HU184793B

HU184793B - Process for preparing new 7-/4-hydroxy-3-pyrimidinyl/-ureido/-acetamido-3-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HU184793B
Application number: HU801544A
Authority: HU
Inventors: Wetzel; Woitun; Maier; Reuter; Lechner; Goeth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-06-21
Filing date: 1980-06-20
Publication date: 1984-10-29
Also published as: AU5947180A; DE2924948A1; ES491775A0; FI801979A; IE801289L; ES8200691A1; IE49922B1; ES498521A0; PT71440B; NZ194103A; ES8200370A1; GR68107B; EP0021176A2; US4316898A; FI68840B; ATE5886T1; NO801848L; AU536982B2; EP0021176B1; CA1146537A

Description

Szabadalmas: (73)

Dr. Kari TOMAE GmbH., Biberach an dér Riss, DE

ELJÁRÁS UJ 7-{[(4-HIDROXI-5-PIRIM3DINIL)-UREIDO]-ACETAMIDO} -3-METIL-CEF-3-ÉM-4-KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (I) és (Γ) általános képletű új baktériumellenes hatású 7-{[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido} -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok, (la) általános képletű piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumsóik, továbbá szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik előállítására. Az (I) általános képletben

A fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furilcsoportot vagy 3,4-dihidroxi-fenilcsoportot jelent,

Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot,

D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxi-, piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoportot vagy —S—Hét általános képletű csoportot jelent, és Hét 1-metil-tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il-, l,2,4-tiadiazol-5-il-, l,3,4-tiadiazol-5-il, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-,2-dimetií-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-dimetil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-formil-amino-l,3,4-tíadiazol-5-il-, 2-acetil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il, 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-, l,2,3-triazol-4-il- vagy l,2,4-triazol-3-il-csoportot képvisel,

R hidrogénatomot, ciklopropil-, hidroxil-, metoxi-, /^Rl etoxi-csoportot vagy —N általános képletű csoportot jelent; vagy

R egy -NH-Z-X általános képletű csoportot jelent, vagy

R egy (b) általános képletű csoportot jelent, vagy R -MH-CO-R? általános képletű csoportot jelent;

E hidrogénatomot vagy pivaloiloxi-metil- vagy difenil-metilcsoportot képvisel.

v

-1184 793

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 7-j [(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamidoj -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok és sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az I általános képletben

Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot,

D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxi-, piridinium-, amino-karbonil-piridiniumcsoportot vagy —S—Hét általános képletű csoportot jelent és itt Hét

1- metil-tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-, 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-, l,2,4-tiadiazol-5-il-, l,3,4-tiadiazol-5-il-,

2- metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-dimetil-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-formil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-acetil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-, l,2,3-triazol-4-il- vagy l,2,4-triazol-3-il-csoportot jelent,

R hidrogénatomot, ciklopropil-, hidroxil-, metoxi- vagy /Rí etoxicsoportot vagy egy —N általános képletű ^xR₂ csoportot jelentés ebben

Rí és R₂ egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy vagy két kettős kötést tartalmazó, 1-6 szénatomos alifás csoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel; vagy

R egy —NH—Z—X általános képletű csoportot jelent és ebben

Z 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot vagy X szubsztituenssel szubsztituált 3—6 szénatomos dkloalkilcsoportot jelent, és

X hidroxi-, merkapto-, amino-karbonil-, amino-szulfonilcsoportot vagy -NHCOR_S, —OR» vagy -SR4 általános képletű csoportot jelenthet; ezekben a képletekben

R» 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot,

R5 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R továbbá egy [b] általános képletű csoportot jelenthet, és ebben n értéke 0 vagy 1, és

R₆, R₇ és R_g egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, dialkil-amino-, hidroxil-, alifás acil-amino-, amino-karbonil-amino-, nitro-, alkil-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-szulfonilvagy dialkil-amino-szulfonil csoportot jelenthet, és az említett csoportokban mindegyik alkilrész 1 —3 szénatomos lehet, továbbá

R egy —NH—CO—R₉ általános képletű csoportot is jelenthet, és ebben

R₉ 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és

E hidrogénatomot vagy védőcsoportot, azaz pivaloiloxi-metil- vagy difenü-metilcsoportot jelent.

A találmány értelmében karboxil-védőcsoportként azok vehetők figyelembe, amelyeket a penicillinek és cefalosporinok terén már eddig is alkalmaztak, ilyenek különösen a hidrogénezéssel vagy hidrolízissel vagy más, enyhe körülmények között végzett kezeléssel eltávolítható, észterképző csoportok vagy az élő szervezetben könnyen lehasítható észterképző csoportok.

A könnyen lehasítható védőcsoport például benzil-, difenil-metil-, tritil-, terc-butil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy trimetil-szililcsopört lehet.

A könnyen lehasítható védőcsoport például alkanoil-oxi-alkil csoport, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, 2-acetoxi-etil-, pivaloiloxi-metilcsoport vagy ftalidil- vagy indanilcsoport is lehet. Ha E hidrogénatomot jelent, akkor a farmakológiailag elviselhető sók, például alkáli- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy ammóniumsók, szerves aminsók, például trietil-amin- vagy diciklohexil-aminsók is a találmány körébe tartoznak.

Ha D piridinium-vagy amino-karbonil-piridinium-csoportot jelent, akkor a találmány szerinti vegyületek szerkezetét az la általános képlet fejezi ki.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A fenil-, ρ-hidroxi-fenil-, 3,4-dihidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furilcsoportot,

Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot,

D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karboniloxi-, piridinium-, 4-amino-karbonil-piridiniumcsoportot vagy egy —SHet általános képletű csoportot jelent, és ebben Hét 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,4-tiadiazol-5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-dimetil-amino-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-formil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-acetil-amino-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, l-metil-tetrazol-5-il-, tetrazol-5-il-, l,2,3-triazol-4-il-, 1,2,4-triazol-3-il- vagy 2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-csoportot jelent, és

R hidrogénatomot, ciklopropil-, hidroxi-, metoxicsoporRí tót vagy egy —N általános képletű csoportot ^xRa ebben a képletben R» és R₂ a fent megadott jelentésű - vagy egy NH—Z-X általános képletű csoportot — itt Z és X a fenti jelentésűek — vagy egy [b] általános képletű csoportot jelent — ebben az utóbbi képletben R₆, R₇, R₈ és n a fenti jelentésű, vagy

R formil-amino- vagy acetamino- vagy amino-karbonil-amino-csoportot jelent, és

E a fent megadott jelentésű.

Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A fenil-, ρ-hidroxi-fenil-, 2-tienil- vagy 2- vagy 3-furilcsoport,

Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot,

E hidrogénatomot vagy pivaloiloxi-metilcsoportot,

D hidrogénatomot, acetoxi-, amino-karbonil- vagy —SHet általános képletű csoportot jelent, és itt Hét tetrazol-5-il-, l-metil-tetrazol-5-il-, l,3,4-tiadiazol-5-il vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot és

R hidrogénatomot, ciklopropil-, hidroxi-, metoxi-, dizRí metil-aminocsoportot vagy egy -N általános ^XRi képletű csoportot és ebben R_t hidrogénatomot, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen akilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel vagy R egy NH—Z—X általános

184 793 képletű csoportot jelent, ahol -NH—Z különösen előnyösen egy —NH—CH₂ —CH— vagy —NH—(CH₂ )3 -képletű csoportot képvisel, és

X hidroxi-, metoxi-, etoxi-, merkapto-, amino-karbonil-, metil-tio-, etil-tio-, formil-amino-, acetil-amino csoportot jelent, vagy -NH-Z—X 4’-hidroxi-ciklohexil-aminocsoportot jelent.

Különösen előnyös továbbá, ha R egy olyan (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben N értéke 0 vagy 1, és R₆, R₇ és R₈ közül egy vagy kettő hidrogén-, klórvagy fluoratomot, metil-, etil-, dimetil-amino-, hidroxi-, nitro-, acetil-amino-, amino-karbonil-amino-, metil-szulfínil-, metil-szulfonil-, acetil-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, etil-amino-szulfonil-csoportot jelent és a többi R₆, R₇ és R₈ csoport hidrogénatomot jelent.

Továbbá különösen előnyös, ha R acetil-aminocsoportot jelent.

Egészen különösen előnyös a találmány szerint az a vegyület, amelynek képletében R a [c] általános képletű csoportot jelenti - ebben a képletben Rg hidrogén- vagy klóratomot, hidroxi-, nitro-, acetil-amino-, metil-szulflnil-, acetil-, amino-karbonil-, -amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil- vagy etil-amino-szulfonilcsoportot képvisel.

Az I általános képletű cefalosporin vegyületek két tautomer alakban (nevezetesen laktim- és laktámtípusú alakban) létezhetnek. Különösen a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől függ az, hogy a két I, illetve Γ általános képletű alak közül melyik van túlsúlyban. Magától értetődik, hogy a fent megadott jelentésű I általános képletű vegyületek mindenkor mindkét tautomer alakot magukban foglalják.

Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelzett aszimmetrikus szénatom következtében mindkét lehetséges, R- és S-konfigurációban előfordulhatnak, de a két konfiguráció keverékeként is létezhetnek. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben D=R konfiguráció fordul elő. Ha a végtermék D,L-aIakban van, úgy a tiszta D- és L-diasztereoizomereket preparatív folyadékos kromatográfiával (HPLC) oldhatóságon alapuló kromatográfia)lehet előállítani.

Az I általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.

a) Azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D a piridinium- vagy ainino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fent megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben A, Y és E a fenti jelentésű, és D piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fenti jelentésű — egy III általános képletű pirimidinszármazékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és B az =NCO képletű csoportot vagy az —NHCOOH csoport reakcióképes származékát, például —NHC0C1, NHCOBr vagy a [d] képletű csoportot jelenti, ezek közül különösen előnyös az =NCO és —NHC —NHC0C1 képletű csoport — reagáltatjuk. Olyan III általános képletű pirimidinszármazékok keverékeit is használhatjuk ebben a reakcióban, amelyek képletében B az előbb említett csoportok közül részben az egyiket, részben a másikat, például egyidejűleg egymás mellett az —NCO és -NR—COC1 csoportokat jelenti.

Ha E hidrogénatomot jelent, akkor a II általános képletű kiindulási vegyületek szervetlen vagy szerves sóik, például trietil-ammóniumsó vagy nátriumsó alakjában is használhatók. Ekkor a reakciót olyan, tetszés szerinti szerves oldószerek és víz tetszés szerinti elegyeiben hajthatjuk végre, amely oldószerek vízzel elegyíthetők; ilyenek például a ketonok, így aceton, ciklusos éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; nitrilek, így acetonitril, formamidok, így dimetil-formamid; dímetil-szulfoxid; alkoholok, így izopropanol vagy hexametapol. Ilyenkor a reakcióelegy pH-ját bázis vagy pufferoldat hozzáadásával 2,0 és 9,0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. A reakciót azonban vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban; bázis, előnyösen tretil-amin, dietil-amin vagy N-etil-piperidin hozzáadásával is végrehajthatjuk. A reakciót ezenkívül víz és vízzel nem elegyedő oldószer elegyében is végrehajthatjuk; ilyen oldószer például a dietü-éter, halogénezett szénhidrogének, így kloroform és metilén-klorid; széndiszulfid; ketonok, így izobutil-metilketon; észterek, így etil-acetát; aromás oldószerek, így benzol; ilyenkor az oldószerelegyet célszerűen erősen keverjük és a pH-értékét bázis vagy pufferoldat hozzáadásával 2,0 és 9,0, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. A reakciót azonban egyedül vízben, szerves vagy szervetlen bázis vagy puffer jelenlétében is végrehajthatjuk.

Ha E trimetil-szililcsoportot jelent, azaz ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként a II általános képletű vegyület szililszármazékát (például az amino- vagy karboxilcsoporton szililezett mono- vagy di-trimetil-szililszármazékot) használunk, és ezt III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor általában célszerűen vízmentes és hidroxilmentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban; benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetil-formamidban stb. dolgozunk. Ilyenkor nem szükséges bázist hozzáadni, de egyes esetekben a kitermelés és a termék tisztaságának javítása érdekében ez előnyös lehet. Az adott esetben hozzáadott bázis célszerűen tercier alifás vagy aromás amin, például piridin vagy trietil-amin lehet, vagy a szférikus gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder amint, I>éldául diciklohexil-amint használhatunk.

Ha E a fent említett, könnyen lehasítható egyik védőcsoportot, így difenil-metilcsoportot vagy pivaloiloxi-metilcsoportot jelent, akkor ugyancsak előnyös aprotikus oldószerben, például vízmentes metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban dolgozni.

Az alkalmazott bázis mennyiségét a betartani kívánt, meghatározott pH-érték határozza meg. Ha a pH-t nem mérjük, és nem állítjuk be vagy a beállítás a hígítószerben az elegendő mennyiségű víz hiánya miatt nem lehetséges vagy nincs értelme, akkor a II általános képletű szililezetlen vegyületek alkalmazásakor 1,0-2,0 mól egyenértékű bázist használunk.

Bázisként elvileg bármely, a szerves kémiában szokásosan használt szerves vagy szervetlen bázist használhatunk, ilyenek például az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, alkáliföldfém-oxidok, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, ammónia, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, valamint a heterociklusos bázisok. Figyelembe vehetők például a következő bázisok: nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, etil-amin, metil-etil-amin, trietil-amin, hidroxi-e til-amin, anilin, dimetil3

184 793

-anilin, piridin és piperidin. Szililezett kiindulási vegyületek alkalmazásakor azonban a bázisok korlátozására vonatkozó fenti megállapításokat figyelembe kell venni.

Pufferrendszerként minden szokásos pufferelegy, például foszfát-puffer, citrát-puffer és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán puffer használható.

A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Általában -20 és +50 °C, előnyösen 0 és +20 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

A reakcióban szereplő II és III általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben reagáltathatjuk. Egyes esetekben azonban célszerű lehet az egyik reagáló anyag fölöslegben való alkalmazása, hogy ezáltal a végtermék tisztítását megkönnyítsük, vagy a kitermelést növeljük.

b) Azoknak az I általános képletű vegyületeknek előállítására, amelyek képletében D a piridium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fenti jelentésű, úgy is eljárhatunk, hogy egy IV általános képletű ureido -karbonsavat - ebben a képletben A és R a fenti jelentésű — vagy ennek sóját vagy reakcióképes származékát az V általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékkal - ebben a képletben E és Y a fenti jelentésű, és D piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fenti jelentésű — reagáltatjuk.

A IV általános képletű ureido-karbonsav reakcióképes származéka például savanhidrid, például a klór-hangyasav-észterekből, például klór-hangyasav-etil- vagy izobutil-észterből levezethető savanhidridek vagy ezek reakcióképes észterei, például p-nitro-fenilésztere vagy N-hidroxi-szukcinimid-észtere vagy ezek savhalogenidjei, például savkloridja vagy savazidja lehet. Elvileg bármely, a 0-laktámkémiából ismeretes kapcsolási módszer alkalmazható.

A 7-amino-cefalosporánsav-származékokat előnyösen in vitro vagy in vivő könnyen lehasítható származék alakjában használjuk. Erre a célra például az olyan V általános képletű vegyületek vehetők figyelembe, amelyek képletében E hidrogénatom kivételével a fent megadott jelentésű; különösen előnyös származék a difenil-metilészter, terc-butil-észter, trimetil-szilil-észter vagy N,O-bisz(trimetil)-szililszármazék.

Az ureido-karbonsavakat, ezek sóit vagy reakcióképes származékait a 7-amino-cefalosporánsav-származékokkal például oldószerben, —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureidokarbonsav anhidridjét, például klór-hangyasav-etilészterrel alkotott anhidridjét használjuk, akkor a reakciót hűtés közben, például -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten, tercier amin, például trietil-amin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban, diklór-metánban, hexametapolban vagy az ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ha például az ureido-karbonsav egy N-hidroxi-szukcinimid-észterét az V általános képletű vegyület származékával reagáltatjuk, akkor a reakciót előnyösen 0—20 °C-on bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre.

Magának a IV általános képletű ureido-karbonsavnak vagy sójának V általános képletű vegyülettel való reakciója előnyösen kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexü-karbodiimid jelenlétében megy végbe.

c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D az —SHet általános képletű csoportot - itt Hét a fent megadott jelentésű — vagy piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoportot és E hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, R és

Y a fent megadott jelentésű, és E hidrogénatomot je- í lent - egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkálifémet vagy alkáliföldfémet jelent — vagy piridinnel vagy 4-amino-karbonil-piridinnel reagáltatunk. így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében D egy —SHet általános képletű csoportot vagy piridínium- vagy 4-amino-karbonil-piridiniumcsoportot és E hidrogénatomot jelent. Erre a célra például a VI általános képletű vegyületet például 5-metil-2-merkapto-l,3,4-tiadiazollal oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében reagáltatjuk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például vizet vagy más hasonló oldószert használunk. Ebben az esetben a reakciókeverék pH-ját 2 és 10 között, előnyösen 4 és 8 közötti értéken tartjuk. A kívánt pH-értéket pufferoldat, például nátrium-foszfát hozzáadásával állítjuk be. A reakció körülményei nem különösen korlátozottak. Általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra hosszat reagáltatunk.

d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y metoxicsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet — amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, metanol jelenlétében M*OCH₃ általános képletű alkálifém-etiláttal —, ebben a képletben M* alkálifématomot jelent -, majd halogénezőszerrel reagáltatunk. Erre a célra egy olyan I általános képletű cefalosporint, amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, etilén -glikol-dimetiléterben, metilén-kloridban, kloroformban, dimetil-formamidban, metanolban stb. vagy két ilyen oldószer elegyében oldjuk, vagy szuszpendáljuk. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz metanollal együtt alkálifém-etilátot adunk. A kapott elegyet a lezajlott reakció után halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ebben a reakcióban a metanolt fölöslegben alkalmazzuk, és az alkálifém-metilát mennyisége előnyösen 2—6 egyenérték az alkalmazott cefalosporin egy egyenérték mennyiségére számítva. A „fölösleg” kifejezés cefalosporin-egyenértékeként több, mint egy egyenértéket jelent. Mindegyik reakciót —120 °C és —10 °C közötti, előnyösen —100 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama 5—30 perc. A reakciót a reakcióelegy megsavanyításával szakítjuk meg.

Az ebben az eljárásban használt halogénezőszer általában pozitív halogénatom, például Cl*, Br* vagy J* forrásként ismeretes. Ilyen halogénezőszer például elemi halogén, például klór, bróm stb.; N-halogén-amid, így N-klór-acetamid, N-bróm-szukcinimid stb.; N-halogén-amid, így N-klór-acetamid, N-bróm acetamid stb.; N-halogén-szulfonamid, N-klőr-benzol-szuIfonamid, N-klór-p-toluol-szulfonamid stb.; 1-halogén-benzotriazol;

1-halogén-triazin; szerves hipohalogenit, például terc•butil-hipoklorit, terc-butil-hipojodit stb.;halogén-hidantoin, például Ν,Ν-dibróm-hidantoin stb. lehet. Ezek .

184 793 közül előnyös a terc-butil-hipoklorit. A halogénezőszert olyan mennyiségben használjuk, ami elég arra, hogy a VI általános képletű cefalosporin mennyiségével egyenértékű pozitív halogénatomot adjon le.

A reakció megszakítására olyan savak alkalmasak, amelyek a hideg reakcióelegyhez való hozzáadáskor nem szilárdulnak meg, és nem fagyasztják sűrű, viszkózus tömeggé a reakcióelegyet. Alkalmas sav például a 98 %-os hangyasav, jégecet, triklór-ecetsav és metán-szulfonsav. A reakció megszakítása után a halogénezőszer fölöslegét redukálószenei, például trialkil-foszfittal, nátrium-tioszulfáttal stb. kezelve távolítjuk el.

Az a), b) és d) eljárásokkal előállított azon találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében E könnyen lehasítható védőcsoportot jelent, a cefalosporin-kémiában ismert módszerekkel olyan I általános képletű szabad karbonsavakká alakíthatjuk, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent. így például a trimetil-szililcsoportot vizes hidrolízissel és a benzhidrilcsoportot trifluor-ecetsavas hidrolízissel könnyen eltávolíthatjuk. A védőcsoportok ily módon való eltávolítását a szakirodalom ismerteti.

Azok az I általános képletű cefalosporin-antibiotikumok, amelyek képletében E hidrogénatomot jelent, ugyancsak átalakíthatok aciloxi-alkil-észterekké — itt E az [e] képletű pivaloiloxi-metilcsoportot jelenti - úgy, hogy a cefalosporin-karbonsav alkálifémsóját, például nátrium- vagy káliumsóját egy [f] általános képletű pivaloiloxi-metiljialogeniddel - ebben a képletben Hal klór-, bróm-vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk.

Az I általános képletű adloxi-alkil-észtereket úgy álhtjuk elő, hogy az alapsav alkálisóját iners oldószerben a jód-, bróm- vagy klór-alkil-észter, például pivaloiloxi-metil-jodid csekély mólfölöslegével szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb, legfeljebb 40—45 °C hőmérsékleten reagáltajuk. Oldószerként például acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot vagy metil én-kloridot használhatunk.

Az említett eljárás szerinti reagáltatással kapott reakcióelegyet a β-laktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel dolgozzuk fel; ugyanez érvényes a végtermékek elkülönítésére és tisztítására, például a savak felszabadítására és szervetlen vagy szerves bázisokkal más sókká való átalakítására is. A kálium- és nátriumsók előállítására különösen jól bevált módszer az, hogy ezeket a sókat a szabad sav alkohol-éteres oldatából 2-etil-hexán-nátrium vagy -káliumsó hozzáadásával kicsapjuk, vagy a szabad savat szabályozott pH-nál megfelelő mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, majd az oldatot fagyasztva szárítjuk.

Az irodalomból ismeretesek azok a tipikus II általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében A fenil-, szubsztituált fenil- vagy tienilcsoportot és D például 1-metil-1 H-tetrazol-5-il- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-csoportot jelent (lásd· például a 3 641 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Azon II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében A furil- vagy tienilcsoportot, valamint hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent, például a J. Antibiotics, 31, 546, 560. oldal (1978) közlemény írja le.

Ugyancsak az irodalomból ismertek az V általános képletű kiindulási anyagok. Az olyan 7-amino-cefalosporánsav-származékokat, amelyek képletében D heterociklusos csoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat ismert módon a megfelelő merkapto-heterociklussal reagáltatj uk.

A III általános képletű kiindulási anyagokat,például a megfelelő VIII általános képletű 5-amino-pirimidin — ebben a képletben R a fenti jelentésű — foszgénnel való reagáltatásával állíthatjuk elő. Ez a reakció előnyösen hidroxilmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, dimetoxi-etánban vagy hexametapolban —40 °C és +60 °C közötti, előnyösen —10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten megy végbe. Ilyenkor ajánlatos a keletkező hidrogénkloridot iners szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin ekvimolekuláris mennyiségével lekötni. Oldószerként a piridin fölöslegét is használhatjuk. Ha az illető VIII általános képletű amino-pirimidinek az említett oldószerek egyikében nehezen oldódnak, akkor a foszgénezést heterogén fázisban is végrehajthatjuk. Egy különösen előnyös módszer szerint a IX általános képletű amino-pírimidineket szililezőszerrel, például hexametil-diszilazánnal, trimetilklór-szilán/trietil-aminnal, trimetil-szilil -dietil-aminnal vagy N,O-bisz-(trimetil)-szilil-acetamiddal, az említett oldószerekben nagyon könnyen oldható, egyszeresen vagy — a jelenlévő kicserélhető hidrogénatomoknak megfelelően — többszörösen szililezett amino-pirimidinné alakítjuk, és ezt ezután foszgénnel reagáltatva, a megfelelő III általános képletű vegyületté alakítjuk, ily módon előnyösen bázis hozzáadása nélkül dolgozunk.

Az oldószer természetétől, a hőmérséklettől, az esetleg hozzáadott bázis mennyiségétől és jellegétől függően, túlnyomóan a megfelelő izocianát vagy a karbamidsav-halogenid vagy ennek a két vegyületnek keveréke keletkezik. A körülményektől függően a VI általános képletű izocianát részben vagy teljesen az izocianátokkal izomer Illa általános képletű dihidro-oxazolo-pirimidinként vagy az R szubsztituenstól függően egyszeresen vagy többszörösen szililezett analóg vegyületként keletkezik?

A foszgénezéssel keletkezett III, illetve Illa általános képletű kiindulási vegyületek vagy ezek keverékei vagy a szililezett analóg vegyületek a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak és a fölös foszgén eltávolítása után további tisztítás nélkül közvetlenül reagáltathatók a megfelelő III általános képletű cefalospormszármazékokkal.

A Illa általános képletű közbenső terméket azonban el is választhatjuk, adott esetben protikus oldószerekkel, például vízzel vagy metanollal szililmentesíthetjük, és oldódási tulajdonságai alapján tisztíthatjuk, és a fent tárgyalt módon reagáltathatjuk.

A VIII általános képletű 2-szubsztituált 5-amino4-hidroxi-pirimidinek szintézisét a 28 08 153 számú és a 29 10 190 számú német szövetségi köztársaság-i nyilvánosságrahozatali irat ismerteti.

A IV általános képletű ureidokarbonsavak könnyen előállíthatók úgy, hogy a III általános képletű pirimidinszármazékot a IX általános képletű glicinszármazékkal — ebben a képletben A fenti jelentésű — reagáltatjuk. A reakciót —20 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek, például aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, etanol, dimetil-szulfoxid elegyei használhatók. Adott esetben hidrogén-halogenidet megkötő szert kell alkalmazni; ilyenként például trialkil-amin, így trietil-amin vagy szervetlen bázis, például híg nátrium-hidroxid oldat használható.

-5184 793

A cefalosporin-antibiotikumokat kiterjedten használják kórokozó baktériumok okozta emberi és állati betegségek kezelésére, és különösen olyan betegségek kezelésére, amelyeket más antibiotikumokkal, például penicillin vegyületekkel szemben ellenálló baktériumok idéznek elő, valamint penicillinre érzékeny betegek kezelésére is alkalmazhatók. Gyakran kívánatos mind Gram-pozitív, mind G ram negatív baktériumok ellen hatásos cefalosporin-antibiotikumokat alkalmazni, és széleskörű kutatásokat végeznek széles hatásspektrumú, a legkülönfélébb típusú cefalosporin-antibiotikumok kidolgozására.

A kutatási eredményekből kiderült, hogy milyen nehéz olyan cefalosporin-antibiotikumokat találni, amelyek a széles hatásspektrumon kívül a Pseudomonas aeruginosa különféle törzseivel szemben is nagyon hatásosak. Megkísérelték ugyan, hogy a penicillinek terén végzett kutatásoknak megfelelően az a-amino-benzil-cefalosporinok acilezésével Pseudomonas ellen hatásos cefalosporinokat állítsanak elő, kiderült azonban, hogy az ilyen vegyületek rendszerint kevéssé hatásosak. Ezért továbbra is fennáll az olyan új cefalosporinok utáni igénye, amelyek széles hatásspektrumuk mellett fokozottan hatásosak Pseudomonas aeruginosa különféle törzsei ellen.

Amint említettük, általában az a-amino-benzilszármazékok acilszármazékait kutatták mélyrehatóan, viszont csak kevés ismeret vált közkinccsé olyan származékokról, amelyekben egy heterociklusos rendszer egy ureidohídon (-NHCONH—) keresztül kapcsolódik az α-amino-benzil-cefalosporinok a-benzil-szénatomjához. Csupán a 2 710 979 számú és a 2 650 826 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetnek olyan cefalosporinokat, amelyekben a cefalosporinvázhoz az említett módon kapcsolódik piridin, illetve kondenzált piridin.

Ezeknek a vegyületeknek azonban Pseudomonas elleni hatásosságuk nem kielégítő.

Ezzel szemben most azt találtuk, hogy a találmány szerinti egyes vegyületek antibiotikus hatásosság tekintetében széles hatásspektrumot és ezenkívül Pseudomonas törzsekkel szemben szokatlanul jó hatékonyságot mutatnak. A nagy hatékonyság számos /3-1 aktamázt termelő Gram-negatív törzsre is kiteljed, mivel ezek a vegyületek egész sor Gram-negatív mikroorganizmus által termelt β-lakta mázokkal szemben nagyon stabilak. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeket a szervezet nagyon jól viseli el; ezért az orvosi és állatorvosi gyakorlatban a lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek által meggátolható vagy meggyógyítható betegségek közül példaképpen megemlítjük a légutak, a garat, a húgyutak megbetegedéseit; ezek a vegyületek különösen tüdőgyulladás, garathurut, hashártyagyulladás, vesegyulladás, középfülgyulladás, hólyaggyulladás, szívbelhártyagyulladás, hörghurut, izületi gyulladás és a szervezet általános fertőzése ellen hatásosak. Ezeket a vegyületeket ezenkívül szervetlen és szerves anyagok, különösen szerves termékek, például polimerek, kenőanyagok, festékek, rostok, bőr, papír és fa, valamint élelmiszerek konzerválására lehet használni.

Ezek a hatások - amint már említettük — azáltal válnak értékessé, mert az I általános képletű vegyületek a káros mikroorganizmusokkal, különösen Gram-pozitív és 6

Gram-negatív baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusokkal szemben nagyon hatékonyak, és különösen széles hatásspektrumok által tűnnek ki.

Ezekkel a cefalosporin-származékokkal például olyan helyi és/vagy általános szervezeti megbetegedéseket lehet kezelni és/vagy meggátolni, amelyeket a következő egy vagy több kórokozó idéz elő:

Micrococcaceae, például Staphylococcusok;

Lactobacteriaceae, például Streptococcusok,

Neisseriaceae, például Neisseriák;

Corynebacteriaceae, például Coryne-baktériumok; Enterobacteriaceae, például a Coli-csoportbeli Escherichia-baktériumok;

Klebsiella-baktériumok, például Klebsiella pneumoniae; Proteae-baktériumok, a Proteus-csoportból, például Proteus vulgáris;

Salmonella-baktériumok, például Salmonella Thyphimurium;

Shigella-baktériumok, például Shigella dysenteriae; Pseudomonas-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa;

Aeromonas-baktériumok, például Aeromonas liquefaciens;

Spirillaceae, Vibrio-baktériumok, például Vibrio cholerae;

Parvobacteriaceae vagy Brucellaceae, például Pástéurella-baktériumok;

Bruce 11a-baktériumok, például Brucella abortus; Haemophylus-baktériumok, például Haemophylus influenzáé;

Bordetella-baktériumok, például Bordetella pertussis; Moraxelta-baktériumok, például Moraxella iacunata; Bacteroidaceae,például Bacteroides-baktériumok; Fusiforne-baktériumok, például Fusobacterium fusiforme;

Spherophorus-baktériumok, például Spherophorus necrophorus;

Bacillaceae, aerob spóraképzők, például Bacillus anthracis;

anaerob spóraképző Chlostridiumok, például Chlostridium Perfringens;

Spirochaetaceae, például Borrelia-baktériumok; Treponema-baktériumok, például Treponema pallidum; Leptospira-baktériumok, például Leptospirainterrogans.

A kórokozóknak ez a felsorolása csupán példaként szolgál, és nem tekinthető korlátozásnak.

Az I általános képletű vegyületek néhány jellegzetes képviselőjét az I. táblázatban sorojuk fel.

-6184 793

I. táblázat

A		R	Y	D	E
1 fenil		H	H	H	H
2 fenil	CH₃	H	H	H
3 fenil		H	H	H
4 p-HO-fenil		í>	H	H	H
5 p—HO—fenil			H	OCOCHj	H
6 p—HO—fenil		H	-s-W	H
				CH₃
7 p—HO—fenil		H	N-N tí ¹¹ Λ N -S	-CH₂ OCOC(CH₃)₃
				CH₃
8 p—HO—fenil	£>_	H	N-N ς Jl Jt-CHs	H

9 p—HO—fenil		CHjO	Π	H
				-SXwJf
, a			H	CH₅ ΛΊ	H
„ ex				-S-'Xí ch₃
		H	-S AvX	H
				CH,

HO

-OCOCHj p-HO-fenil p—HO-fenil CH₃ ΟN“ N

-s Λ3 ím,

Ι 4 p-HO-fenil (CH₃)₂N

N'CH„ fenil NH₂

16p—HO—fenil -NHCH₃

-OCOCH₃

-7184 793

A

R

Y

D

E

17 p—HO—fenil	—NHC₂Hj	H	/sXsXfHC^	H
18 p-HO-fenil	-NHCjH₇	H	—OCOCHj	H
19 p-HO-fenil	-NHC3H7	H	N~ N OK,	H
20 p-HO-fenü	-NHC₃H₇	-OCH₃	CH₃	H
21 p-HO-fenil	-nhc₃h₇	H	^h2^hí; Ό -	—
22 p-HO-fenü	-NHCH(CH₃)j	H	H	H
23 p-HO-fenil	-NHCHÍCHjL	H	-OCOCHj	H
24 p-HO-fenil	-NHCH(CH₃)í	H	VJ	H
25 p-HO-fenil	-NHCH(CH₃)j	H	H.NC-O² ll o
26 p-HO-fenil	-NHCH(CH₃)j	H	Ν N j 'JL -S	H
27 p-HO-fenil	-NHCH(CH₃)2	H	N-NH	H
28 p-HO-fenil	-NHCH (CH₃)a	H	N —N Jl L - 3-^s	H
29 p-HO-fenü	-NHCHÍCHsL	H	íí “il 1 CH₃	H
30 p-HO-fenil	-NHCH(CH₃)2	-OCH₃	N~ N CH₃	H
31 p-HO-fenil	-NHCH(CH₃)2	H	N— N - CH₂ -O ÓH3	OCOC

-8184 793

ο.

³⁵ ex ³⁶ U37 p—HO—fenil p—HO-fenil p—HO—fenil p—HO—fenil

p-HO—fenil p—HO—fenil p—HO-fenil

-NHC₃H₇	H	-ÁJ CH^	Η
-nhc₃h₇	H	rt r ch₅	H
-nhc₃h₇	och₃	N—N ch₃	Η
-NHCH₂CH(CH₃)j	Η	N — N, -AJ A	H
-NHCH₂CH(CH₃)j	H	«-lf -sa V* ch₃	H
-NHCH₃CH(CHj)j	H		H
-nhc₄h,	H	__sXit.ti ^C»3	H
-nhch₂ch=ch₂	H	-ococh₃	H
-nhch₂ch=ch₂	H	N—N _s Ah jl 'ch,	H
-nhch₂ch=ch₂	-och₃	H — H ch₃	H
-nhch₂ch=ch-ch₃	H	Íh,	H

-9184 793

A

R

Y D

E p—HO—fenil —NHCH₂ CH=CH-CH₃

H »-1Ϊ -CH₂OCOC (CH₃)₃

S Λϊ χΠ CH^

U- -NHCH₂CH=CH-CH₃ p—HO—fenil —NHCH₂ CH=CH—CH₃

p-HO—fenil p—HO—fenil

OH

-NHCH₂CH=CH-CH₃

-NHCH₂C=CH₂ ch₃

-NHCH₂C=CH₂ ch₃ p-HO-fenil - NHC₆H_n

HO

-NHCH₂C=CH

HO

-NHCH₂C=CH

HO

-©·

-NH-<]

-NH-Q

H - OCONH₂ H

-10184 793

56 ΗΟ	-nh-Q	—och₃ n N - _SÁ_?5	H
		CH₅
57 Η°-γ^-		Η N—NH sáG	H
58 ^η°·^2^~	-NH.Q	Ó	-
59 HO-^2^	-mh-Q	Η N—N -sÁslcH	H
⁶⁰ UL	-G	5 Η N—H I	H
		CH~
⁶¹ Q	-^nh-G	Η N—N CH	H
62 ΗΟ-θ-	-NH-O	Η N—N ,_sLj>	H
		ch₅
63 ΗΟ-θ-	-NH-O	H -OCOCH3	H
64 HO-^^·	“NH-O	Η N—N	H
	-S-lsJl
65 ΗΟ-θ-	-NHCH₂-<^]	Η N-N	H
		Í3H
66ΗΟ-θ-	-NH-tQ^-OH	Η H	H
67 HO-Q	-nh-<QA-oh	H -OCOCH3	H
68 ΗΟ-θ-	-NH-/^-OH	Η N— N -sÁ_SjL CH	H
69 HO	-NH-Q-OH	Η N— N -s-M	H

-11184 793

A	R	Y	D	E
70 ΗΟ -θ-	- ΝΗ-^ ^-ΟΗ	H	.XJ CH 5	H
71 ΗΟ-	- ΝΗ^_>-ΟΗ	-OCH3	N— H li ¹¹ m A ch₅	H
72 ΗΟ-^)~	ΝΗ^^ΟΙΙ	H	N—N II II 1 CH,	- ch₂ occh₃ II 0
74 ΗΟ-^2^-	-ΝΗ-^ ^-ΟΗ	H	3 -OCNH₂ II 0	Η
75 ΗΟ-θ-	-ΝΗ-ζ^-ΟΗ	H	N — N f	H
₇₆	^_νη CZ? °^Η	H	H Ν—N l\| ‘1 ' „ S -¼ x^N 1 CH 3	H
⁷⁷ Ο-	^_NH~d^^_0H	H	Ιί-,Ί _o Ajj-N c/h_	H
78 ΗΟ-	NHCH₂CH₂SC₂H₅	H	K—’.tJ CH,	H
79 ΗΟ-^^~	-nhch₂ch₂sc₂h₅	H	rj S S> CH, J	H
80 ΗΟ-^>-	NHCH₂ CH₂ SC₂ H_s	H	o®	-
⁸¹ Ö-	NHCH₂CH₂SC₂H₅	H	N—N sW 1 ^CH3	H
82 ΗΟ-	-NHCH₂CH₂OCH₃	H	.,G	H

-12184 793

A	R	Y	D	E
83 HO-	NHCH₂CH₂OCH₃ I	H	N —N I il	H
			'ch₅
84 HO-	NH(CH₂)₃ OH	H	N— N Ii !	H
			S XNxN
			Óh
^{85 ΗΟ_}Ό^	NH(CH₂)₃OH	- OCH 3	M	H
86 HO-^2^-			- ™,
NH(CH₂)₃OH	H	N — N Ιι 1	H
I		jt il
87 ΗΟ-<^/-	NH(CH₂)₃OH	H	N—- N	H
			^5 A NHCHO
88 ΗΟ-ζ^~	-NH(CH₂)₃OH	H	N-N - S-L-»	-CH₂OCOC(CH₃)₃
			ch₅
⁹⁰ ζλ	-NH(CH₂)₃OH	H	r? gANzN	H
			k
” σ	-NH(CH₂)₃OH	H	rfi	H

			CH s
⁹² ξΚ	-NH(CH₂)₃OH	H	ö -	H
			óh₅
93 HO-£^S-	-NH(CH₂)3OH	H	vs-ö ® n	-
94HO-£2^95 HO-	NH(CH₂)₃OH	H	U	H
NH(CH₂)₃OH I	H	n—rr _qJl lí „ S-Ks^-NHCHj	H

-13184 793

A	R	Y	D	E
96 ΗΟ-ζ^-	NH(CH₂)₃OH	H	N — NH	H
1
97	-NH(CH₂)₃SH	H	+4?	H

^{98 Ηθ}-@-	-NH(CH₂)₃SO₂NH₂	H	X’	H
99 HO-^y.			ch₅
-NH (CH₂)₃SO₂NH₂	OCH₃		H
			ch₃
íoo ho-^J^-	NH(CH₂)₃SO₂NH₂	H	ococh₃	H
101	-NH (CH₂)3SO₂NH₂	H	Ν— N	H
¹⁰² ζ>	—NH (CH2)₃ SO₂ NH₂	H	N-N ~^s_\A	H
			ch₃
¹⁰³ ζΧ	-NH (CH₂)₃SO₂NH₂	och₃	Vi¹ Λ*	H
104 ΗΟ-^~~^-			ch₃
-NH(CH₂)₃.CONH₂	H	X! ^S N	H
			1 ch₃
105	-NH(CH₂)₃CONH₂	H	-ococh₃	H
106 HO^-	-NH(CH₂)₃CONH₂	-och₃	N--N _SI? Íh	H.
^{107 ho}-Q-	-NH(CH₂)₃NHCONH₂	H	un₃ N-N x^s	H
			CH,

-14184 793

A	R	Y	D	E
108	-NH(CH₂)jNHCOCH₃	H	-V 1	Η
109	-NH(CH₂)íNHCOCH₃	H	CH₃ -OCOCHj	Η
^iioh°-0-	-NH(CH₂)₃NHSO₂CH₃	H	JTfi	Η
111 ΗΟ-θ-			1 CH₃
-NH(CH₂)jNHSO₂CH3	H	ococh₃	Η
112HO-^~^>-	-NH(CH₂)₃OCOCH₃	H	N— fi	Η
			CH,
113 HO-^^-	—NH (CH₂ >j SOCH₃	H	N—N	Η
		-s-V*
	NHCH.-θ -OH		CH,
114	H	j Η	Η
115 ΗΟ-ζ^-	nhch₂-^^-oh	H	-ococh₃	Η
116	NHCH₃-^^-OH	H	N— N ll tt	Η

			^fcH3
117	NHCH₂-^^-OH	H	Í-,F	Η
			-^SV .
			CH₅
118 H0-O	nhch₂-^^-oh	H	n ch₅	Η
119		H	N — S -S-U*	Η
120	yHCH₂-^~^-^	H	CH₅ N— N Ii H „sAn	Η

CH3

-15184 793

Η

123 ΗΟ-^~^-	NHCH₂ -θ-5Ο₂ ΝΗ₃	H	Λ
124 ΗΟ-^~^-	NHCH₂-^^>-SO₂NH₂	H	( -OCOCH;
125 ΗΟ-^2^~	NHCH₂-^^	H	-OCOCH;
126	NHCH₂^~^-SOCH₃	H	Να II

•fl

127 HO-^2^128 129 HO-	γκ-0-σ ifH-O -^a™-ö -^a
130 HO-Q-
131 HO-	ΝΒ-φ-α
¹³² O-	ϊ^η-Ο
	ci
133 HO-Q.	NH-^-C

» ch₅

Η

-OCOCHj rí

ÓH, ρρ „sÁp

CH, ‘3

Ν— Ν ιί ί

S S >CH,

Ν Ν 1 Ν ch₅

Ν—Ν ll

CH_

-CH₂OCOC(CH₃)₃

-16184 793

134 ΗΟ-φ-	ΝΗ-φ-α
135 HO-^^~	'/H-O-OH
136ΗΟ-^^·	NH-^2^-^0H
137 ΗΟ-θ-	Y^h-O-°^h
138 HO-^jy.	NH- -OH
	NH-^^-OH
·· ξ)	NOH-^^-CH
141 HO-Í^-'	NH— -OH
142	ΝΗ-φ-ΟΗ
143 ΗΟ-ξ>	7^Η~θ -^N<^CH3)2
144 HO -^y-	7^H_O ^_n(CH3>2
145 HO-^2>-	NH-^-NfCHj),
146 HO-£A-	ΝΗ-θ-Ν^),

CH,

Η N-N -CH₂OCO(CH3)3

CH₅

H -OCONHj H

-17184 793

A	R	Y	D	E
147 ΗΟ-λζ^Η	NH-@_N(CH₃),	H	x—N	H
148 ΗΟ-^~^-	NH SO₂NI1₂	H	H H	H
149 ΗΟ-^^~	-NH-^^-SO₂NH₂	H	OCOCH,	H
150 ΙΙΟ-^-^—	-NH-^^-SO₂NH₂	H	X 1	H
ISI HO^Q-	-NH-^2^SO₂NH₂	H	ch₅	H
152 ΗΟ-θ-	-NH-^s°i^nh2	H	X,,	H
153 HO-	-NH-^~^-SO₂NH₂	H	-OCONHj	H
154 ΗΟ	-NH- <Q>-SO₃NH₂	H	-s-O ^b—-KgxHmcHj	H
155 ΗΟ	—NH—^~^-SO₂NH₂	H	-s-XX S ^XN(CH,),	H
156 HO-^^-	-nh-^~^-so₂nh₂	H	~^S ^_S^-NHCHO	H
157 HO-	-NH ^y~SO₂NH₂	H	-S-X J)-NHCOCH,	H
158 HO-θ-	NH-^y^NH,	H	s N-N -M. J-CH, 0 ^J	H
159 HO-	-nh-^~^-so₂nh₂	H	IX -S—	H
160 ΗΟ-θ-	-NH-^~ySO₂NH₂	H	--J3 s	H
161 Ηθ/y	-NH-^^-SO₂NH₂	H	®Ö^CONH2	-

-18184 793

A	H	Y D	E
162ΗΟ-ζ^-	NH-^^SDjNH,	-Ό	-
¹⁶³	NH	-.-V 1	Η
164	ΝΗ-^^-δΟ,ΜΗ,	“ T''’ .jqr	H
¹⁶⁵ ζ>	NH-^J^-SOiNH,	H —OCOCHj	H
¹⁶⁶ (Λ	nh-^2^-so,nh,	.sAJ	H
		fcn₅
¹⁶⁷	NH-~^-SOjNHj	OCH, «—fl -s v	H
,68 ΜS	NH-^^SQjHHj	CH₃ H -OCONH,	H
,69 (lg	NH-^^-SOjNH,	-OCH₃ -OCONH,	H
¹⁷⁰ Q-	NH-^—y SÍZNIE	-4%, s	H
171 Η0-^~^	ΝΗ-^~^-SOjNHj	-OCHj -OCOCHj	H
172	NH-^J^-SOjNH,	-OCH_s -OCONHj	H
173	nh-^-so,nh₂	-OCHj M-N .A·* 1	H
174 H0-^~^-	NH-^J^-S0₂NH₂	CH^ Η M-N -A? 1	- CHjOCOC(CH,)₃
^1,6 O-	-NH-^~^-SO₂NH₂	CHj. ^H Vfi	H
-s-V
		Óh, /3	19

-19184 793

A	R	Y D	E
¹⁷⁷ θ'	-nh-^2^-so₂nh₂	Η N-N -A^J	H
178 0		CH,
-NH-^^-SO₂NH₂	3 H -OCOCH₃	H
¹⁷⁹	NII0SO₂NH₂	Η N-N Íh, 3 Η N-N II (* -S-Λ χΝ N	H
¹⁸⁰	NH-fy SO₂NH₂	H
		1 CH
181	NH-^^-SO₂NH₂	Η N—N -s-V \|	H
		CH,
182 HO-Q	-ΝΗ-θ -SO₂NHCH₃	Η N-N ._sJT3n N	H
		1 ch₃
183	NH<f) -so₂ nhch₃	H -OCOCH₃	H
184 HO	NH SO₂ NHCH₃ OCH₃	X	H
¹⁸⁵	NH-^~^-SO₂NHCH₃	1 CH₃ H N-N -,-V	H
		ÓHj
186 ΗΟ-^~^~	NH-^~^-SO₂ NHC₂ H_s	-sV	H
		CH,
187	NH-^^-^NCCH³),	3 Η N—N -uj	H
		ch₃

-20184 793

A	R	Y	D	E
188 H0-^~^~	v»-Q So₂NH₂	H	jn -S N 1	H
189 H0-^^_	hh-Q	H	CH, OCOCHj ^D	H
190	v^h-Q	H	-V	H
191 HO-^~\-	NH-^~^-NO_a	H	ch₃ J?	H
			CH,
192	^-^y_C0CH3	H	N-N /V -S «	H
193 HO-^~^~	NH-^^-NHCOCH,	H	-OCOCHj	H
194 ΗΟ,θ-	NH-^”^-NHCOCH,	H	N--N ll ¹¹	H
		Ο_-Λ N ~^S Y \|
			CH₃
195	^H^J^-SOCl^	H	-X	H
			Íh,
1961IO-^~^-	íjJH-^~^-SOCH₃	H	J 0C0CH₃	H
197 ΗΟ-^~^-	SOCH₃	H	?/_^>-conh₂	-
¹⁹⁸ ζΧ	NH-^^-SOCH₃	H	X	H
199 (Qc			CH,
ljíH-^^-S0CH₃	-och₃	ru	H

-S^Y

Óh₃

-21184 793

A	R	Y D	E
200 Ηθ/>	I^H-^~~^-CONH₂	Η N-N -X⁸	H
201 HO-fy		CH₅
NH-^J^-CONHa	-OCH₃ ν-N --A? 1	H
202 HO-^~y	NH^~yC0NHj	CH, H -OCOCH3	H
203 HO-^jy	NH-^~yCONH₂	Η N N -SΗ N N V	H
²⁰⁴ Q-	nh-^~^-conh₂	H
		CH₃
205	NH-^ ^-NHCONH,	η N-N V	H
		<Jh,
206 ΗΟ-θ-	NH~y^-NHCONH₂	3 H -OCOCHj	H
207 ΗΟ-θ-	^^-CONHp V^dy—^0H	A^B	H
		CH,
208 _H0-f y	^conh₂	3
NH-^y-OH	H -OCOCH3	H
209 HO-	_^-0H YH-yy_coNH₂	H -OCOCH3	H
210 ÍIO-<f>	_^OH ΝΗΗθ-00ΝΗ₂ /^0H NH-fy SO₂NH₂	-s p CH₃ -S-O -S 'tf	H
211 ΗΟ-θ-	H
		1 ch₃
22

-22184 793

A R Y D E

212	NH-^y-^s°₂ ^NH2	H	-OCOCHj	H
213HO-^^“	NHCOCH₃	H	-OCOCH₃	H
214HO-<^2>~	NHCOCH3	H	N— N fi lj	H
215 HO-^^~	NHCOCH₃ 1	H	_sA_nJ l CH_ N— N j\| \|l	H
216 HO-^^-	NH-(^^-SO₂CH₃	H	-X_s./A_ch^ n	-

I ch₅

A találmány szerinti cefalosporinok hatásosságát például a következő vizsgálatokkal lehet kimutatni.

1. In vitro vizsgálatok

Ezekben a vizsgálatokban a sorozat-hígításos módszert mikrotiter-rendszerben alkalmaztuk. A vegyületeknek a baktériumok fejlődését gátló képességét folyékony táptalajban vizsgáltuk. A baktériumokra gyakorolt hatást a következő koncentrációkban vizsgáltuk: 80, 40, 20,10,5,2,5,1,25,0,6,0,3,0,08 és 0,02 pg/ml.

A következő összetételű táptalajt használtuk: 10 g pepton, 8 g marhahúskivonat, 3 g nátrium-klorid, 2g szekunder nátrium-foszfát desztillált vízzel 100 ml-re feltöltve (az oldat pH-ja 7,2-7,4). Csak a Streptococcus-féleségek vizsgálatánál adtunk hozzá még 1 % glukózt is. Az elsődleges tenyésztés időtartama körülbelül 20 óra volt. A csíraszuszpenzió beállítását „Eppendorf’-féle fotométerrel (kémcsőátmérő 14 mm, szűrő 546 nm) végeztük olyan bárium-szulfát szuszpenzió zavarosságával való összehasonlítás útján, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 97 ml, 1 %-os kénsavhoz 3,0 ml 1 %-os bárium-klorid oldatot adtunk, és a keletkezett bárium-szulfátot szuszpendáltuk. A beállítás után a Streptococcus Aronson szuszpenziót 115 arányban, és a többi mikroorganizmust 1:1500 arányban nátrium-klorid oldattal tovább hígítottuk.

A mindenkori vizsgálandó vegyület 16 mg-ját 100 ml-es mérőlombikba mértük be, és az oldószerrel jelig feltöltöttük. A további sorozatos hígításokat desztillált vízzel vagy a mindenkori oldószerrel végeztük.

A mikrotiter lemezek mélyedéseibe 0,2 ml táptalajt, a megfelelő hígított vegyület 0,01 ml-ét, és egy csepp (0,01 ml) sejtszuszpenziót helyeztünk és 18—20 óra hosszat 37 °C-on inkubáltuk. Kontrollként mindig oldószert is inkubáltunk.

A leolvasást makroszkóposán végeztük és a mindenkori határkoncentrációt (baktériumfejlődést gátló legkisebb koncentráció) határoztunk meg.

A következő mikroorganizmusokat vizsgáltuk: Staphylococcus aureus SC 511,

Staphylococcus aureus E 88 (β-laktamáz-termelő), Escherichia coli ATCC 11 775,

Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis és Paeudomonas aeruginosa Walter,

Serratia marcescens ATCC 13 880,

Klebsiella pneumoniae ACC 10 031 és 272,

Proteus mirabilis Hamburgensis,

Proteus Rettgeri Eb. doaceae ATCC 13 047,

Escherichia coli R⁺TEM (β-laktamáz-termelő).

A III. táblázatban a találmány szerinti vegyületek típusos képviselőinek legkisebb gátló koncentrációit (LGK) tüntetjük fel.

A II. táblázatban megadjuk a vizsgált vegyületeket (nátriumsójuk alakjában).

összehasonlító vegyületként a kereskedelemben kapható két típusos cefalosporint használtunk.

-23184 793

II. táblázat

-24184 793

A

R

Y D

Vegyületek

SO₂NH₂

HO

NH-.

>-SO₂NHCH₃

III. táblázat

Legkisebb gátlási koncentráció (pg/ml)

S.aureus	S.aureus	E.coli	Pseud.	Pseud.	Klebs.	Klebs.	Prot.	Prot, Eb. cloa-	E.coli	Sen.marcesc.
SG511	E88	ATCC 11775	aerug. Hbg.	aerug. Walter	pneum. ATCC 10031	pneum. 272	mir. Hbg.	rettg. ceae	R+TEM	ATCC 13880

Cefuroxim 1

Cefazolin 0,06

100 100

03

4

32 4

100 100 4

100

A	0,05	8	03	8	8	1	1	03	2	2	8	2
B	1	8	03	4	8	03	03	0,25	1	1	8	1
C	1	8	0,13	4	4	03	03	0,13	1	03	8	03
D	1	8	1	8	8	2	2	1	8	8	16	4
E	1	8	045	4	8	03	1	0,13	1	03	16	1
F	1	8	03	16	16	2	2	03	2	4	16	2
G	1	16	03	16	16	2	2	03	1	2	16	2
H	1	16	0,13	4	4	03	03	0,06	03	2	16	03
J	1	16	03	8	8	03	0,25	0,25	1	1	8	03
K	03	4	0,03	4	2	0,06	0,13	0,06	0,25	03	2	0,13
L	03	4	0 03	2	2	0,06	0,06	0,06	0,13	03	2	0,06
M	03	4	0,13	4	4	0,25	045	0,13	03	03	4	045
N	1	8	0,25	4	4	045	03	03	03	1	4	045

-25184 793

Amint ebből a III. táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek hatásossága a típusos Gram-negatív kórházi baktériumokkal szemben határozottan felülmúlja az összehasonlításra használt vegyületek hatásosságát, és ugyanakkor Gram-pozitív baktériumokkal szembeni hatásosságuk is megmarad. Hangsúlyozni kell jó hatásosságukat Pseudomonas törzsekkel szemben.

A II. táblázat vegyületeinek akut toxicitását laboratóriumi fehéregerekbe perorálisan és szubkután, emelkedő adagokban való beadás útján határoztuk meg.

Azt az adagmennyiséget jelöljük LD_s0-nek, amelynek beadása után az állatok 50 %-a 8 napon belül elpusztul. Mindegyik vegyület perorális beadásánál 4 g/kg-nál nagyobb LD₅o értéket és szubkufSi beadásnál 3 g/kg-nál nagyobb LD_S0 értéket mutatott, azaz 3 g/kg beadása esetén egy állat sem pusztult el, a vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak.

A találmány szerinti vegyületek egy sorozatét in vivő egerekben mesterséges fertőzés útján vizsgáltuk. Patogén baktériumként Escherichia coli ATCC 11775 és Pseudomonas aeruginosa Walter törzseket alkalmaztunk. 5 % mucint tartalmazó 0,2 ml baktériumszuszpenzióval intraperitoneálisan fertőztük az állatokat. Ez egerenként mintegy 1,4 x 10⁶ E. Coli sejtnek, illetve 1,3 x 10⁶Pseudomonas sejtnek felelt meg. Az NMRI törzsbeli nőstény egereket 10 állatból álló csoportokra osztottuk; két csoport kezeletlen kontroll, a többi csoportot a találmány szerinti mindenkori cefalosporin különböző adagjaival az ED₅₀ meghatározására (ED₅₀ az az adag, amelynél az állatok 50 %-a életben marad) szubkután kezeltük. Az E. coli fertőzés után az első napon háromszor (a fertőzés utáni 14. és 7. órában) és a második napon kétszer kezeltük az állatokat. A Pseudomonas fertőzés utáni első napon hatszor (a fertőzés utáni 1., 3., 5., 7.,

9. és 11. órákban) és a következő két napon naponta kétszer kezeltük az állatokat.

A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. Ezekben a próbákban a találmány szerinti jellegzetes cefalosporinokkal kapott eredményeket a IV. táblázatban foglaltuk össze.

IV. táblázat

In vivő hatás egérre

a) E.coli fertőzés (szubkután)

Vegyület	ED_S o (mg/kg*)
A	1,6
B	1,1
C	0,4
E	0,8
K	0,3
L	0,15
Cefuroxim	37

•adagonként

b) Pseudomonas (szubkután)

Vegyület	ED_S o (mg*/kg)
A	15,2
B	12,4
C	4,2
E	11,2
K	3,6
L	2,1
Cefuroxim	200 mg/kg-nál az öszszes állat elpusztult

* adagonként

Itt is kimutatható volt a találmány szerinti vegyületek jelentés fölénye az összehasonlításra használt vegyületekkel szemben.

A jelen találmány egyik további célja olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek mind emberek, mind állatok fertőzéses betegségei kezelésében értékesnek bizonyulnak.

Előnyös gyógyszerkészítményként megemlítjük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumot, végbélkúpokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, kenőcsöket, géleket, krémeket, porokat és permeteket. Az I általános képletű hatóanyagot vagy több ilyen hatóanyag keverékét az ember- vagy állatgyógyászatban célszerűen testsúly kilogrammonként 3-500 mg, előnyösen 10—200 mg 24 óránkénti adagként, adott esetben több részre felosztottan adhatjuk be. Egy részadag a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen testsúly-kilogrammonként 1-250 mg, különösen előnyösen 10—60 mg menynyiségben tartalmazhatja. A kezelendő beteg testsúlyától, a betegség súlyosságától, a gyógyszer alakjától és alkalmazásától, valamint az adagolások közötti időtartamtól függően azonban szükség esetén az említett adagmennyiség ettől eltérő is lehet. így például egyes esetekben a fentemlített hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elég lehet, viszont más esetekben ezt a hatóanyagmenynyiséget túl kell lépni. A mindenkori szükséges legkedvezőbb adagmennyiséget és a hatóanyag alkalmazásának módját minden szakember szaktudásának alapján könynyen megállapíthatja.

Ha az új vegyületeket takarmányadalékként használjuk, úgy ezeket a szokásos koncentrációban és készítményalakban a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel együtt alkalmazhatjuk. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzést megakadályozhatjuk, vagy a fertőzés okozta betegség javulását és/vagy gyógyulását érhetjük el, és ugyanakkor a növekedést is elősegítjük és a takarmány jobb értékesítését is tapasztalhatjuk.

A következő példák a találmány szerinti eljárást részleteiben ismertetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

-26184 793

1. példa

Ureidokarbonsavak előállítása

a) D-a-(2-Ciklopropil-4hidroxi-5-pirimidinil)-uieido- 5 -(p-hidroxi-fenil)-e cetsav

1,8 g (0,012 mól) 5-amino-2-ciklopropil-4hidroxi-pirimidint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk és az oldathoz 1,65 ml trietil-amint adunk, majd 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1 (20 g foszgén 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket jéggel hűtjük, és 10 percig keverjük, majd az át nem alakult foszgén eltávolítására nitrogénáramot fúvatunk át rajta.

2,0 g (0,012 mól) D-a-amino-(p-hidroxi-fenil)icetsavnak 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyével készült szuszpenziójához keverés és hűtés közben 12 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az így keletkezett oldathoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük a fentiek szerint előállított szuszpenziót, és ezalatt a pH-értékét n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 8,0 és 8,5 között tartjuk. Ezután további egy óra hosszat 5°-on és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott vizes oldatot 8,0-8,5 pH-nál etilacetáttal kétszer kirázzuk. A vizes fázis fölé 200 ml etilacetátot rétegelünk, és hűtés és keverés közben híg sósavval 1 β pH-ra megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal újra kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

Claims

Kitermelés 3,0 g (73 %).

Infravörös spektruma: 3320 (széles), 1650, 1550 cm¹; NMR-spektruma (CDC1₃ ♦ D₂O) (ppm): 1,15 (m,4H), 19 (m, IH), 5,45 (s, IH), 6,9 (d,2H), 7,45 (d,2H),8,6 (s, IH).

Az V. táblázatban felsorolt IV általános képletű ureido-karbonsavakat ugyan ezzel a módszenei állítjuk elő.

V. táblázat

A R Kitermelés, (%) Infravörös spektrum, cm'¹ NMR-spektrum (ppm), (DMSO + CD3OD) b) 0- 64,5 3360 (széles) 1670, 1,10 (m, 4H), 1,95 (m, IH), 5,5 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,4 \oAd,i 1560 (d, IH), 8,55 (s,lh) c) t>- 62 3350 (széles) 1,05 (m, 4H). 1,90 (m, IH), 1650 5,45 (s, IH), 6,4 (m, 2H), 1570 7,45 (s, IH), 8,50 (s, IH) d) ^H°Cy nhc₃h₇ 71 3300 (széles) 0,91 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), I 1680,1620 32 (m, 2H), 5,05 (s, IH) 1530 6,7 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) 8,0 (s, IH) e) NHCH(CH₃)i 66 3350,1650, 1560 1,15 (d, 6H), 3,9 (m, IH), 5,l(s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, IH) 0 NHC3H 49 3350,1670, 1570 1,0 (t, 3H), 1,6 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 5,4 (s, IH), 6,4 (m, 2H), 7,6 (s, IH), 8,05 (s,lH) g) NHCH₂ CH=CH [3 54 3350,1665, 3,75 (széles, 2H), 4,65 (szé- 1575 les, 2H), 5,05 (s, IH), 5,4 (m,lH), 6,80 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (IH). h) nhc₃h₇ 52 3370,1675 0,9 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1 1550 3,2 (m, 2H), 5,5 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, IH), 8,0 (s, IH) i) HO-O N(CH₃h 72 3350,1670 3,0 (s, 6H), 5,1 (s, IH), 1 1560 6,75 (d, 2H), 72 (d, 2H),

8,0 (s, IH)

-27184 793

Infravörös NMR-spektrum (ppm), spektrum, (DMSO + CD₃ OD) cm¹

Kitermelés, (%)

j) HO-©- NHCH₂CH(CH₃)2 63,5 3300,1670, 1565 0,85 (d, 6H), 1,8 (m, IH), 3,l(m,2H) 5,0 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,0 (s, IH) k) ΗΟ^θ- NHCH₂CH=CHCH₃ 1 ² 66 3370 (széles) 1680 1565 1,65 (d, 3H), 3,75 (széles), (2H), 5,1 (s, IH), 5,4 (m, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, IH) 1) ^H°-O!!□ Ηθ2ξ> NHCH₂C=CH₂ 1 ch₃ 71 3350,1670 1560 1,75 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,7 (széles, 2H), 5,1 (s. IH), 6,85 (2H), 7,3 (2H), 8,1 (IH) m) nhch₂c=ch₂ 1 ch₃ 44 3380,1650 1550 1,70 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,75 (széles, 2H), 5,25 (s, IH), 6,9 (m 2H), 7,3 (IH), 8,05 (IH) n) HO-0- -NH-O 80 3800,2950, 1660,1520 1,6 (m8H), 4,1 (m, IH), 5,2 (s, IH), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,1 (s, IH) o) (Λο,ι -^nhO 72 3350 (széles) 1660,1540 1,65 (m, lCH),4,05(m,lH), 5,45 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, IH), 8,05 (s, IH) p) HO—θ- NH-0 67,5 3370 (széles) 1665,1545 1,70 (m, 10H), 4,0 (m, IH), 5,1 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d,2H), 8,05 (s,lH) q) HO-©. NH-CH₂-«sr] 1 58 3350 (széles) 1670,1610, 1540,1520 (CDC1₃/CD₃OD) 0,3 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,1 (m, IH), 3,1 (d, 2H), 525 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,2(d,2H), 8,0 (s, IH) r) ξΚ v^hO 71 3360 (széles) 1665,1600 1540 1,65 (m, 8H), 4,05 (m, IH), 5,5 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 8,05 (s, IH) s) 66,5 3350,1660, 1600,1535 5,15 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,35 (m, 7H), 8,35 (s, IH).

-28184 793

t) D-a-[4-Hidroxi-2 -(4 ’-hidroxi -ciklohexil -amino-5^irimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-e cetsav

2,24 g (0,01 mól) 5-amino4-hidroxi-2-(4’-hidroxi-ciklohexil-aminoj-pirimidint 7,5 g trimetil-szilil-dietil-amin- 5 nal együtt 10 percig 80°-on melegítünk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot nitrogén-atmoszférában 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1,05 g foszgén 50 ml tetrahidrofuránnal iq készült oldatához. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd vákuumban térfogatának felére be pároljuk. A további reagáltatást 1,7 g (p-hidroxi-fenil)-glicinnel az 1, példa a) szakaszával analóg módon hajtjuk végre. A terméket azonban a következőképpen dolgozzuk fel: A vizes fázist 7,0 pH-nál etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd jeges hűtés közben 2 n sósavval 3,0 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált terméket szűrön szívatással elválasztjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 1,84 g (44 %).

Infravörös spektrum· 3400 (széles), 1670, 1550 cm'¹; NMR spektrum (DMSO ♦ CD₃OD) (ppm)· 1,8 (m, 8H), 3,8 (m, 2H), 5,1 (», IH), 6,8 (d, 2H), 73 (d, 2H), 8,0 (», IH).

Ezzel az eljárással analóg módon állítjuk elő a VI. táblázatban felsorolt IV általános képletű ureidokarbonsavakat.

VI. táblázat

A R Kitermelés, Infravörös (%) spektrum, (cm'¹) NMR-spektrum (ppm), (DMSO*CD₃OD) U) ^0,L ϊ[ίΗ-ζ”\-ΟΗ 41 3380 (széles) 1660 15«) 1,75 (m, 8H), 3,64-1 (m, MH), 5,5 (s, IH), 6,4 (m, 2H), 7,65 (s, IH), 8,0 (s, IH) V) ΝΗ-ζ^ΟΗ 47 3360 (széles) 1670 1570 1,80 (m, 8H), 3,554,1 (m, MH), 5,45 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d,lH), 8,05 (s,lH) w) ho-Q- NH—CH₂CH₂ SCjH, 61 3350 (széles) 1660,1540 1.3 (t, 3H), 2,7 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 5,1 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,1 (s, IH) x) «θ-φ NHCH₂CH₂OCH, 56 3320,1670, 1550,1515 3,0-3,6 (4H, m), 3,5 (3H, s), 5,2 (s, IH), 6,8 (d, 2H),

7,3 (d, 2H), 8,15 (s, IH)

y)

NH(CHj)₃OH

3350,1660,

1550

z)

HO

-ΖΛNH(CH₃)₃OH

3340,1650

1570 aa) /zv d,l

NH(CH₂)₃OH

3320,1640

1530 ac) ab)

HO-/' \

NH(C1I₂)₃SO₂NHj

3340,1635,

1540

NH(CH₂)₃C0NH₂

513 3800,1630

1580,1530

1,85 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,4 (s, IH),

6.45 (m, 2H), 7,6 (s, IH), 8,05 (s, IH).

1,85 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,15 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, IH).

1,90 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,5 (s, IH), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, IH), 8,05 (s, IH).

2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 5,15 (s, IH),

6.8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8, (s, ÍH).

1.9 (t, 2H), 2,5 (m, 2H),

3.45 (m, 2H), 5,15 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H),

8.10 (s,lH).

-29184 793

A R Kitermelés (%) , Infravörös spektrum, (cm'¹) NMR-spektrum (ppm), (DMSO + CDjOD) ad) Q n,L IjíH(CH₂ )₃ SO₂ NH₂ 54 3330,1640, 1545 1,95 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,45 (s,széles, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 8,05 (s,lH). ae) NH(CH₂ L NHCOCH₃ 38 3320,1635 1575,1525 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,10 (s, 1H). af) ρ^Η-0-α 71 3330,1645 1540 5,15 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7.3 (m, 2+2H), 7,7 (d, 2H), 8.3 (s, 1H) ag) π *>>0 * \n , u₅L 7^η-Ο^<ί 65 3350,1640 5,45 (s, 1H), 6,40 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m, 24H). 8,35 (s, 1H) ah) Ó '•S'V ΝΉ-^^-ΟΗ 60 3320,1660, 1570 5,4 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,25 (s, 1H). aj ·»©· NHCH₂-^^-OH 62 3340,1650, 1540 4,25 (széles, 2H), 5,15 (s, 1H). 6,65 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 8,0 (s, 1H). ak) H0-O nhch₂ - -SO₂NH₂ 48 3300,1645, 1535 4,5 (széles, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,80 (d,2H),8,05 (s,lH). al) NH-^^-OH 71,5 3320,1650, 1545 5,15 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 8,0 (d, 2H), 8,30 (s, 1H). am) HO-^^ NH-^-NÍCHjX 49 3350 (széles), 1645,1540 3,0 (d, 6H), 5,15 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,7 (d,2H), 8,25 (s, 1H). an) ^H0O nh-<Q>-no₂ 61 3300,1640, 1545 3,05 (d, 6H), 5,10 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,40 (s,lH). ao) ^H0-ö NH- ^2^-^COCH3 57 3320,1650 2,1 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,25 (s, 1H). ap) ^H°-ö NH-<^^-NHCOCH₃ 46 3350,1640, 1610,1540 2,05 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (s, 1H). aq) ΗΟ-θ ^_NHC0NH2 64 3340,1650, 1600,1550 5,10 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d,2H),8/2 (s, 1H). ar) HO-^^ NH-^^-SO₂NHC₂H_s 51 3330,1645, 1545 1(25 (t, 3H), 3,55 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,8 (q, 4H), 8,35 (s, 1H). 30 •

-30184 793

A R Kitermelés, (%) Infravörös spektrum, (cm'¹) NMR-spektrum (ppm), (DMSO + CD3OD) as) HO-^- NH— @-C0NH₃ 58 3350 (széles), 1650,1600, 1550 5,15 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (sich überlegendes dd),8,40 (s, IH). at) ^ho-^2^· NH-^> -SO^CHjjj 61 3320,1650, 1530 2,45 (6H), 5,15 (s, IH), 6.75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7.75 (q, 4H), 83O (s, IH). au) ^H°-^y OH 37 3340,1655, 1610,1535 5,15 (s, IH), 6,85 (d, IH), 7,30 (d, 2H), 735 (m, IH), 8,0 (d, IH), 8 (s, IH) av) NH-^4C0NH₂ .OH 44 3360,1655, 1605,1535 5,10 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 8,35 (s, IH). aw) nh-^so₂nh₂ 56,5 3320,1650, 1540 5,15 (s, IH), 6,80 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,35 (s, IH). ax) NH-^^-SOCHj 49,5 3330,1660, 1530 2,7 (s, 3H), 5,15 (s, IH), 6,75 (d, 2H), 7,2-8,1 (m, 6H), 8,35 (s, IH). ay) nhcoch₃ I 48 3350,1655, 1580 2,3 (s, 3H), 5,1 (s, IH), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,25 (s, IH).

az) D-a-[2-(p-Amino-szulfonil-anilino)-4-hidroxi-5 -pirimidinil]-ureido-(p-hidroxi-fenil)-acetát

1,405 g (0,005 mól) 5-amino-2-p-amino-szulfonil-anilino -4 -hidroxi-pirimidint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 4g trimetil-szilil-dietilaminnal teljes oldódásig (10—30 per dg) visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban felvesszük és jeges hűtés közben 530 mg foszgén 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 perdg keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékhoz jeges hűtés közben 30 ml metanolt adunk, mire oldódás következik be. Rövid idő elteltével az oldatból analitikai tisztaságú 7-p-amino-szulfonil-anilin-2-hidroxi-oxazolo[5,4-d]pirimidin válik ki. A terméket szűrőn szívatással elválasztjuk, szárítjuk.

Az így kapott közbenső vegyület 13 g-ját jéggel való hűtés közben részletekben hozzáadjuk 700 mg (43 mmól) (p-hidroxi-fenil)-glidn 4,5 ml n nátrium-hidroxid oldatot tartalmazó 50 ml, 80 %-os tetrahidrofuránnal készült oldatához, miközben a pH-értékét 7,5-ön tartjuk. A további reagáltatást és feldolgozást az 1. példa t) szakaszával analóg módon hajtjuk végre.

Kitermelés 136 g (76 %).

Infravörös spektrum^- 3300 (széles), 1640, 1530, 1155 db ábra

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában

88-004 ÉVISZ Sokszorosító üzem, Budapest VIII., Szörény u. 5-7. Felelős vezető: Szeli Árpád

-31184 793

NSZO₃: C 07 D 501/46; C 07 D 501/56

-32184 793

NSZO₃ ·. C 07 D 501/46; C 07 D 501/56

NH ^V‘(d •NH—COO \ // •NO.

(d) — CH

OC-C(CH₃)₃ i θ 0

Hal— CHy—0 — C — C(CH , ,| 3 3

-33184 793

NSZO₃: C 07 D 501/46; C 07 D 501/56

II «

ch₂d

-34184 793

NSZOj: C 07 D 501/46; C 07 D 501/56

K

Hét-S—M ©

A—CH — COOH I nh₂

NH «k ^OH

ΝγΝ

-35184 793

NSZO₃: C 07 D 501/46; C 07 D 501/56

R

A—CH —

CONH

NH

I

CO

I

NH

OH

ΝγΝ