FI68840B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-((4-hydroxi-5-pyrimidinyl-ureido)-acetamido)-cefalosporiner - Google Patents

Description

rBl ^KUULUTUS,ULKA.SU 6 8 8 4 Π »SHf 8 11 UTLÄGCNINGSSKRIFT 0 ° 0 ^ U

C (45) Patentti oyenne l ty Π 11 1935 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 501/20 (21) Patenttihakemus — Patentans&knlng 801979 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 19·θ6.8θ (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 9.06.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 22.12.80

Patentti- ja rekisterihallitus Njhtäväksipanon |a kuul.julkaisun pvm. — 31.07 85

Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ' I · J

(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 21 .06.79

Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland (D E) P 292**9*t8.7 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Bernd Wetzel, Biberach, Eberhard Woitun, Biberach,

Roland Maier, Biberach, Wolfgang Reuter, Laupertshausen,

Uwe Lechner, Ummendorf, Hanns Goeth, Biberach,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Leitzinger Oy (5**) Menetelmä valmistaa ant ibakteer is ia 7-/(*»-hydroks i-5-pyr imid inyy 1 i --u re ido)-asetami do7~kefalospor i ineja ; - Förfarande för framstä11 ning av ant ibakteriel la 7-/^-hydroxi-5_pyr imid iny 1-ureido)-acetamido7--cefalosporiner

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa antibakteerisia 7-1(4-hydroksi-5-pyrimidinyyli-ureido)-asetamidoj-kefalosporiineja, joilla on yleiskaavat

Y

A-CH-CONH--f lo j-,(I)

NH I

I COOE

rv0H

N^N

R

tai 2 68840 Υ * : , s

A-CH-CONH--f N

4h il CO CK CH2D , (J')

NH I

1 o COOE

rv

N ^ NH

R

joissa A on fenyyli-, 4-hydroksifenyyli-, 2- tai 3-tienyyli-, 2- furyyliryhmä, tai 3,4-dihydroksifenyyliryhmä, Y on vetyatomi tai metoksiryhmä, D on vetyatomi, asetoksi-, aminokarbonyylioksi-, pyridinium-tai aminokarbonyyli-pyridiniumryhmä tai ryhmä S-Het, jossa Het on l-metyyli-tetratsol-5-yyli-, tetratsol-5-yyli-, 3- metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli-, 1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-metyyliamino-l, 3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-dimetyyliamino-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-formyyliamino-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2- asetyyliamino-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-metyyli-l,3,4-oksadiatsol-5-yyli-, l,2,3-triatsol-4-yyli- tai 1,2,4-triatsol- 3- yyli-ryhmä, R on vetyatomi, syklopropyyli-, hydroksi- tai metoksiryhmä tai ryhmä, jonka yleiskaava on /Rl

-N

*2 jossa Rj ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittaa vetyatomeja, alifaattisia, haarautuneita tai haarautumattomia hiilivetyryhmiä, joissa mahdollisesti voi olla yksi kaksoissidos ja 1-4 hiiliatomia tai 3-6-hiiliatomisia sykloalkyyliryhmiä, R voi myös olla ryhmä, jonka yleiskaava on -NH-Z-X, 3 63840 jossa Z on 1-3-hiillatominen alkyleeniryhmä tai substituenti11a X substituoitu sykloalkyyliryhmä, jossa on 6 hiiliatomia ja X on hydroksiryhmä, aminokarbonyy1i- tai aminosulfonyyliryhmä tai ryhmä, jonka yleiskaava on -NHCOR5, —OR4, ja SR4, jolloin näissä kaavoissa R4 on suoraketjuinen 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä ja R5 on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R tarkoittaa edelleen ryhmää, jonka yleiskaava on jossa n on 0 tai 1 ja Rg ja Ry, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, alkyy1iamino- tai dialkyyliaminoryhmiä, hydroksiryhmiä, aminokarbonyyliamino-, nitro-, alkyylikarbonyyliryhmiä, aminokarbonyyli-, alkyylisulfo-nyyliryhmiä, aminosulfonyyli-, tai alkyyli- ja dialkyyliamino-sulfonyyliryhmiä, jolloin jokaisessa alkyyliryhmässä mainituissa ryhmissä voi olla 1-3 hiiliatomia, jolloin R myös voi tarkoittaa asetyyliaminoryhmää, E tarkoittaa vetyatomia tai in vitro tai in vivo helposi lohkaistavissa olevia suojaryhmiä, erityisesti esterin muodostavia ryhmiä, jotka voidaan poistaa hydrogenolysoimalla tai hydrolysoimalla tai muulla tavoin käsittelemällä lievissä olosuhteissa, tai esterin muodostavia ryhmiä, jotka voidaan helposti lohkaista elävässä organismissa, ja mikäli E tarkoittaa vetyä, näiden yhdisteiden 4 68840 fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa tai mikäli D tarkoittaa pyridiniumia tai aminokar-bonyylipyridiniumia, yhdisteillä on yleiskaava (Ia)

Y

* 1 A- CHCONH--S' t ^X/OH C0° <C0NH2»m N ^ N (Ia)

V

R

jossa A, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on luku 0 tai 1.

Yleiskaavan I mukaan valmistetut kefalosporiiniyhdisteet voivat esiintyä kahdessa tautomeerisessa muodossa (nimittäin laktiimi-ja laktaamityyppisessä muodossa). Se onko muotoa I tai 1’ enemmän, riippuu erityisesti liuottimesta ja substituentin R laadusta:

Y

* = / Sv A-CH-CONH-f-S ^

NH m CO i N-vyX-CH2D

NH ' _

I COOE

rr0H K

N^N

R

, \

* ^ S

A- CH-CONH -f > ™ UT 1 NH ·

I n COOE

rY

N ^NH R

5 68840

Itsestään on selvää, että jo annetut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät aina molemmat tautomeerit.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla kiraalisuuskeskuksen C+ suhteen kummassakin mahdollisessa R- ja S-konfiguraatiossa ja myös näiden molempien konfiguraatioiden seoksena. Erityisen suositeltuja ovat sellaiset yhdisteet, joilla on D=R-konfiguraatio. Kun lopputuote saadaan D,L-muodossa, puhtaat D- ja L-diastereomeerit voidaan valmistaa preparaatiivisella nestekromatografiällä (HPLC).

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti: a) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyylipyridiniumryhmiä, yleiskaavan II mukainen yhdiste

Y

* : ✓ S \ A-CH-CONH --Γ NH~ m Y^ch2d <»>

COOE

jossa A, Y ja E tarkoittavat samaa kuin edellä ja D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyylipyridinium-ryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen pyrimidiini-johdoksen kanssa

B

Λτ «Y»

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on ryhmä =NCO tai -NHCOC1.

Voidaan käyttää myös tällaisten yleiskaavan III mukaisten pyramidiini johdosten seoksia, jolloin esimerkiksi ryhmä B merkitsee 6 68840 samanaikaisesti ryhmiä =NCO ja -N-COCl.

H

Jos E tarkoittaa vetyatomia, niin yleiskaavan II mukaiset lähtö-tuotteet voidaan käyttää epäorgaanisina tai orgaanisina suoloina, esimerkiksi trietyyliammoniumsuolana tai natriumsuolana. Reaktio voidaan tällöin suorittaa veden ja veden kanssa sekoittuvien orgaanisten liuottimien mielivaltaisissa seoksissa. Tällaisia liuottimia ovat ketonit, esimerkiksi asetoni, sykliset eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani, nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, formamidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi, dimetyylisuolfoksidi tai alkoholit, esimerkiksi isopropanoli tai heksametanoli. Reatkioseoksen pH saadaan tällöin pH-alueelle noi 6,0 - 8,0, lisäämällä emäksiä tai käyttämällä puskuriliuoksia. Reaktio on kuitenkin myös mahdollista suorittaa vedettömissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa, lisäämällä emäksiä, parhaiten trietyy1iamiinia, dietyyliamiinia tai N-etyylipiperidiiniä. Reaktio voidaan lisäksi suorittaa veden ja veden kanssa sekoittu-mattoman liuottimen seoksessa. Tällaisia liuottimia ovat eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri, halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi kloroformi tai metyleenikloridi, rikkihilli, ketonit, esimerkiksi isobutyylimetyyliketonit, esterit, esimerkiksi etikkahappoetyyliesteri, aromaattiset liuottimet, esimerkiksi bentseeni. Tällöin on tarkoituksenmukaista sekoittaa voimakkaasti ja pitää pH-arvo alueella noin pH 6,0 - 8,0, parhaiten välillä 6,5 ja 8,0, lisäämällä emästä tai käyttämällä puskuriliuoksia.

Jos E tarkoittaa trimetyylisilyyliryhmää, so. keksinnön mukaisen menetelmän lähtötuotteena käytetään yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden silyylijohdoksia (esimerkiksi amino- ja karboksyy1iryhmässä kerran tai kahdesti silyloituja di-trimetyylisilyylijohdoksia) ja ne saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, niin yleensä toimitaan tarkoituksenmukaisesti vedettömissä ja hydroksyyli-ryhmiä sisältämättömissä liuottimissa, esimerkiksi halogenoiduissa

II

7 68840 hiilivedyissä, esimerkiksi metyleenikloridissa tai kloroformissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, asetonissa tai dimetyvliform-amidissa jne. Tällöin ei ole välttämätöntä lisätä emäksiä, mutta se voi kuitenkin yksittäisissä tapauksissa olla edullista tuotteiden saannon ja puhtauden parantamiseksi. Mahdollisesti lisättyinä emäksinä käytetään tarkoituksenmukaisesti tertiäärisiä alifaattisia tai aromaattisia amiineja, kuten pvridiiniä tai trietvyliamiinia tai steeristen esteiden vuoksi vaikeasti asyloitavia sekundäärisiä amiineja, kuten disvkloheksyyliamiinia.

Jos E tarkoittaa jompaa kumpaa edellä mainittua, in vitro tai in vivo helposti lohkeavaa suojarvhmää, esimerkiksi difenyylimetyyli-ryhmää tai pivaloyylioksimetyylirvhmää, niin myös tällöin on suositeltavaa toimia aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi abasoluutti-sessa metyleenikloridissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa tai dimetyyli formamidissa.

Käytetyn emäksen määrä määräytyy esimerkiksi siitä, mikä pH-arvo halutaan säilyttää. Kun pH:ta ei mitata ja säädetä tai se ei ole mahdollista tai mielekästä, koska laimentimessa ei ole riittävästi vettä, emästä käytetään parhaiten 1,0 - 2,0 mooliekvivalenttia, kun on kysymys ei-silyloitujen yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden käyttämisestä. Käytettäessä silyloituja yhdisteitä emäksen määrä on parhaiten 1 mooliekvialenttiin asti.

Emäksinä voidaan periaatteessa käyttää kaikkia orgaanisessa kemiassa tavallisesti käytettyjä orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä, kuten alkali- ja maa-alkalihvdrbksideja, maa-alkalioksideja, alkkali- ja maa-alkalikarbonaatteja ja -vetykarbonaatteja, ammoniakkia, primäärisiä, sekundäärisiä ja tertiäärisiä alifaattisia ja aromaattisia amiineja sekä heterosyklisiä emäksiä. Esimerkkeinä mainittakoon natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidi, kalsiumoksidi, natrium- ja kaliumkarbonaatti, natrium- ja kaliumvetykarbonaatti, etyyliamiini, metyyli-etyyliamiini, trietyvliamiini, hydroksietyyliamiini, aniliini, dimetyylianiliini, pyridiini ja piperidiini. Silyloitaessa lähtöaineita käytettäessä on kuitenkin otettava huomioon edellä mainitut emästen laatua koskevat rajoitukset.

Puskurisysteeminä voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia puskuriseok-sia, esimerkiksi fosfaattipuskuria, sitraattipuskuria ja tris-(hvdp 8 68840 roksimetyyli) amino-metaani-puskuria.

Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajalla alueella. Yleensä toimitaan välillä -10°C ja huoneenlämpötila, parhaiten välillä 0 ja +20°C.

Yleiskaavan II ja lii mukaiset reaktiokomponentit voidaan saattaa reagoimaan keskenään yhtä suurista moolimääristä lähtien. Yksittäisissä tapauksissa voi kuitenkin olla tarkoituksenmukaista käyttää jompaa kumpaa reaktiokomponenttia ylimäärä lopputuotteen puhdistamisen helpottamiseksi tai saannon parantamiseksi.

b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbo-nyylipyridiniumryhmää, yleiskaavan IV mukaiset ureidokarboksyylihapot *

A-CH-COOH

NH

f° NH (IV)

I OH

rV

N^N

R

jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, niiden suolat tai reaktiiviset johdokset saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisten 7-amino-kefalosporaanihappojohdosten kanssa

Y

H2N -1-Γ Ί (V) S-

O CH2D

COOE

jossa E ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyylipyridinium-ryhmää.

9 68840

Yleiskaavan IV mukaisten ureidokarboksyylihappojen reaktiivisina johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi niiden happoanhydridit, kuten esimerkiksi ne, jotka voidaan johtaa kloorimuurahaishappo-estereistä, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyyli- tai isobutyyli-esteri, Periaatteessa voidaan kuitenkin käyttää kaikkia liittämismenetelmiä, jotka tunnetaan β-laktaamikemiasta, 7-aminokefalosporaanihappojohdoksia käytetään edullisesti in vitro tai in vivo helposti lohkeavien johdosten muodossa. Tällöin tulevat kysymykseen esimerkiksi ne yleiskaavan V mukaiset yhdisteet, joissa E tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyatomia; erityisesti suositeltuja johdoksia ovat difenyylimetyyliesteri, t-butyyliesteri, trimetyylisilyyliesteri tai N,0-bis-trimetyyli-silyylijohdos.

Esimerkiksi ureidokarboksyylihapot, niiden suolat tai niiden reaktiiviset johdokset saatetaan reagoimaan 7-aminokefalosporaani-happojohdosten kanssa liuottimessa lämpötiloissa välillä -20°C ja huoneenlämpötila, mahdollisesti emäksen läsnäollessa. Jos käytetään ureidokarboksyylihapon anhydridiä, esimerkiksi anhydridiä etyyliklooriformiaatin kanssa, niin reaktio suoritetaan jäähdyttämällä, esimerkiksi -10 - +10°C:ssa, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin tai N,N-dimetyylian iliinin läsnäollessa, liuottimessa, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliform-amidissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa, heksametapolissa tai näiden liuotinten seoksessa.

Itse yleiskaavan IV mukaisen ureidokarboksyylihapon tai sen suolojen reaktio yleiskaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu edullisesti kondensointiaineen läsnäollessa, esimerkiksi, kun mukana on N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä.

c) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa D on joko ryhmä Shet, jolloin Het tarkoittaa samaa kuin edellä, tai pyridinium- tai amino-karbonyylipyridiniumryhmää, ja E on kationi, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan VI mukainen yhdiste 10 68 84 0 A-?H-CONH. ϊ _ s rt 1 NH f N\^\CH2OCOCH3 (VI)

°H COOE

N

R

jossa A, R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on kationi, reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa

Het-S-H (VII) jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä tai pyridiinin tai 4-amino-karbonyylipyridiinin kanssa. Tällöin saadaan yleiskaavan I mukaista yhdistettä, jossa D on -SHet, pyridinium- tai 4-aminokarbonyylipyri-diniumryhmä ja E on kationi. Tätä varten esimerkiksi kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan esimerkiksi 5-metyyli-2-merkapto-1,3,4-tiadiatsolin kanssa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, metanolissa, etanolissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, etikkahappoetyyliesterissä, dimetoksietaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyy1isulfoksidissä, kloroformissa tai näiden liuotinten seoksessa. Parhaiten käytetään vahvasti polaarista liuotinta, kuten vettä tai vastaavaa: Tässä tapauksessa reaktioliuoksen pH-arvo pidetään välillä 6-8. Haluttu pH-arvo voidaan säätää lisäämällä puskuriliuosta, kuten natriumfos-faattia. Reaktio-olosuhteille ei ole mitään erityisiä rajoituksia. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa alueella 40 - 80°C muutaman tunnin aikana.

d) Yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on metoksiryhmä, voidaan saada siten, että yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on vety-atomi, saatetaan reagoimaan metanolin läsnäollessa yleiskaavan M+0CH3“ mukaisen alkalimetalli-metylaatin kanssa, jossa M+ on

II

li 6 8 8 4 0 aikaiimetalli, ja sen jälkeen halogenointiaineen kanssa. Tätä varten yleiskaavan I mukainen kefalosporiini, jossa Y on vetyatomi, liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuottimeen, esimerkiksi tetrahydro-furaaniin, dioksaaniin, etyleeniglykolidimetyylieetteriin, metyleeni-kloridiin, kloroformiin, dimetyyliformamidiin, metanoliin tai vastaavaan tai kahden tällaisen liuottimen seokseen. Saatuun Ilokseen tai suspensioon lisätään alkalimetallimetylaattia yhdessä metanolin kanssa. Saatu seos saatetaan reagoimaan ja reaktioseos saatetaan sen jälkeen reagoimaan halogenointiaineen kanssa. Tässä reaktiossa käytetään ylimäärä metanolia, ja alkalimetallimetylaatin määrä on parhaiten 2-6 ekvivalenttia käytetyn kefalosporiinin ekvivalenttia kohti. Ilmaisu "ylimäärä" tarkoittaa määrää, joka on enemmän kuin 1 ekvivalentti kefalosporiiin ekvivalenttia kohti. Kaiki reaktiot suoritetaan -80 - -30°C:ssa ja parhaiten -80 - -50°C:ssa. 5-30 minuutin reaktioaika on riittävä. Reaktio pysäytetään tekemällä reaktiosysteemi happameksi.

Tässä menetelmässä käytetty halogenointiaine tunnetaan yleisesti positiivisten halogeeniatomien lähteenä, esimerkiksi Cl+ tai Br+, J+. Tällaisista halogenointiaineista ovat esimerkkejä halogeenit, kuten kloori, bromi jne.; N-halogeeni-imidi, kuten N-kloorisukkin-imidi, N-bromisukkinimidi ja vastaavat; N-halongeenisulfonamidit, kuten N-klooribentseenisulfonamidi, N-kloori-p-tolueenisulfonamidi jne.; 1-halogeenibentsotriatsoli; 1-halogeenitriatsiini, orgaaniset hypohalogeniitit, kuten tert.-butyylihypokloriitti, tert.-butyyli-hypojodiitti jne.; halogeenihydantoiini, kuten N,N-dibromihdyran-toiini jne. Näistä halogenointiaineista pidetään parhaana tert.-butyylihypokloriittia. Halogenointiainetta käytetään määrä, joka riittää luovuttamaan yleiskaavan (VI) mukaisen kefalosporiinin määrän kanssa ekvivalentin määrän postiivisia halogeeneja.

Reaktion pysäyttämiseen sopivia happoja ovat sellaiset hapot, jotka kylmään reaktioseokseen lisättäessä eivät johda reaktioseoksen jähmettymiseen tai reaktioseoksen jäätymiseen hyvin viskoosiseksi massaksi. Sopivista hapoista ovat esimerkkejä 98-prosenttinen muurahaishappo, jääetikka, trikloorietikkahappo ja metaanisulfonihappo. Reaktion pysäyttämisen jälkeen ylimääräinen halogenointiaine poistetaan i2 6 8 8 4 0 käsittelemällä pelkistimellä, esimerkiksi trialkyylifosfiitilla, natriumtiosulfaatilla tai vastaavalla.

Menetelmillä 1, 2 ja 4 valmistetut keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa E tarkoittaa in vitro helposti lohkeavaa suojaryhmää, voidaan muuntaa kefalosporiinikemian tunnetuilla menetelmillä vapaiksi yleiskaavan I mukaisiksi karboksyylihapoiksi, joissa E on vetyatomi. Siten esimerkiksi trimetyylisilyyliryhmät voidaan poistaa helposti vesipitoisella hydrolyysillä ja bentshydryyliryhmä voidaan poistaa esimerkiksi lohkaisemalla hydrolyyttisesti tr ifluorietikkahapolla. Nämä suojaryhmien eliminoinnit tunnetaan kirjallisuudesta.

Yleiskaavan I mukaiset kefalosporiiniantibiootit, joissa E tarkoittaa vetyatomia, voidaan myös muuntaa asyylioksialkyyliestereiksi, joissa E on esimerkiksi pivaloyylioksimetyyliryhmä -CH2-OC-C(CH3)3

O

siten, että kefalosporiinikarboksyylihapon alkalisuola, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuola, saatetaan reagoimaan pivaloyylioksimetyyli-halogenidin kanssa, jonka kaava on

Hal-CH2-0-C-C(CH3)3 O

josa Hai on kloori, bromi tai jodi. Reagenssina voidaan myös käyttää halogeenimetyyliasetaattia.

Kaavan I mukaisen asyylioksialkyyliesterin valmistus suoritetaan siten, että kantahapon kulloinkin käytetty alkalisuola saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa pienen mooliylimäärän kanssa jodi-, bromi- tai kloorimetyyliesteriä, kuten pivaloyylioksimetyyli-jodidia, huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, noin 40 - 45°C:een asti. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi asetonia, tetrahydrofuraania, dioksaania, dimetyyliformamidia tai metyleenikloridia.

13 68840

Mainituilla menetelmillä saadut reaktioseokset jatkokäsitellään reaktion jälkeen /3-laktaami-antibiootti-alalla tavanomaisilla menetelmillä? sama koskee lopputuotteiden eristämistä ja puhdistamista, esimerkiksi hapon vapauttamista muiksi suoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla» Kalium- tai natriumsuolan valmistamiseen sopii erityisesti tämän suolan saostaminen vapaan hapon alkoholi-eetteripitoisesta liuoksesta lisäämällä kalium- tai natrium 2-etyyliheksanoaattia tai vapaan hapon saattaminen reagoimaan vastaavan määrän kanssa natriumbikarbonaattia, jolloin samalla pH:ta säädetään, minkä jälkeen pakkaskuivataan.

Tyypillisiä yleiskaavan II mukaisia lähtötuotteita, joissa A on fenyyli, substituoitu fenyyli tai tienyyli ja D on esimerkiksi l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli tai 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli, tunnetaan kirjallisuudesta, vrt. esimerkiksi USA-patentti 3 641 021. Yleiskaavan II mukaisia lähtötuotteita, joissa A on furyyli- tai tienyyliryhmä, on kuvattu esimerkiksi julkaisussa J. Antibiotics 31, s. 546 tai 560 (1978). Myös yleiskaavan V mukaiset lähtötuotteet tunnetaan kirjallisuudesta. Sellaisiin 7-aminokefalosporaanihapposysteemeihin, joissa D tarkoittaa heterosyklistä systeemiä, päästään esimerkiksi siten, että 7-aminokefalosporaanihappo saatetaan tunnetulla tavalla reagoimaan vastaavan merkaptoheterosyklin kanssa.

Yleiskaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada esimerkiksi saattamalla vastaava yleiskaavan VIII mukainen 5-aminopyrimidiini NH-

^OH

p Y (VIII)

N^N

R

68840 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan fosgeenin kanssa.

Tämä reaktio tapahtuu parhaiten liuottimessa, joka ei sisällä hyd-roksyylirvhmiä, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa, käoroformissa, dimetoksietaanissa tai heksametapolissa, lämpötiloissa välillä -40 ja +60°C, parhaiten välillä -10 ja +20°C. Tällöin on suositeltavaa sitoa syntynyt kloorivety yhtä suurella moolimäärällä inerttistä orgaanista emästä,'kuten trietyyliamiinia tai pvridiiniä. Liuottimena voidaan käyttää mvös pyridiihin vlimäärää. Jos kyseiset yleiskaavan VIII mukaiset aminopyrimidiinit ovat niukkaliukoisia johonkin mainittuun liuottimeen, fosgenointi voidaan suorittaa mvös heterogeenisessa faasissa. Eräässä erityisen suositellussa suoritusmuodossa voidaan lisäksi yleiskaavan IX mukainen aminopyrimidiini muuntaa käsittelemällä silylointiainella, kuten heksametyvlidisilat-saanilla, trimetyvlikloorisilääni/trietyyliamiinilla, trimetyvli-silyylidietyviiamiini11a tai N,0-bis-trimetvvlisilvyliasetamidilla mainittuihin liuottimiin vleisesti hyvin helppoliukoiseksi, kerran tai vaihdettavien vetvatomien määrästä riippuen useampaan kertaan silyloiduksi aminopyridiiniksi, joka sen jälkeen reagoi fosgeenin kanssa vastaavaksi yleiskaavan III mukaiseksi vhdisteeksi. Tällöin toimitaan parhaiten emästä lisäämättä. Liuottimen laadusta, lämpötilasta, mahdollisesti lisätyn emäksen määrästä ja laadusta riippuen muodostuu tällöin joko ensisijassa vastaavaa isosyanaattia tai karbamiinihappohalogenidia tai näiden kummankin yhdisteen seosta. Olosuhteista riippuen yleiskaavan VI mukainen isosyanaatti esiintyy myös osaksi tai kokonaan isosyanaattien kanssa isomeerisena, yleiskaavan Ha mukaiena dihydro-oksatsolo-pvrimidiininä

O

NH-^

Ny n <IIIa)

R

tai substituentin R laadusta riipnuen yhtenä tai useampana silyloituna analogina.

Fosgenoinnin kautta syntyneet yleiskaavan III tai lila mukaiset lähtötuotteet tai niiden seokset tai silyloidut analogit liukenevat 15 68840 yleensä hyvin edellä mainittuihin liuottimiin ja ylimääräisen fos-geenin poistamisen jälkeen ne voidaan saattaa reagoimaan suoraan vastaavien yleiskaavan II mukaisten kefalosporiinijohdosten kanssa enempää puhdistamatta.

Kuitenkin on myös mahdollista eristää yleiskaavan lila mukainen välituote, mahdollisesti desilyloida se proottisella liuottimena, esimerkiksi vedellä tai metanolilla, puhdistaa se liukoisuusominaisuuk-siensa avulla ja saattaa reagoimaan edellä esitetyllä tavalla.

Yleiskaavan VIII mukaisten 2-substituoitujen 5-amino-4-hydroksi-pyrimidiinien synteesejä on kuvattu patenttijulkaisuissa DT-OS P 28 08 153 ja P 29 10 190.

Yleiskaavan IV mukaisia ureidokarboksyylihappoja voidaan saada helposti saattamalla vleiskaavan III mukaiset ovrimidiinijohdokset reagoimaan yleiskaavan IX mukaisten glysiinijohdosten kanssa + A - CH-C00H (IX) NH2 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä -20 ja +40°C, parhaiten välillä 0 ja +20°C, liuottimessa. Liuottimina voidaan tällöin käyttää veden ja veden kanssa sekoittuvien orgaanisten liuottimien seoksia. Näitä liuottimia ovat esimerkiksi asetonitriili, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitriili, dimetyyliformamidi, etanoli, dimetyylisulfoksidi. Mahdollisesti on käytettävä halogeenivetyä sitovaa ainetta, jollaiseksi sopivat esimerkiksi trialkvyliamiinit, kuten trietyvliamiini, tai epäorgaaniset emäkset, kuten laimea natriumhvdroksidi.

Kefalosporiiniantibiootteja käytetään laajalti sellaisten sairauksien hoitoon, joita aiheuttavat patogeeniset bakteerit ihmisillä ja eläimillä. Erityisesti ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, jotka johtuvat bakteereista, jotka ovat resistenttejä muiden antibioottien, kuten penisilliiniyhdisteiden suhteen, sekä hoidettaessa penisilliiniherkkiä potilaita. Monissa tapauksissa on toivottavaa käyttää kefalosporiiniantibioottia, joka on aktiivinen sekä gram- 68840 positiivisia että gramnegatiivisia mikro-organismeja vastaan. Laajalti tutkitaan eri tyyppisten kefalosporiiniantibioottien kehittämistä, joilla olisi laaja vaikutuskirjo.

Näissä tutkimuksissa on todettu, että on vaikea löytää kefalosporii-niantibiootteja, joilla laajan vaikutuskirjon lisäksi on myös suuri aktiivisuus Pseudomonas aeruginosan eri kantoja vastaan. Penisillii-nialan tutkimuksia vastaten on tosin yritetty päästä Pseudomonaksiin tehoaviin kefalosporiineihin asyloimalla α-aminobentsyvlikefalospo-riineja, mutta tämän laatuisten yhdisteiden aktiivisuus on vleensä kuitenkin osoittautunut liian pieneksi. Siten on edelleen tarve löytää uusia kefalosporiineja, joilla on parempi teho Pseudomonas aeruginosan eri kantoja vastaan leveän vaikutuskirjon lisäksi.

Vaikkäkin, kuten mainittiin, on yleensä tutkittu ja yhä tutkitaan intensiivisesti α-aminobentsyylijohdosten asyvlijohdoksia, tunnetaan vain muutamia johdoksia, joissa heterosyklinen systeemi on liitetty ureidosillan (-NHC0NH-) kautta α-aminobentsyylikefalosporiinin a-bentsyylihiiliatomiin. Vain patenttijulkaisuissa DT-OS 2 710 979 ja DT-OS 2 650 826 on kuvattu kefalosporiineja, joissa pyridiini tai kondensoitu pyridiini on mainitulla tavalla liitetty kefalo-sporiinirunkoon.

Näillä yhdisteillä on kuitenkin epätyydyttävä Pseudomonasvaikutus.

Nyt on kuitenkin havaittu, että eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on niiden antibioottisen aktiivisuuden suhteen laaja vaikutus-kirjo ja samalla epätavallisen hyvä teho Pseudomonas-kantoja vastaan. Korkea aktiivisuus ulottuu myös moniin β-laktamaaseja muodostaviin, gramnegatiivisiin kantoihin, koska nämä yhdisteet kestävät hyvin B-laktamaaseja, joita joukko gramnegatiivisia organiseja muodostaa. Keksinnön mukaiset tehoaineet ovat sitä paitsi erittäin hvvin siedettäviä, joten niitä voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä paikallisten ja systeemisten infektioiden profvlaksiaan ja kemotera-piaan.

Sairauksina, joita voidaan keksinnön mukaisilla vhdi&teillä estää tai parantaa, mainittakoon esimerkiksi hengitysteiden, nielutilan ja virtsatien sairaudet; yhdisteet vaikuttavat erityisesti seuraavia 17 68840 vastaan: Farongiitti, Pneumonia, Peritöniitti, Pyelonefriitti, Otiitti, Kystiitti, Endokardiitti, Bronkiitti, Artriitti ja yleensä systeemiset infektiot.

Tämä, kuten edellä on jo mainittu, on mahdollista siksi, että yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on sekä in vitro että in vivo erittäin voimakas vaikutus vahingollisia mikro-organismeja, erityisesti grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereita ja bakteerien tapaisia mikro-organismeja vastaan. Tällöin niille on erityisesti tunnusomaista laaja vaikutuskirjo.

Näillä kefalosporiinijohdoksilla voidaan esimerkiksi hoitaa ja/tai estää paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia, joiden aiheuttaja on jokin seuraavista tai seuraavien aiheuttajien seoksista:

Micrococcaceae, kuten stafylokokit;

Lactobacteriaceae, kuten streptokokit;

Neisseriaceae, kuten neisseriat;

Corynebacteriaceae, kuten korynebakteerit;

Enterobacteriaceae, kuten koliryhmän Escherichia-bakteerit; Klebsiella-bakteeri, esim. K. pneumoniae;

Proteus-ryhmän proteae-bakteerit, esim. Proteus vulgaris; Salmonella-bakteerit, esim. S. thyphimurium;

Shigella-bakteerit, esim. Shigella dysenteriae; Pseudomonas-bakteerit, esim. Pseudomonas aeruginosa; Aeromonas-bakteerit, esim. Aeromonas lique faciens;

Spirillaceae, kuten Vibrio-bakteeri, esim. Vibrio cholerae; Parbovacteriaceae tai Brucellaceae, kuten Pasteurella-bakteerit; Brucella-bakteerit, esim. Brucella abortus;

Haemophilus-bakteerit, esim. Haemophilus influenzae; Bordetella-bakteerit, esim. Bordetella pertussis; Moraxella-bakteerit, esim. Moraxella lacunata;

Bacteroidaceae, kuten Bacteroides-bakteerit;

Fusiforme-bakteerit, esim. Fusobacterium fusiforme; Sphaerophorus-bakteerit, esim. Shaerophorus necrophorus; Bacillaceae, kuten aerobit itiöiden muodostajat, esim. Bacillus anthracis; anaerobit itiöitä muodostavat klostridiat, esim. Chlostridium perfringens; 18 68840

Spirochaetaceae, kuten Borrelia-bakteeritj

Treponema-bakteerit, esim. Treponema pallidum·,

Leptospira-bakteerit, kuten Leptospira interrogans.

Edellä oleva luettelo aiheuttajista on annettu ainoastaan esimerkki-tarkoituksessa eikä sitä tule pitää rajoittavana.

Seuraavassa taulukossa on annettu yksittäisiä esimerkkejä yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä:

It 19 688 4 0 .1 A-GH-COffil Ξ

E XI

k ^ Y^'V

I COOB

ζϊ“

B

Taulukko 1 .......A......JR........Y............n............JE____

1 Fenyyli H H H H

3 Fenjyli £>- H H H

4 p-HO-fenyyli O- h h h

5 p-HO-fenyyli H OCOCHj H

6 p-HO-fenvyli Ϊ> H -S JLJ H

ch3 r\ n n 7 · p-H0-fen^i;L l> H -sApJ* -CH2OCOC(CH.3)3 °H,

l\ a-N

8 p-HO-fenyyliJ>- H „ l| II H

- S ^\s ch3 20 68840 ..........A.............Jt.......Y. .......D...........E . .

9 p-HO-fenyyli CHjO jj H

?η3 10 UL D> » .JLi ch3 " t> . _.J^r

12 p-HO-fenyyli HO H -OCOCH3 H

13 p-HO-fenyyli CH^O- H -JJ

ch3

14 p-HO-fenyyli (CHj)2N H g jf j| B

'0IS

15 Fenyyli NHj H H H

21 6 5840

A R Y D E

16 p-HO- fenyyli«NHCH3 H -OCOCH3 H

17 p-HO-.fenyy1:i--NHC2H5 H AIL· '

18 p-HO-fenyyli -NHC^ H -OCOCH3 H

19 p-HO- fenyyli -NHC3H7 H ΛΛ

20 p-HO-fenyyli,-OCH3 J| H

0H3 21 p-HO-;fenyyli-NHC3H7 s H jyjC+ o

22 p-HO- fenyyli-NHCH(CH3) 2 H H H

23 p-HO-fenyyli -NHCH(CH3)2 H -OCOCH3 H

24 p-HO- f enyy l i —NHCH (CH 3) 2 H AJ

25 p-HO-fenyyli -NHCH(CH3)2 H H2NC-0- H

O

26 p-HO-ftmyyli -NHCH(CH3)2 H If ^ H

-s 22 6 8 8 4 0 . . . . A.........A.........X ...............a..........£ . ...

— ! ——————————> I —— I. .1 III I II

27 p-H0-.fenyyli--NHCH(CH3)2 H ^ fl 28 p-Ho-fenyyii -nhch(ch3)2 h ^ « 1.3-Ns *^NHCH3

29p-HO-.fenyyli-NHCH(CH3)2 H J| ' H

Γ CH3 30 p-HO-fenyyli -NHCH(CH3)2 -OCH3 M’— M H- -sANJ* » ch3 31 p-HO- fenyyll-NHCH(CH3)2 H N— N -GHjOCOCiCHj) 3 ’-s 6h3 3* jT]L_ - nhc3h7 h N—J 8 fcH3

(Ιί— N

55 Γ~L ~mc& H -Awi H

^ S^ CHj 23 68 84 0 ..........A........R ...........X.........£........E . . ·

36 (Γ j]_ -nhc3h7 -och3 gjp"”! H

b h3 37 p-HO-'fenyyli -NHCH-CH(CH-) - H H-

-«».A

6(13

38 p-HO-fenvyli-NHCHjCH (CH3) 2 H S-t. H

ch3

39 p-HO-fenyyli -NHCH,CH(CH.), H yN"” f H

2 3 2 -sAn,n 6h3

40 p—HO-fenyyli -NHC^ H gj^ NJ H

' -3 41 O -NHCH2CH=CH? H -OCOCH3 h 42 p-HO-fenyyii NHCH2CH=CH2 H .371 24 6 6 8 4 0 ............A ......R............y........D,.......E. .

N — H

43 p-HO-fenyyli -NHCH2CH«CH2 *OCH3 j| j» H

ch3

44 p-HO-’fenyyli -NHCH2CH«CH-CH3 H g H

έΗ3 45 p-HO-fenyyli -NHCH.CH«CH-CH, H ?—f -CH.OCOC(CH,) , 2 3 2 3 3 bH3 46 U- -NHCH2CH=CH-CH3 h J* j1 h CH3 o

B— N

47 p-HO-fenyyli -NHCH2CH«CH-CH3 H J^g jl H ’

48 p-HO-· fenyyli-NHCH2CH«CH-CH3 H -OCONH2 H

N—N ‘ 49 p-HO- fenyyli-NHCH2(j;=CH2 . -JU.

CH- -7 3 CH3

50 -[racH2lj:*CH2 H 3 U H

3 6h 3 25 6 8 8 4 0

......A.......R...............X . ...........n.............E

54 HCH0* -nh-<] h ,3 XKI £ H

CHj 55 Ηθ-O- -nh-Q H . . ,βΧ-Ι * CHj 56 ΗΟ-φ- -0CIi3 - “ 0H5

57 HO-^- -««"G H S H

5BHO^>-. -«<] Η -Vj-Q® 59 Ηο-φ -NH-Q H· _sXJL0H3 "

60 QL -OH-Q » rSAa3' H

CH5 26 68840 . . A..........R . ...............X.............U............Z .

61 EJ-NH-Q ». Xj CH3 62 h°-o -m-o h s JL/' * ch3

63 HOriQ· -NH-O H -OCOCH3 H

r*

O

H N

64 HO-0 -nh-Q h -s-l^.j) H

66 ΗΟ-φ*-ΝΗ-^^ -OH H H H

67 HO-^· -NH- (^y -OH H . — OCOCH3 H

68. HO-O-p-Q -OH H .eigjLoHj *

69 HO-^J NH-^y -OH H -sJL,sJI H

27 688 40 .....A........JR..............Y..............n..........z ..

—_———————^— I ———ϋ^—— 70 K0-{> -ta-O-OH B -BJLJT h 3

N— N

71 BO-Q- -NH-<__}-OH -OCHj g L H

OHj

_ N— N

72 H0-O -O*1 H. _S-H.N-» _CH2°f,CH3 « , 0 oh5

74 HO-^- -NH- -OH H. ^OCNHj H

0

75 H0-<2>- -NH-Q-OH . H Jj, H

H

N— H

76 ^ -nh-Q -oh h CH3 77 O- 't:H*0 -°h h , gXui h dn.

! i~?

73 H0-£>-| HHCH.CB2SC2H5 H -8^¾^ H

» ' · 28 68 84 0

A.........R...............Y...............JQ...........E

79 HO-@- -NHCH2SH2SC2H5 H. sA*i.OB " 3 80 H0-O- nhch2ch2sc2h5 h

81 Q. nhch2ch2sc2h5 h sX7i H

" I

OH, 82 HO-^- -NHCH2CH2OCH3 · H .σ

Jr—N

Ln^n h

8* «Ο-O NH(CH2)3 OH H g $ H

6h_

85 hohQ- NH(CH2)3OH -och3 sINj H

OH,

86 H0-O NH(CH2)3OH H XI H

* **3

N— H

87 H0-O- NH (CH_) -OH H !| I H

W * 23 A NHCHO

29 6 8 8 4 0 ____A.........R . . . .......Y..............Ώ.............Σ .

N—N · 88 ΗΟ-φ^ -NH(CH2)3OH H (CH3) 1 ch5 90 -NH(CH2)3OH. h ^XhJt h

91 -KH(CH2)3OH · B H

CH

3

92 -KH(CH2)3OH h. ^SXN/ H

bH5 93 ho-Q- -nh(ch2)3oh h . “ 0 «

9* HO-<[}- NH(CH2)3OH h sa71> H

95 BO-Q- NH(CH2)30H b B

3— SH

96 Β0-ς>- NB(ca2)3OB H ^sXJ a 30 68840 A R Y . D E .

98 HO-^- , -fiH(CH2)3S02NH2 H . J|~g H

ch3

V

99 HO-0- iIH(CH2)3S02NH2 OCHj . H

CH3

100 HO-0- ·ΝΗ(0Η2)3502ΝΗ2 H OCOCHj H

101 HO-fV jra(CH5),S0,NH9 Η · H

• ^ .-s-V-=h3.

102 H N-N H

• ' t CH3

103 CX HH(CH2)3S02NH2 0CK3 N—Ji > H

"V

CHj

10U K0r^y-mi(CH2)3C0M2 % H N—N H

·. ~S II

CH3 105 H0-^-JJH(CH2)3C0NH2 h . . -0C0CH3 h

106 H0-^^-jra(CH2)3C0NH2 -OCHj N-N H

31 6 8840 k_R ·_t_ O_E .

10Θ -HH (CHg) 2NHCOCHJ H . Ϊ S B · , ·-1

109 -NH(CH2)2NHCOCH3 H -OCQCH^ H

114 NHCH2-^^-0H h h h 115 HO- O. NHCH2 -0<» H -OCOCH3 h

N- IJ

116 HO- O- nhch2-^-0H -0CH3 ch5

117 NBCHj-^^-OH h S Jr -H

CH5 118 H0-O NHCHj-O-OH ' H 0Hj “ 32 68840 Σ ρΓ υ 5 Η 123 Η0“^^“ NHCH2“<^^-S02NH2. Η JJ ^ Η CHj 124 ΗΟ-^- NHCH2-^>-S02NH2 H OCOCHj Η 125 Η0-£3- NHCH^Q H OCOCHj Η 126 ΗΟ-£^- NHCH2-^-SOCH3 Η Ν—^ . Η . -*ν » CH3

127 HO O ΝΗ- ϋ -Cl H K H

128 HO-/y ΪΣΗ- O -ci H -OCOCHj H

33 68840

......a.........ä.............x...........n..........R

N— N

129 HO-0- NH-ö -Cl H „sJLhJ» H

6h3 130 ΗΟ-ζ^" NH- -Cl H ' jf -CHjOCOC(CH3)3

CH

IT— H

131 HO-®* NH-0-C! H. ^slsjL0H H

N N

. 132 Qs- NH-<2>-Cl h gX? ä H

0H3

Cl H—?

133 HO-0 NH-^-Cl H _s I Jf H

134H0-O- »-Ο-Cl. H H

N-N

135 HO-0- NH-0-OH H jjJ^gJLciL H

136 HO-0- NH-0-OH H „SJ.J H

CH.

J

H-ψ

137 HO-^V NH-^ -OH -OCH, || (I H

w * J s 0Η„ 68840 34 .....A.......R..............Y...............D............E . .

N-H

138 HO-^^ NH-^ -OH H g Jt -CH2OCO(CH3) 3

CH

5

139 Q>- r-O -°H b H

ch3

140 nh-Q-oh. h _sXh^ „ H

ch5

141 ho-Q- nh- <3 -OH H -OCONH2 H

142 HO-@- NH- (Q -OH H

0 ' i“?

143 HO-^~V NH-f3 “«(CH,), H ~S j χΝ H

w » w 3 2 ch3 144 H0-O <™-ö -N(CH3)2 h s|jLhCH0 145 ho-£V* NH-^ -N(CH3)2 h -ococh3 h 146 HO-@- NH-^-N(CH3)2 h ^.sXo^c^ h

N-!T

147 HO-CV ΝΗ-<0> -N(CH3)7 η S^H-^ H

" H

II

35 6884 0

A R Y D E

148 HO-^ NH-^^-S02NH2 H H H

149 HO-@- ~NH- @ -S02NH2 , H OCOCH3 H

150 -NH-^-302NI^ H N:—Ji H

-s-V*1 CH3

151 -NH-^^-S02NH2 H N-Ä H

152 HO0^- -NH-^^-S02NH2 H S H

153 -NH-^^-S02NH2 H rOCONHg H

154 HO-^~ -NH- @ -S02NH2 H H

155 ^NH-0-SO2NH2 H »-N H

S~^An(ch3)2

156 HO-^3" 'NH"W“S02NH2 H *?— F H

’S^^s^NHCHO

157 HO-^3--NH-^^-S02NH2 H N-N H

-S—J—NHCOCH, S 7

158 ΗΟ-/"Λ--NH-<^Vs0oNHo H N-N H

^ W 2 2 -Ml J-CH,

159 -NH-0-SO2NH2 H Ijj—-jffl H

160 HO-^--NH-^^-S02NH2 H H

161 ho-Q- '«h-0-so2«h2 h &lQ-com2 ~ u 68840

A R Y . D E

162 HO-^- H

163 HO-^l· NH-^-S02NH2 H JHf H

Ä 164 HO-^^- NH-0>-SO2NH2 H M—j—CH3 H ,

*<S

165 Q- ΗΗ-φ-^ΚΗ, H -OCOCH3 H

166 m-Q-so2NH2 h . Jj-J H

Ϊη3 167 /Qy- nh-Q-so2nh2 och3 »— h -sA^ CHj

168^3 |ϊίΗ"^3"302ΝΗ2 H *OCONH2 H

•I69QL P“^^“S02NH2 '°°Η3 -0C0NH2 H

170 Ql HH-0-SO2NH2 H J|—H

171 NH-^^-S02NH2 “OCHj -ococh3 h 172 ho-^A>- nh-0-so2nh2 -OCHj -oconh2 h

173 HONH- @ -S02NH2 -OCHj N—-N H

CHj 174 HO-£^- NH-Q-SO^ H W—jj - CH20C0C(CH3)3 4¾ ll 37 6884 0

A R YD· E

176 -nh-0;-so2nb^ h Jg—jj. · H

4h3

177 -NH-^-SO^ H . J—-|’ H

£h3,

178 O- . -NH-^^-SÖgNHg H -OCOCH3 H

179 -NH-0-SO2NH2 h j—I · H

HO__

180 HoTV -NH-{3‘S02WI2 * H · }[ H

* ‘ W . -SJL Jl

N

ch3

182 -NH-(3-S02NHCH3 H BP-N H

.»Λ J

• s y CH3

133 -NH-Q-S02NHCH3 H -OCOCHj H

184 -NH-@-S°2NHCH3 OCHj N—N H

' -*Αλ

‘ I

CH3 38 6 8 8 4 0

A R Y D E

185 Q- Nn-^^-SOaNncnj H J^-“N H

186 NH-0-SO?NHC2H5 H Jh—-| H

CH3

187 NH-^^-S02N(CH3)2 H N-—IJ H

ch3

188 H0-O- H N-N H

so2nh2 -s-'V

CH3

189 H °COCH3 H

190 NH-hQ H. N—N H

ch3

191 NH-^0NO2 h ^N-—g P

ch3

192 NH-^^-COCH3 H N-N H

-Ύ

193 HO-0H NH.0-NHCOCH3 H -OCOCH3 H

194 H0-/> NH-^^-NHCOCHj H N-N H

ch3 68840 39

A R · Υ· D E

200 HO-£j^- NH-0-CONH2 H· N-. H

-s'xy'N

ch3

201 HO-^-. NH-{3-C0NH2 . -OCfi3 · J H

ch3

202 HO-Q NH-^^-C0NH2 H -OCOCHj H

203 HO-^^- NH-Q-CONH, H N—N H

1 -S—

204 NH-^-C0NH2 H N-M H

\r CH3

205 Η0-/Λ- NH-0-NHCONH, Η , N-Ij H

w < w JL Ji a 4¾ .40 6884 0

A R Y D E

206 NH-0-NHCONH2 H -OCOCHj H

_ -^ΌΟΝΗλ

207 HO-^^- OH H H

^conh2 ch3 208 HO-^^- NH-^—°H H . -OCOCHj H .

^.OH

209 H0-£^- ^’£/~°0ΝΗ2 H -OCOCHj H

210 H0-@- NH-(^C0NH2 H 11-H . H

-rS^lT

,oh ch3

211 . HO-^^—NH-^^-S02NH2 H Jj—J H

OH CH3 212 HO-^^- NH-^^-S02NH2 H -OCOCHj Η’

' 213 HQ-Qr nhcoch3 H -OCOCH3 H

N— N

214 HO-®- yHCOCH3 H -8JlNJr H

CH3 215 HO-®- NHCOCH3 H _bJlJL 8 • 3 216 HO-®- NH^Q-S02CH3 H _SXS'f» CHj

If 68840 41

Keksinnön mukaisten kefalosporiinien tehokkuus voidaan osoittaa esi-merkkimäisesti seuraavilla tutkimuksilla: 1. In vitro-kokeet

Tutkimuksissa käytettiin sarjalaimennustestiä mikrotiitterisvstee-missä. Yhdisteiden bakteriostaattinen tutkimus suoritettiin nestemäisessä mediumissa. Bakteriostaattinen vaikutus tutkittiin seuraavissa konsentraatioissa: 80; 40; 20; 10; 5; 2,5; 1,25; 0,6; 0,3; 0,08 ja 0,02 ug/ml. Käytetvn ravintoalustan koostumus oli seuraava: 10 g peptonia, 8 g lihauute-oksoidia, 3 g natriumkloridia, 2 g sek. natriumfosfaattia, täyttö tislatulla vedellä 100 ml:ksi (pH 7,2 - 7,4). Vain testattaessa vaikutusta streptokokkeja vastaan lisättiin 1 % glukoosia. Primääri-viljelmän ikä oli noin 20 ttuntia. Organismisuspensio säädettiin fotometrillä ("Eppendorf") (reagenssilasin halkaisija 14 mm, suodatin 546 nm) bariumsulfaatti-vertailususpension sen sameuden avulla, jonka aiheutti bariumsulfaatti-liete, kun 3,0 ml 1-prosnettista barium-kloridiliuosta lisättiin 97 ml:aan 1-prosenttista rikkihappoa. Säädön jälkeen laimennettiin keittosuolaliuoksella Streptococcus Aronson suhteessa 1:15 ja muut testiorganismit suhteessa 1:1500.

Kutakin ainetta punnittiin 16 mg lo ml:n mittapulloon ja tävtettiin liuottimena merkkiin. Jatkolaimennukset tehtiin tislatulla vedellä tai käytetyllä liuottimella.

Mikrotiitterilevyn syvennyksiin laitettiin 0,2 ml ravintoalustaa, 0,01 ml vastaavaa yhdisteen laimennosta ja tippa organismisuspensiota (0,01 ml), minkä jälkeen inkuboitiin 18 - 20 tuntia 37°C:ssa. Liuotin-kontrollit olivat koko ajan mukana.

Arviointi suoritettiin makroskooppisesti, jolloin saatiin kyseinen rajakonsentraatio (= alhaisin vielä bakteriostaattisesti tehokas konsentraatio).

42 6 8 8 4 0 ——1 - - nr m' “ 1 "

Testiorganismeina käytettiin:

Staphylococcus aureus SG 511, St. aureus E 88 (8-laktamaasin-muo-dostaja), Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis ja Pseudomonas aeruginosa Walter, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031 ja 272, Proteus mirabilis Hamburgensis, Proteus rettgeri Eb. cloaceae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (β-laktamaasin-muodostaja).

Seuraavassa taulukossa 1 on annettu saadut pienimmät kestokonsentraa-tiot (MIC) keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypillisille edudsta-jille:

Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden natriumsuolat, kun A, R, Y ja D merkitsevät: r> A R Y D Yhdiste

H0-O O H. M A

-8"Υ CH3

HO-0- NHCjft^ H j-| B

CHj

•»O- NH-Q-OH H H—g C

ch3

h°-0 r-O-0H H ii~f D

-S---^s^JWC0CH3 ft 43 688 40 I .1 II - - .... . ·' , . ....... -I π* A R YD Yhdiste

Η°·£3“ NH(CH2)30H H N—jl E

-S^N

(Jh3

«H-Q-OH H ·«-»·. F

ίκ

Uil3

HO-Q- NH-^)-OH H N N G

/As^-CH, -s 5

H0“C3“ |iH~C3“S02NHCH3 H -OCOCHj H

ho“£3"· h n—n J

-S-^g^""

H°-0- Wi-^^-SOgNHCHj H Jj K

S CHj

«0-0 NH-Ö-30^ H -f.—g L

-s-^^r CH3

(g)-M m-Q-SOjHHj H I M

'P

CH3 ho-Q- nh-0-so2nhch3 h n—n n -S CH3

Vertailuyhdisteinä käytettiin kahta tyypillistä, kaupallisesti saatavaa kefalosporiinia.

„„ 68840 . 44 o

03 IA VO IA IA

• © O m ΙΓ\ ΙΛ τ- o Μ (M

o o 00 * «»«·>*«

hooo CO Q N r O 4 r* -CM CM O O O O O O

© ©H IA O I

W a <4 r- T- E

A 2 O' (0 •H >-> H « ®

O £ -HB

O0 4400COOOvOvOvOvOvO(D(MN44 “ 2 n •E-· r* T- T- T- r* "2^2 m . h c x: Z. HUH) * -H Oi p <^« ^ ^ ^ ^ ^ £ O :rc • O© N O N r O* 00 O 4 N (M r O* O* O* r &' « s, flH® IO O -H Jc

Wt>° ^ 1Λ ^ n «

• * IA IA 0 -H C

•1© IA (M r- ΙΓ\ ΙΛ 3>o

+»+> · ·>·>·> * Λ! -H

O P WONrrCOrdlrOrOOOO p mo * tl © O OP:© ft tl T- XI -H > Λ © m :©

• P o 4J

p · ► tr\ 10 ia © m vo vo a a ^ 2(4 b0 IA IA N r ^lAlAOCMOO*“lA Cg -h

ft SÄ 0-4-000^-000000000 Ό * U

VI -H O' Cl)

. . O) S

n a IA IA VO IA 4-1 HJ

40 3 IA IA IA CM v O «M IA « 3 -

Φ Φ CM «k «k «k «k «» «k «k ©k ‘H ·Μ C

dÖ t'-.d-CMr-OOCMi-MCMOOOOOO

ft CM £ £ 2 VO VO IA IA C' ^ ^ M a r- IA IA »A IA IA O O CM CM 5 ? 7: jO 3 O ©k ©k ©k «k «k «k ©k ©k ©k © © O O CM*-*-OOCMOCMCMOOOOOO g», 5¾ d 1.32 J*" f -H © 3

— τί M© C H H

e 3 ?+» OQ00004C0C0vOvO400CMCM44 a © ©

\ © MH 00 *- r- g p 4J

O' © © © r- T- ©M

3. ft © a λ »οι© — c > • · © *

•P Ό bO ©CC

O 33 · OOC044C04vOvO4C04(M44 P ro p > © M bO OO τ-r- -H ©3 ρ n © Χ3 T- k- © -p ^ ©p ft © S A» Λ > 0)

I © © -H

Op IA IA IA IA IA IA IA X2 > O,

H H IA IA IA r CMlAlArlAOOrCM E

S O Jv*. ««-«k ·»*·>·»»*«*« ©©(1)

^ OON Ο0^-000τ·000000000 P -h P

c .hr V. 01 O) © .S «s- v v SI0·.

©e 3 -H -H C

H 3 H c -P © h g 3 © m © £ U νθΦΟΟΟΟΦΦΦΦνΟΐΟ©444Φ S' 5| £ S JS r " S i ! o MM -PH© h WW m © ©

»M 5 > P O O

a) 2 ©-HP

* O O IA IA IA O © £ © H c 3 IA · » »·· s, v> © © τ-ΟΟτ-τ-τ-τ-t-k-T-T-OOO*- :© ©hi

OP · O H -H PM

X UI COOT H M MO ©

X H © -H M C

3 © I Ό > O

H H M © -H C g

3 -H Ή -H P P © O

©P-Ό gC C P © Ό E-*W XI© PP^OTOOHhOS^M^XK ©©P3 ,>h p p p *P O' m ©

MH 3 © © M

X O « C > Λ O M ________ __ P P --- 3 © |P P · © ©

« K

45 68840

Akuutti toksisuus määritettiin applikoimalla taulukon 1 mukaisia yhdisteitä peroraalisest.i ja subkutaanisti valkoisille laboratoriohii-rille.

LD^0 on se annos, jonka applikoimisen jälkeen eläimistä kuolee 50 % 8 päivän sisällä. Kaikilla yhdisteillä oli oraalisesti annettaessa LD,_0 yli 4 g/kg, subkutaanisti annettaessa LD,-0 yli 3 g/kg, so. annoksella 3 g/ka vhtään eläintä ei kuollut, so. yhdisteet ovat siten käytännöllisesti katsoen toksittomia.

Joukko keksinnön mukaisia yhdisteitä tutkittiin in vivo hiirien kokeellisesti aiheutetuilla infektioilla. Kävtettiin patogeenisinä bakteereina E.coli ATCC 11775 ja Pseudomonas aeruginosa Walter-bak-teereita. Intraperitoneaalinen infektio käynnistettiin 0,2 ml:11a bakteerisuspensiota (5 % musiinia). Tämä vastaa noin 1,4 x 10^ E. coli bakteeria tai 1,3 x 10^ Pseudomonas bakteeria hiirtä kohti. NMRI-kannan naarashiiret jaettiin 10 eläimen ryhmiin. Kahta ryhmää ei käsitelty, mutta muut ryhmät käsiteltiin ED^0~arvon (annos, jossa eläimistä jää eloon 50 %) määrittämiseksi subkutaanisti kvseisen keksinnön mukaisen kefalosporiinin eri annoksilla. E.coli-infektiossa hoitokertoja oli ensimmäisenä päivänä kolme (1, 4 ja 7 tuntia infektion jälkeen) ja toisena hoitopäivänä kaksi kertaa. Pseudomonas-infek-tiossa hoitokertoja oli ensimmäisenä päivänä kuusi (1, 3, 5, 7, 9, 11 tuntia infektion jälkeen) ja seuraavina kahtena päivänä kaksi kertaa päivässä.

Kummassakin tapauksessa tarkkailuaika oli 7 päivää. Näiden testien tulokset keksinnön mukaisten kefalost>oriinien tyypillisillä edustajilla on esitetty taulukossa 2.

46

Taulukko 2 68840

In vivo-aktiviteetti hiirillä a) E.coli-infektio (s.c. applikaatio):

Yhdiste ED50 (mg*/kg) A 1,6 B 1,1 C 0,4 E 0,8 K 0,3 L_ 0,15_

Kefuroksiimi 37 * per annos b) Pseudomonas (s.c. applikaatio):

Yhdiste ED50 (mg*/kg) A 15,2 B 12,4 C 4,2 E 11,2 K 3,6 L 2,1

Kefuroksiimi annoksella 200 mg/kg kaikki eläimet kuolivat * per annos

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat jälleen merkittävästi parempia kuin vertailuyhdiste.

Oheisen keksinnön tavoitteena on myös tuoda esiin farmaseuttisia aineita, jotka ovat arvokkaita hoidettaessa infektiotauteja sekä ihmisillä että eläimillä.

Suositeltuina farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletit, lää-kerakeet, kapselit, granulaatit, lääkenuikot, liuokset, suspensiot, emulsiot, salvat, geelit, voiteet, jauheet ja suihkeet. Tehoainetta 68840 47 annetaan edullisesti ihmis- tai eläinlääkkeessä tai yleiskaavan I Hiukaisten eri tehoaineiden seoksessa annostuksella välillä 5 ja 500, parhaiten 10 - 200 mg/painokilo 24 tuntia kohti, mahdollisesti useana yksittäisenä kertana. Tämä yksittäinen antamis-kerta sisältää keksinnön mukaista tehoainetta tai tehoaineita parhaiten noin 1 - noin 250, erityisesti 10 - 60 mg/painokilo. Mainitusta annostuksesta voi kuitenkin olla tarpeen poiketa, erityisesti riippuen hoidettavan kohteen laadusta ja ruumin-painosta, sairauden laadusta ja vaikeudesta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antamistavasta sekä aikavälistä, jonka sisällä antaminen tapahtuu. Siten joissakin tapauksissa voi riittää, että tehoainetta annetaan vähemmän kuin mitä edellä on mainittu, kun taas toisissa tapauksissa annetut tehoainemäärät on ylitettävä. Jokainen ammattimies voi ammattitaitonsa perusteella helposti määrittää kulloinkin tarvitun tehoaineen optimaalisen annostuksen ja antamistavan.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1

Ureidokarboksyylihappojen valmistaminen a ) D-c<- ( 2-syk lopropyy 1 i-4-hydroks i-5-pyrimid inyyl i ) -ureido-p-hydroks i- f enyy 1 iet ikkahappo_ 1,8 g 5-amino-2-syk1opropyy1i-4-hydroksi-pyrimidiiniä (0,012) liuotetaan 80 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 1,65 ml trietyy1iamiini a. Tämä liuos tiputetaan 0°c:ssa liuokseen, jossa on 1,20 g fosgeenia 25 ml:ssa tetrahydrof uraania . Sekoitetaan vielä noin 10 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Tämän jälkeen poistetaan reagoimaton fosgeeni puhaltamalla liuoksen läpi typpeä. Suspensio, joka sisältää 2,0 g (0,012 moolia) D-tf-amino-p-hydroksifenyylietikkahappoa 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 20 mlissa vettä, liuotetaan lisäämällä 12 ml In natriumhydroksidia samalla jäähdyttäen ja sekoittaen. Tähän liuokseen tiputetaan jäissä jäähdyttäen edellä valmistettu 68840 48 suspensio, jolloin pH-arvo pidetään 8,0 - 8,5 n-natriumhydroksi-din avulla. Sekoitetaan vielä yksi tunti 5°C:ssa ja 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt vesiliuos ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterin kanssa pH-arvossa 8,0 - 8,5. Vesifaasi peitetään sen jälkeen 200 mlslla etyyliasetaattia ja pH säädetään arvoon 1,5 laimealla suolahapolla samalla jäähdyttäen ja sekoittaen. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi ravistellaan vielä kerran 50 ml:n kanssa etyyliasetaattia; orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä.

Saanto: 3,0 g (73 %) IR-spektri: 3320 (leveä), 1650, 1550 cm-l; NMR-spektri (CDCI3 + D2O) signaalit, ppm: 1,15 (m, 4H) 1,9 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,6 (s, 1H).

Tällä menetelmällä syntetisoitiin seuraavan taulukon ureidokar-boksyylihapot: 49 68840 /—N ~

A-^H-NHCONH-/' \\— R

COOH \— / H(f A R Saanto IR_ spektri NMR- spektri (%) cm"1 signaalit, ppm (DMSO + CD3Ob) t h) f>~ 64,5 3360 (leveä) 1,10(m,4H), 1,95 ^0,L 1670, (m, 1 H) , 5,5 (s,1H), 1560 7,0(m,2H), 7,4(d, 1H) , 8,55(s,1H) C) 62 3350(leveä) 1,05 (m, 4H) , 1,90 V0^°*L 1650 (m,1H), 5,45(s,1H) , 1570 6,4(m,2H), 7,65 (s,1H), 8,50(s,1H) d) H0-O- NHC-H- 71 3300(leveä) . 0,9(t,3H), 1,5(m,2H) W I 3 7 1680,1620 3,2(m,2H), 5,05(s,1H) 1530 6,7(d,2H), 7,15(d,2H) 8,0 (s, 1H) β) HO-/~V NHCH(CH-), 66 3350,1650, 1, 1 5 (d, 6H) , 3,9 (m, 1H) , W I 3 1 1560 5,1(s,1H), 6,8(d,2H), 7,3(d,2H), 8,05(s,1H) f) F\ NHC,H- 49 3350,1670, 1,0 (t, 3H), 1,6 (m, 2H) , \(>Λ),1 * 1570 3,2 (m,2H) ,5,4 (s,1H) , 6,4(m,2H),7,6(s,1H), 8,05(s,1H) g) NHCH2CH=CH2 54 3350, 1665, 3-,75 (leveä, 2H), 4,65 1575 ( leveä,2H), 5,05 (s,1H), 5,4 (m,1H), 6,30 (2H),7,3(2H), 8,1(1H).

68840 50 7Γ ^ R Saanto IR-spektri Ni©- spektri (I) cm”1 signaalit, ppm (DMSO + CD3OÖ) h) ^\ NHC,H- 52 3370,1675 0,9(t,3H), 1,55(m,2H) J 1550 3,2(m,2H), 5,5(e,1H), 7,0(m2H), 7,4(d,1H), 8,0(s,1H) i) H0-ö-N(CH,)- 72 3350, 167Q 3,0(s,6H), 5,1 (s, 1H), » 3 * 1560 6,75(d,2H), 7,2(d,2H), 8,0 (s, 1H) v j) H0-® OTOUCHiCH,), 3300,1670* 0,85(d,6H), 1,8(m,1H) ‘ * J *63,5 1565 3,1(m,2H) 5,0(s,1H), 6,75(d,2H), 7,2(d,2H), 8,0(s,1H) k) H0-®NHCH.CH-CHCH, 3370 (leveä) 1,65 (d,3H), 3,75 (leveä) , 1 * J66 1680 2H), 5,1(β,1H), 5,4(m, 1565 2H), 6,8(d,2H), 7,3 (d,2H), 8,05 (s,1H) l) HO-®- NHCH2C-CH 71 3350,1670 1,75(^3H), 3,75(e,2H) CH 1560 4,7 (leveä,. 2H), 5,1 (s,1H), 3 6,85(2H), 7,3(2H), 8,1 MH) -ho----—:--— m) HO^· NHCH2C-CH 44 3380,1650 1,70(s,3H), 3,80(s,2H), λΗ 1550 4,75(leveä, 2H), 5,25(e, 3 1H), 6,9(m,2H), 7,3 1H), 8,05(1H) n) HO-® 80 3800,2950, 1,6<m,8H), 4,1(m,1H), w 1660,1520 5,2(s,1H), 6,85(d,2H), 7,3(d,2H), 8,1(s,1H) O 72 3350 (leveä) 1,65 (m,10l), 4,05 (m, 1H), 1660,1540 5,45 (s,III), 7,0(m,2U), 7,4(d,1H), 8,05(s,1H) 51 6 8 8 4 0 A r . Saanto IR-?pektri NMR-spektri (%) ca“1 signaalit, ppm (DMSO + CD^OD) d) H0-O- NH-O 67,5 3370(1;eVeä> * 1,70<m,10H) ,4,0<m, *l W 1665,1545 1H), 5,1(s,1H), 6,8(d,2H), 7,35(d,2H) , ...........................::.. 8,05(s,1H) r) NH-/^) 71 3360(leveä)1,65(mt8H)fA.05(m,1H), s ‘ 1663,1600 5,5(s,1H)t7,0(m,2H), 1540 7,4(d,1H),8.05(s,1H).

s) HO- O NH- O 66,5 3350,1660, ·5,15(s,1H),6,8(d,2H), 1600,1535 7,35(m,7H),8,35(3,1H).

t) D-α-(4-hydroksi-2-(4'-hydroksisykloheksyvliamino-5-pyrimidinyyli) -ureido-p-hvdroksi-fenvylietikkahappo______ 2,24 g (0,01 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-(4'-hydroksisykloheksvyli-amino)-pyrimidiiniä ja 7,5 g trimetyylisilyylidietyyliamiinia lämmitetään 10 minuuttia 80°C:ssa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin j.a kiinteä tuote liuotetaan typen alla 60 ml: aan kuivaa tetra-hyärofuraania. Tämä liuos tiputetaan jäissä :jäähdyttäen 1,05 g:aan fosgeenia", joka on liuotettu 50 ml: aan tetrahydrof uraani a. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia ja haihdutetaan tyhjiössä noin puoleen tilavuuteen. Jatkoreaktio 1,7 g:n kanssa p-hvdroksifenyyiiglysiiniä tapahtuu esimerkin la) mukaisesti. Toimitaan kuitenkin seuraavasti: Vesifaasi ravistellaan pH-arvossa 7,0 2 kertaa etyyliasetaatin kanssa ja sen jälkeen jäissä jäähdyttäen tehdään happameksi pH-arvoon 3,0 , ft 52 6884 0 2n suolahapolla. 5äöstunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan. ' —

Saanto: 1,84 g (44 %) , IR-spektri: 3400 (leveä) , 1670, 1550 0111^ ; NMR-spektri (DMS0 + CD OD) signaalit, ppm: 1,8 (m,8H), 3,8 (m,2H), 5,1 (s,1H), 6,8 (d,2H), 7,3 (d,2H), 8,0 (s,lH).

Analogisesti syntetisoitiin seuraavat ureidokarboksvylihanot: t . . ^ Saanto ,^ .

A R IR-.spektn ' NMR-spektri (%) cm-1 signaalit, ppm (DMSO + CDjUD) u) /TA ΝΗ-'~Υ·0Η 41 3380 (leveä) 1,75(m,8H), 3,6-4-1 1660 <«,U1H), 5,5 (s, 111) 1560 6,4(m,2H), 7,65 ......................................(a,1H), 8,0(s,1H) V) , NH-O"0H 47 3360(leveä) 1,80(m,8H), 3,55-4,1 vS/N),l \ 1670 (m, 1+1H), 5,45 (s, 1H), 7,0(m,2H), 7,4 1570 (d,1H), 8,05(s,1H) ") HO-^V NH-CH.CIUSC.H,. 61 335ο. , 1,3(t,3H), 2,7(in,4H), » z 1660, 1540 3,4(m,2H), 5,1(s,1H), 6,8(d,2H), 7,2(d,2H), ......................... 8,1(s,1H) X) H0-f\ NHCH2CH-0CH. 56 3320, 1670 3,0-3,6 (4H,in), 3,5 ^ J 1550, 1515 (3H,s) 5,2(s,1H), 6,8 (d,2H), 7,3(d,2U), ............................. 8,15(8,1R) y) ΓΑ NH(CH ) OH 42 3350,1660 1,85(m,2H), 3,3(ro,2H), •'Xl 1 * * 1550 3,6 (m,211), 5,4(s,1H), * 6,45(π,2H), 7,6(s,1H), 8,05 (s,1H), 53 688 4 0 r A R Saanto jr_i spektri NMR-'sjie'ktri -1 signaalit, ppm 196 J cm (DMSO + CD30D) z) H0-/~\- NH(CH„),OH 51 3340,1650 1,85(m,2H),3,3(m,2H).

W 1 2 3 1570 3,65(rn,2H),5,15(s,1H), 6,8(d,2H).7,3(d,2H), •8,05(s,1H).

aa) NHCCH-kOH 44 3320,1640 1,90(m,2H),3,3(m,2H), ^ \ · 25 · 1530 3,65(m,2H),5,5(s,1H), D,L 7,0(m,2H).7,4(d,1H), 8,05(s,1H).

ab) HO-^3- NH(CH9),S0,NHo 56 3340,1635, 2,0(m,2H),2,7(m,2H), W 1 2 3 2 2 1540 3,40(m,2H),5,15(s,1H), 6,8(d.2H),7,3(d,2H),8,10 _,(a,1H)._ ac) HO-^V NH(CH9),C0NH9 51,5 3800,1630 1,9(t,2H) .2,5(m,2H), w ' 2 5 2 ' 1580,1530 3,45(m,2H),5,15(s,1H), 6,8(d,2H).7,35(d,2H), 8,10(s,1H).

ad) tl \ NH(CH9),S09NH« 54 3330,1640, 1,95(t,2H),2,8(m,2H), >5 \ »' 2 3 2 2 1545 3,35(m,2H) ,5,45(s,ieveä/ D,L 1H),7.05(m,2H),7,4 (m,2H),7,4(d,1H),8,05 _(s,1H),_ ae) HO-fV NHCCfO-NHCOCH, 38 3320,1635 2,2(s,3H),2,7(m,2H).

^ » 22 3 1575,1525 3,3(m,2H).5,10(s,1H).

6,85(d,2H),7,35(d,2H), 8,10(s,1H).

af) HO-fV NH^fVci 71 3330,1645 5,15(s,1H), 6,8(d, 1 1540 2H), 7,3(m,2+2H) 7,7(d,2H) 8,3(s,1H) ag,Ok N«-0-cl 65 3350,1640 5,45(s,1H), 6,40, 'iM· 1 w (m,2H), 7,3 (d,2H) , 7,6(m,2+1H), 8,35 (s, 1H) ah ) Γ\ NH-^VoH 60 3320, 1660 5,4 (s,1H), 7,0(m,

VsADl 1 1570 2H), 7,4 (dr1H), 7.6 ’ 0»,1H), 8,25(s,1H), t 54 6 8 8 4 0 A R rSaanto IR- spektri'. NMR-'spektri (%) Cl»“1 signaalit, ppm (DMSO + CDjOD) ’ -1 aj) H0-O*!nHCH9-/V0H 62 3340,1650 4,25(leveä,2H), 2 W 1540 5,15(s,1H),6,65 . ?m,4H),7,15 | (m,4H),8,0(s,1H).

ak) H0-^{NHCH9V^-S09NH5 48 3300,1645 4,5(leveä.2H) W,, d \=/ d d 1535 ' 6,80(d,2H) ,7,20 ! (d,2H),7,50(d,2H), | . 7,80(d,2H),8,05 I (s,1H).

-1--—— al) HO-f^iNH-^VoH 71,5 3320,1650 5,15(s,1H) ,6,85(d,2H), W|‘ W 1545 7,5(m,4H).8,0(d,2H), | 8,30(s,1H).

I

t am) HO-^lNH-f^-N(CH,), 49 3350,(leveä) ,3,0(d,6H).5,15(s,1H), w!· w 3 2 1645,1540 6,80(d,2H),7,5(m,4H), ; 7,7(d,2H),8,25(e,1H).

» .......... — an) ΗΟ-^ΛΙνΗ-^-ΝΟ, 61 3300,1640, 3,05(d,6H),5,10(s, 1H), W!v W 2 1545 6,75(d,2H) ,7,35(d,2H), J 7,6(d.2H).7,95(d,2H), I 8,40(s,1H).

-I- ao) H0-f^NH-/Vc0CH, 57 3320,1650, 2,1 (s,3H),5,15(s, 1H), W 3 6,8(d,2H),7,40(m,4H), ; 7,7(d,2H),8,25(s,1H).

.....—I " -— ap) H0-O!nH-/^-NHC0CH, 46 3350,1640, 2,05(s,3H),5,15(s, 1H), W 3 1610,1540 6,75(d,2H),7,3(d,2H), j 7,4?d,2H),7,7(d,2H), ; 8,3(s,1H).

--r..................... , —----- aq) H0-O*NH-^-NHC0NH5 64 3340,1650, 5,10(s, 1H) ,6,70(d,2H), w!‘ W 2 1600,1550 7,3(d,2H) ,7,35(d,2H), ; 7,55(d,2H)f8,2(s,1H).

1 1 l'"~ — · " " ' —1 ar) ΗΟ-^ΐΝΗ-^-εΟοΝΗΟ,Ης 51 3330,1645, 1,25(t,3H),3,55(m,2H),

Wi* W 2 2 5 1545 5,15(s,1H),6,75(d.2H), I 7,25(d,2H),7,8(q,4H), • 3,35(s,1H).

55 6 8 8 4 0 Ϊ K ' Saanto iR-spektri NMÄ-.'spektrT* (96) Cm””' signaalit, ppm (DMSO + cd3od; as) H0-£3- NH-Q-C0NH« 58 3350 (leveä) ,, 5, 15(s> 1H) ,6,75 ^ W * · 1650,1600, (d,2H), 1550 7,35 (d, 2H), 7,8 (päällekkäinen dd), Θ,^O (s, 1H).

at) Ηθ-O' NH-/~VS0oN(CH,)? 61 3320,1650, 2,45(6H), 5,15(s, 1H) , W , W 2 32 1530 6,75(d,2H),7,25 (d,2H),7,75(q»4H), 8,30(s,1H).

—v _-C0NH5 au) H0-£V NH-fVn„ c 37 3340,1655, 5,150» ,1 H) ,6,85(d, 1H) ^ 1 w · 1610,1535 . 7,30(d,2H),7,55 (m,1H).8,0(d,1H),3,1 __(s,1H)._

.OH

av) H0-£\ NH-Q-C0NH5 44 . 3360,1655 5,10(s, 1H),6,75 ^ ‘ w 1605,1535 (d,2H),7.25(m,3H), 7,7(m.2H),8,35 __(a,1H).__ m aw) H0-O· NH-^>S0oNHo 56,5 3320,1650, 5,15(s, 1H),6,80 W W ά ά 1540 (d,2H),7.30(m,3H), 8,0(m.2H),8,35 __(s,1H)._ ax) HO-f^- NH-£Vs0CH, 49,5 3330,1660, 2,7(s,3H),5,15(s,1H), W ' W ^ 1530 6,75(d,2H) ,7,2-8.1 (m,6H),8,35(s,1H).

ay) Ηθ-O' NHC0CH* 48 3350,1655 2,3(s,3H),5,1(s,1H), * 5 1580 6,8(d,2H),7,35(d, _ 2H),8,25(s,1H).

56 6 8 8 4 0 az) D-α-(2-p-aminosulfonyylianilino-4-hYdroksi-5-pyrimidinvvli)-ureido-p-hydroksi- fenvvliet ikkahappo________ 1,405 g (0,005 moolia) 5-amino-2-p-aminosulfonyvlianilino-4-hvdroksi-pvrimidiiniä lietetään 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lietettä yhdessä 4 g kanssa trimetyylisilyylidietvvliamiinia kuumennetaan ref-luksoiden, kunnes liukeneminen on tapahtunut kokonaan (10 - 30 minuuttia) . Liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, otetaan uudelleen 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja tiputetaan jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisältää 530 mg fosgeenia 35 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan vielä 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin tyhjiössä. Jäljelle jääneeseen kiinteään tuotteeseen lisätään jäissä jäähdyttäen 30 ml metanolia, jolloin tuote liukenee. Lyhyen ajan kuluttua saostuu analvysipuhdasta 7-n-aminosulfonwli-anilino-2-hydroksi-oksatsolo-/5,4-d/-pvrimidiiniä, joka erotetaan imulla ja kuivataan.

1,3 g näin eristettvä välituotetta lisätään annoksittain ja jäissä jäähdyttäen liuokseen, jossa on 700 mg (4,5 millimoolia) p-hvdroksi-fenyyliglvsiiniä ja joka oli valmistettu käyttämällä 4,5 ml 1 n natriumhydroksidia 50 ml:ssa 80-prosenttista tetrahydrofuraania.

Tällöin pH-arvo pidetään noin 7,5. Jatkoreaktio ja jatkokäsittely tapahtuu esimerkin lt) mukaisesti.

Saanto: 1,36 g (76 %), IR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 5,15 (s,lH), 6,77 (d,2H), 7,22 (d,2H), 7,80 (g,4H), 8,31 (s,lH).

Analogisesti syntetisoitiin: 57 68840 A R Saanto IR-Spektri NMR-spektri foi\ „ -1 signaalit, ppm (DMSO + CDjOD) ba) f\ NH-/Vso2NH2 81,5 3320,1645, 5,50(s,1H),7,05 t · ^ 22 1535 (m.2H),7,45(m, D'L· 1H),7.8(q,4H),8,35 _(s,1H)._ bb) NH-O-S0,NH9 ’68 3300,1650, 5,4(s,1H),6,45(m, \CT\ » w 2 2 1540 2H),7,6(s,1H), D,L _ 7,8(q,4H),8,35(s,1H).

HO. , be) NH-ö-S0?NHp 54 3320,1655, 5,15(s, 1H) .6,75 WD,L W 2 2 1545 (m,2H),7,3(m,1H), _7,8(q,4H),8,35(s,1H).

be) HO-^V NH-/\so2NHCH, 73 3330,1655, 2,45(s,3H) ,5,15(s,1H), \=S * D 1550 6,80(d,2H),7,30 (d,2H),7,75(q,4H), _8,35(s,1H).

bf) NH-fVs02NH? 79 3300,1660, 2,45(s,3H) ,5,50 5 ' 1555 (s.1H),7,05(m.

2H),7,40(m,1H), 7,80(q,2H),8,35 ___(s,1H)._ bg) /~V NH-^-S02NH2 71 3300,1650 5,15(s, 1H) ,7,45(m, W W ά ά 1550 5H),7,80(q,4H), _____8,35(8,1H).

58 6 884 0

Esimerkki 2

Natrium-7-{D-a~/(2-svklooronyyli-4-hydroksi-5-pyrimidinvvli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetvyli-kef-3-em-4-karboksv-laatti ____ 1,72 g (0,005 moolia) esimerkin la) mukaisesti saatua ureidokarboksvv-lihappoa ja 2,1 g 7-amino-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karbokswii-happo-bentshydryvliesteriä (0,005 moolia) liuotetaan vhdessä metyleeni-kloridiin. Tähän liuokseen lisätään jäissä jäähdvttäen 1,15 g (0,0055 moolia) disykloheksyvlikarbodi-imidiä ja liuosta kuumennetaan 8 tuntia 5°C:ssa. Tämän jälkeen muodostunut urea erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tvhjiössä kuiviin. Vähäiset epänuhtaudet poistetaan kromatografoimalla piihappogeelipvlväässä (eluointiaineena metyleenikloridi-metanoli 12:1).

Bentshydryvliesterin saanto 3,2 g (82 %).

Näin saatu tuote suspendoidaan oieneen määrään metvleenikloridia ja suspensiota, johon on lisätty 2 ml anisolia ja 10 ml trifluorietikka-happoa, sekoitetaan jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia. Sen jälkeen lisätään kaksi kertaa 50 ml tolueenia ja haihdutetaan kummallakin kertaa tyhjiössä kuiviin. Muodostuneeseen tuotteeseen liöätään eetteriä ja sen jälkeen eristetään suodattamalla. Lisäämällä laskettu määrä nat-riumetyyliheksanoaattia metanolissa ja lisäämällä eetteriä saostetaan natriumsuola, joka erotetaan imulla ja kuivataan tyhjiössä.

Saanto, natriumsuola: 2,23 g (91 %) IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1550 cm ^ NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,20 (m4H), 1,95 (m,lH), 2,1 (s, 3H) , 3,45 (q,2H), 4,85 (q,2H), 4,40 (d,lll), 5,55 (s,lH), 5,60 (d,1H), 6,75 (d,2H), 7,3 (d,2H), 8,50 (s,lH).

Esimerkki 3

Natrium-7-{D-a-/(2-syklopropyyli-4-hvdroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metvyli-tetratsoi-5-yvli)-tiometyv-li/-kef- 3-em-4-karboksylaatti____

Esimerkin 2 kanssa analogisella tavalla saatetaan reagoimaan keskenään 3,44 g (0,01 moolia) esimerkin 1 a mukaista ureidokarboksvvlihappoa ja 4,94 g (0,01 moolia) 7-amino-3-/l(l-metyvli-tetratsol-5-yvli)-tio- 59 6 8 8 4 0 metyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-bentshydryyliesteriä . Suoj a-ryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 4,52 g (65 %) natriumsuolaa. IR-spektri 1760, 1660, 1610, 1540 cm ^; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,25 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 3,50 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), osittain liuotinpiikin peittävä)LM), 4,80 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,45 (s, 1H).

Esimerkki 4

Natrium-7-{D-a-/(2-svklopropyyli-4-hvdroksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido)-3-/(2-metvyli-1,3,4-tiadiatsol-5-vyli) -tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_ Käytetään 700 mg (0,002 moolia) esimerkin 1 a mukaista ureidokarboksvy-lihappoa ja 1,02 g (0,002 moolia) 7-amino-3-/(2-metyyli-tiadiatsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-bentshvdrvyliesteriä. Suojarvhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 540 mg (39 %) natriumsuolaa. IR-spektri: 1760, 1655, 1615, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 4,45 (α, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,45 (s, 1H).

Esimerkki 5

Natrium-7-{D,L-a-/(2-syklopropyyli-4-hvdroksi-5-pyrimidinyyli)-ureido/- 2- tienyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef- 3- em-4-karboksvlaatti _______ Tämä kefalosporiini saadaan, kun lähtöaineena käytetään 1,0 g (0,0029 moolia) esimerkin 1 b ureidokarboksyylihappoa ja 1,5 g (0,003 moolia) esimerkissä 3 käytettyä bentshydryyliesteriä ja kun reaktio suoritetaan esimerkin 2 mukaisesti. Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 930 mg (48 %) natriumsuolaa.

IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (g, 2H), 4,90 (dd, 1H), 5,5 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

Esimerkki 6 60 6 8 8 4 0

Natrium-7-{D-a-/(2-p-aminosulfonyvlianilino-4-hvdroksi-5-pyrimidinyy-li)-ureido/-p-hvdroksi-fenyvliasetamido}-3-/(2-metyyli-1,3,4-tia-diatsol-5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_ Tämä kefalosporiini saadaan, kun esimerkin 2 mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineena 950 mg (0,2 m moolia) esimerkin 1 az) ureido-karboksyvlihappoa ja 900 mg 7-amino-3-/(2-metvyli-l,3,4-tiadiatsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kefalosporaanihapon difenvvlimetvvliesteriä. Liuottimena käytetään metvleenikloridin ja dimetvvliformamidin 2:1 seosta. Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 821 mg (54 %) natriumsuolaa.

IR-spektri: 1760, 1660, 1600, 1150 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,7 (s, 3H), 3,50 (g, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,90 (d, lH), 5,50 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 8,37 (s, lH) .

Esimerkki 7

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-isopropyvliamino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-vvli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_’_ Tämä kefalosporiini saadaan esimerkin 2 mukaisesti siten, että käytetään 3,55 g (0,01 moolia) esimerkin le ureidokarboksvylihappoa ja 4,94 g (0,01 moolia) esimerkissä 3 käytettyä kefalosporiinijohdosta.

Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saanto: 3,65 g natriumsuolaa (51 %) IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1545 cm-1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,15 (d, 6H), 3,55 (q, 2H), 3,90 (s, 3H + m, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, lH).

Esimerkki 8 61 68840

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-isopropyyliamino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-metyvli-l,3,4-tiadiatsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti__

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä 500 mg (0,0014 moolia) esimerkin 1 e ureidokarboksyvlihanpoa ja 720 mg (0,0014 moolia) esimerkissä 4 käytettyä'kefalosooriinia. Saanto bentshydr^vliryhmän lohkaisemisen jälkeen on 460 mg (46 %) natriumsuolaa.

IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1550 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,15 (d, 6H), 2,75 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,25 (q, 2H osittain liuotinpiikin peittämä), 5,0 (d, 1H) , 5,45 (S, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Esimerkki 9

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hydroksi-2-propyvliamino-5-pvrimidinvyliureido/- 2- furyyliasetamido}-3-/(l-metyvli-tetratsol-5-yvli)-tiometyvli/-kef- 3- em-4-karboksylaatti________________

Esimerkin 2 mukaisesti saatetaan reagoimaan keskenään 670 mg esimerkin 1 f ureidokarboksyvlihappoa (0,002 moolia) ja 1,0 g (0,0021 moolia) esimerkissä 3 käytettyä kefalosporiini-bentshvdrvvliesteriä. Bentshvdryylisuojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 680 mg (50 %) natriumsuolaa.

IR-spektri: 1760, 1655, 1615, 1545 cm-1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (t, 3H), 1,6 (q, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,4 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).

Esimerkki 10

Natrium-7-{D-a-/ (4-hydroksi-2- (2 ' -metyyHäilyyliamino) -5-pvrimidinvv-li)-ureidoZ-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-!-/(1-metyvli-tetratsol-5-yyli) - tiometyy li/-kef-3-em-4-karboksylaatti____

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä 370 mg (0,001 moolia) esimerkin 1 1 ureidokarboksyylihappoa ja 500 mg (0,001 moolia) samaa 62 68840 bentshydrvvliesteriä kuin esimerkissä 3. Bentshvdrvylisuojarvhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 385 mg natriumsuolaa (53,5 %) .

IR-spektri: 1760, 1655, 1615, 1540 cm NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,8 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,85 (leveä s, 2H), 4,35 (g, 2H), 4,85 (m, 2+1 H), 5,40 (s, 1H) , 5,55 (d, 1H) , 6,7 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,0 (s, 1H) .

Esimerkki 11

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hvdroksi-2-(41-hydroksisvkloheksyvliamino)- 5-pyrimidinyvli)-ureido/-2-tienyyliasetamido}-3-/(2-metyyli-tia-diatsol-5-yvli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti__

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti. Käytetään 815 mg (0,002 moolia) esimerkin 1 v ureidokarboksyylihapooa ja 1,0 g 7-amino-3-/(2-metvyli-tiadiatsol-5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksvvlihapon bentshydrvv-liesteriä (0,002 moolia).

Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 640 mg natriumsuolaa (42,5 %).

IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1540 cm "S

NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,8 (m, 8H), 2,7 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,5-4,1 (m, 1+1H), 4,40 (q, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).

Esimerkki 12

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hydroksi-2-p-hydroksianilino)-5-nvrimidinvyli)- ureido/-2-tienyyliasetamido}-3-/l-metyvli-tetratsol-5-vyli)-tio- metyyli/-kef-3-em-4-karboksy laatii ____________

Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti. Käytetään 400 mg (0,001 moolia) esimerkin lah) ureidokarboksyylihappoa ja 500 mg (0,001 moolia) esimerkin 3 bentshydryyliesteriä.

Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 220 mg natriumsuolaa (29,5 %).

IR-spektri: 1760, 1655, 1615, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 3,45 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (q, 2H, osittain liuotinpiikin neittämä), 4,95 (dd, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,5 (m, 5H), 8,25 (s, 1H).

li 63 68340

Esimerkki 13

Natrium-7-{D-a-/(2-asetyyliamino-4-hydroksi-5-Dvrimidinyyll)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido} — 3—/{2-metyyli-tiadiatsol-5-yyli)-tio-metyyll/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Syntetisoidaan esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (0,0028 moolia) esimerkin 1 ay) ureidokarboksyylihappoa ja 1,53 g (0,003 moolia) 7-amino-3-/(2-metyyli-tiadiatsol-5-vyli)-tiometyvli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-bentshydryyliesteriä.

Natriumsuolan saanto 750 mg (36 %) IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1545 cm NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,3 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,45 (q, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,60 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Analogisesti valmistettiin vielä:

Natrium-7-{D-a-/(2-p-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidinvyli) -ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetyvli-kef-3-em-4-karbokfevlaatti

Natrium-7-{D-a-/2-p-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-metyyli-tiadiatsol-5-yyli)-tiome-tvyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7-{D-a-/(2-sykloheksyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksylaatti

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(4'-hvdroksi-sykloheksyvliamino)-5-pyrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-metyyli-tiadiatsOl-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti Natrium-7-{D-a-/(2-sek-butyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hvdroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1,2,4-tiadiatsol-5-vyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Esimerkki 14 64 6 8 8 4 0

Natrium-7 {d-ö(- [(2-(31 -aminosulfonyylipropyyliamino)-4-hydroksi-5-pyr imid inyy .1 i ) -ureido] -p-hydroks i-f enyy 1 iasetamido] -3- [ (1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyylil-kef-3-em-4-karboksylaatt i_

Syntetisoidaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 600 mg (1,35 mi 11imoolia) esimerkin 1 ab) ureidokarboksyylihappoa ja 680 mg (1,36 millimoolia) esimerkin 3 kefalosporiinia.

Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 460 mg natriumsuolaa (42 %).

IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1550 cm“l; NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 2,0 (m, 2H, 3,75 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,6 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).

Esimerkki 15

Natrium-7-{D-<*- [ (2-(3'-aminosulfonyylipropyyliamino)-4-hydroksi- 5-pyrimidinyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyy1iasetamido}-3-asetoks i-metyy li-kef-3-em-4-karboksy laatt i________

Syntetisoidaan esimerkin 6 tai 14 mukaisesti käyttämällä kuitenkin esimerkin 2 mukaista kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 47,5 %; IR-spektri: 1760, 1650, 1615, 1550 cm”l; NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 2,0 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4,80 (q, 2H + d, 1H), 5.45 (s, 1H), 5,60 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).

Esimerkki 16 65 68840

Natrium-7- {d-<*- [ ( 2- ( 3 ' -aminokarbonyylipropyyliamino)-4-hydroksi- 5-pyrimidinyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamino)-3-f(1 -metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti

Syntetisoidaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 800 mg (1,9 millimoolia) esimerkin 1 ac) ureidokarboksyylihappoa ja 950 mg esimerkin 3 kefalosporiinijohdosta.

Suojaryhmän lohkaisemisen jälkeen saadaan 602 mg natriumsuolaa (40,5 %).

IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1555 cm-1? NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 1,9 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8.10 (s, 1H).

Esimerkki 17

Natrium-7-{ϋ-*~[(2-(21-asetyyliaminoetyy1iamino)-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido)-3-f(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli1-kef-3-em-4-karboksylaatti____

Syntetisoidaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 425 mg esimerkin 1 ae) ureidokarboksyylihappoa (1,0 millimoolia) ja 500 mg esimerkin 3 kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 355 mg natriumsuolaa (46,5 %); NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,2 - 3,5 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8.10 (s, 1H).

66 68840

Esimerkki 18

Natrium-7-{d-o<- [ ( 2-p-aminosulfonyylibentsyy1iamino-4-hydroksi- 5-pyrimidinyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-[(1-metyyli-tetratsoi-5-yyli)-tiometyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti

Syntetisoidaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (2,05 millimoolia) esimerkin 1 ak) ureidokarboksyylihappoa ja 1,1 g (2,2 millimoolia) esimerkin 14 kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 950 mg (54,8 %) natriumsuolaa; IR-spektri: 1760, 1655, 1615, 1550 cm-1; NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 3,5 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,55 (s, leveä, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,1 (s, 1H).

Esimerkki 19

Natrium-7-{D-°(- [2-p-aminosulf onyyl ibentsyy1iamino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksi-metyy li-kef-3-em-4-karboksy laatt i____

Syntetisoidaan esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä 700 mg (1,43 millimoolia) esimerkin 1 ak) ureidokarboksyylihappoa ja 600 mg esimerkin 2 kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 535 mg (47 %) natriumsuolaa; NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 2,05 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,9 (m, 2 + 1H), 5,5 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,75 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H), 8,1 (s, 1H).

Esimerkki 20 67 6 8 8 4 0

Natrium-7-{d-o(-[(2-p-aminosulfonyy1 iän i1ino-4-hydroksi-5-pyr imi-dinyyli)-ureido]-p-hydroks i-fenyy1iasetamido]-3-[(1-metyy1i-tetratsol-5-yyli)-tiometyy1i]-kef-3-em-4-karboksylaatt i_ _ 1,2 g (2,53 millimoolia) esimerkinl az) ureidokarboksyylihappoa liuotetaan 30 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään liuos, joka sisältää 1,36 g (2,75 mil1imoolia) 7-amino-3-(1-metyyli-tetratsoi-5-yyli)-tiometyyli-kefalosporaanikarboksyyl happo-difenyyli-metyyliesteriä 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Jäissä jäähdyttäen lisätään 0,57 g disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 30 mitään kuivaa metyleenikloridia ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 8 tuntia. Metyleenikloridi poistetaan vesipumpun tyhjiössä ja disykloheksyyliurea erotetaan suodattamalla. Sen jälkeen haihdutetaan suurtyhjiössä kuiviin ja jäännökseen sekoitetaan kaksi kertaa 40 ml metanolia ja kerran metyleenikloridia. Jäljelle jäänyt kiinteä tuote erotetaan imulla. Ohutlevykromatogrammin (ajoaineena metanoli/metyleenikloridi 1:5) perusteella se on yhtenäinen. Difenyylimetyyliesteriryhmä lohkaistaan esimerkin 2 mukaisesti. Natriumsuolan valmistaminen tapahtuu dimetyyliformamidissa natrium-heksanoaatilla.

Saanto: 1,24 g (61 % natriumsuolaa (sisältää NMR-spektrin perusteella noin 1 moolin dimetyyliformamidia).

NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 3,45 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), osittain liuotinpiikin-peittämä), 4,88 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,55 (d, lH), 6,72 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,38 (s, 1H).

IR-spektri: 1760, 1660, 1605, 1150 cm-1; Tämän kuvauksen kanssa analogisesti syntetisoitiin seuraavat kefa-losporiinit lähtemällä 7-amino-3-(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tio-metyyli-kefalosporaanikarboksyylihappo-difenyy1 imetyyli-esteristä tai 7-amino-asetoksimetyy1i-kefalosporaanikarboksyylihappo-dife-nyylimetyyliesteristä ja vastaavasta ureidokarboksyy1ihaposta: 68 6 8 8 4 0 » * * ä <r> * E, s*CCiC ®Cra cmtjcosC'-n

·"*. r£ WrSBK ro K ~-^0 - -Ό -t-K

O· * »(\j (M r* »r· flin «w<—v gwvo .»(\j co v o* «o » « « a »v_^to oo DC '— in S * jg jj — Ό Ό a ö m * T- in-4 ►—' x) q -h -4- m—>---- m *ö > » <* rH » «oot'-vo <y>w » n »lOJCf^o »to mir\ » »m «ομί * 32v-^ ro t* » » ns *vo t*» «ro·· 32 cm m ·> ·· c^- oo •h c ·> ·* oo * m «cm « ro »✓“> *o M tri —Ί »O » *-^32^-^ «

+j-H KrKS^. «/-N® s^oo Brir\^K

Ai ,w , m + r- cm 32 «M 32 *----C'- o + SKBr 1) «CM » »CM »CM »CM « » »CM » CM CM * tV> e »xJ “ö » 8 *t) »N^ b) *in » · ei to. Q 8'---"O wo*T>t^ 33 '-'S 8 T)'—' i o m—m in^ in—-— i »cm in— «w^in ώ m o ovo mo 4101000^ - o o-^cm n m § p « « » » « »»» »b B » »b « « » g o cm in m 00 m-4· irwor-w cm in t-e*. t*. 00 00 in o in o voin in m mm ^ vOr M3r \Q r- rr r r c- r pjj k * «i « « «k «k m u 00 00 o m voo vo o vo o

t^vo t^vo t'-vO

r r r r- r r 11 k 1 — » o m m JJ 1 « « c ^ VO -4 <J\ IS * m vo m (0

CO

o 4 ·>--- CM >1 .

32 >1 I

o <d to -h ~ 2 a; to j-\J V.

iöh:o x-n ^ « Λ_» n a & -I O o to cd ,0 I I Ό ft-H t* r* τ- 1_l -h Π3 Ai * /-^v <uä m se. o >-1 -h 0) S rr PHg.

0 o m-*Λ CJ , 32 SC_ 25 32

1 )-te O I — Λ m G

S-B-8S-iL· ° g 8 ; *-g _° Ί ?

CM CM CM

S CM CM

CM O O

0 CO CO

“ φ φ φ 1 *4 »4

< Λ P Q

?. & &

E

•H

(0 ω »- cm m .

CM CM CM

63 6884 0 at /—N.

>«—s 3C * * s in r /-N ^

..—v m r- m O O - ’ ««3 X X

q tA * « - « a- ·Η Ό'— <r n r 04 . cm 1n O > ¢)^ -3 tn CO Ov · r-lw'X -'-ά— · IA *10 IA -3 wX -3·«J «IA H r <0 fl *3 *0 ·

Q OS « ·» « « -3 <0 f— ·- «IA »w «IA'—CQ

r_j «IA « ^invD^ « « C ·> q /«> ««%0 103 IA

\ «B^-s K X D^t«.w X IAX « « “S- «

O ΧΙΠ^Β IA . «IA ΧΧ·Η LA IA AJ CO <^>IA “O

Kfl k> n^—·· ·> fyj t" ® »fO * * · SC VO X

2 » « Q£S β/> · * ,^ · 10^ β m ^ k -ί q «xs-e wtt-^wx a2 =^χω “C- “* —' _ _____ I v—' IA « « T- w«Ö ?r IA T- LAX n X—s cr g IA «CM in Cn Ό TJ A~ « -3-W jr « en «A-C\j WT-Xw . 94 - en*ö «m «tj>— «e «o«*ö « · o +r-m t1 & « m*—o S-'— fn^-O^ x m^vo x) m c\j «co ij _ m O 00 IAS A- «IA> AJ o ^ * .“Ö · f: j, en « «en « «ia -in«3·, « «en «a- « cm b^s ti ^ « ~-« « ^ «IA'-' « ^ «ii *ö ^ «^ «^ S tl /-'•tfX'-'' 2*3 X 00 X -v£> e—« S*iXSK «envo « S4 m X ΓΪ (M -CM KV> VO O CM f ▼“ C** *2

_. CM « «CM « «·'-' « « «X ««« « « « « « X -3 LA X

f ™ « OV-'Xrd ·# T~A-CO ΟΑ-^'ϋM IA CM

gm crX'-'O ^ffir-(D'X ^ + X X'^X'·-' » « « « «

.1, —'CM o---IA AJ «> . CM IA AJ T- « « O AI O r~ IA

2 1» .3· «Ό O -3 »O(u « O « «'—*'—* -3 «VO «IA X Xs—'X

« 0 « - - 0 · *Ö «0ΌΧΧ «a « B « IACM^-IAT- (Α'-ΊΑ X m-—-—----- AJ----'AJ AJ IA—IfV^CO O * «IA «

« 0 β « O

« « AJwwA-—

OO OO lAO OO

m m voin in in vo ia

, lO r Ό τ— Ό T- VO O O

^ ^— x~ r— t— r- r~ r~ r~ VOlA

X O · » - « «« «« M3 τ- Μ o o öin 00 00 *-*- VO O VO O VO O VO O * «

A-VO A-vO A»vO A-VO O iA

t-t« t—T“ Y— r" f f VO O

O A-VO

4-1 1- γ—

• C

<0 <#> en CM A- -3 '3 · » 10 ^ * « I A* tn

Ai O (0 aö ' g tj m O ^ ^

£ 7? ti M S O O

β O Ή _ n o '«x

Ai Dh Ai _ ·“ *“ m

o «o ^ JS

ό j: id r . ^ ·“ -H -A 0 t- 1)Λ Ή j-i 5- co X >1 Q) 2-2 J^x-Z aT _ I 2—0 I 2^U |""\ „

Q _/ 1/ a ' aP aP

^ =3 8 z^f^S g

? f g \» S

l I o-

CM CM CM AJ IA

x x X £ a 2222 o

AJ CM CM CM X

OOOO 2

CO CO CO M ^CM

Ή H Λ

X X X X

2- 2- 2- X” ^ «J 2- - ό rC |4 s^' ό e x

•H

tn -3 ia VO A-

ω AI AI CM CM

en

CM

70 • ia — -«o 6-8 8 4 0

IA - -4 « - IA »A

O “'—T“ ffi »Av-»® -4 -

Θ IA LA »VO O CO O IA IA »A O

O OVTJ - » -CO - -IAh-Is- - MOO - - - - - Q /%/*N «V U « » «t a« «k «h «k Q '-'-TO'-' ffiffivO'-' ®invoc^- ffi^voc^co ® ® ® ® ® O ® VO IA »At- <J\ IA »A® AJ CM c- (VJ -4 CM - »O» - - - « · - - - * *t- - - - - - - » « » o -'-n m - o^-s^s go σ' σ' «οό σ' 23 σ'® t*» >—'® w®®®® wö®®®® --------- 5 '—'CM - I ΙΑ Ο τ~ - lAr r lAr· in'—r- t- t- r in in in in m

D lA —^>CvJ OVO' σ> - - » - ΟΛO ---- ·ί ΙΑ-ί NS

w -4 o'® «-· - -<ö® -τί^ a « -σν*öΌ θ «> - - - - - Β -wrs m-4 —»A (Awwww m ----—^ »A-4 IAVO ί-· , bl· min - m - ιηοιηο -4 m mm m u ^ m Μ - - -ΙΑ fl - -OMOCMIA - IA 00 m r- ------ ΐ n ^-4 O ® ® ® ® IA θ' ® ®<flAt^0O ffi^lAVOC-TcO ® » ® ® ® ffi rn -H ® inCM r- CM CM ΙΑτ- CM CM® VO IA τ-t-CM t~ r? ,Η IA - - - - - -- -- * - - - - »(vj - - - - ------ ini m -'-ία ό α o* σ*'-'^ «ο σ*'-'·'-—σ' Ό «OtJO n m a ffi ——'—® — '-'K® ffi® —' a ® ® ® ® '—''—^

I c '—ΊΑ -lAO O O T- -IA in CM T- CM CM in'—' r- CM CM τ- lAlAOOUMA

g Cn C*- —A -4 IA »'-^ΙΑ -4 - - » - -¾- -4 - - - - 4 CT» <TivO CM IA

S.H - M ffi - - - - CO ffi - - CT« *0 a - - <0 Ό Ό *Ö ------ Z m CM'—'T- VO 00 IA 4—CM ffi IA— ----- IA 4 —'——' CM IAin f-ffi

IA O O O O O O

m vo m vo m vo in > vo vo T- vO VO vO τι r- T- T- r» T“ T- r* g 5 o o o o o o o m o o

vO O vo O vO O VO O VO O

n-VO e—VO h-vo e-VO O VO

r r T-r- r r- r r r r O 10 10 e · O ^ _ m vo to • tn £3« δ * >2 ti M Ή -H ® ® ® ® ® (OOH)

Ai OjA; t- t- t- t- t- O (C irt Ό £ 0) •h -h ε

(D I—l -H Irt >i W D >i <D

O st* k, ^ flaT W «P rVjf ij=f ° IrJ Jp< A=( «H.,

CM

»A

Ä

. CM O

»A ffi CM w

ffi Z £ Z

O CM Z CM CM

_ O O O ffi ffi O

OS co co o z o co

I ffi I ffi I O» I

Φ °tj) Φ φ φ φ φ Φ -< o o o o o ffi ffi ffi ffi s e tn O τ— CM IA -4·

pq IA »A IA IA IA

7i 6 8 8 4 0 ·» ____ ...-- -- »ο»

» *>CM

^ > ,—v C'- ft O ^ “ Ä Ό O 11 ] « * « ·> * » * « « «> « it t* it f—t (O f Γ" ft, ft t ft/"\ ft fi O -23-4 ÄKÄÄ» ssk^ $»«aqo c*** * 0 X β(Μ ·> ΗΛ T-t-C\J W <Οτ·τ“Κ(Μ ΓΟ r“ T~ (M Jlj PC C\J r- CM C·»· (\)^ ft * ·> ft JS- «k 0k ft(\J «k ft ft >\ «k (\J C\J ft ft ft ο «ιηΰΐ BDOOro wtJO »Ό βΌΌτί « · σ' m ·ϋ »

Sg w *>mm mm mm oo coo^o mmo mw —m o m pc Q ~imss ovovmro övovvorovo cr\ cr\vo mm oioianoj _, « ft ft ftftftftii *»«««» » ft » «^ ^ · « ft »

s ro -vo1'- ro-4 ms^ ro-4 lASf- ro-4 mt- - «^tovoO

. R* >-v ® tv. rr> w £ t 4j" K +ίΐχ XXXXB χχχχχ4 ΚΪΧΚ/^S rCKffiSN^

m-H m f\J t“ CM r- CM CM r- CM v^ CM CM r- CM CM EC CM CM r- CM PC f XK>rr PC

--- «σι ..«·«*- . . . .n . to . . . < RBtlOn σ*8 ητ) - s σΉϋϋ * fftfMO * «o •etifl''· 1 c mo o moo mmmm ι o o o mO'-' mo mm—o wmmocv*— ct £, oct\komm ^^ms^w -a·-4·<1·t--vo-4· τ-σ*σννο *m £ -H »···».· ..... ------ ------ ....¾.

2 to cm -4 mt'-oo ro-4 mvo m.4 mvo t^-ao 10.4· mvo c»-co cm ro~4 m*—co 0 VO.

1 ft 0k 0k . 0k 0 00 m 00 xj -4 m vo m voo ι vO VO VO VO vovo i r- T- T- r~ τ-r (¾ * * *t «ι — t m ^ 00 00 om 00 00 VOO VOO VOO VOO vor C'-VO fv\0 (V.VO C^vp c^vo t* r r t· r r r*r- r r 0 ti m m C n ft

s ^ κν Ov -4 vf O

^ vo vo m -4 m

cn X

Ο ιπ3 :ιϋ Λ ή 4J

S o “, C' C' ηΐ ~ O;

Ofl-M· « 5 β S § Ό JS CU _ •H -H g ^ ▼· r- T- Τ

Ο ι—I *H

M >1 in 1

O >1 <D

Q »s m m &z m smz m sm κλ p\ κ PC |“\ * ι-^λ PC |N K 2-0 I. J-r kr k“ H.

co- co -

CM IO

CM CM § O

2 CC O O

e: 8 8 I o I

φ . φ φ φ φ „ φ φ φ φ φ 00000

• K KK K K

E '

•H

W

w m vo N· co <j\ 10 ίο to 10 ro 72 68840

N

·4 Ism

Θ · S3 «O

O * ·* * ·✓> · « «t ·) ft «k ^ «k ft\0 «k o fficKacc se *zscz rscss«. ** ez“z «°° O CM Ä T- C\J tp m K m V- T~ <—n wmr-«—v « \ * C\J * ft CsJ ft » « » C\| ** * ftjlj if\ » k JjJ/^ Ο σ’-Μ'ϋ» BjTjt) β ·> η τ3 t3 r- ·> « >ö z

Sw O*'— '— — B*—"0 s-" « m^w «cm m—o m'-' m Stinoin win^t^'d i in in <ö q .4 >4 m c*-c- σ\> omot- go own .— men on^ - ^ * ft ft · *i ft'kl » » ft «k ft^(TN<^ ·* ·> ft^} s KWinvot*- ic\H4ms cum · - mm-4 -w a k 3 ·* -t“ ^ iJ J ä mK*KsS* κχ^-^κ sTaTtC"-^ _y ,H m m T- T- <f V CU *S CU <r- <f t- CU -4 te -ta *- CM CM CM te pj ^ Ä^Ä»*k*k «k φ «k » #» «k «k »(M Ό CM ·* *k *k «k χ- «k ft at m >Ξ^333>5. j^V^S^Enn ^a jMMr ΐ e mininooin o m o O in in inin^in^iri ininin^cu* ai tji r-OVOVVO-4CM -4 CU -4 in VO O 0im44 0 0 to vo min - -

S-h «««««« «««*«« ».«««** - « « «Ό «J

z en cum-4in>-οο m-4-4invoco *-m-4mc-oo r----uv---- o’ f- | » » » o o oo o •ft in vo voin vo i vo vo VO T- vo ^ . r r- r r r- . . ft ft ftkftk ftkftk «k mv oo oo oo om

vO T- VO O vo O VO O

C-VO t*-vO C'-vO · C'-vO

T-r* . r-r- T~ r r- τ ο e in in 2 ^ m σ» T- en • $ m vo vo. m f i , U1-

X

O <0 :(0 ΛΗ +J

<0 o-h C* Cl C* _ X Q*X 2 λ ΊΓ ti e qj fH -h g ▼" r~ .<D «-H *H U >i CO D >ι Φ ft

f\ aT f\ aT W JT

U{ tU( tU{_ co- co- " io ni m Z §

K O CM

o i o te _ O ,/s, CO o ai o Γ il m m

<-» <-N

T CM CM

CM K K

ZOO

O w w . Φ ¢,-/0 a * Ä L/ * w o · T- cm m W -4 -4 · «4 <4 68840 73

Esimerkki 44

Natrium-7-{D-a~/(4-hydroksi-2-propyvliamino-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetvvli-kef-3-em-4-karboksv-laatti__

Liuokseen, jossa on 3,35 g ;(0,01 moolia) esimerkin Id ureidokarboksyv-lihappoa 30 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia ja 10 ml dimetvyli-formamidia, lisätään 1,01 g (0,01 moolia) N-metyvlimorfoliinia. Liuos jäähdytetään -15°C:een ja samassa lämpötilassa siihen tiputetaan liuos, jossa on 1,1 g (0,01 moolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 5 ml:ssa metyleenikloridia. Saatu seos pidetään tässä lämpötilassa 45 minuuttia. Erikseen lisätään suspensio, jossa on 2,72 g (0,01 moolia) 7-aminokefalosporaanihappoa 80 mlrssa vedetöntä asetonitriiliä, 3 g N,0 bis-trimetyylisilyyliasetamidia, jolloin saadaan liuos. Liuos jäähdytetään -20°C:een ja edellä mainittu liuos lisätään tinottain. Tämän jälkeen seoksen annetaan reagoida -lO°C:ssa 60 minuuttia ja +lO°C:ssa myös 60 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 5 ml metanolia ja liukenematon aines erotetaan suodattamalla. Sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös otetaan 100 ml:aan vettä ja liuos säädetään. pH-arvoon 7,5. Tässä pH-arvossa ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoetyyliesterin kanssa ja orgaaniset faasit heitetään pois. Vesifaasi säädetään pH-arvoon 2,9 laimealla suolahapolla samalla jäähdyttäen jäissä. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan tyhjiössä. Vesiliuos ravistellaan vielä kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa, etyyliasetaattifaasi kuivataan ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Saadaan toinen tuote-erä, joka ohutlevykromatogrammin perusteella on identtinen ensiksi saadun tuotteen kanssa. Molemmat kiinteät tuotteet yhdistetään ja liuotetaan 80 ml:aan kuivaa metanolia yhdessä lasketun määrän kanssa natrium-etyyliheksanoaattia. Pieni määrä liukenematonta tuotetta erotetaan suodattamalla ja saostaminen suoritetaan loppuun lisäämällä eetteriä. Saostunut kiinteä tuote erotetaan imulla ja kuivataan.

Saanto: 3,18 g natriumsuolaa (53 %),

IR-spektri: 1760, 1655, 1615, 1545 cm S

NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (t, 311) , 1,65 (α, 2H) , 2,05 (s, 3H), 3,2 (a, 3H), 3,45 (a, 2H), 4,80 (n, 2H + d, 1H), 5,50 (s, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 6,75 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) .

’ *.· -;jr···. 1 -:-:------------ _____ 74 68840

Esimerkki 45

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(41-hvdroksisykloheksyvliamino)-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hydroksi-fenyvliasetamido}-3-karbamovvli-oksimetyyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti__

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 1,32 g (0,005 moolia) 7-amino-3-karbamoyylioksimetvyli-kef-3-em-4-karboksyvlihapnoa ja 2,02 g (0,005 moolia) esimerkin lt ureidokarboksyvlihappoa. Natriumsuolan saanto: 1,47 g (41 %) IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1540 cm NMR-spektri: (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,8 (m, 8H), 3,55 (α, 2H), 3,6-4,1 (m, 1H + 1H), 4,8 (leveä, 2H + 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 46

Natrium-7-{--D, L-a-/(2-syklopropyyli-4-hvdroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/- 2- furyvliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yvli)-tiometvvli/-kef- 3- em- 4-karboksy laatti________

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 310 mg (0,001 moolia) esimerkin le) ureidokarboksyvlihappoa ja 330 mg (0,001 moolia) 7-amino- 3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvyiihap-poa.

Saanto: 345 mg natriumsuolaa (53,5 %X* IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 3,50 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,4 (leveä d, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).

Esimerkki 47

Natrium-7-{D-a-/4-hydroksi-2-isopropvyliamino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksifenyvliasetamido}-3-/(2-metyyliamino-tiadiatsol-5-vyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 670 mg (0,002 moolia) esimerkin le) ureidokarboksyylihappoa ja 720 mg (0,002 moolia) 7-amino- 3-/(2-metyvliamino-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyv-lihapooa.

68840 75

Saanto: 870 mg natriumsuolaa (62 %), IR-spektri: 1760, 1665, 1615, 1545 cm-1? NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,15 (d, iil) , 3,0 (s, 3H) , 3,65 (q, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, osittain liuotinpiikin peittämä =2H), 5,0 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H) .

Esimerkki 48

Natrium-7-(D-a-/(2-dimetyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinvvli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yvli)-tiometvy-li/-ke£-3-em-4-karboksy laatti___

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (0,0031 moolia) esimerkin 1 i) ureidokarboksyvlihappoa ja l,0g (0,0031 moolia esimerkissä 16 käytettyä kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 1,08 g natriumsuola (55 %), IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1545 cm NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 3,0 (d, 6H), 3,5 (α, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (a, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Analogisesti syntetisoitiin:

Natrium-7-{D;'L-a-/ (2-dietyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinvvli) -ureido/-2-furyvliasetamido}-3-/(tetratsoi-5-vyli)-tiometvyli/-kef- 3- em-4-karboksylaatti

Esimerkki 49

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-isobutyvliamino-5-pvrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-asetyvliamino-tiadiatsol-5-vvli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_____

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 370 mg (0,0011 moolia) esimerkin lj.) ureidokarboksyvlihappoa ja 390 mg (0,001 moolia) 7-amino-3-/2-asetvyliamino-tiadiatsol-5-yvli)-tiometyvli/-kef-3-em- 4- karboksvylihappoa.

Saanto: Natriumsuolaa 275 mg (36 %) , IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1540 cm ^ ·, NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 0,9 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,25 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,5 (s, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 8,0 (s, lH) .

7* 6 8840

Esimerkki 50

Natrium-7-{D-a-/(4-hvdroksi-2-isobutyyliamino-5-pyrimidinvyH)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/l-metyvli-tetratsol-5-yvii)-tiometvv-li/-kef-3-em-4-karboksy laatii__________________

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttäm aLlä 1,11 g (0,003 moolia) esimerkin lj) ureidokarboksvylihappoa ja 1 g (0,003 moolia) esimerkissä 46 käytettyä kefalosporiinijohdosta.

Saanto, natriumsuola 1,02 g (52 %) NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 0,9 (d, 6H), 1,85 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (a, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Analogisesti syntetisoitiin:

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-isobutyyliamino-5-pvrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-3-/(tetratsol-5-yyli)-tiometvyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Esimerkki 51

Natrium-7-{D-a-/(2-(3'-metvyliallyyliamino)-4-hydroksi-5-pvrimidinvyli)-ureido/-p-hvdroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metwlitetratsoi-5-yyli)-tiometyy li/-kef-3-em-4-karbok.sy laatii_ Tämä kefalosporiini valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 3,67 g (0,01 moolia) esimerkin lk ureidokarboksvylihappoa ja 3,3 g esimerkissä 16 käytettyä kefalosporiinijohdosta.

Saanto: Natriumsuola: 3,4 g (49 %) , IR-spektri: 1760, 1670, 1610, 1550 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,7 (d, 3H), 3,5 (q, 2H), 3,8 (leveä signaali, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,35 (liuotin piikin alla), 4,85 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,55 (m, 2 + 1H), 6,7 (d, 2H), 7,25 (d, 2H) , 8,0 (s, 1H) .

68840 77

Analogisesti syntetisoitiin:

Natrium-7-{D,L-a-/(2-(3’-metyvliallyvliamino)-4-hydroksi-5-Oyrimidi-nyyli)-ureido/-2-furyyliasetamido}-3-/(1-metyylitetratsol-5-vyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7-- {D-a-/ (2-(31 -me tyyli ai lvy liamino) -4-hydroksi-5-ovrimidi-nyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-karbamovylioksimetyvli-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7- {D,L-a-/ (4-hvdroksi-2- (2 ' -metvyliallyvliamino) -5-pyrimi-dinyyli)-ureido/-m,p-dihydroksi-fenvyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti.

Esimerkki 52

Natrium-7-{D-a-/(2-syklopentyyliamino-4-hvdroksi-5-pvrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/l-metyyli-tetratsol-5-vvli)-tiome tyvli/-kef-3-em-4-karbok svlaatti__

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 383 mg (0,001 moolia) esimerkin In) ureidokarboksyvlihappoa ja 328 mg (0,001 moolia esimerkissä 46 käytettyä kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 425 mg natriumsuolaa (59 %), IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,6 (m, 8H), 3,5 (o, 2H), 3.95 (s, 3H), 4,1 (m, 1H, liuotinpiikin peittämä), 4,40 (ο, 2H), 4.95 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 8,0 (s, 1H) .

Analogisesti valmistettiin:

Natrium-7-{D-a-/(2-syklopentvyliamino-4-hydroksi-5-pvrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-metvyli-tiadiatsol-5-yvli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Esimerkki 53

Natrium-7-{D,L-a-/(2-syklopentvvliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-2-tienvyli-asetamido}-3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 760 mg (0,002 moolia) esimerkin 10) ureidokarboksyvlihappoa sekä 655 mg (0,002 moolia) 78 68840 samaa kefalosporiinijohdosta, jota käytettiin mvös esimerkissä 46. Saanto: 650 mg natriumsuolaa (46 %); IR-spektri: 1760, 1665, 1620, 1550 cm"1; NMR-spektri: (DMS0 + CD^OD) signaalit, ppm: 1,65 (m, 8H), 3,45 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,35 (σ, 2H), 4,9 (dd, 1H), 5.5 (dd, 1H) , 5,7 Id, 1H) , 6,9 (leveä, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) .

Analogisesti valmistettiin:

Natrium-7-'- {D, L-a~/ (2-syklopentvy liamino-4-hydroksi- 5-pvrimidinwli) -ureido/-3-tienyyli-asetamido}-3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti,

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hvdroksi-2-(4'-hvdroksisykloheksyvliamino)-5-pyrimidinyvli)-ureido/-2-furyvli-asetamido}-3-/(1-metyvli-tetratsol- 5-vyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Esimerkki 54

Natrium-7--(D-a-/ (2- (2 ’ -etyvlimerkaptoetyyliamino) -4-hydroksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hvdroksi-fenyvliasetamido} — 3—/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 400 mg (0,001 moolia) esimerkin lw) ureidokarboksyylihapnoa ja 328 mg (0,001 moolia) 7-amino-/(1-metyvli-tetratsoi-5-vyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-kar-bok svy1i hannoa.

Saanto, natriumsuola: 260 mg (35,5 %); IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1550 cm ^; NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,3 (d, 3H), 2,7 (m, 4H), 3.5 (q, 2H + m, 2H), 3,9 (s, 3H ), 4,40 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,0 (s, 1H) .

Esimerkki 55

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hydroksi-3-(3'-hydroksipropvvliamino)-5-pvri-midinyy li) - ureido/-2-furyv li-as et amidol- 3-/ (1-metyy li-tetratso1-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_ Käytetään 1,68 g (0,005 moolia) esimerkin lv) ureidokarboksyylihapnoa ja 1,64 g (0,005 moolia) samaa kefalosporiinijohdosta kuin esimerkissä 54.

68840 79

Saanto, natriumsuola: 1,49 (44 %) ; IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1545 cm-1; NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,85 (π\, 2H) , 3,3 (m, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (σ, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,64 (leveä, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (s, 1H).

Analogisesti valmistettiin:

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hvdroksi-2-(3'-hydroksipropyvliamino)-5-nyri-midinyyli)-ureido/-2-tienvyli-asetamido}-3-/(1-metvyli-tetratsol- 5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti Natrium-7-{D,L-a-/(4-hydroksi-2-(3'-hydroksipropyvliamino)-5-pyrmidinyvli)-ureido/-3-tienyvli-asetamido}-3-/(1-metyvli-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti.

Esimerkki 56

Natrium-7-{D-a-/(2-p-kloorianilino-4-hydroksi-5-pvrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsoi-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Valmistetaan esimerkin 44 mukaisesti käyttämällä 410 mg (0,001 moolia) esimerkin 1 af) ureidokarboksyylihappoa ja 328 mg (0,001 moolia) samaa kefalosporiinijohdosta kuin mitä käytettiin esimerkissä 54. Saanto, natriumsuola: 360 mg (48 %) ; IR-s£>ektri: 1760, 1655, 1620, 1550 cm"1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 3,50 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).

Analogisesti syntetisoitiin:

Natrium-7-{D,L-a-/(2-p-kloorianilino-4-hydroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/-2-furyvliasetamido}3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yvli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-p-hydroksianilino-5“pvrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-karbamovylioksimetyyli-kef- 3-em-4-karboksvlaatti 80 ’ 68840

Natrium-7-f D-a~/(2-syklopropvy li-4-hydroksi-5-pvrimidinwli)-ureido/-p-hydroksi-fenvy Iiasetamido}-3-metyvli-kef-3-em-4-karboksvlaatti.

Esimerkki 57

Natrium-7-{D-a-/(2-p-amincsulfonyylianilino-4-hydroksi-5-pvrimidi-nyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyIiasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratso1- 5-yyli)- tiometwli/-kef-3-em-4-karboksylaatti__

Synteesi tapahtuu esimerkin 44 mukaisesti. Kävtetään 1,0 g (2,05 mil-limoolia) esimerkin 1 az) ureidokarboksvylihappoa, joka on aktivoitu kloorimuurahaishappoetvyliesterillä ja trietvyliamiinilla, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa silyloi-tua 7-amino-3-/(l-metvylitetratsol-5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappoa.

Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 44 mukaisesti.

Saatu tuote on ohutlevykromatogrammin ja spektroskooppisten ominai-suuksiensa perusteella identtinen esimerkissä 20 saadun tuotteen kanssa.

Saanto on 57 I.

Esimerkin 44 mukaisesti syntetisoitiinvielä seuraavan taulukon kefalosporiinit:

H

A - (JH-C0NH*>—pS

^ CHpD

CO 0 I 2

Sh iooNa y- 81 688 4 0 0 /-% KK* A * ' K K K K * · ·

e-idaTaTtC ss SCffiÄ Ä* *c - cs^CC

k-t” r· CM BKr^lU CM τ- r- CM CM AJ . m ^ S 2 "S w ä k k k tO-4 ►K’’ * * » » * * »JCCMffi W * ^ O Ww’d'O'O « ~ B) CM - 0*·0 n *Ö Ό σ··0 r- »CM - » Ό - « CO .η%Λ-—- n Bvy > gg * —^ -*d * CT' Ό n S a mo crur\ --------- ooiavaja

O w «cr>vo κλ mirt »wir> movvo roco -d-dcoC'-jA

M . -.d tn e*- - - - - tn-d mr-f- »A-d -t*· - -d cavo r-~ - CM CM fA -Ό CO ^ ,® jH sSa^ SaSSa? Sas^fP Bsias §, « ^ .^eVn - « cr m-dV « -d 0 ΒΌΌ-d -

i e «S^lAO lfMf\ UMOITtUMOO ΙίΜΛ^Ο'-^Ο O IA IA IA

g en OC d S C^~ O <T> en <7>νθ m C—d m C^-d m (TiKMA 00~d CM dCT'iAf^O

£ . .H »«k·*·***·* eg*fc*k«k·’**··**** **·*·*·*· * * * - "* * S' en CM CM *d ITCVO CO *-(M«d»AA- CM «d AVO fc>- CO CM>d »nvOC^OO fO~dlT\C^C0 - - * * * _

o o ia O iO O O

SS in VO en VOIA

vo y- VO VO VO VO t“ 7 ^r- r- r- r- r-t- g θ o o oo o ca o»a o o H ° Sr So VO o VO& £o . tv. vo n-vo r*-vo i"«A .

O T- T- r· r- T~ r- r~ τ- r-r-

C

<C i/N »A

. cc df> . . I - w CM r- -d ©

M 5: .3 Ά K% VO

MU) O CU .

Λ UO .

rtCX:n5 _ _ —. /-% |S · · S 8 1 1 8 •ΗΉΛ ; _ __ _ _

M >1 <U

!K g" ri! r>* n« ° :U s Jk- Jk Jk co- *? co- co- co- .

CM -AI

g SN ^ g"

o- S 8 QAJ

W»A Sa § Ä W

* ? g 0 O 6 6 6 6 6 φ < o o O o o ® S Ä Ä * Ψ

g CO ov Q AJ

H in ITS MO VO VO

m W .

82 68840 - I ΙΓ\ G - m

O · · « t» VO

Q * » κ «o — · » O ^ « O K> w\ —v/—\ «k «k ·,>·—s 3 · * · * 4

q Κϊίϋ--«Λ rxs - Z 0®®'"'* -^^00 CO

o OJ 4- C\J ® ® + 4- CU'-' ® T-^-N® C\J r- X’-'^t-NX ^KK

» ·> »cj r C\J «. -® C\J -®CU - - CU - -CU ® r~ CU - « O θ'® *Ö - - -OOCVJ »flr »ϋβ ·" O t3 ti - CM - 8 -------- «o θ'---* * a— »O'---- σ·£ -----"O ·> oo ό ® ® 0Λ O in—^—' v^OOt) —trvÖ^mOO —P - m lAw O*'---'C\i 4- q <r in t*-c-e- co vo tn— «d-av'-'m oven O r; j- m tn o ^ιλιλ * - c · ·> * »KV · · »o ·> «vO · ► · — , g » » » >J «Nfl e 5 <fiT\VOC^ - dnvl· « ΚΊ-d -C'-C'-CO K>·^ .5 int>-C0 “«Tv , S ____® . .. .e . ..«___.53 ....

iJ J XXXX^X ζ“β®~» ® B-^sTtCEC ®·^®®®® Qffi^Ct^OO

y ΐ C\J T- T- (\| ® r- (\|r(M®r m Osi ® CU Csi r- JO ® q, f CU t- S r- ® qJ , « «k « «CNJ * * * »CVJ ·* * »r ·»·»·> ·«C\J » ► c\i *T" » *j * o, m σ'Ό O*ö “«ο σ' ra 'ö - ra βσ* -*ö n oi ra *c otit) e -Ό J, S ----------- '-----.^iwwwe^-----------'V-' Ο^ΐϊϊϊ I c oo m inwin momwin minwininin miiMiMn wirvwcucvjt- z> £, movvomoou -d- mc-c^tn cominc-iom -d· cm .h-d· c-ao m «d- σννο -- « β. - - » - » - -«---- - -·η ---- - - - "ΰ τ3 ra £ tn m-d-mc^ooav tninvot'-co cm-d-mvot'-oo cm<ί,£,mvo c-co tn<tm> — « » « * ·· OO O m OO OO mo vo irv vo-d· inin voin irvin VO 4- VO 4- VO 4- VDr VOr , ,- 4- r- r- r~ r~ r- t- r- r-t~ • «v « «k Ok · Λ » * · ·

ai B O in OO OO O O OO

MO VO O VO T- VO O VO O VO O

w w C'-VO t->vO C"-vO S-VO t-*VO

4-4- 4-4- 4-4- 4-4-' 4~4~ o irv in m -P »k » - e© -d· cr» - vo tn <d op vo in vo «d irv , id Ψ I I * tn 'r-ι - - λ; m O Φ y-N / k i—S *—»

r n N NN N N

« S*ae β * * * * Λί 0<4J _ _ _ _ --

Oidtn^ ^ r - ~ ~ Ό £1 ·Η , ^

•H .-rl ^ J-P

0--Η H · S ICV

u >1 ω y . D>,e- i s »irv w S&=< *=γ\

— Jk 1 Jk Jk° 1=T

CO- 1 CO - to- co-

CM CU CU

®®® cu cu

CU CU CU * Z

o O O CU CU

CO CO CO O O

* Φ ^ Φ 6 ö ,όφφή 0 0 0 0-0 o . a aa te te pm -i m vo c*-

5 VO VO VO vo VO

m M· - 68840 83 ~ m -oac

_ « - ON '-'N

^ « ► e »as ® * kn οό tL ·* Γ" ft ft 1— it k « ft ft ft ft UN U) ’ft»*' KN ®/»^ * »/---- ft ___________t ft «-ft »{E*—»ON » » g T-ffie * qkk a - a ä ac kq scr** + r~—® T- T-w^-N CM CM r* (M ® CM ffi «CM CM CC 4 KN® ^ CNJ *ΙΓ\ ffi CM ·* ^ITSÄ ·> » ·* *·4* *(\J Ό * * <T *Γ- S •‘•drocsi •'dTiKNCM & o< «o *ö · B *x) S o* * - u g► ·* » ·* O* w CN«^^ 8^® βΙ * .. V—Ό o UNUNUNw O'-'UN UNO '«'Kr »w

O COftw O ON « w 4 KNUNC'-Q -4 -4 UNO 00 KN C\l ·—"UN

^ g »m ··o m ··tn ·ο · > · ·οο » · * * » « »βκιο cl, 4 v-ft ft »4 ft KN4 UNvO - KN4 UNC'-C'- KN O^CM « -h ex »K 00 ro -® 00 e-» wo»oo

^ ·«· *<nCM ·* · · * · * · » » ·> ^ * ·> »ί IfNO

4J H /«>JtJ «k *»^W «k · *>>—^ · * -m Kra^K ^κγβ^ϊ κκκκ^κ κίίϊϊϊ K-Jun un--" (LI -H CM »^Sr ® OJ »w®t- KNKNr T- K r KMOr r rr KN t*»® CL Ή · Ό CNJ CM · T- ft Ό CM CM « » » » «CM « ·.»»··· « « » «4 tm (0 σ'Ό · · *β « ο*·ο » > σι οα ti ό Ό «ia w «a ό Ό S n ♦»'-"'—ίο » (0 Ό bs-^SO^ >—'— ----- ft-"®® O* 1 e m in 1 —co —'iron i^c*- o un un o—'tn cm un "-on in in un kn r- «—· S DN 4 UN ® C'- KN f-- 4 UN 00 C'» KN 4 On ON NO KN ro 40N0M>—S’ KN CM ft —-"00 S ή ft ft · ft ·. ft «. ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ·. » » ft ft »WO® « — Z t W ro UMO f"G0 CVJ 4 UNVOt"· 00 CM KN4 UNt·-® CM KN4 UN [ft-00 r-wwr-tft- •k *k Ä · Λ

OO UNO OO O UN UN UN

VO UN UN UN VO UN VO 4 VO UN

VO r- VOr VO r- vOr VO r- r r . T-r- rt- r r r* r- N *k#k «k«k *k *k *k *k * *

JB O UN OO OO OO OO

KBvoo VOr VO O VO O VO O

Wo C^VO C"-V0 t^vO f—VO t^vO

r- r* r r r- r- t-t- t" t-

° UN UN

sK r. a £ »' £

· CO

II -

W -H

x; to © (D /-ft '-ft '“ft ^ “Τ' at at <d (D (4

l 0. , ja jo jo jo cO

<d ex :<d Λί 0, +J r- r* r- r- r* O (C w O' 4d ·Η , ή-rl M di I—I >H < u >! <u kn 0 >, e , ® st-Ä kn Ο KN 85-Ä KN Γ“~Λ_ *

. . i“ h 5-5 J»T

? k- A«- 'w- r KN KN ®

® ® CM

CM CM XJ O O

CM CM CM CM CM

OOOOO CO CO CO CO CO

* Q Φ ö ¢1 9 * |=f 1=^' Φ [=^' Φ ., L=7 L7 s Lj3 §

6 00 ON O r- CM

H VO VO t»- .w

N

84 6 8 8 4 0 θ O «k «h to Q K S3 K t- ·> O CO ΚΛ V- \ ·* «k ·* 5¾ 0 s «0 Ό — T- w w »öin - £ in a Q m σι «w v- g «K -in<f

& IOrO

Oh + »f*- Ή «k X~ «k^—\ «k U' *

t! t! ffi BKr^S

44 CO^CO ‘Kr <1> Ή ,q (\j ..

Oh ro a ·> σ*0 - n

w «e «S4v^ 0C

i · £ oi ino^in g σ co inmmo o y ή «k «k * » » » g "0 T- m-4· mc^co •k

O

vo vo r- x- I * otf e o m m o vo o t^-vO x— r-- O.

+J

G

id # vO

rö VO

LO

i

1 I

. tn -h 44 ip O TU

rQ

O O 1 I (0 Oh rro > ixa+J . O <0 tn

. Ό 40 -H H -H

0) l“I H 1 O >H <D O >lg o m jv S5-0 2=^

CO

s “ Φ •k

K

«< I CO

U/ .e « p • w ^ 11 68840 85

Esimerkki 74

Natrium-7-β-{D-a-/(2-svklopropyyli-4-hvdroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-7-a-metoksi-3-/(1-metyvli-tetratsol-5-yyli i —tiometvy ii/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Liuokseen, joka sisältää 340 mg (0,001 moolia) esimerkin la) ureido-karboksyylihappoa ja 525 mg (0,001 moolia) 7-6-amino-7-cx-metoksi- 3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yvli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksvyli-happo-difenvylimetyyliesteriä, 20 ml vedetöntä metyleenikloridia ja 10 ml dimetyyliformamidia, lisätään 220 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sekoitetaan 2 tuntia jäissä jäähdyttäen ja 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksen ohutlevykromatogrammi osoittaa, että lähtötuot-teet ovat hävinneet lähes kokonaan. Disvkloheksvyliurea erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoi-daan silikageelipylväässä käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin seosta suhteessa 12:1. Saatu bentshydryyliesteri lohkaistaan esimerkin 2 mukaisesti trifluorietikkahappo/anisoli11a, minkä jälkeen valmistetaan natriumsuola.

Saanto: 295 mg natriumsuolaa (42,5 %); IR-spektri: 1760, 1650, 1610, 1540 cm NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 0,9 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 5,45 (s, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H) .

Esimerkki 75

Na trium-7-g-{ D-a-/ (2-p-aminosulf onyvlianilino-4-hydroksi-5-r>yrimi-dinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-7-a-metoksi-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yvli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_ 2,37 g (0,005 moolia) esimerkin 1 az) ureidokarboksvvlihapnoa liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml vedetöntä metyleenikloridia ja 30 ml vedetöntä dimetyyliformamidia. Lisätään 525 mg N-metvvlimorfoliinia ja jäähdytetään -20°C:een. 5 minuutin kuluessa tiputetaan samassa lämpötilassa liuos, joka sisältää 575 mg kloorimuurahaishappoetyvli-esteriä 5 ml:ssa vedetöntä metvleenikloridia. Seosta sekoitetaan 96 68840 60 minuuttia -15°C:ssa. -15°C:ssa lisätään tipottain liuos, jossa on 2,62 g (0,005 moolia) 7-3-amino-7-a-metoksi-3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappo-difenyyli-metyyliesteriä metyleenikloridissa. Annetaan reagoida 60 minuuttia -10°C:ssa ja 120 minuuttia +10°C:ssa. Haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja lisätään 30 ml vettä. Jäljelle jääneen kiinteän tuotteen kanssa sekoitetaan kerran 100 ml metyleenikloridia, kerran 50 ml metanolia ja sen jälkeen eetteriä. Jäljelle jää okranväristä jauhetta, joka kromatografoidaan silikageelipylväässä kävttämällä mety-leenikloridin ja metanolin seosta suhteessa 6:1.

Pääkomponentti lohkaistaan tavalliseen tapaan trifluorietikkahapno/ anisolilla ja muunnetaan natriumsuolaksi.

IR-spektri: 1765, 1660, 1600, 1150 cm"1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, pom: 3,40 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H) .

Lähtemällä esimerkin 75 mukaisesta amino-kefalosporiinijohdoksesta ja käyttämällä samaa menetelmää saadaan seuraavat kefalosporiinit:

Esimerkki 76

Natrium-7-B-{D-a-/(4-hydroksi-2-prooyyliamino-5-pvrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-7-a-metoksi-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatii_ Käyttämällä esimerkin Id) ureidokarboksyylihappoa:

Saanto: 38,5 %; IR-spektri: 1770, 1670, 1620, 1540 cm 1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (t, 3H), 1,6 (η, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (ο, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,50, (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 77

Natrium-7-3-(D-a-/(4-hydroksi-2-isopropyvliamino-5-pyrimidinvyli)- ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-7-a-metoksi-3-/(1-metyvli-tetratsol-5-yvli) -tiometyyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti__ Käyttämällä esimerkin le) ureidokarboksyvlihapooa:

II

68840 87

Saanto: 46 %; IR-spektri: 1765, 1660, 1610, 1550 cm NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,15 (d, 6H), 3,50 (o, 2H), 3.45 (s, 3H), 3,9 (m, 1H + s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 78

Natrium-7-8-{D,L-a-/(4-hydroksi-2-propvyliamino-5-pvrimidinyvli)-ureido/-2-tienyyli-asetamido}-7-a-metok.si - 3-/ (1-metyy li -tetra tsol- 5-yyli) -tiometwli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti____ Käyttämällä esimerkin lh) ureidokarboksyvlihapooa:

Saanto: 4 7 %\ IR-spektri: 1765, 1655, 1610, 1545 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (t, 3H), 1,65 (α, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (a, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,9 (leveä, 2H), 7,30 (d, LH), 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 79

Natrium-7-8~{D-a-/(2-syklopentyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinwli)-ureido/-p-hydroksi-fenyvliasetamido}-7-a-metoksi-3-/(1-metyvli-tetratsol-5-yyli)tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_ Käyttämällä esimerkin In) ureidokarboksvvlihapooa:

Saanto: 52 %}

IR-spektri: 1765, 1665, 1620, 1550 cm "S

NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,65 (m, 8H), 3,5 (o, 2H), 3.45 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,05 (m, liuotinpiikin peittämä), 4,4 (q, 2H), 4,85 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H) .

Esimerkki 80

Natrium-7-8-{D-a-/(4-hydroksi-2-(4'-hydroksi-sykloheksyyliamino)-5-pyrimidinyyli)-ureido/-n-hydroksi-fenyyliasetamido}-7-«-metoksi-3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti 88 68840 Käyttämällä esimerkin It) ureidokarboksvylihappoa:

Saanto: 47 %* IR-spektri: 1765, 1660, 1615, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 1,75 (m, 8H), 3,45 (q, 2H), 3,6-4,0 (leveä, m, 1H + 1H), 3,50 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (σ, 2H), 4,85 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Esimerkin 75 mukaisesti syntetisoitiin vielä seuraavat 7-a-metoksi-kefalosporiinit lähtemällä vastaavasta kefalosporiinijohdoksesta:

II

89 68840 «b Q ffi *- Q Vö ^ « « a « (Γ

O '—-ro pc K T- »mcMr-cM

vO ^ T" C\J m Q ·«·>·>* o · w ·* ·> n w o* π Ό I 05 m—-----w g i uv----- C-O O min P oj CMnino I *_·» p » »(J\^ * (NJ » ► » » n, mm > ·ρ ΝΛ-ί ΙΛΝ ! S <rv£) «b *b *b «k «k *b «k «k

£ 4J *KXSBS

,44' -H OjmZZCM cm <j· κ~\ <- C\J T- Q) l—I » ·> (\J ^T" ·* «k «k «k «b «h «k i a, « an Βθβηϋιι Γ c m m—win m in in in in in

dj tri C0-i4intO <J\ m CT, CT\ CO O

S tn T- kw inc- r-rori^vnoo •b «k O oo ό o m r* \o lOr I T· r~ r* ui ε » ·> ·> m o in o in o Q o o o o <-L o t^vo -i 4J b- r- y s £<#> · ^ ‘ - J S Ό -Γ rtg ( “ 3 £ \_Z tn h aP 1 i ·* tn ' ?? 0 v CJ I L o O i * I > “\y m O, JC O (0 D-. :ix3 S X 44 Ο,-P '—s o o o O (0 tn N (0

O i Ό jp -H

I > le -H -H 44 t— T- ^S-f-Q-o: Hi - ° ψ^_<η* s"' Z-O z-o M. *=< tn c/3— )

CM

CM

X o O 03 o; ro, ro,

OS

Cl) CM

S δ . Φ Φ o o

® X

e <

-Hr- CM

tn CO CO

w - ,-. I0 .. . 68840 flc K « ' Λ ΙΟ o -a- ro - - »· ® 0 - « to |Γ\ . jc\ ro co ». ν_^ «® „«,»»»» »'

' ρ » » Ο «Λ τ~ (0 >—s · -*"S * o K

1 M «OV-N® +®Λ®® ® ® -"N®^ ® «-VN « - \ «^NCJNr-K® .£. -®<\) * ®CM»CMi- lOCMKOJK ?0®®*-w^ O ® « “CM T" ®IOr- »«o (M - r~ - - « -τ-*«(Μ -CMt-®®

[Λ CM (ΟΌ * * CVI » - Ό'_» ·> IT" -*Ö 09 10 O* »O) « 00« *^CM

I «g - w g w vnbw g — ό^λ/ v.—<ciwö w σ*Ό - - ! q S «θ'---- S K^O to win—m [n- o lO^iOw O ww>o x) w N-^oom '—ro m oo o mrof-roro mroorooo mi inww g 00 CC * ^ O iT\ · o\ ^ ·» *)«·>» « «m λ » · ä t*’··· o p, -romr-- « - to -vooo --3-mC"C0 ro-3· -t—c^ ro-3· - « - h Pj cm « co cm -4· ro 10 mt^co m 09«« + - - M -P ^-Nin®®^-N /-N®/-N®® ^N.®®®® ®®ffi®®JC ®®/-V^-N® ® H ®<fCM*-® Ä<r ® T-CM ®fo^CM^ CMfo^CMCM^- CM ro ® ® ® r- P-t H CM 1 * * r* CM * CM ·1 ·* |C\ ·> · ·. a « * ·» «i » « » ·Γ CM CM * tn (0» -ro « «S «*ö Ό 1 10¾¾ 0 00 μ Ό *ö 00 σ'» - - - to '· <β S —~—1Ö +>wQww tflwwww wwwwww wwO B *0 n-' ,v c w -miow wiowinm win mmm m mmmmo mm------«oo g o> aN^rot-<r σν-3-romro -3- crv crv co oo ro a\cnt^-3· ro 3θιθθΜΛ

Cj *H * 2C 1 ·* * ·»·»*·»1 *·,»«» 2·,·.2 *·.»·.»* 05 r33«AS rio^ms cm m<rmot'- iom-3- vo co rommtso-oo ft ft ft ft « o o o o mm mm m com to mm m-ί VO lOr VO vO r I VO r~ r~ r~ r- r- r-τ- fY* p Γ* Γ* · * · · ft ft · p r - - mo mo mo mm mm vo o vo o vo *- vo o I vo o t^vo t^vo t'-vo tN-vo J fN-vO r- r- r- r r-r- t- ΤΙ t— T“ mm m I * ·» ftk 00 VO T- T- (Tv IO O’ m -3- -3 f 1 I1 tn Ah I λ; cn ’ ο Φ, •Λ '

I O /~s N X“N

·ο o a> h «a •g&S « « ·“ « “ ! 252 - -- - -

' 0) i—I >H

Μ ->ί Φ J I D >1 B

M f S f f=\ JP *=* gT T-? I' ° Lr° Lr8 U<“ U< Lf" co - to - co— co— co — ro cm ®

® CM U CM

O^O CM CM

CO O O ® O

ro ro co o co ;; ‘ f iff1 § *i j *i i 4

I - rC Φ K Φ rC

L/ § L·/ § 1=/ ' Ή i ro -3- m vo t" 2 ; ω - co 00 co oo 91 r .....- ^ - 6 8-8 4 0 ® Τ· Ο * * Λ ' Λ Λ O *k |Q · «^Ν *k

Κ\ /ν + /*ν · λ » tfi^CO

q ajr » « ®sc sec w <- »c o o3 cm cm cm W ® cm »cm® »<- «

\ » xJ ® ® » » «CM r· »e »t\l β »O

O tA-^r N cr σ"0 » » 0*WΌ « w(Jtl av^O ·> « v_^v——Ό «g ^0^13 lA^-*·—'

ONfltJ lAlAlA*-^ OtfMTvw CTvO

®| ΙΓν «—w IA CO 00 C^-U3 IA -IAIA »lAIS

w »iA>i O » « »IO »IA »(Λ IO · « ε IA « · lA^tVOi'*· » IA C«« » lAf'- _, S4 »c- co © »n· * •H Μ-j «k «k «k «k «k «k^V «k «k /’""V «k «h «k ^ /—S ® > »^N >—^N/^N O /-> ® S ® ij ' ®T-~^® ®®w®^ ®k-®^N® IAffi®« x IA+ffi®r- KMAr-CM® IA + CM ® + CM CM r- ~ "X »CMCMCM * » » » »CM »CM »CM » CM « » » ^Ίί n » » »n coecoO » oo -x) »n »σ*χ3 n 10 S w a a-öw >-^w>—>xj ν^β'-'Ό^ S'——-

| "i lA^MO lAlAOtAw lAs-MA'-’S wiAIACM

rg 4ΦΟΜ9 O-tflAIAO ^OOOOM9 -4- IA 00 IA

S ω IA<*tVt^C0 CM IA IA 00 KViVOt^CO lA-tfvOOO

•k *k «k ' ^ , o IA o o VO IA VO C*-

I VO VO VO VO

_ r~ v x- x~ , , ». » ·

! Q-e » » »AO (AO (AO

i M n (AO VO O VO k- VO Q

ϋ vOr A-VO t^vO . t*-vO- A_vO r~ r- r r r r O *— *— ; -p

S C· IA

1 fö cK> »

(0 O V— J· VO

1 en IA vO «T IA

II

U) -H

M en O Cl •Q ✓—^ #»“n ✓—n ii° (0 N N « <0 Dh .(0 λ «I m o) ac a-p " O ίΰ W — — m» xj x: -h ^ r r

H -rl X

0) Ή M P >-i 0) o >ι ε ,

Ä—55 IA

CM IA CM |-\ ® I § i Κ"δ 8- 8- 8- ά-

CM CM CM CM

CM CM CM 55

O O O O

co co co υ ‘ ¢) Φ Φ ¢) . r£ Φ Φ Φ _/ o o o g •H CD (Τι , O "~ M 00 CO Ov ov ω 68840 92

Esimerkki 92

Natrium-7-β-{D-a-/(4-hydroksi-2-p-metyyliaminosulfonyylianilino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-7-a-metoksi-3-/(l-metyylitetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti 965 mg difenyylimetfyyli-7-β-{D-a-/(4-hydroksi-2-p-metyvliaminosulfo-nyylianilino-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}- 3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyvli/-kef-3-em-4-karboksvlaattia (esimerkin 70 välituote) liuotetaan seokseen, jossa on 40 ml vedetöntä metanolia ja 40 ml vedetöntä kloroformia. Jäähdytetään -70°C:een ja tässä lämpötilassa lisätään 5 ml litiummetoksidin metanoliliuosta (1,5 millimoolia/ml). Sekoitetaan 3 minuuttia -70°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 0,18 ml t-butvylihypokloriittia. Sekoitetaan edelleen 20 mi* nuuttia ja sen jälkeen lisätään liuokseen ensin 0,3 ml etikkahapnoa ja sen jälkeen 0,1 ml trietyvlifosfiittia. Lämpötilan annetaan nousta 20°C:een. Haihdutetaan kuiviin, sekoitetaan lyhyen aikaa veden kanssa pH-arvossa 7, erotetaan imulla ja jäännös puhdistetaan pvlväskroma-tograafisesti valmiilla Merck'in pylväällä (silikageeli, metyleeni-kloridi-metanoli 7:1).

Saadaan 480 mg halutun yhdisteen difenyylimetyyliesteriä, joka lohkaistaan edellisten esimerkkien mukaisesti trifluorietikkahappo/ani-solilla ja muunnetaan natriumsuolaksi.

IR-spektri: 1765, 1660, 1605 cm ^; NMR-spektri (DMSO + CD30D) signaalit, ppm: 2,45 (s, 3H), 3,25 - 3,50 (m, 2H + s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,30 (q, 2H), 4,95 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,80 (g, 4H), 8,35 (s, 1H).

Esimerkki 93

Esimerkin 22 kefalosporiinin diastereomeerien erottaminen:

Natrium-7-{D,L-a-/(2-p-aminosulfonyylianilino-4-hvdroksi-5-ovrimi-dinyyli)-ureido/-2-tienyyliasetamido}-3-/(1-metyvlitetratsol-5-vvli) -tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Esimerkissä 22 saatu D,L-yhdiste erotetaan D- ja L-muodoksi prenara-tiivsella nestekromatografialla (HPLC) käyttämällä 10 pm Umkehrphase-C

68840 8-kolonnia (Lichrosorb RP 18- Fa. Merck). Eluaattina kävtetään liuosta, joka sisältää 6 g diammoniumfosfaattia, 800 ml vettä ja 400 ml metanolia. Eluaattia seurataan aallonpituudella 269 nm (UV). Erotetut liuokset jatkokäsitellään seuraavasti:

Metanoli poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt vesiliuos säädetään laimealla suolahapolla pH-arvoon 3,0. Saostuva kiinteä tuote erotetaan imulla ja kuivataan.

Diastereomeeri I: NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, nm: 3.4 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,4 (m, 2H) , 5,0 (d, 1H) , 5.6 (d, 1H) , 5,75 (s, 1H), 7,0 (m, 2H) , 7,4 (d, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 8,37 (s, 1H).

Diastereomeeri II: NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, npm: 3.4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,65 (d, 1H) , 5,80 (s, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H), 8,37 (s, 1H).

Tämän esimerkin mukaisesti voidaan erottaa myös seuraavat D,L-vhdis-teet D- ja L-isomeereiksi:

Natrium-7-{D,L-a-/(2-svklopropyyli-4-hvdroksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-2-tienyyliasetamido}-3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7-{D,L-a-/(4-hydroksi-2-(4'-hydroksi-sykloheksyyliamino)- 5-pyrimidinyyli)-ureido/-2-tienyvliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Natrium-7-{- D,L-a-/(4-hydroksi-2-propyyliamino-5-pyrimidinyvli)-ureido/-2-tienvyli-asetamido -7-a-metoksi-3-/(1-metvvli-tetratsol- 5-yyli) *-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7-{D,L-a-/(2-(3'-aminosulfonvylipropyyliamino)-4-hvdroksi- 5-pyrimidinyyli)ureido/-2-tienyvliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol- 5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti n- 94 68840

Natrium-7-6-{D,L-a-/(2-p-aminosulfonyylianilino-4-hvdroksi-5-pyrimidinvyli) -ureido/-2-tienyy liasetamido}-7~a-metoksi- 3-/ (1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyvli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Natrium-7-β-{D,L-a-/(2-p-aminosulfonyylianilino-4-hvdroksi-5-pyrmidinyyli)-ureido/-2-tienyyli-asetamido}-7-a-metoksi-3-amino-karbonyyliöksimetyyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti

Natrium-7-(D,L-cx-/(2-n-aminosulfonvylianilino-4-hvdroksi-5-pyrimi-dinyyli)-ureido/-2-furyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-t iometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Esimerkki 94

Natrium-7-{D-a-/ (4-hydroksi-5-pyriinidinyyli) -ureido/-fenvyli-aset-amido}-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Suspensio, joka sisältää 2,66 g kefaleksiini-monohydraattia (0,0073 moolia), 80 ml tetrahvdrofuraania ja 20 ml vettä, liuotetaan tri-etyvliamiinin avulla jäissä jäähdyttäen. 800 mg (0,0073 moolia) 5-amino-4-hydroksi-pyrimidiiniä liuotetaan tetrahvdrofuraaniin, liuokseen lisätään 1 ml trietvvliamiinia ja sen jälkeen tiputetaan jäissä jäähdyttäen 750 mg:aan fosgeenia, joka on liuotettu 18 ml:aan tetrahydrofuraania. Muodostunut seos haihdutetaan tvhjiössä 40 ml:ksi ja lisätään tipottain ja jäissä jäähdyttäen edellä valmistettuun liuokseen. pH pidetään tällöin arvossa 7,5 trietvyliamiinin avulla. Saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti 5°C:ssa ja vielä toinen tunti huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan tyhjiössä, jäännös laimennetaan 80 ml :11a vettä ja ravistellaan kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa. Tämän jälkeen vesifaasi peitetään etyyliasetaatilla ja pH säädetään hitaasti arvoon 2,5 samalla jäähdyttäen ja sekoittaen. Etyyliasetaattikerros erotetaan, vesifaasi ravistellaan vielä kerran etyyliasetaatin kanssa, molemmat orgaaniset faasit yhdistetään ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Natriumsuola valmistetaan tavalliseen tapaan.

Saanto: 2,49 g (68 %) ; IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1540 cm ^; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,0 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 8,1 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).

95 6 8 8 4 0

Jos esimerkin 94 mukaisesti käytetään kefaleksiini-monohvdraattia, saadaan seuraavat kefalosporiinit:

Esimerkki 95

Natrium-7-{D-a-/(2-syklopropyyli-4-hydroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/-fenyyli-asetamido}-3-metyvli-kef-3-em-4-karboksylaatti_ Käyttämällä 5-amino-2-svklopropyyli-4-hydroksi-pyrimidiinin ja fos-geenin reaktiotuotetta:

Saanto: 81 %; IR-spektri: 1760, 1660,- 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMS0 + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (m, 4H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 3,4 (σ, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 7.4 (s, 5H), 8,4 (s, 1H) .

Esimerkki 96

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(41-hydroksi-sykloheksyyliamino)-5-pvrimidinyyli)-ureido/-fenyvli-asetamido}-3-metyyli-kef-3-em-4-kar-boksylaatti____________ Käytetään 5-amino-(4’-hydroksi-sykloheksyyliamino)pyrimidiinin ja fosgeenin reaktiotuotetta (silyloinnin jälkeen).

Saanto: 64 %; IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1550 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, pnm: 1,8 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3,6-4,0 (leveä m, 1H + 1H), 4,95 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 8,05 (s, 1H).

Esimerkki 97

Natrium-7-{D-a-/(2-p-klooribentsvyliamino-4-hydroksi-5-pvrimidinvyli)-ureido/-fenyyli-asetamido}-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti_ Käytetään 5-amino-2-p-klooribentsyyliamino-4-hydroksi-pvrimidiinin ja fosgeenin reaktiotuotetta: 96 68840

Saanto: 71 %; IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1545 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,0 (s, ?H), 3,35 (q, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,4 (s, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 6,8 (d, 2Hy 7,4 (m, 7H) , 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 98

Natrium-7-{D-a-/(2,4-dihvdroksi-5-pyrimidinvyli)-ureido/-p~hydroksi-fenyyli-asetamido)-3-asetoksimetvyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti_ 635 mg (0,005 moolia) 5-amino-2,4-dihydroksi-nyrimidiiniä suspendoidaan 50 ml:aan tetrahydrofuraania ja käsitellään trimetyylisilvylidietvvli-amiinilla, kunnes seos liukenee.

Tetrahydrofuraani tislataan pois tyhjiössä. Jäljelle jäänyt tuote liuotetaan 30 ml:aan tetrahvdrofuraania ja tämä liuos lisätään tinot-tain ja samalla jäähdyttäen jäissä liuokseen, jossa on 500 mg fosgee-nia tetrahydrofuraanissa. Reagoimaton fosgeeni poistetaan sen jälkeen johtamalla liuoksen läpi typpeä.

Jatkoreaktio 7-/D-a-amino-p-hvdroksifenyyli-asetamido/-3-asetoksime-tvyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon kanssa tapahtuu esimerkin 94 mukaisesti .

Saanto: 830 mg natriumsuola (29 %); IR-spektri: 1760, 1665, 1505, 1545 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,05 (s, 3H), 3,55 (o, 2H), 4,8 (m, 2 + 1H) , 5,45 (s, 1H) , 5,65 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,3 (d, 2H) , 8,15 (s, 1H) .

Esimerkki 99

Natrium-7-{D-a-/(2-amino-4-hydroksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-fenvyli-asetamido}-3-metyvli-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Valmistetaan 2,5-diamino-4-hydroksi-pvrimidiinin fosgeeni-adduktista (silyloinnin jälkeen, kuvattu esimerkissä 98) ja kefaleksiini-mono-hydraatista. Muodostunut kefalosporiini saostetaan pH-arvossa 3,0 vedestä, erotetaan imulla, kuivataan ja muunnetaan edellä kuvatulla tavalla natriumsuolaksi.

Saanto: 26 %; 68840 97 IR-spektri: 1760, 1665, 1615, 1545 cm NMR-spektri: (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,0 (s, 3H), 3,45 (q, 2H) , 4,90 (d, 1H) , 5,40 (s, 1H) , 5,60 (d, 2H) , 7,4 (m, 5H) , 8,0 (s, 1H) .

Esimerkki 100

Natrium-7- {D-a-/ (4-hydroksi-2-metyyliamino-5-pvrimidinvvli) -ureido/-p-hydroksi-fenyyli-asetamido}-3-/ (l-metyyli-tetratsol-5-wli) -tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti______

Valmistetaan esimerkin 98 mukaisesti käyttämällä 405 mg (0,001 moolia) 7-/D-a-amino-(p-hydroksifenyyli-asetamido)/-3-/(1-metyyli-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyvlihappoa ja fosgeeni-reaktio-tuotetta, jonka valmistuksessa on käytetty 140 mg 5-amino-4-hvdroksi- 2-metyvliamino-pyrimidiiniä (0,001 moolia).

Jatkokäsittelyssä saostetaan muodostunut kefalosporiini pH-arvossa 2.8 vedestä, erotetaan imulla, kuivataan ja muunnetaan tunnetulla tavalla natriumsuolaksi.

Saanto: 315 mg (31,5 %); IR-spektri: 1760, 1655, 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, opm: 2,85 (s, 3H), 3,5 (α, 2H), 3.9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Esimerkki 101

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-metoksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyvli-tetratsol-5-wli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti__________

Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti käyttämällä reaktiotuotetta, jonka valmistuksessa on käytetty 280 mg (0,002 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-metoksi-pyrimidiiniä ja fosgeenia, ja 920 mg (0,002 moolia) 7-/D-a-amino-p-hydroksifenyvliasetamido/-3-/(l-metwli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaattia.

Saanto: 735 mg (53 %) natriumsuola; IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1545 cm-1; 96 6 8 8 4 0 NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 3,5 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,1 (s, 1H).

Esimerkki 102

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-propyYliamino-5-pyrimidinvvli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti käyttämällä reaktiotuotetta, joka on valmistettu 1,70 g:sta (0,01 moolia) 5-amino-4-hydroksi-2-propyyliamino-pyrimidiiniä ja fosgeenista ja 4,61 g (0,01 moolia) esimerkissä 101 käytettyä kefalosporiinia. Jatkokäsittely esimerkin 99 mukaisesti.

Saanto: 4,0 g (61 %) natriumsuola; IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1540 cm ^; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,0 (t, 3H), 1,65 (α, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 103

Natrium-7-{D-a-/(4-hvdroksi-2-isopropyyliamino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksvlaat-ti_____

Valmistetaan esimerkin 98 mukaisesti käyttämällä reaktiotuotetta, joka on valmistettu 505 mg:sta (0,003 moolia) 5-amino-4-hvdroksi-2-isopropyyliamino-pyrimidiiniä, trimetvylisilvylidietyyliamiinista ja fosgeenista, ja 1,22 g (0,003 moolia) esimerkin 98 mukaista kefalo-sporiini-johdosta. Jatkokäsittely esimerkin 99 mukaisesti.

Saanto: 980 mg (61 %) natriumsuola; IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1535 cm-1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,15 (d, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,90 (leveä, 1H), 4,80 (m, 2 + 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 8,0 (s, 1H) .

Esimerkki 104 99 6884 0

Natrium-7-{D,L-a-/ (4-hydroksi-2-propyvliamino-5-pyrimidinyvli) -urei--do/-2-tienyy li-asetamido} -3-/ (1-metyy li-tetratsol-5-yyli) tiometyvli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Suspensioon, joka sisältää 435 mg (0,00093 moolia) 7-(D,L-a-amino-2-tienyvli-asetamido)-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)tiometyvli/-3-kefem-4-karboksyylihappoa 10 mlrssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään 1 ml bis-trimetyyli-silyyliasetamidia. Sen jälkeen, kun on saatu homogeeninen liuos, siihen lisätään tiDottain reaktiotuote, joka on valmistettu 160 mg:sta (0,00095 moolia) 5-amino-4-hvdroksi-2-propyvliamino-pyrimidiiniä, trimetyylisilyvlidietyvliamiinistä ja 950 mgrsta fosgeenia, liuotettuna tetrahydrofuraaniin. Jatkokäsittely esimerkin 99 mukaisesti.

Analogisesti valmistettiin:

Natrium-7-(D-a-/(2-etyyliamino-4-hvdroksi-5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hydroksi-fenvvliasetamido)-3-/(2-metvvliamino-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti.

Esimerkki 105

Natrium-7-{D-a-/(2-allyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinvvli)-ureido/-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti käyttämällä reaktiotuotetta, joka on valmistettu 332 mgrsta (0,002 moolia) 5-amino-2-allvyliamino- 4-hvdroksipyrimidiiniä ja 200 mgrsta fosgeenia, ja 850 mg kefaloglv-siini-di-hydraattia (0,002 moolia). Jatkokäsittely esimerkin 98 mukaisesti .

Saanto: 680 mg natriumsuolaa (56,5 %); IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 2,05 (s, 3H), 3,4 (a, 2H), 3,9 (leveä signaali, 2H), 4,85 (m, 2H + d, 1H), 5,0-5,5 (m, 3H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,45 (5H), 8,05 (s, 1H).

100 6 8 8 4 0

Esimerkki 106

Natrium-7-{d-«-£(2-allyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-ureidoj-fenyyliasetamido}-3-£(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyylil-kef-3-em-4-karboksylaatti_______

Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti käyttämällä 3,2 g (0/005 moolia) vastaavaa kefalosporiinijohdosta ja 0r83 g (0/005 moolia) 5-amino-2-allyyliamino-4-hydroksi-pyrimidiiniä/ joka sitä ennen on saatettu reagoimaan 500 mg kanssa fosgeenia. Saanto: 1/52 g natriumsuola (48 %); IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1545 cm"-^; NMR-spektri (DMSO + CD-jOD) signaalit, ppm: 3,5 (g, 2H), 3,95 (s, 3H + leveä signaali 2H), 4,4 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,0 - 5,5 (m, 4H), 5,65 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,45 (m, 5H), 8,0 (s, 1H).

Analogisesti valmistettiin:

Natr ium-7- {d-«-£2-(3'-metyyliallyyliamino)-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-£(1,2,4-tiadiatsol- 5-yyli)-tiometyyliJ-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7-{D-d-£(2-syklopropyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidi- nyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-£(l-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyliJ-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natr ium-7-{D-o<-£(2-sykloheksyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli) -ureidoj_p_hy<3rojcsi_f enyyliasetamido} -3-£(i-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyliJ-kef-3-em-4-karboksylaatti

Natr ium-7-{D-<*-£(2-sykloheksyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido]-3-£(1,2,4-tiadiatsol- 5-yyli)-tiometyyliJ-kef-3-em-4-karboksylaatti li.

Esimerkki 107 101 68840

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(4'-hydroksi-svkloheksyyliamino)-5-pyrmidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyvliasetamidc}-3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksylaatri_ Tämä kefalosporiini valmistetaan esimerkin 98 mukaisesti. Käytetään 810 mg 7-(D-a-amino-p-hydroksi-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyvli-kef-3-em-4-karboksylaattia (0,002 moolia) ja reaktiotuotetta, jonka valmistuksessa bn käytetty 450 mg 5-amino-4-hvdroksi-2-(4'-hvdroksi-svkloheksvyliamino)-pyrimidiiniä (0,002 moolia), trimetvvlisilvvli-dietyvliamiinia ja 200 mg fosgeenia.

Jatkokäsittely esimerkin 99 mukaisesti.

Saanto: 615 mg natriumsuolaa (44,5 %); IR-spektri: 1760, 1660, 1540 cm ^; NMR-spektri (DMS0 + CD^OD) signaalit, ppm: 1,75 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,5-4,0 (m, 1 + 1H) , 4,80 (m, 2 + 1H), 5,45 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Γ >

Esimerkki 108

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(2'-metoksi-etyvliamino)-5-oyrimidi-nyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti käyttämällä 550 mg (0,00123 moolia) esimerkin 106 kefalosporiinia ja 220 mg (0,0012 moolia) 5-amino- 4-hydroksi-2-(2'-metoksietyyliamino)-pyrimidiiniä.

Jatkokäsittely esimerkin 99 mukaisesti.

Saanto: 450 mg natriumsuolaa (59 %); IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1540 cm NMR-spektri (DMSO + CD-jOD) signaalit, ppm: 3,0-3,5 (m, 2+2+2H), 3,55 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5.65 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Analogisesti valmistettiin:

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(21-metoksi-etyyliamino)-5-nyrimidinyv-li)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-3-/(1,3,4-tiadiatsol-5-yvli)_ tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti.

102 6 8 8 4 0

Esimerkki 109

Natrium-7-(4-hydroksi-2- (31 hydroksi-propyyliamino)-5-pyrimi-dinyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Valmistetaan esimerkin 98 mukaisesti käyttämällä 1,84 g (0,01 moolia) 5-amino-2-(3'-hydroksi-propyyliamino)-4-hydroksi-5-pyrimidiiniä, joka on saatettu reagoimaan trimetyylisilyylidietyyliamiinin ja 1 g kanssa fosgeenia ja sen jälkeen 4,05 g (0,01 moolia) kanssa 7-D-<<-amino-p-hydroksi-fenyyliasetamido-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4- karboksyylihappoa.

Saanto: 3,65 g natriumsuolaa (50 %); IR-spektri: 1760, 1670, 1620, 1550 cnT^y NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,85 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,0 - 3,7 (m, 2+2+2H), 4,85 (m, 2 + 1H), 5,40 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Lähtemällä samasta kefalosporiinijohdoksesta valmistettiin analogisesti:

Natrium-7-{D-c<-J(2-p-hydroksibentsyyliamino-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido} -3-asetoksimetyyli-kef- 3-em-4-karboksylaatti

Natrium-7- {d-<X- t(2-p-dime tyyli amino-ani li no-4-hydr oksi-5-pyr imi di-nyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido]-3-asetoksimetyyli-kef- 3-em-4-karboksylaatti

Esimerkki 110

Natrium-7-{D-c(-|(4-hydroksi-2-p-4-hydroksi-anilino-5-pyrimidi-nyyli)-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-[1-metyyli-tetrat-sol-5-yyli)-tiometyyliJ-kef-3-em-4-karboksylaatti_____

Valmistetaan esimerkin 98 mukaisesti käyttämällä 218 mg (0,001 moolia) 5- amino-4-hydroksi-2-p-hydroksi-anilino-pyrimidiiniä, joka ensiksi saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylidietyylimaiinin ja fosgeenin 68840 103 kanssa ja sen jälkeen 460 mg (0,001 moolia) kanssa vastaavaa esimerkin 108 kefalosporiinijohdosta.

Saanto: 280 mg natriumsuolaa (38,5 %); IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1540 cm"1; NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 3,5 (α, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,60 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,7 (d, 2H), 8,30 (s, 1H).

Esimerkin 98 tai 99 tavalla valmistetaan vielä seuraavat kefalospo-riinijohdokset: 104 6 884 0 » . ~ m

00 + m O

·» ·» JlJ « JJ Ckj ·» * * * σ·-ί »*- s cm a oo S-*' x-s »Sw/ m Q UJw /-\ O Ä5C Ό * o4^ »rin ·* p ss,r-

, o »k W *>vD *»w ^ «tC TJ *»tC

to ^ KT>CM -O -^^w^CM

| 4J p |> win - m “ΙΛ * | ^ u » (d ^ «B »TJvO “*Ö fl) ^~^r-H “ α + Κ'-'-ί^Κΐη ^ pc in m pc C'- tn. fOCM SC CM O ÄiOON CM > Q ft «k ·Γ* ft ft (f\ ft ft ft ft^> «k JOT CQ <T ^ -Ό CO “ β-ί-^Ό ^ gg w K Mw Mw Kw -sc

Sq in *>cm wo - win -re m^r- gw o^ *moo»co pc * -k a * “pc * “Pc w *<t m CMCMwtnvOS CM (nCM w»0 w in o B ¥ h s K8 » 0 « ?? Q I « - CM OS o oo PC _ M VO VO o

O «J f- C^-VO

'<<S s ' \—» £ *· in Π5 “

Ml φ CM ON

Ä,,7—V V Ό ^ PC o g s___ g-g-8-£-Q-« „ «- j3-b O OT-

O

O

I m PC o

O

- ο φ

’ CM CM

PC PC

O O

- ¢) ¢)

ο O

PC PC

•5

W *" CM

/H t" T“ V. T-

It 105 6 8 8 4 0 ·». » «k ^ /N ·» 32 «k JlJ · 33 * ' /·> r T~

tO —'K + K + K

·. «k ·> «k jjj «k t“ CNJ *(\i Äf ·* «k^N · Λ Ä O fl 9k f /’N «k «k ·*/"Ν «k /·\ *k^^ *k W ^

K -Kw® 0 «K oi C0Kfl - K a K ra SUJr -K

to-'-''v r- K t|(\|w ®wr-w^-v to—CM — *0r~ K t” K CM

^ »K «to « Cl|w «o to «in K -O «ifk « «*ö K - CsJ «CM -

Q urt) -n - Ό ΚΛ -O Ό -r* «0 -Ό fO W*Öwr*e - W

o o,os—* - ra ·> - vflo ·>-*» cN·'Ό^ to in Ό m in win inco '—in io i ra m i mco in-^s a in winwvo Q CJk^-^VO -t*- -oo r- | vO lO'w OklO -'-'tO -4- -O - n u «o - -m - - »s - -to » » » « -o 104 - -inoot'- to -iriKOO to VO'-' CM -ΙΟΙ"- - CM4vO^'' to - -CO to 0)+ IA to - K 4 CO K in -f·- -Ό - P J «k «k «k «k #k/"N «k f*k. «k «k «k «k «k «k^Q * ^ Ä tft O /-\ *k/—S g /"N /*N JC /^k «k /-\ fkt^v^k *k /^V*V^\ * /"s «k 5¾ «kf^k /—N 32 ·» 32 ^ S®^®w® kr- k a kk® a kc^c·* k v-q-4k CMKt-Ok- to + T-w ΙΟ® k- CM K IO CM k— <w CM® «K4 IO + K -r- sj q «CM — — — —CM *(*» —CM — —CM «««O — CM Ό CM — »C\l t· T3 — gw cr* - ra t" ra ra - Ό « ra - ra Ό - ra cctJ - a -*ö -a ra - -Ora >w CiM/ | «w g v^» w o*'-''-' Ό ν^Λ>00 w OM> Q '—·” B "Ö 'ww' I m win io r- m— o t inwiniow in o o I m—ό—ιο m—win I to toio oo to o co voro cwmt'-t'- o4vocm totovo o f- o oovo to cm

KW IA VO CO CM4int*« CVJtOlOVOf^ CM to IA t04 inh-t^ CM 4 LO CO

**H

u *k *k *k *v * *k ;f,oo o in io o io 1 oi a in in vo io vo vo vo

K O kO k- VO VO VO VO VO

Ί r r T- r r r t- 1 ® « « « « « — — M oo OO O Ok oo oo oo

I VO O VO O VO Ok VO k- VO O VO τι o-vo C^vo t^to C^vo O-vo t'-vO

r T- r r r r- r r r r t-t-

O «O

-P -

C >p C'- vo -a· l*- CM O

re in m vo -4- vo vo (0

CO

Jgr g |— \ ® to to to 22 to to 0 L·^ s g s rLs e K—\ o o o l_/ o i 8 8 8-^8 » I < * 1

IO

K OI

CM O tO CM K

§ O KK 2 υ o S o

CM K O O O

tf o 6 6 o o <f 0 0 Ok' 0 k k k k !__/ k a

t! to 4- Irv VO f- CO

", r T- t- r r- T- 'w f T- T"* r- r- T- 106 6 8 84 0 .. -. - ί •k «k

K

• ·» ·. c\J

•^'»Ä ·Κmi Ό ro®·'-'® r- J w

^ «C\J ® CM «K «> O

! Q 01 « t- CM Γ3 QJ * O w0 •'Ö'-' ·"—tH 00 -h m in^ wwin ctmaw μ o CMOOwmCM ^ +j ’ o * *inco « -4" « m cm<j- - «oo «inc^® cu + m vo m cm P* | | . * «k «k «k *k *k

U) O fk/-N<^S »(J /"N

ien KK^X ^KK^pj ®£ mCMKSCCM ®r-T-t^^- V Q *k «k t" *k «k «k «k *k § v* o] o1 * ·ΌΌ c0 «w—' Ό Ό w ei v/v/ V— m in·-——m —mo «e*- o<t ovo ro ocmo^io • . . „ » « ,. „ JJJ m.

(M KMninN cm <i in in oo

H

M

+J *

* O O O

φ in vo m CL, ·· VO VOr in S k- T- r- J ^ O m * «t I o o o o

® . VO O VO ΤΗ C"-VO O-VO

r* T“ r r- 5 ^ £ S * (0 en kv

_ ffi m I

Q υ ®’ o υ ? /„

’ CM

O

® en . [ Φ Φ ό o ® e • w <* £}

^ T- . CM

f Γ·

II

Esimerkki 121 107 68840

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-isopropyyliamino-5-pyrimidinvyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-metvyli-oksadiatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_ 360 mg esimerkissä 103 saatua kefalosporiinijohdosta liuotetaan 10 ml:aan fosforihappo-puskuriliuosta, pH 6,3. Tähän liuokseen lisätään 70 mg 5-metvvli-2-merkapto-l,3,4-oksadiatsolia ja kuumennetaan 6 tuntia typen alla 70°C:ssa, jolloin pH pidetään arvossa 6,0 - 6,5. Tämän jälkeen reaktioneste jäähdytetään ja ravistellaan kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa. Sen jälkeen lisätään samalla jäähdvttäen 2n suolahappoa, kunnes pH-arvo on 2,9. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Jäännös muunnetaan tavalliseen tapaan natriumsuolaksi.

Saanto: 235 mg (61 %); IR-spektri: 1760, 1660, 1615, 1545 cm-1; NMR-spektri (DMS0 + CD30D) 1,15 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,6 (α, 2H), 3,9 (m, leveä 1H), 4,2 (q, 2H, osittain liuotinpiikin peittämä), 4,95 (d, 1H) , 5,45 (s, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 6,8 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 8,0 (s, 1H) .

Samasta kefalosporiinista valmistettiin analogisesti 4-merkapto-l,2,3-triatsolin kanssa 56 % saannolla:

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-isopropyyliamino-5-pyrimidinyvli)-urei-do/-p-hydroksi-fenyvliasetamido}-3-/(1,2,3-triatsol-4-vyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti.

Esimerkki 122

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(4'-hvdroksi-sykloheksyyliamino)-5-py-rimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyvli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Valmistetaan esimerkin 121 mukaisesti käyttämällä 680 mg esimerkissä 107 saatua kefalosporiinijohdosta, joka saatetaan reagoimaan 135 mg kanssa 5-merkapto-l-metyyli-tetratsolia.

Saanto: 410 mg natriumsuolaa (58 %); 108 6 8 8 4 0 IR-spektri: 1760, 1660, 1610, 1535 cm NMR-spektri (DMSO + CD^OD) signaalit, ppm: 1,8 (m, 8H), 3,5 (q, 2H), 3,6-4,0 (leveä m, 1 + 1H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,85 (d, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Lähtemällä esimerkissä 107 mainitusta kefalosporiinijohdoksesta valmistettiin vielä seuraavat uudet kefalosporiinit:

Esimerkki 123

Natrium-7-{D-a-/(4-hvdroksi-2-(41-hydroksi-sykloheksyyliamino) 5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1,3,4-tia-diatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Saattamalla reagoimaan 2-merkapto-l,3,4-tiadiatsolin kanssa 68,5-prosenttisella saannolla.

Esimerkki 124

Natrium-7-(D-a-/(4-hydroksi-2-(41-hydroksi-svkloheksvyliamino)-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(tetratsol- 5-yyli)-tiometvvli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Saattamalla reagoimaan 5-merkapto-tetrasolin kanssa 56-prosentti-sella saannolla.

Esimerkki 125

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(31-hydroksipropyvliamino)-5-pyrimi-dinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(2-metvyli-l,3,4-oksadjatsoi-5-yvli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Valmistetaan esimerkin 121 mukaisesti.

Käytetään 640 mg esimerkissä 109 saatua kefalosporiinijohdosta (0,001 moolia), joka saatetaan reagoimaan 180 mg kanssa 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-oksadiatsolia.

Saanto: 455 mg natriumsuolaa (65 %); IR-spektri: 1760, 1670, 1615, 1550 cm"1; NMR-spektri: (DMSO + CD30D) signaalit, pom: 1,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,0-3,7 (m, 2 + 2 + 2H), 4,2 (α, 2H), osittain liuotin-piikin peittämä), 4,95 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Il 109 68840 J0S käytetään esimerkissä 109 saatua 3-asetoksimetyvlikefalosporii-nijohdosta, niin saadaan vielä seuraavat kefalosporiinijohdokset:

Esimerkki 126

Natrium-7-{D-a-/(4-hydrcksi-2-(3'-hydroksiprcpyyliamino)-5-pyrimidi-nyy li) -ureido/-p-hydroksi- f enyy li ase tamido } - 3-/ (2-formvyliamino-tiadiatsol-5-yyli) -tiometyy li/-kef-3-em-4-karboksvlaatti_

Saattamalla reagoimaan 2-formyyliamino-5-merkapto-tiadiatsolin kanssa 44 % saannolla.

Esimerkki 127

Natrium-7-{D-a-/(4-hvdroksi-2-(3'-hydroksipropvyliamino)-5-pyrimi-dinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-3-/(1,2,4-tiadiatsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Saattamalla reagoimaan 5-merkapto-l,2,4-tiadiatsolin kanssa 53 % saannolla.

Esimerkki 128

Natrium-7-{D-ot-/ (4-hydroksi-2- (3'-hydroksipropyyliamino) -5-pvrimidi-nyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyvliasetamido}-3-(4-aminokarbonyvli-pyridinium)-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Saattamalla reagoimaan 4-aminokarbonyyli-pyridiinin kanssa 38,5 % saannolla.

Esimerkki 129

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(3'-hydroksipropyyliamino)-5-nyrimi-dinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliaetamido}-3-/(2-metvvliamino-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Saattamalla reagoiman 2-metyvliamino-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolin kanssa 61 % saannolla.

Analogisesti valmistettiin: 110 68840

Natrium-7 - {ϋ-d-[(p-dimetyyliamino-anilino-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido) -3-[1-metyyli-tetrat-sol-5-yyli)-tiometyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti Natrium-7- {d-‘*-[(p-dimetyyliamino-anilino-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-[(2-fomryyliamino- 1,3,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti Natr ium-7-{d-<X- [ ( p-dimetyy li amine-anil ino-4-hydroksi- 5-pyrimidi-nyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-[(2-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-tiometyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti

Esimerkki 130

Natr ium-7- {d-c<- [ ( 2-p-aminosulfonyylianilino-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)-ureido]-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-i(4'-aminokarbonyyli-pyridino)-metyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti_

Seosta, jossa on 2 millimoolia esimerkin 21 mukaista yhdistettä, 3 millimoolia 4-pyridiinikarboksamidia, 4 g kaiiumtiosyanaattia ja 5 ml vettä, kuumennetaan 8 tuntia 50°C:ssa. Saatu liuos johdetaan Amberlite XAD-2 ioninvaihtohartsi1la täytetyn pylvään läpi, joka ensin on pesty noin 1 litralla vettä. Sen jälkeen eluoidaan haluttu yhdiste veden ja metanolin 7:3 seoksella. Metanoli tislataan pois eluaatista ja liuos pakkaskuivataan.

NMR-spektri (D2O): 3,6 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (q, 2H), 5,7 (s, 1H9, 5,8 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (d, 2H) , 8,3 (d, 2H, 8,38 (s, 1H), 9,1 (d, 2H)

Esimerkki 131

Jos 4-pyridiinikarboksamidin asemesta käytetään pyridiiniä, saadaan samalla tavoin: 7-{ϋ-οί- [ ( 2-p-aminosulfonyylianilino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli) -uteido]-p-hydroksi-fenyyliasetamidq)-3-(pyridinometyyli)-kef-3-em-4-karboksylaatti NMR-sepktri: (D20) 3,65 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (q, 2H),

II

m 68840 5,7 (S, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,1, 8,5, 8,9 (m, 5H), 8,38 (s, 1H).

Esimerkki 132 7- (ό-(*- [ (4-hydroksi-2- (3 '-hydroksipropyyliamino) -5-pyrimidinyyli )-ureidoj-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-[(41-aminokarbonyyli-pyridino)-metyyli]-kef-3-em-4-karboksylaatti__

Saattamalla esimerkin 109 mukainen kefalosporiini reagoimaan 4-aminokarbonyyli-pyridiinin kanssa 38,5 % saannolla.

Lähtemällä esimerkin 21 mukaisesta kerfalosporiinistä saadaan seuraavat kefalosporiinit esimerkin 121 saannolla: CO .

NH ' ° i00Na

JL /0H

if' • NVN/-\ NH-/ VS02NH2

Esim. D Saanto IR NMR

_ %_cm~l_____ FIS' 133 -S"tTN 46 1760, 1660 3,3(q2H), 4,4(q,2H) 1600, 1145 5,0(d,lH), 5,55(s,lH) 5,65(d,1H), 6,75 (d,2H), 7,3(d,2H), 7,7(d,2H), 8,0(d,2H+ s,1H), 8,37(s,1H).

4 ' » » 112 68 840

Esim. D -aanto 1R_1 NMR

_______ λ> cm _ _ w '_,30LfCHi 55 1765,1665, 2,90(d,6H), 3,Mm, -SS »ICHjjg 1610,1150 2H), 4,35(q,2H), 4,95(d,1H), 5,55 (s.1H), 5,65 (s»v, . 1H), 6,75 (d, 2H), 7,3(d.2H), 7.65 (d,2H), 7.95(d,2H), jt—« 8,38(s,1H).

135 *>U^NHCH0 34,5 1760,1660 3,3(m,2H), 4,3(m, -S S NHCHO 1630,1610 2H), 5,0(d,1H), 1150 5»55(s,1H), 5,65 (d,1H), 6.75(d,2H), 7,35(d,2H), 7,7 (d,2H), 8.0(d,2H), ___N 8,37(s.1H).

136 qAo^nhpoch 41 1760,1660 2,3(s,3H),3,15(m, 5 -s^S NHCOCHj 1635,1600 2H), A,3(q,2H), 1150 5,0(d.1H), 5,50 (e.1H), 5,65(d.

1H), 6,75(d,2H), 7,35(d,2H), 7,7 (d,2H), 8.0(d,2H), ______ __ 8,35(e,1H), 137 JO* 72 1760,1660, 3,3(m,2H), 4,25(q,2H), 1600,1150 5,05(d,1H), 5,55(s, 1H), 5,65(d,1H), 6,75(d,2H), 7,35(d, r„ ' 2H), 7,7(d,2H), 8.0

Nj—i|^ 3 (d,2H), 8,37(s,1H), 138 qAJn 68 1760,1655, 2,5(s,3H). 3,3(m,2H), "S S 1595,1145 4;25(q,2H), 5,05(d, 1H), 5,55(s,1H), 5,65(d,1H), 6,75(d, • 2H), 7,35(d,2H), 7,7(d,2H), 8,0(d,2H), 8,3(s,1H), 8,36(8, 1H),

Analogisesti syntetisoidaan vielä seuraava kefalosporiini lähtemällä vastaavasta 3-asetoksi-metyyliyhdisteestä:

Natrium-7-{D-a-/(2-anilino-4-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido} -3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti 113 68840

Esimerkki 139

Pivaloyylioksimetyyli-7-{D-ct-/ (2-syklopropyyli-4-hydroksi-5-pyrimidi-nyyli)—ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metvvli-tetratsol- 5-yyli) -tioinetyyli-kef-3-em-4-karboksylaatti______

Huoneen lämpötilassa sekoitetaan 1 tunti liuosta, joka sisältää 900 mg (0,0013 moolia) esimerkin 3 mukaista natriumsuolaa ja 325 mg pivalovv-lioksimetvylijodidia 15 ml:ssa dimetyvliformamidia. Sen jälkeen lisätään 50 ml etikkahappoetyyliesteriä ja 50 ml 0,1 m-natriumvetykar-bonaattiliuosta. Etyyliasetaattikerros pestään sen jälkeen peräkkäin vedellä, laimealla suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös sekoitetaan vedettömän eetterin kanssa ja erotetaan imulla.

Saanto: 67O mg (66 %); IR-spektri: 1770, 1735 NMR-spektri (CDCl^ + CD^OD) signaalit, ppm: 0,9 (m, 4H), 1,10 (s, 9H), 1,95 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,5 (s, 1H) , 5,75 (d, 1H) , 5,85 (dd, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 8,4 (s, 1H).

Tällä menetelmällä valmistetaan myös seuraavat esterit:

Pivaloyylioksirrtetyyli-7- { D-α - / (4 - hv dr ok si - 2 - i s op r opyy 1 i amino- 5-pvri-midinyyli-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol- 5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti

Asetvylioksimetyyli-7-{D-a-/(4-hvdroksi-2-(4'-hvdroksi-sykloheksyvli-amino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsoi-5-yvli)-tiometyvli/-kef-3-em-4-karboksylaatti Pivaloyylioksimetyyli-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(3'-hvdroksi-pronyyli-amino-5-pyrimidinyyli)-ureido/-p-hydroksi-fenvyliasetamido}-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometvyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti.

Esimerkki 140

Pivaloyylioksimetyyli-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-(3'-metvyliallyyliamino- 5-pyrimidinyvli)-ureido/-p-hvdroksi-fenyvliasetamido}-3-/(1-metvvli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti___

Valmistetaan esimerkin 139 mukaisesti käyttämällä 3,4 a esimerkin 51 114 68840 natriumsuolaa, joka on saatettu reagoimaan 1,2 g kanssa nivaloyvlioksi-metyylijodidia.

Saanto: 2,62 g (68 %); IR-spektri: 1770, 1740 cm NMR-spektri (CDCl^ + CD^OD) signaalit, ppm: 1,10 (s, 9H), 1,75 (d, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,85 (leveä, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,65 (m, 2 + 1H), 5,8 (dd, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

Esimerkki 141

Pivaloyylioksimetyyli-7-{D-a-/(2-p-aminosulfonyylianilino-4-hvdroksi- 5-pyrimidinyvli) -ureido/-p-hydroksi-fenvy liasetamid<^-3-/ (1-metvvli-tetratsol-5-yyli) -tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksvlaatti__

Valmistetaan esimerkin 139 mukaisesti lähtemällä esimerkissä 20 syntetisoidusta natriumsuolasta, joka on saatettu reagoimaan oivaloyv-lioksimetyvlijodidin kanssa.

Saanto: 64 %;

IR-spektri: 1770, 1730 cm S

NMR-spektri: (CDCH^ + CD^OD) signaalit, pom: 1,10 (s, 9H), 3,50 (α, 2H), 3.95 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 5.80 (dd, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) , 8,38 (s, 1H) .

Esimerkki 142

Natrium-7-{D-a-/(4-hydroksi-2-p-metyvlisulfonyylianilino-5-pyrimidi-nyyli) -ureido/-p-hydroksi-fenyyliasetamido}-3-/ (l-metvvli-tetratsol-5-yyli) -tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksylaatti_______

Valmistetaan esimerkin 94 mukaisesti käyttämällä 1,0 g (2,47 milli-moolia) 7-/D-a-amino-(p-hydroksi-fenvyliasetamido)/-3-/(1-metyyli-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihaopoa ja reaktiotuotetta, jonka valmistuksessa oli käytetty 690 mg 5-amino-4-hydroksi-2-p-metyylisulfonyylianilino-pvrimidiiniä, trimetyvlisilvyli-dietyyliamiinia ja fosgeenia.

Saanto: 940 mg natriumsuolaa (52 %); IR-spektri: 1765, 1650, 1600, 1150 cm NMR-spektri (DMSO + CD3OD) signaalit, ppm: 3,1 (s, 3H), 3,45 (α, 2H), 3.95 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,85 (dd, 4H), 8,30 (s, 1H).

Claims (6)

115 6 8 8 4 0

1. COOE rY N ^NH R joissa A on fenyyli-, 4-hydroksifenyyli-, 2- tai 3-tienyyli-, 2- furyyliryhmä, tai 3,4-dihydroksifenyyliryhmä, Y on vetyatomi tai metoksiryhmä, D on vetyatomi, asetoksi-, aminokarbonyylioksi-, pyridinium-tai aminokarbonyyli-pyridiniumryhmä tai ryhmä S-Het, jossa Het on 1-metyyli-tetratsol-5-yyli-, tetratsol-5-yyli-, 3- metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli, 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli-, 1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-metyyli-l, 3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-metyyliamino-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-dimetyyliamino-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-formyyliamino-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-asetyyliamino-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-, 2-metyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli-, 1,2,3-triatsol-4-yyli- tai 1,2,4-triatsol- ι~ 116 68840 3-yyli-ryhmä, R on vetyatomi, syklopropyyli-, hydroksi- tai metoksiryhmä tai ryhmä, jonka yleiskaava on /Rl -N ^«2 jossa Rj ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittaa vetyatomeja, ai ifaattisiä, haarautuneita tai haarautumattomia hii1ivetyryhmiä, joissa mahdollisesti voi olla yksi kaksoissidos ja 1-4 hiiliatomia tai 3-6-hii1iatomisia sykloalkyy1iryhmiä, R voi myös olla ryhmä, jonka yleiskaava on -NH-Z-X, jossa Z on 1-3-hiiliatominen alkyleeniryhmä tai substituentilia X substituoitu sykloalkyyliryhmä, jossa on 6 hiiliatomia ja X on hydroksiryhmä, aminokarbonyy1i- tai aminosulfonyyliryhmä tai ryhmä, jonka yleiskaava on -NHCOR5, -OR4, ja SR4, jolloin näissä kaavoissa R4 on suoraketjuinen 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä ja R5 on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R tarkoittaa edelleen ryhmää, jonka yleiskaava on 117 68840 jossa n on 0 tai 1 ja R0 ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoryhmiä, hydroksiryhmiä, aminokarbonyyliamino-, nitro-, alkyylikarbonyyliryhmiä, aminokarbonyyli-, alkyylisulfo-nyyliryhmiä. aminosulfonyyli-, tai alkyyli- ja dialkyyliamino-sulfonyyliryhmiä, jolloin jokaisessa alkyyliryhmässä mainituissa ryhmissä voi olla 1-3 hiiliatomia, jolloin R myös voi tarkoittaa asetyyliaminoryhmää, E tarkoittaa vetyatomia tai in vitro tai in vivo helposi lohkaistavissa olevia suojaryhmiä, erityisesti esterin muodostavia ryhmiä, jotka voidaan poistaa hydrogenolysoimalla tai hydrolysoimalla tai muulla tavoin käsittelemällä lievissä olosuhteissa, tai esterin muodostavia ryhmiä, jotka voidaan helposti lohkaista elävässä organismissa, ja mikäli E tarkoittaa vetyä, näiden yhdisteiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa tai mikäli D tarkoittaa pyridiniumia tai aminokar-bonyylipyridiniumia, yhdisteillä on yleiskaava (Ia) Y * I / s \ A-CHCONH- -p ^ NH ' (Ti j__ £ Υβ“·Ό I C00w (CONH,)_ 2 m N (la) . R jossa A, ϊ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on luku 0 tai 1, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyylipyridiniumryhmää, yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 118 68840 Y * £ / ^ \ A-CH-CONH --f ΝΗ- M o CH2D (II> COOE jossa A, Y ja E tarkoittavat samaa kuin edellä ja D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyyli-pyridiniumryhmää, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen pyrimidiinijohdoksen kanssa i T ,„I, R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja B on ryhmä =NCO tai -NHCOC1, tai sellaisten yleiskaavan (III) mukaisten pyrimidiini-johdosten seosten kanssa, joissa B osaksi tarkoittaa jotain edellä annettua merkitystä ja osaksi jotain toista merkitystä, lämpötiloissa välillä -10°C ja huoneenlämpötila pH-alueella välillä 6,0 ja 8,0, tai b) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyylipyridiniumryhmää, yleiskaavan (IV) mukaiset ureidokarboksyylihapot a-CH-COOH NH l f° NH (IV) rV" N^>N R jossa A ja R takoittavat samaa kuin edellä, tai niiden suolat tai reaktiiviset johdokset saatetaan reagoimaan yleiskaavan (V) mukaisten 7-amino-kefalosporaanihappojohdosten kanssa li 119 68840 Y ***—]-f Ί (V, COOE jossa E ja Υ tarkoittavat samaa kuin edellä ja D tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta pyridinium- tai aminokarbonyylipyri-diniumryhmää, liuottimessa lämpötiloissa välillä -20°C ja huoneenlämpötila , tai c) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa D on joko ryhmä SHet, jolloin Het tarkoittaa samaa kuin edellä, tai pyridinium- tai aminokarbonyylipyridiniumryhmä, ja E on kationi, yleiskaavan (VI) mukainen yhdiste A-CH-CONH r m -f 'Ί co _I I m o N v^^CHjOCOCH, (VI) Λ^οη T γ jT cooe N y> R jossa Ά, R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja E on kationi, saatetaan reagoimaan joko yleiskaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa Het-S-H (VII) jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, tai pyridiinin tai 4-aminokarbonyylipyridiinin kanssa liuottimessa, lämpötiloissa välillä 40 ja 80°C pH-alueella välillä 6,0 ja 8,0 niin, että saadaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on -SHet, pyridinium- tai 4-aminokarbonyylipyridiniumryhmä ja E on kationi, tai d) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on metoksiryhmä, yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on vetyatomi, saatetaan reagoimaan metanolin läsnäollessa yleis- 120 68840 kaavan M+OCH3~ mukaisen aikaiimetalli-metylaatin kanssa, jossa M+ on aikaiimetalli, ja sen jälkeen halogenointiaineen kanssa inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä -80 ja -30°C, ja haluttaessa tämän jälkeen muunnetaan näin saatu yleiskaavan (I tai I') mukainen yhdiste, jossa E on in vitro tai in vivo helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, yleiskaavan (I tai I') mukaiseksi vapaaksi karboksyylihapoksi, jossa E on vetyatomi, ja/tai yleiskaavan (I tai I’) mukainen yhdiste, jossa E on vetyatomi, muunnetaan esterikseen tai, epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla, vastaavaksi suolaksi.

1. Menetelmä valmistaa antibakteerisia 7-[ ( 4-?hydroksi-5-pyrimi-dinyyli-ureido)-asetamido]-kefalosporiineja, joilla on yleiskaavat Y A-chi-CONH-:-^ S V NH m CO i ” CH2D NH ' ät, • COOE rroH N R tai Y x - S A-CH-CONH -S 'S NH I j f° NH I

2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I tai I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa E on vetyatomi, yleiskaavan (II) mukaisia lähtö-tuotteita käytetään epäorgaanisina tai orgaanisina suoloina ja reaktio yleiskaavan (III) mukaisen pyrimidiinijohdoksen kanssa suoritetaan veden ja veden kanssa sekoittuvien orgaanisten liuottimien seoksissa tai vedettömissä orgaanisissa liuottimissa lisäämällä emäksiä tai veden ja veden kanssa sekoittumattomien liuottimien seoksessa pH-alueella välillä 6,5 ja 8,0.

3. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (II) mukaisten yhdisteiden silyylijohdokset ja johdokset, joissa on helposti poislohkaistavissa olevat suoja-ryhmät, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisten pyrimi-diinien tai niiden johdosten kanssa vettä ja hydroksyyliryhmiä sisältämättömissä tai aproottisissä liuottimissa, mahdollisesti emästen läsnäollessa.

4. Patenttivaatimuksen Ib mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (IV) mukaisten ureidokarboksyylihappojen reaktiivisina johdoksina käytetään niiden happoanhydridejä ja yleiskaavan (V) mukaisina 7-amino-kefalosporaanihappojohdoksina käytetän sellaisia yhdisteitä, joissa E tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä, ja että reaktio suoritetaan liuottimessa, mahdollisesti emäksen ja/tai kondensointiaineen läsnäollessa. li 121 68840

5. Patenttivaatimuksen Id mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I, I', tai Ia) mukainen yhdiste, jossa Y on vetyatomi, liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin aineeseen, sen kanssa yhdistetään 2-6 ekvivalenttia alkalimetallimetylaattia ylimäärässä metanolia ja lopuksi saatetaan reagoimaan halogenointi-aineen kanssa lämpötiloissa välillä -80 ja -50°C, ja että haloge-noinnin jälkeen reaktio pysäytetään lisäämällä happoa.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I tai I') mukainen kefalosporaanihapon alkalisuola saatetaan reagoimaan pivaloyylioksimetyylihalogenidin tai halogeenimetyyliasetaatin kanssa niitä vastaaviksi estereksi. ----- TT" 122 68840