NO174926B - Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater - Google Patents
Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174926B NO174926B NO894109A NO894109A NO174926B NO 174926 B NO174926 B NO 174926B NO 894109 A NO894109 A NO 894109A NO 894109 A NO894109 A NO 894109A NO 174926 B NO174926 B NO 174926B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- dihydro
- oxo
- compounds
- Prior art date
Links
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- CIMYGCZMOFJQET-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-hydroxy-1-(methylamino)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group OC1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 CIMYGCZMOFJQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SOXCUFQSNZRRAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-4-oxo-8-phenylmethoxy-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SOXCUFQSNZRRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- GORYSGPURSAYCZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-8-hydroxy-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(O)=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 GORYSGPURSAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- LWFLJWNPMIQDQZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3,4-difluoro-2-hydroxyanilino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C(F)=C1O LWFLJWNPMIQDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- SFDSLJBLPFLLOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-4-oxo-1-(2-oxoethylamino)-8-phenylmethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 SFDSLJBLPFLLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZGTKLSBKCJXKMZ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2,3]benzoxadiazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=NNO2 ZGTKLSBKCJXKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KRURHZHJEDNBCM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-difluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1O KRURHZHJEDNBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000193798 Aerococcus Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBPBQJGRGFOOS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3,4-difluoro-2-phenylmethoxyanilino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 FLBPBQJGRGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHCZLZHPCJMRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-1-formamido-4-oxo-8-phenylmethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NC=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 CZHCZLZHPCJMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REVJDQKQQNZFBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-8-hydroxy-4-oxo-1-(2-oxoethylamino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC=O)C2=C1O REVJDQKQQNZFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører kinolinderivater med den generelle formel V
hvor R<1> betyr en imidazol- eller en 4-metyl-l-piperazin-ring; og R<2> er et lavere alkylradikal. Disse forbindelser er mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoksadiazin-derivater, spesielt 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3.2.1-ij]-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboks-ylsyrederivater representert ved den generelle formel I
hvor R<1> og R2 er som angitt ovenfor, så vel som farmasøy-tisk akseptable salter derav og hydrater eller solvater av forbindelsene av formel I eller deres salter, som er anvendelige som effektive bestanddeler i antibakterielle midler.
Referanse til uttrykket "lavere" er ment å skulle bety en karbonkjede, fortrinnsvis inneholdende til og med 7 karbonatomer med mindre noe annet er angitt.
Den lavere alkylradikal inneholder 1-4 karbonatomer. spesielt metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl og lign.
De nye 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyri-do[3.2.1-ij]-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyrederivater med formel I og deres farmasøytiske akseptable salter og hydrater eller solvater derav og av disse salter fremstilles ved å omsette ovennevnte forbindelse med formel V med formaldehyd eller dets polymer eller acetal.
Mellomproduktet med formel V kan fremstilles f.eks. i henhold til følgende reaksjonsskjerna a) eller b):
hvor R<1> og R2 er som tidligere definert, og X' er et halogenatom; R' er et beskyttende radikal så som benzyl, metok-sybenzyl, metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, tetrahydro-pyranyl, allyl, t-butyl, t-butyldimetylsilyl, acetyl, benzoyl og ligende; R'' er et beskyttende radikal så som formamyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksy-karbonyl, t-butoksykarbonyl og lignende og R''' er et hydrogenatom eller et etyl-radikal.
Fremstillingen av de farmasøytiske akseptable salter av forbindelsen av formel I eller hydratene eller solvatene av nevnte salter kan utføres på i og for seg kjent måte f.eks. ved å omsette en karboksylsyre med formel I med en ekviva-lent mengde av den ønskede base eller omvendt en fri base med formel I med en organisk eller uorganisk syre. Reak-sjonen utføres med fordel i et oppløsningsmiddel, såsom vann eller et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. etanol, metanol, aceton og lignende). Temperaturen hvor saltdannelsen utføres er ikke kritisk. Saltdannelsen utføres generelt ved romstemperatur, men den kan utføres ved en temperatur noe over eller under romstemperatur f.eks. i området fra 0°C til +50°C.
Eksempler på farmasøytisk akseptable syrer anvendelige i ovenfor nevnte fremgangsmåte er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyladdiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, arthranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, aminosalicylsyre, nico-tinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansul-fonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, gluconsyre, glucuronsyre, galakturonsyre, aspartinsyre og glutaminsyre; metionin, tryptophan, lysin, arginin og lignende.
Syreaddisjonssaltene kan omdannes til fri form ved behandling med base, såsom metalhydroksyd, ammoniakk og lignende.
De basiske salter av forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel I med en metall-base eller et amin, såsom et alkali- eller jord-alkalimetall-hydroksyd eller et organisk amin. Eksempler på metaller brukt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på aminer er dietanolamin, N, N'-dibenzyletylendiamin, cholin, etylendiamin og lignende.
Syreaddisjonssaltene eller base-saltene av forbindelsen av formel I er forskjellige fra den tilsvarende frie form i enkelte fysiske egenskaper, såsom oppløselighet i vann.
Forbindelsen med formel I og deres farmasøytiske salter kan eksistere i uoppløst så vel som oppløst form innebefattende hydrerte former. Hydreringen kan utføres automatisk i løpet av fremstillingsprosessen eller kan opptre gradvis som et resultat av hydroskopiske egenskaper av et opprinnelig vannfritt produkt. For kontrollert fremstilling av et hydrat kan et fullstendig eller delvis vannfritt produkt utsettes for en fuktig atmosfære (f.eks. ved ca. +10"C til +40°C<*>. Solvater med farmasøytisk akseptable løsningsmidler så som etanol kan erholdes i løpet av f.eks. krystalliser-ing. ;Enkelte forbindelser fremskaffet ved foreliggende oppfinnelse har asymmetriske sentre. Den rene D-isomer, rene L-isomer så vel som blandinger derav innebefattende racemiske blandinger er også ombefattet av foreliggende oppfinnelse. ;Forbindelsene fremstilt med formel I, deres salter, hydrater og solvater oppviser en bred antibakteriell aktivitet mot gram-positive og gram-negative organismer og Mycoplasma og kan bli brukt som midler for behandling og profylaxe av infeksjonssykdommer. De in vitro og in vivo antibakterielle aktiviteter av forbindelsene med formel I, deres salter, hydrater og solvater er vist som følger: ;1. In vitro antibakterielle aktiviteter ;De in vitro antibakterielle aktiviter av det representative pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoksadiazin-derivater med formel I, deres salter, hydrater og solvater ble undersøkt ved den standardiserte agarfortynningsmetoden [se: Chemotherapy, 22, 1126 (1974)]. Deres minste inhibitoriske konsentra-sjoner (MIC i ug/ml) er vist i tabell 1 og tabell 2. Forbindelsene som blir brukt her ble dannet ved de respektive eksempler som nevnt nedenfor. ;2. In vivo terapeutisk effektivitet ;De in vivo antibakterielle aktiviteter av pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoksadiazin-derivatene fremstilt i følge eksempel 2a, som nevnt nedenfor ble undersøkt mot dødelig infeksjon av Escherichia coli ML4707, Pseudomonas aeruginosa 4au542 og Streptococcus pneumoniae 6-001. ICR-mus med vekt ca. 20 g ble infisert ved intraperitoneal injeksjon av en tilsvarende bakteriell supsensjon. Forsøksforbindelsen ble til-ført oralt eller subkutant (s.c.) samtidig med injeksjonen. Dødeligheten ble observert over 5 dager. Den respektive 50% effektive dose (ED50, mg/kg) som beskytter 50% av dyrene fra død forårsaket ved infeksjon, er vist i tabell 3. ;3. Akutt toksisitet ;De respektive LD50 verdier av de forbindelsene erholdt i eksemplene 2 og 2a nedenfor er mer enn 2000 mg/kg. Den akutte toksisitet av disse forbindelser ble undersøkt ved oral tilførsel i ICR-mus. ;Forbindelsene med formel I, deres salter, hydrater og solvater oppviser et bredt antimikrobielt spektrum mot gram-positive og gram-negative bakterier og mykoplasma, spesielt mot dem som er motstandsdyktige for forskjellige antibiotika, så som penicilliner, cephalosporiner, amino-glykosider, tetra-cykliner og lignende. ;Videre har forbindelsene med formel I, deres salter, og solvater lav toksisitet og en kraftig og bred antimikrobi-ell effektivitet. De beskyttende virkninger av disse forbindelser på systemiske bakterielle infeksjoner i mus, er større enn av de syntetiske antibakterielle midler som er tilgjengelige konvensjonelt. Derfor kan disse forbindelser effektivt anvendes for forhindring eller behandling av sykdommer forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier og bakterioide mikroorganismer i mennesker eller dyr. ;For eksempel kan sykdommer forårsaket av de følgende mikroorganismer eller av blandinger av de følgende mikroorganismer bli behandlet og/eller forhindret: Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Laktobasillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubakterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionbacterium, Escherichia, Citrobacter, Campylbacter, Enterbacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bordetella, Bcteroider, Fusobacterium, Mycoplasma og andre mikroorganismer. ;Forbindelsene med formel I, deres salter, hydrater og solvater kan tilføres oralt eller ikke-oralt til mennesker eller dyr ved forskjellige vanlige tilføringsmetoder. ;Videre blir forbindelsene med formel I, deres salter, hydrater og solvater brukt enkeltvis eller sammen med hjelpestoff, flytende fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, fuktningsmidler osv. f.eks i form av generelle medisinske blandinger så som tabletter, granuler, sukker-belagte tabletter, pulver-kapsler, geler, tørre siruper, sirupampuller, suspensjoner, væsker, emulsjoner, salver, ;pasta, kremer, suppositorer og lignende. ;Videre kan oppløsningsforsinkende midler, absorpsjonsakse-lerende midler, overflateaktive midler og lignende bli brukt som andre tilsetningsstoffer for sammensetningen d.v.s. en hver form som er farmasøytisk akseptable kan brukes. ;Forbindelsene med formel I, deres salter, hydrater og solvater kan brukes alene eller som blandinger av to eller flere forskjellige typer av forbindelser, og mengden av forbindelsene er ca. 0,1 til 99,5%, fortrinnsvis 0,5 til 95% basert på vekten av den totale medisinske blanding. ;Den medisinske blanding inneholdende en forbindelse med formel I, dens salt, hydrat eller solvat kan fremstilles i en kombinasjon av forbindelsene eller blandinger derav med andre vanlige forbindelser som er farmasøytisk aktive. ;En dose pr. dag til en pasient av den nye forbindelse med fornel I, dens salt, hydrat eller solvat kan varieres avhengig av individet, typen, vekten og tilstanden som skal avhjelpes, men ligger generelt i området 0,5 til 500 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca. 1 til 300 mg pr. kg kropps-vekt. ;Isokinoliner med en kondensert oksametylenering (dvs. som danner pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoksazinderivater) er kjent f.eks. fra EPOS 47005. Imidlertid skiller forbindelsene med formel I seg signifikant fra disse ved at de har to nitro-genatomer i nabostilling i den kondenserte ring (og danner således [3,2,l-ij]-l,4-benzoksadiaziner). Disse forbindelser, som vist ovenfor, utmerker seg ved fremragende og bred antibakteriell aktivitet mot grampositive og gramnegative mikroorganismer og mykoplasma. ;Følgende eksempler illustrerer fremstilling av mellomprodukter med formel V og deres anvendelse for å fremstille de tilsvarende sluttprodukter med formel I. ;Fremstilling av utgangsmaterialer ;Referanse eksempel ;Fremstilling av dietyl N- f 3. 4- difluor- 2- hydroksyfenyl)-aminometylenmalonat. (a) En oppløsning av 2,3-difluor-6-nitrofenol (500 mg) i metanol (7 ml) ble hydrogenert over 5% Pd/C (60 mg) i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert under nitrogen-strøm, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi 414 mg av rå 2-amino-5,6-difluorfenol. (b) En blanding av ovenfor nevnte amin (414 mg) og dietyl-etoksymetylenmalonat (618 mg) ble oppvarmet ved 130°C under nitrogenatmosfære i 5 minutter. Det resulterende krystallinske residuum ble triturert med etanol og filtrert for å gi 590 mg av dietyl-N-(3,4-difluor-2-hydroksyfenyl)-amino-metylenmalonat, smeltepunkt 178-180°C, MS m/z 315 (M<+>). Ytterligere 59 mg av krystallene ble erholdt etter kisel-gelkolonne-kromatografi av moderluten ved å bruke CHC13/-aceton (20:1) som eluent. ;Fremstilling av etyl- 8- benzyloksy- 6, 7- difluor- 4- hydroksy- 3-kinolinkarboksylat (Rute 1). ;(c) Til en blanding av dietyl-N-(3,4-difluor-2-hydroksy-fenyl)aminometylenmalonat (80 mg) og vannfritt kalium-karbonat (70 mg) i tørt dimetylformamid (1,5 ml) ble det tilsatt benzylbromid (30 ul). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av oppløsningsmid-delet under redusert trykk ble residuet igjen oppløst i diklormetan og utfellingen ble filtrert av. Filtratet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet. Det krystallinske residuum ble vasket med n- ;hexan og omkrystallisert fra metanol for å gi dietyl-N-(2-benzyloksy-3,4-difluorfenyl)aminometylenmalonat (90 mg), smeltepunkt 87°C, MS m/z 405 (M<+>). (d) En oppløsning av det ovenfor nevnte malonat (280 mg) i difenyleter (2,8 ml) ble oppvarmet til 250°C i 30 minutter under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og etanol generert i reaksjonsmediet ble fjernet under redusert trykk. Den mørkebrune oppløsning ble overført til en kolonne kiselgel (10 g) fulgt av suksessiv eluering med benzen, diklormetan og diklormetan/-aceton (30:1). Råfrak-sjonene ble kombinert, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi et krystallinsk residuum. Residuet ble vasket med med en blanding av n-hexan og etylacetat for å gi 90 mg av etyl-8-benzyloksy-6,7-difluor-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylat. En analystisk prøve, smeltepunkt 220-201°C; MS m/z 359 (M<+>), ble fremstilt ved omkrystallisering fra metanol. Fremstilling av etyl- 8- benzyloksy- 6f7- difluor- 4- hydroksy- 3-kinolinkarboksylat (Rute 2) Til en omrørt oppløsning av etyl-6,7-difluor-4,8-dihydrok-sy-3-Jft.nolinkarboksylat (300 mg) i tørt dimetylformamid (6 ml) ble det tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (308 mg) og deretter benzylklorid (145 pl). Blandingen ble omrørt ved 55-65"C i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på kiselgel (7 g) ved å bruke aceton/kloroform (1:20) som eluent for å gi 113 g etyl-8-benzyloksy-6,7-difluor-4-hydroksy-3-kinolin-karboksylat, smeltepunkt 200-201°C; MS m/z 359 (M<+>) etter omkrystallisering fra metanol. Fremstilling av etyl- benzyloksy- 6 r7 - difluor- 1-( formyl-metylamino)- 4- okso- lf 4- dihydro- 3- kinolinkarboksylat (e) Etter at en blanding av etyl-8-benzyloksy-6,7-difluor-4--hydroksy-3-kinolinkarboksylat (410 mg) og vannfritt kalium-karbonat (315 mg) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble omrørt i 3 timer, ble det tilsatt 0-(2,4-dinitrofenyl)hyd-roksylamin (260 mg). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i ytterligere 6,5 timer. Etter fjerning av oppløsnings-middelet under rdusert trykk ble det tilsatt vann (12 ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering og vasket med kaldt vann og så med eter for å gi 405 mg etyl-l-amino-8-benzyloksy-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkar-boksylat. En analytisk prøve, smeltepunkt 143-144°C; MS m/z 374 (M<+>), ble fremstilt ved omkrystallisering fra metanol. (f) 98% maursyre (0,60 ml) til tilsatt til eddiksyrean-hydrid ;(1,51 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, ved 50°C i 15 minutter og så avkjølt til 0°C. Til denne oppløsning ble det tilsatt dråpevis det ovenfor nevnte amin (400 mg) i 98% maursyre (2,1 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk for å gi det kry-stalliniske residuum, som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 410 mg etyl 8-benzyloksy-6,7-difluor-1-(formyl-amino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat, smeltepunkt 188-190°C; ;MS m/z 402 (M<+>) ;(g) En blanding av det ovenfor nevnte formamid (400 mg), vannfritt kaliumkarbonat (275 mg) og vannfritt dimetylformamid (17 ml) ble omrørt i romtemperatur i 1,5 timer. Metyljodid (0,19 ml) ble tilsatt til blandingen, og om-røringen fortsatte i 2,5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble adskilt ;mellom kloroform og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi 335 g etyl 8-benzyloksy-6,7-difluor-1-(formylmetyl-amino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat, smeltepunkt 180-181°C; ;MS m/z 416 (M<+>) ;Fremstilling av 6r7- difluor- 8- hydroksy- l-( metylamino)- 4-- okso- 1r 4- dihydro- 3- kinolinkarboksylsyre (h) Etyl 8-benzyloksy-6,7-difluor-1-(formylmetylamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat (330 mg) ble hydrogenert over 5% Pd/C (50 mg) i kloroform (14 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metanol (14 ml) og filtrert. Den filtrerte kake ble vasket med kloroform/- metanol (1:1). De kombinerte filtrater ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å i 239 m etyl-6, 7-difluor-1-(formylmetylamino)-8-hydroksy-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat, smeltepunkt 221-225°C (dec); MS m/z 326 (M<+>). (i) Blandingen av ovennevnte ester (210 mg) og 0,5N natri-umhydroksyd (5,2 ml) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandinen ble gjort sur med eddiksyre (0,16 ml). Utfellingen som ble separert fra, ble filtrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å gi 168 mg 6,7-difluor-8-hydroksy-l-(metylamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre. En analytisk prøve, smeltepunkt 248-250°C (dec); MS m/z 270 (M<+>), ble fremstilt ved omkrystallisering fra etanol. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 6- fluor- 8- hydroksy- 7-( l- imidazoylyl)- 1-( metylamino)- 4- okso- l r4 - dihydro- 3- kinolinkarboksylsyre ;Karbonyldiimidazol (32 mg) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av 6,7-difluor-8-hydroksy-l-(metylamino)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre (50 mg) erholdt i refer-anseeksempel (i) i tørt dimetylformamid (2 ml). Omrøringen fortsatte ved romstemperatur i 2 timer og så ved 80°C i 5 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble suspendert i vann og pH ble justert til 5 med eddiksyre. Utfellingen som ble separert ble filtrert og vasket med metanol for å gi 35 mg 6-f luor-8-hydroksy-7-(l-imidazoylyl)-1- (metylamino) -4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre som et blekt gul pulver. FAB-MS m/z 319 (MH<*>); ^-NMR (d6-DMS0) 6: 2,82 (3H,s), 7,10 (1H, d, J=10,7 Hz), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H-,s),
8,92 (lH,s) 15,33 (1H, br.s).
Eksempel 2
Fremstilling av 9-fluor-10-fl-imidaz oyl)- 3- metyl- 7- okso-2. 3- dihydro- 7H- pyridor3. 2. 1- ij1- 1r 3 r4- benzoksadiazin- 6-karboks<y>1s<y>re
En oppløsning av 6-fluor-8-hydroksy-7-(1-imidazolyl)-l-metylamino)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre (15 mg) erholdt i eksempel 1 i en blanding av 35% formalin (lml) og dioxan (1 ml) ble varmet opp til 100-110"C i 1,5 timer under nitrogenatmosfære. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og det krystallinske residuum ble vasket med metanol for å gi 9-fluor-10-(1-imidazoylJ-S-metyl^-okso^ ,3-dihydro-7H-pyrido[3, 2,1-ij]-1,3,4-benzoks-adiazin-6-karboksylsyre som et blekt rosa pulver. En
analytisk prøve, smeltepunkt >300°C; FAB-MS m/z 331 (MH<+>)
ble fremstilt ved omkrystallisering fra dimetylformamid og eter.
På analog måte omdannes den følgende utgangsforbindelse omfattet av formel V til de tilsvarende sluttprodukter omfattet av formel I: 2a) 6-fluor-8-hydroksy-l-(metylamino)-7-(4-metyl)-1-pipera-zinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-hydro-klorid ble erholdt som gule krystaller FAB-MS m/z 350 (MH<+>)-HCl). Dette krystallinske råmateriale ble brukt direkte uten ytterligere rensing for cykliseringen til 9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl)-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyre; lysegule krystaller smp. 268-269°C (spaltning); MS m/z 362 (M<+>).
Claims (3)
1. Kinolinderivater karakterisert ved med den generelle formel V
hvor R<1> betyr en imidazol- eller en 4-metyl-l-piperazin-ring; og R2 er et lavere alkylradikal.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er 6-fluor-8-hydroksy-7-(1-imidazolyl)-1-(metylamino)-4-okso-l,4-di-hy dr o - 3 - k i noi i nk ar bok sy 1 sy re.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved ved at den er 6-fluor-8 hydroksy-1-(metylamino)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO894109A NO174926C (no) | 1986-09-12 | 1989-10-13 | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP86112619 | 1986-09-12 | ||
NO873816A NO169125C (no) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido(3.2.1-ij)-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyrederivater |
NO894109A NO174926C (no) | 1986-09-12 | 1989-10-13 | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO894109L NO894109L (no) | 1988-03-14 |
NO894109D0 NO894109D0 (no) | 1989-10-13 |
NO174926B true NO174926B (no) | 1994-04-25 |
NO174926C NO174926C (no) | 1994-08-03 |
Family
ID=27228965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO894109A NO174926C (no) | 1986-09-12 | 1989-10-13 | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO174926C (no) |
-
1989
- 1989-10-13 NO NO894109A patent/NO174926C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO894109L (no) | 1988-03-14 |
NO894109D0 (no) | 1989-10-13 |
NO174926C (no) | 1994-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170774B1 (da) | 1-Cyclopropyl-5,6,8-trifluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne forbindelser | |
US4886810A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use | |
AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
EP0259804B1 (de) | Pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, entsprechende pharmazeutische Präparate und im Verfahren verwendbare Zwischenprodukte | |
US5262417A (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
KR900006741B1 (ko) | 아제티디닐 퀴놀론 카복실산 및 에스테르 | |
JPH07138256A (ja) | キノリン誘導体 | |
JPH04502317A (ja) | 抗菌性キノロン化合物 | |
DK161457B (da) | Quinolincarboxylsyreforbindelse eller hydrater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling samt antibakterielle farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
NO174926B (no) | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater | |
SEGAWA et al. | Studies on pyridonecarboxylic acids. III. Synthesis and antibacterial activity evaluation of 1, 8-disubstituted 6-fluoro-4-oxo-7-piperazinyl-4H-[1, 3] thiazeto [3, 2-a] quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
CA2168921C (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
JPH037674B2 (no) | ||
NO171162B (no) | Pyrido-benzoksadiazinderivater | |
CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli | |
FI89045C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat | |
US4190661A (en) | Pyrazolo-quinolines, compositions and pharmaceutical preparations | |
SU1316561A3 (ru) | Способ получени 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида | |
JPH01203383A (ja) | 抗菌化合物 | |
JPH01190687A (ja) | 抗菌化合物 |