CN116730808A - 头孢维星衍生物中间体的制备方法 - Google Patents

头孢维星衍生物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:(1)、羟基保护：2,3‑二羟基苯甲醛与氯甲基甲醚((MOMOCl))反应，得到2,3‑二(甲氧基甲氧基)苯甲醛；(2)、取代还原：所得的2,3‑二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与RMgBr反应得到2,3‑二(甲氧基甲氧基)苯甲醇的羟基碳取代产物。工艺简单，可合成多种头孢维星衍生物。

Description

头孢维星衍生物中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢维星衍生物中间体的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
头孢维星于1994年由SmithKline Beecham公司首次合成成功，但生产成本较高，后来由辉瑞开发成宠物专用药，于2006年首次在欧盟允许用于猫、狗的皮肤感染治疗,直到2008年美国才允许用于猫、狗的皮肤和软组织感染治疗,目前在我国尚未上市。
头孢维星钠是目前使用的新型的第三代头孢菌素类动物专用抗生素，其结构特点是在头孢菌素母核C-位通过C-C键链接了四氢呋喃杂环，从而赋予了该产品广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶稳定的特点。头孢维星钠作为抗菌剂具有抗菌谱广，在犬、猫体内具有吸收快、消除缓慢、生物利用度高、安全性好、治疗指数高等优点，是人畜(犬、猫)理想的长效抗生素，目前在兽医临床上已显示出特有的应用前景。如何进一步提高其抗菌活性，避免产生耐药性成为我们急需要研究的问题。
研究表明，合成的铁载体-药物耦合物在规避常见抗生素耐药机制，如外膜通透性障碍、相关酶的失活、外排机制等方面是有效的。到目前为止，已有多篇文献报道了关于带有能结合Fe3+的侧链的β-内酰胺类抗生素以及铁载体-β-内酰胺类抗生素耦合物；合成的带有β-内酰胺类抗生素的耦合物具有抗菌活性。当它们通过细菌细胞被摄取后，铁载体-β-内酰胺类抗生素耦合物结合到位于外周胞质的青霉素结合蛋白上，进而抑制了革兰氏阴性菌的生长。为此，我们希望能合成头孢维星的铁载体耦合物。
CN 111620893 A公开了C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法和应用，本发明提供了另一种C-3位四氢呋喃取代的头孢菌素-铁载体耦合物及其制备方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种头孢维星衍生物中间体的制备方法，制作方法简单，成本低，能合成多种取代的衍生物。
为了实现上述第一目的，本发明的技术方案为：一种头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:
(1)、羟基保护：2,3-二羟基苯甲醛与氯甲基甲醚((MOMOCl))反应，得到2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛；
(2)、取代还原：所得的2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与RMgBr反应得到2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醇的羟基碳取代产物。
上述方案中：步骤(1)中，将2,3-二羟基苯甲醛溶解于有机溶剂中，冰水浴下加入碳酸钾，控制温度0℃左右，随后缓慢滴加氯甲基甲醚；滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌反应至反应完全；抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤；所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，得到中间体1。
上述方案中：所述2,3-二羟基苯甲醛、氯甲基甲醚和碳酸钾的物质的量的比为1：3：10。
上述方案中：所述R为乙基、甲基、苄基、环己基、苯基的一种。
上述方案中：步骤(2)中，取代的步骤为：
将中间体1溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加RMgBr的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下，加入之后，将混合物加热至室温，搅拌反应，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭；溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到取代的中间体2。
上述方案中：中间体1与RMgBr的物质的量之比为1:3-4。
上述方案中：洗脱液石油谜/乙酸乙酯的体积比为＝10/1。
一种头孢维星衍生物的制备方法，包括以下步骤:
(1)、羟基保护：2,3-二羟基苯甲醛与氯甲基甲醚((MOMOCl))反应，得到2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛(中间体1)；
(2)、还原/取代：还原的步骤为：所得的2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与硼氢化钠反应，得到对应的2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醇(中间体2)；
或取代步骤为：所得的2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与RMgBr反应得到2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醇的羟基碳取代产物(中间体2)
(3)、Mitsunobu反应：所得的中间体2与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，得到中间体3；
(4)、肼解：所得的中间体3与水合肼反应，得到中间体4；
(5)、缩合：所得的中间体4与2-氧代-2-(2-(三丁基氨基)噻唑-4-基)乙酸反应，得到中间体5，
(6)、酰胺化：所得的中间体5与(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯反应，得到中间体6，
(7)、脱保护：所得的中间体6与保险粉反应，得到(6R，7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸及其衍生物(中间体7)；
(8)、脱保护：所得的中间体7和三乙基硅烷反应脱去MOMO保护基，得到头孢维星衍生物。
2,3-二羟基苯甲醛的物质的量与有机溶剂(丙酮)的体积之比为1mmol:3.75ml。
将中间体2溶解于四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦，随后在冰水浴下控制温度0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，加完后，将所得混合物升温至35℃并搅拌反应，待反应完成后加入饱和食盐水溶液进行淬灭，经过后处理得到中间体3；
中间体2、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和偶氮二异丙酯的物质的量的比为1：1.2-1.4：1.5-2：1.5-2。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)目前采用的方法为用2,3-二羟基苯甲醛的醛基上碳取代的衍生物，经过羟基保护，然后再还原醛基的步骤制备，原材料(2,3-二羟基苯甲醛的醛基上碳取代的衍生物)不常见，价格贵，本发明原料与试剂更加价廉易得：反应所用原料与试剂，均为成熟的市售产品，价格低廉，供应稳定，可确保工业化生产稳定的原材料供应。
(2)、用于合成头孢维星衍生物反应步骤短：从主原料2,3-二羟基苯甲醛出发，经过取代还原等步骤，也仅需八步反应，即可得到产品，与传统合成路线相比，反应更便捷，有利于降低生产成本。
(3)、操作过程更加简便：各步反应之间，采用最简洁的方式进行衔接，使得整个反应过程更加流畅，有利于提升合成效率，提高反应总收率。
(4)、原子经济性更优：整个反应过程，仅有少量离去基团，且离去基团均为常见小分子化合物，价值较低，体现出合成路线较高的原子经济性。
附图说明
图1为实施例1的中间体1的质谱图。
图2为实施例1的中间体4的质谱图。
图3为实施例1的中间体5的质谱图。
图4为实施例1的中间体6的质谱图。
图5实施例1的中间体7的质谱图。
图6为实施例2的化合物3的质谱图。
图7为实施例2的化合物5的质谱图。
图8为实施例2产品6的质谱图。
图9为实施例2的化合物8的质谱图。
图10为实施例3的液体3的质谱图。
图11为实施例3产品5的质谱图。
图12为实施例3产品6的质谱图。
图13为实施例3的产品8的质谱图。
图14为实施例4的液体9的质谱图。
图15为实施例5的液体10的质谱图。
图16为实施例6的液体11的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图，对本发明作进一步说明：
实施例1
步骤1:
配料比
反应式为：
将2,3-二羟基苯甲醛11.1 g溶解于丙酮300 m L中，冰水浴下加入碳酸钾55.2g，随后缓慢滴加氯甲基甲醚18.2 mL。滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌30分钟。反应完成后，抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤。所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，石油醚/乙酸乙酯的体积比为20/1，得到无色液体2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛17.45g，收率96％。1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.2 Hz,1H),7.21–7.10(m,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),3.58(s,3H),3.52(s,3H).质谱如图1所示。
步骤2:
配料比：
反应式：
将2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛12.0 g溶解于甲醇100 mL中并冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠6.03 g，随后将反应升温至室温，待反应完成后(TLC检测)，减压除去绝大部分甲醇溶剂，残留物中加入水和乙酸乙酯，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得白色固体2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醇11.4 g，收率94％
步骤3:
步骤3和4的配料比
反应式：
将2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醇11.4 g溶解于四氢呋喃80 mL和二甲亚砜40 mL的混合溶剂中，依次加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺9.79 g和三苯基膦19.7 g，随后在冰水浴下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯14.8 mL30分钟。加入之后，将所得混合物升温至35℃并搅拌1 h，待反应完成后加入饱和食盐水溶液进行淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩，得到2-((2,3-二(甲氧基甲氧基)苄氧基)异吲哚啉-1,3-二酮中间体3粗品。
步骤4
反应式：
将2-((2,3-二(甲氧基甲氧基)苄氧基)异吲哚啉-1,3-二酮粗产品溶于乙醇250mL中，加入80％水合肼4.55mL，并使所得混合物在室温下搅拌1h。滤除固体，再加入水180mL，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩。经二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上层析纯化，二氯甲烷/甲醇的体积比二。氯甲烷/甲醇＝20/1，得到白色固体O-(2,3-二(甲氧基甲氧基)苄基)羟胺8.28g，两步产率68％
步骤5:
配料比
在氮气氛围下，将化合物O-(2,3-二(甲氧基甲氧基)苄基)羟胺8.28g溶解于乙醇100mL中，随后加入化合物2-氧代-2-(2-(三丁基氨基)噻唑-4-基)乙酸14.1g和5滴醋酸，混合物在60℃下搅拌6小时，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，用二氯甲烷/甲醇(9/1)在硅胶上层析纯化得到(Z)-2-((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄氧基)亚氨基)-2-(2-(三丁基氨基)噻唑-4-基)乙酸19.30g，产率89％。
步骤6:
配料比：
在氮气氛围下，将化合物(Z)-2-((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄氧基)亚氨基)-2-(2-(三丁基氨基)噻唑-4-基)乙酸2.02g溶解于N,N-二甲基甲酰胺8.0mL中，在零下30℃下依次滴加化合物氯磷酸二苯酯588μL和N,N-二异丙基乙基胺1.04mL，在零下30℃反应2小时后，加入零下30℃冷却过的化合物(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(16)810.8mg，的N,N-二甲基甲酰胺16.0mL溶液，混合物在零下30℃下搅拌12小时，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，依次使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯在硅胶上层析纯化得到4-硝基苯基(6R，7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯1.68g，产率82％。
步骤7:
配料比：
将4-硝基苯基(6R，7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三基氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯1.23g溶解于乙腈43.0mL和水14.0mL的混合溶液中，然后将所得混合物升温至40℃，加入碳酸氢钠4.46g，5分钟后加入保险粉3.08g。溶液在40℃下搅拌10分钟，反应完成后，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，随后使用17％盐酸将pH调至3，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后真空浓缩。残留物经二氯甲烷/甲醇在硅胶柱上层析纯化，二氯甲烷/甲醇的体积比为20/1。得到棕黄色固体(6R，7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)-2-(2-(三基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1.01g，产率94％。
步骤8:
氮气氛围下，将(6R，7R)-7-((Z)-2-(((2,3-双(甲氧基甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)-2-
(2-(三基氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-3-((S)-四氢呋喃-2-基)-5-噻-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸900mg溶解于无水二氯甲烷5mL中，然后加入三乙基硅烷479μL并将所得混合物冷却至零下15℃，加入三氟乙酸7.65mL。溶液在零下15℃下搅拌12小时后，将反应液逐步升温至室温继续搅拌3小时。真空浓缩除去挥发物和溶剂后，残留物加入叔丁基甲基醚得到白色固体，在超声波中超声10分钟后，使用离心机离心10分钟，将上层清液除去，继续重复叔丁基甲基醚-超声-离心步骤两次，所得固体经油泵减压除去溶剂后即为产物头孢维星540mg，产率96％。
实施例2
步骤(1)
1、化学反应式
2、投料配比
将2,3-二羟基苯甲醛11.1g溶解于丙酮300m L中，冰水浴下加入碳酸钾55.2g，随后缓慢滴加氯甲基甲醚18.2mL。滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌30分钟。反应完成后，抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤。所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，石油醚/乙酸乙酯的体积比为20/1，得到无色液体2 17.45g，收率96％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.10(m,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),3.58(s,3H),3.52(s,3H).质谱如图1所示。
二、步骤21、化学反应式
2、投料配比
将2溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加甲基溴化镁的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下。加入之后，将混合物加热至室温，搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯＝10/1硅胶柱层析纯化，得到液体3(9.16g,产率91.6％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06–6.90(m,3H),5.18–5.12(m,1H),5.10(q,J＝2.4,1.9Hz,2H),5.09–5.01(m,2H),3.50(d,J＝2.6Hz,3H),3.41(d,J＝2.3Hz,3H),2.82(s,1H),1.59–1.29(m,3H).
步骤31、化学反应式
2、投料配比(包括步骤4的投料比)
操作过程
将3溶解于四氢呋喃80mL和二甲亚砜4mL的混合溶剂中，依次加入4和三苯基膦，随后在冰水浴下缓慢滴加偶氮二异丙酯30分钟。加入之后，将所得混合物升温至35℃并搅拌1h，TLC监测反应，待反应完成后加入饱和食盐水溶液进行淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩。经二氯甲烷/甲醇＝20/1硅胶层析纯化。得到5(1.69g，产率88％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.61(m,4H),7.45(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.17–7.05(m,2H),6.00(p,J＝6.7Hz,1H),5.11(d,J＝7.2Hz,2H),5.04(dd,J＝6.6,3.4Hz,2H),3.56–3.51(m,3H),3.45–3.36(m,3H),1.68(dd,J＝8.0,6.5Hz,3H).
步骤41、化学反应式
2、投料配比
3、操作过程
将产品5溶于乙醇中，加入80％水合肼，并使所得混合物在室温下搅拌1h。滤除固体，再加入水8ml，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩。经乙酸乙酯硅胶层析纯化，得到白色固体6(0.8g，0.0341mol，产率79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13–6.94(m,3H),5.74(s,2H),5.26–5.14(m,2H),5.15–5.03(m,2H),4.97(t,J＝6.5Hz,1H),3.51(s,3H),3.41(s,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤51、化学反应式
2、投料配比
操作过程
在氮气氛围下，将化合物6溶解于乙醇中，随后加入化合物7和2滴醋酸，混合物在60℃下搅拌6小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝9/1在硅胶上层析纯化得到8(1.53g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,2H),7.40–7.17(m,15H),7.10–6.98(m,3H),6.69(s,1H),5.52(q,J＝6.5Hz,1H),5.25–5.15(m,2H),5.15–5.05(m,2H),3.49(s,3H),3.41(s,3H),1.40(d,J＝6.6Hz,2H).步骤6:
1、化学反应式
2、投料配比
在氮气氛围下，将化合物34(2.02g，0.00309mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中，在零下30℃下依次滴加化合物氯磷酸二苯酯(576μL，0.0028mol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.04mL，0.0059mol)，在零下30℃反应2小时后，加入零下30℃冷却过的化合物16(794.6mg，0.0020mol)的N,N-二甲基甲酰胺(16.0mL)溶液，混合物在零下30℃下搅拌12小时，TLC监测反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，依次使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯在硅胶上层析纯化得到35(1.64g，产率83％)。
步骤7:
1、化学反应式
2、投料配比
操作过程
将23(1.23g，0.00120mol)溶解于乙腈(43.0mL)和水(14.0mL)的混合溶液中，然后将所得混合物升温至40℃，加入碳酸氢钠(4.46g，0.0520mol)，5分钟后加入保险粉(3.08g，0.0194mol)。溶液在40℃下搅拌10分钟，TLC监测反应，反应完成后，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，随后使用盐酸(2M)将pH调至3，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后真空浓缩。残留物经二氯甲烷/甲醇＝20/1硅胶层析纯化，得到棕黄色固体37(999mg，产率92％)。
步骤8:
1、化学反应式
2、投料配比
氮气氛围下，将37(900mg，0.00994mol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，然后加入三乙基硅烷(476μL，0.00298mol)并将所得混合物冷却至零下15℃，加入三氟乙酸(7.61mL，0.1mol)。溶液在零下15℃下搅拌12小时后，将反应液逐步升温至室温继续搅拌3小时。真空浓缩除去挥发物和溶剂后，残留物加入叔丁基甲基醚得到白色固体，在超声波中超声10分钟后，使用离心机离心10分钟，将上层清液除去，继续重复叔丁基甲基醚-超声-离心步骤两次，所得固体经油泵减压除去溶剂后即为产物D(551mg，产率96.5％)。
实施例3
步骤11、化学反应式
2、投料配比
将2,3-二羟基苯甲醛11.1g溶解于丙酮300m L中，冰水浴下加入碳酸钾55.2g，随后缓慢滴加氯甲基甲醚18.2mL。滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌30分钟。反应完成后，抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤。所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，
合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，石油醚/乙酸乙酯的体积比为20/1，得到无色液体2 17.45g，收率96％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.46(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.10(m,1H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),3.58(s,3H),3.52(s,3H).质谱如图1所示。
步骤21、化学反应式
2、投料配比
操作过程
将2溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加乙基溴化镁的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下。加入之后，将混合物加热至室温，搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯＝10/1为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到液体3(10.84g,产率80％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.12(m,5H),7.04–6.93(m,3H),5.21–5.15(m,1H),5.11(s,2H),5.06–5.00(m,2H),3.49(s,3H),3.41(s,3H),3.06(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),2.95(dd,J＝13.8,8.9Hz,1H).
步骤31、化学反应式
2、投料配比
操作过程
将3溶解于四氢呋喃的混合溶剂中，依次加入4和三苯基膦，随后在冰水浴下缓慢滴加偶氮二异丙酯30分钟。加入之后，将所得混合物升温至35℃并搅拌1h，TLC监测反应，待反应完成后加入饱和食盐水溶液进行淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩。经二氯甲烷/甲醇＝20/1硅胶层析纯化。得到5(1.8g，产率78％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.68(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.51(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.27–7.22(m,2H),7.20–7.12(m,2H),7.08(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.19(dd,J＝7.8,5.9Hz,1H),5.07(d,J＝1.3Hz,2H),4.91(d,J＝5.6Hz,1H),4.82(d,J＝5.6Hz,1H),3.46(s,4H),3.38(s,3H),3.27(dd,J＝14.5,5.8Hz,1H).
步骤41、化学反应式
2、投料配比
将产品5溶于乙醇中，加入80％水合肼，并使所得混合物在室温下搅拌1h。滤除固体，再加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩。经乙酸乙酯硅胶层析纯化，得到白色固体6(0.9g，产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(dd,J＝8.7,6.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,3H),7.09–6.98(m,3H),5.22–5.10(m,3H),5.06(d,J＝5.5Hz,1H),4.98(d,J＝5.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.40(s,3H),2.90(d,J＝6.5Hz,2H).
步骤51、化学反应式
2、投料配比
操作过程
在氮气氛围下，将化合物6溶解于乙醇中，随后加入化合物7和2滴醋酸，混合物在60℃下搅拌6小时，TLC监测反应，反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝20/1在硅胶上层析纯化得到8(1.7g，产率85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–6.86(m,22H),6.67(s,1H),5.60(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),5.27–5.13(m,2H),5.12–4.93(m,2H),3.42(d,J＝13.3Hz,6H),3.02(s,2H).
步骤61、化学反应式
2、投料配比
操作过程
在氮气氛围下，将化合物34(2.02g，0.00277mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中，在零下30℃下依次滴加化合物氯磷酸二苯酯(564μL，0.0028mol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.82mL，0.0059mol)，在零下30℃反应2小时后，加入零下30℃冷却过的化合物16(710.8mg，0.0020mol)的N,N-二甲基甲酰胺(16.0mL)溶液，混合物在零下30℃下搅拌12小时，TLC监测反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，依次使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去不溶物，滤液减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯在硅胶上层析纯化得到35(1.53g，产率79％)。
步骤7:
1、化学反应式
2、投料配比
操作过程
将36(1.23g，0.00120mol)溶解于乙腈(43.0mL)和水(14.0mL)的混合溶液中，然后将所得混合物升温至40℃，加入碳酸氢钠(4.07g，0.0520mol)，5分钟后加入保险粉(2.81g，0.0194mol)。溶液在40℃下搅拌10分钟，TLC监测反应，反应完成后，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，随后使用盐酸(2M)将pH调至3，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后真空浓缩。残留物经二氯甲烷/甲醇＝20/1硅胶层析纯化，得到棕黄色固体37(907mg，0.00092mol，产率84％)。
步骤81、化学反应式
2、投料配比
操作过程
氮气氛围下，将37(900mg，0.00994mol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，然后加入三乙基硅烷(476μL，0.00298mol)并将所得混合物冷却至零下15℃，加入三氟乙酸(7.61mL，0.1mol)。溶液在零下15℃下搅拌12小时后，将反应液逐步升温至室温继续搅拌3小时。真空浓缩除去挥发物和溶剂后，残留物加入叔丁基甲基醚得到白色固体，在超声波中超声10分钟后，使用离心机离心10分钟，将上层清液除去，继续重复叔丁基甲基醚-超声-离心步骤两次，所得固体经油泵减压除去溶剂后即为产物D(573mg，0.0088mol，产率96％)。
实施例4
1、化学反应式
2、投料配比
操作过程
将2溶于THF，在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加环己基溴化镁的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下。加入之后，将混合物加热至室温，搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯＝10/1为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到液体9(544mg,产率79％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.03–6.89(m,3H),5.11(d,J＝1.0Hz,2H),5.04(s,2H),4.57(d,J＝8.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.42(s,3H),2.40(s,1H),2.03(dt,J＝12.5,3.5Hz,1H),1.74–1.67(m,2H),1.59–1.52(m,2H),1.30–1.22(m,1H),1.21–1.14(m,2H),1.13–1.04(m,3H).
实施例5
1、化学反应式
2、投料配比
操作过程
将2溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加苯基溴化镁的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下。加入之后，将混合物加热至室温，搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯＝10/1为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到液体10(570mg,产率85％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.29(m,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),7.19–7.09(m,1H),6.99(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),6.74–6.66(m,1H),6.11(s,1H),5.09(d,J＝1.0Hz,2H),5.07–5.01(m,1H),4.97(d,J＝5.9Hz,1H),3.46(d,J＝1.3Hz,3H),3.40(s,3H),3.33–2.88(m,1H).实施例6
1、化学反应式
2、投料配比
3、操作过程
将2溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加乙基溴化镁的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下。加入之后，将混合物加热至室温，搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭。溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯＝10/1为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到液体11(460mg,产率82％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06–6.91(m,3H),5.14–5.09(m,2H),5.05(pd,J＝6.0,5.2,3.6Hz,2H),4.84(ddd,J＝7.6,5.9,1.5Hz,1H),3.56–3.47(m,3H),3.47–3.37(m,3H),2.54(s,1H),1.89–1.65(m,2H),0.95–0.83(m,3H).
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤:
(1)、羟基保护：2,3-二羟基苯甲醛与氯甲基甲醚((MOMOCl))反应，得到2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛；
(2)、取代还原：所得的2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醛与RMgBr反应得到2,3-二(甲氧基甲氧基)苯甲醇的羟基碳取代产物。
2.根据权利要求1所述头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将2,3-二羟基苯甲醛溶解于有机溶剂中，冰水浴下加入碳酸钾，控制温度0℃左右，随后缓慢滴加氯甲基甲醚；滴加完成后，将反应升温至室温并继续搅拌反应至反应完全；抽滤除去不溶物，并使用丙酮洗涤；所得滤液真空除去大部分丙酮溶剂后加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯在硅胶柱上层析纯化，得到中间体1。
3.根据权利要求2所述头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：所述2,3-二羟基苯甲醛、氯甲基甲醚和碳酸钾的物质的量的比为1：3：10。
4.根据权利要求1所述头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：所述R为乙基、甲基、苄基、环己基、苯基的一种。
5.根据权利要求4所述头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，取代的步骤为：
将中间体1溶于THF溶液在氮气气氛下冷却至零下20℃，然后滴加RMgBr的THF溶液使反应混合物保持在10℃以下，加入之后，将混合物加热至室温，搅拌反应，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢加入使混合物淬灭；溶液用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。以石油谜/乙酸乙酯为洗脱液，采用硅胶柱层析纯化，得到取代的中间体2。
6.根据权利要求5所述头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：中间体1与RMgBr的物质的量之比为1:3-4。
7.根据权利要求6所述头孢维星衍生物中间体的制备方法，其特征在于：洗脱液石油谜/乙酸乙酯的体积比为＝10/1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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