansäure.
Beispiel 247 Eine Lösung von 38,6 g ACS-pivaloyloxy-methylester, 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,7 g D-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure in einem Gemisch aus 150 ml DMF und 150 ml Dichlormethan wird 2 Stunden bei 200 gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat über Kieselgel filtriert. Man dampft ein und erhält D-7-ã-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenylacetamido7-cephalosporansäure-pivaloyloxymethylester.
Beispiel 248 a) Man schüttelt 1 g 0-7-L-(N'-4-I-Iydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäuretrimethylsilylester (erhältlich durch aufeinanderfolgende Umsetzung von Cefaloglycin mit Hexamethyldisilazan und' mit 2,3-Dihydrooxazolo-[4,5-c]-pyridin-2-on) mit 5 ml Wasser 30 Minuten bei 20° und filtriert die erhaltene D-7-[α-(N'-4-Hydroxy 3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporan säure ab.
b) Man löst 5,86 g Triäthylaminsalz der D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure in 100 ml Dichlormethan und 20 ml DMF, tropft unter Rühren eine Lösung von 1,51 g Pivaloyloxyme-thylchlorid in 5 ml Dichlormethan bei 200 hinzu, rührt noch 2 Stunden bei 200 und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure pivaloyoxymethylester, Beispie] 249 Man schüttelt eine Suspension aus 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure-benzylester (erhältlich aus Cefaloglycin-benzylester und 2,3-Dihydro-oxazolo-[4,5-c]-pyridin-2-on), 0,2 g 10%iger Pd-Kohle und 100 ml Methanol eine Stunde bei 200 und Normaldruck, filtriert, dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
Beispiel 250 Eine Lösung von 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7 -c ephalo sp oransäur e und 1 g kmmoniumhydrogencarbonat in 15 ml Wasser wird an 80 mg Palladiumoxid-hydrat bei 0° und 3,5 at hydriert. Man filtriert, dampft ein, reinigt chromatographisch und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 2 kg des Na-Salzes der D-7-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200-mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzug, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Beispiel C: Rapse 5 kg Na-Salz der D-7- -(N'-4-Hydroxy-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido-cephalosporansäure werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 500 g Natriumsalz der D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 500 mg Wirkstoff.
Beispiel E: Ampullen Analog Beispiel D werden Ampullen hergestellt, von denen jede 300 mg D-7-ra-(N'-4-Xydroxy-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure als Natriumsalz enthält.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I, ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims

Patentansprüche : 1. Cephemderivate der allgemeinen Formel I worin z R1 H oder OH, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N undZoder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, Y H, -OCOCH3 oder -S-Het und Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yls Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl oder 1-Oxido-2-pyridinio bedeuten, worin die Alkyl- und Alkoxygr@ppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
2. a) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-@-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.

b) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.

c) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.

d) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.

e) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.

f) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.

g) D-7-[α-N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.

h) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

i) D-3-(1-Methyl-tetrazol-6-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

j) D-3-(1-Methyl-tetrazol-6-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

k) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

l) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

m) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

n) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

o) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thia@iazol-2-yl-mercaptomethyl)-7[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

p) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyS)-7[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

q) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

r) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7- ra-(N'-4 hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido )-aphenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.

s) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure.

t) D-7-([α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-desacetoxycephalosporansäure.

u) D-7[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.

v) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansävre.

w) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.

x) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I worin z R1 H oder OH, und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, Y H, -OCOCH3 oder -S-Het und Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl oder 1-Oxido-2-pyridinio bedeuten, worin die Alkyl und Alkoxygruppen jeweIls 1 - 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephemderivat der allgemeinen Formel II worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IV worin Y die oben angegebene Bedeutung hat oder eines ihrer funktionellen Derivate mi-, einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin , R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in iunktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I den Rest Y7 = -OCOCH3 durch Behandeln irit einen Reduktionsmittel zum Rest Y = M reduziert oder durch Behandeln mit einem Thiol der allgemeinen Formel Het-SH (worin Met die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest Y = -S-Het umwandelt undjoder eine erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.