MX2011000956A - Derivados nitrogenados de la pancratistatina. - Google Patents

Derivados nitrogenados de la pancratistatina.

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Abstract

La presente invención se relaciona con derivados nitrogenados de narciclasina y pancratistatina de la siguiente fórmula general (I) (ver fórmula I) así como sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se relaciona con el uso de esos compuestos en la terapia de cáncer así como un método para su preparación.

Description

DERIVADOS NITROGENADOS DE LA PANCRATISTATINA La presente invención se refiere a unos derivados nitrogenados de la narciclasina y de la pancratistatina, así como a su procedimiento de preparación y a su utilización en quimioterapia antícancerígena.
La narciclasina 1 · forma parte de los alcaloides de la familia de las Amaryllidaceae. Aislada a partir de los bulbos del narciso, sus propiedades citotóxicas se han descrito en 1967 [Nature, 213, 595-6, (1967)]. Más tarde, se aisló la pancratistatina 2, derivado cercano de la narciclasina, de Pancratium littorale [J. Chem. Soc. Chem:' Commun., 24, 1693-4, (1984)].
Narciclasina 1 Pancratistatina 2 Las actividades citotóxicas de estos compuestos han conducido al desarrollo de investigaciones destinadas a aplicar esas propiedades al tratamiento del cáncer. Teniendo en cuenta la concentración relativamente baja observada en la planta y las dificultades de extracción, se han desarrollado varias vías de acceso basadas en la síntesis total de estos derivados [Org. Prep. Proc. Int., 40, 109-61 , (2008)], que tenían por objetivo la preparación de la narciclasina y de la pancratistatina o de profármacos correspondientes. La narciclasina, más abundante, se ha descrito asimismo como precursor interesante para la obtención de la pancratistatina [J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001 )].
No obstante, en el campo de la química medicinal, hasta ahora se han descrito muy pocos derivados de la narciclasina. Además, la narciclasina y sus derivados padecen a menudo su baja solubilidad en disolventes acuosos o medios farmacéuticamente aceptables.
Los inventores han descubierto por tanto que la introducción de un grupo nitrogenado en la posición 1 de la narciclasina permite obtener derivados con propiedades citotóxicas análogas o superiores (hasta 10 veces) a las de la narciclasina y presentan una mejor solubilidad en disolventes acuosos con respecto a la narciclasina. En efecto, la presencia de un grupo nitrogenado salificable permite aumentar la solubilidad de los compuestos de la invención sin por ello disminuir su actividad citotóxica.
La presente invención tiene por tanto como objeto un compuesto de fórmula general (I) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un isómero o una mezcla de isómeros en cualquier proporción, en particular una mezcla de enantiómeros, y en particular una mezcla racémica, en la que: representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo o arilalquilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones o un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, C(0)R', S02-R', C(0)OR', C(0)NHR', NH=CNHR', C(=NR"')R', C(S)R', C(S)OR', C(S)NHR', en los que R' y R"' representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, un heterociclo que comprende de 3 a 7 eslabones' eventualmente sustituido, un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C5, hidroxialquilo en d a C6, aminoalqullo en d a C6 eventualmente sustituido, poliamina, poliéter, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, o RT y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un hetéroarilo eventualmente sustituido o un heterociclo de 3 a 7 eslabones, que puede comprender de 1 a 3 heteroátomos más, y eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 á Ce, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo, - - • R3, R4, 5 y R6 representan, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones o un grupo S03H, P03H2, C(0)OH, C(0)R", C(0)OR", C(0)NHR", C(S)R", C(S)OR", C(S)NHR", en los que R" representa un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en a C6, un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, hidróxialquilo en d a C6, aminoalquilo en d a- C6, poliamina eventualmente sustituida, poliéter, arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, o R3 y R4 forman juntos una cadena -CR8R9-, -S02- o -P02H que conecta los átomos de hidrógeno que los contienen, • R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado en C1 a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6 o alquinilo lineal o ramificado en C2 a Ce o un ciclo hidrocarbonado saturado o nó que comprende de 3 a 7 eslabones, y • R8 y Rg representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6, tal como un metilo.
En fa presente invención, por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable ni biológicamente ni de otro modo y que es aceptable para una utilización veterinaria al igual que farmacéutica humana.
Por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, se entiende designar en la presente invención sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se ha definido anteriormente, y que presentan la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Se trata en particular de sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tártrico, ácido tártrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético y similares.
En la presente invención, por "isómeros" se entiende designar, en el sentido de la presenté invención, diastereoisómeros o enantiómeros. Se trata por tanto de isómeros ópticos denominados incluso "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en un espejo uno del otro se denominan por tanto "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes en un espejo no superponibles se designan "enantiómeros".
Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina un "centro quirál".
Un mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina mezcla racémica. Por "halógeno" se entiende, en el sentido de la presente invención, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por "alquilo lineal o ramificado en d a C6" o "alquilo (C Ce)", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Puede tratarse en particular de un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
Por "halogenoalquilo lineal o ramificado en a C6", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6 tal como se ha definido anteriormente, sustituido por uno o varios átomos de halógeno, en particular por uno o varios átomos de flúor o de cloro. Puede tratarse en particular de un grupo - Por "alquenilo lineal o ramificada en C2 a C6" o "alquenilo (C2-C6)", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende de 2 a 6 átomos de carbono y que comprende por lo menos un doble enlace. Puede tratarse en particular de un grupo vinilo o alilo.
Por:"alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende de 2 a 6 átomos de carbono y que comprende por lo menos un triple enlace. Puede tratarse en particular de un grupo etileno o propileno.
Por "hidroxialquilo en C1 a C6", se entiende, én el sentido de la presente invención, un grupo OH unido a la molécula por medio de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente lineal, en a C6 tal como se ha definido anteriormente. Puede tratarse en particular de un grupo -(CH2)nOH representando n un número entero comprendido entre 1 y 6.
Por "aminoalquilo en d a C6", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo NH2 unido a la molécula por medio de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente lineal, en d a C6 tal como se ha definido anteriormente. Puede tratarse en particular de un grupo -(CH2)nNH2 representando n un número entero comprendido entre 1 y 6.
Por "poliéter", se entiende, en el sentido de la presente invención, una cadena hidrocarbonada lineal que comprende de 6 a 25 átomos de carbono, y de los que por lo menos dos de esos átomos de carbono están sustituidos por átomos de oxígeno, no pudiendo encontrarse dos átomos de oxigeno en posiciones adyacentes. Puede tratarse en particular de una cadena de PEG (polietilenglicol) que comprende de 2 a 7 monómeros de etilenglicol.
Por "poliamina", se entiende, en el sentido dé la presente invención, una cadena hidrocarbonada lineal que comprende de 6 a 15 átomos de carbono, y de los que por lo menos dos de esos átomos de carbono están sustituidos por átomos de nitrógeno, no pudiendo encontrarse dos átomos de nitrógeno en posiciones adyacentes. Dicha poliamina podrá responder en particular a la fórmula siguiente -[(CH2)a-NH]d-[(CH2)b-NH-(CH2)c-NH]e-H representando a, b y c, independientemente unos de otros, un número entero comprendido entre 1 y 5 y representando d y e cada uno 0 ó 1.
A modo de ejemplo, puede mencionarse una cadena de tipo espermidina, es decir de fórmula -(CH2)4- H-(CH2)3- H2 o bien -(CH2)3- H-(CH2)4- H2, una cadena de tipo espermina de fórmula -(CH2)3- H-(CH2) -NI-(CH2)3-NH2 o incluso una cadena de fórmula -(CH2)4-NH-(CH2)4-NH-(CH2)4-NH2.
Esta poliamina puede estar eventualmente sustituida, más particularmente en los átomos de nitrógeno, en particular por un grupo protector de N tal como alquilo (d- - - Ce), alquenilo (C2-C6), -CO-alquilo (CrC6), -CO-alquenilo (C2-C6), -C02-alquilo (C C6) o -C02-alquenilo (C2-C6).
Dicha poliamina eventualmente sustituida podrá entonces responder a la fórmula general siguiente -[(CH2)a-NA1]d-[(CH2)b-NA2-(CH2)c-NA3]e-H, siendo a, b, c, d y e tal como se han definido anteriormente y representando A A2 y A3, diferentes o preferentemente idénticos, un átomo de hidrógeno o un grupo protector de N tal como alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), -CO-alquilo (CrC6), -CO-alquenilo (C2-C6), -C02-alquilo (C^Ce) o -C02-alquenilo (C2-C6).
Por "grupo protector", se entiende designar, en el sentido de la presente invención, un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal manera que puede realizarse una reacción química selectivamente a nivel de otro sitio reactivo no protegido en el sentido clásicamente asociado al de la química de síntesis.
Por "grupo protector de N", se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier sustituyente que protege el grupo NH o NH2 contra las reacciones indeseables tales como los grupos protectores de N descritos en Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, Nueva York (1981)) y Harrison et al.
"Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 a 8 (J. Wiley & sons, 1971 a 1996). Los grupos protectores de N comprenden los carbamatos (tales como -C02- alquilo (C^-C6) o -C02-alquenilo (C2-C6)), las amidas (tales como -CO-alquilo (C C6), - CO-alquenilo (C2-C6)), los derivados N-alquilados o N-álquenilados, los derivados de aminoacetal, los derivados N-bencilados, los derivados de imina, los derivados de - - enamina y los derivados de N-heteroátomo. En particular, el grupo protector de N comprende formilo, acetilo benzoilo, pivaloilo, fenilsulfonilo, bencilo (Bn), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobencil-oxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (TROC), aliloxicarbonilo (Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), trifluoroacetilo, los carbamatos de bencilo (sustituidos o no) y similares. Podrá tratarse en particular de un grupo Boc.
Por "arilo", se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo aromático, que comprende preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o varios ciclos acoplados, tal como por ejemplo un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, se trata de fenilo.
Este grupo arilo puede estar eventualmente sustituido, en particular por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, una poliamina eventualmente sustituida, un grupo alquilo lineal ó ramificado en C, a C6, halogenoalquilo lineal o ramificado en d a C6, -CN, -N02, -OA4, -S02A4, -NA5A6 y -(alquilo lineal o ramificado en a C6)-NA5A6 (en particular -CH2-NA5A6) representando A4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en C1 a C6, y representando A5 y A6, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado en C-¡ a C6 o un ciclo hidrocarbonado saturado o no, que comprende de 3 a 7 eslabones, o formando A5 y A6 juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un heterociclo de 3 a 7 eslabones, saturado o no, que puede comprender de 1 a 3 heteroátomos de más, y eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en C a Ce.
Por grupo "heteroarilo", se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo arilo tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios - - átomos de carbono se han sustituido por uno o varios heteroátomos, ventajosamente de 1 a 4, tales como por ejemplo átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno. Ejemplos de grupos heteroarilo son los grupos furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo o incluso indilo.
Este grupo heteroarilo puede estar eventualmente sustituido, en particular por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, -OA7, -NA7A8 y -S02A7 designando A7 y A8 un átomo de hidrógeno ó un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6 tal como se ha definido anteriormente.
Por grupo "arilalquilo" se entiende, en el sentido de la presente invención, un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente unido a la molécula por medio de un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6 tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, se trata de un grupo bencilo.
Este grupo arilalquilo puede estar eventualmente sustituido, preferentemente en el núcleo arilo, en particular por uno o varios grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, una poliamina eventualmente sustituida, un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, halogenoalquilo lineal o ramificado en d a C6, -CN, -N02, -OA4, -S02A4, -NA5A6 y -(alquilo lineal o ramificado en d a C6)-NA5A6 (en particular -CH2- NAsAe) representando A4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, y representando A5 y A6, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6 o un ciclo hidrocarbonado saturado o no, que comprende de 3 a 7 eslabones, o - - formando A5 y A6 juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un heterociclo de 3 a 7 eslabones, saturado o no, que puede comprender de 1 a 3 heteroátomos de más, y eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en C, a C6.
Por "saturado o no", se entiende, en el sentido de la presente invención, que el grupo está insaturado o comprende una o varias insaturaciones.
Por "insaturación", se entiende en la presente invención un triple enlace o un doble enlace, y preferentemente un doble enlace tal como se presenta en un ciclo.
Por "ciclo hidrocarbonado saturado o no, que comprende de 3 a 7 eslabones", se entiende, en el sentido de la presente invención, un ciclo hidrocarbonado de 3 a 7 eslabones saturado o que comprende uno o varios dobles enlaces. Se trata en particular de un grupo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o incluso ciclohexenilo. Preferentemente, se trata de un ciclo saturado o que comprende uno o varios dobles enlaces, preferentemente 1 ó 2. Ventajosamente, el ciclo comprenderá 5 ó 6 eslabones.
Por "heterociclo de 3 a 7 eslabones", se entiende un ciclo hidrocarbonado, saturado o no, tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios átomos de carbono se han sustituido por uno o varios heteroátomos, ventajosamente de 1 a 4 tales como por ejemplo átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno, y preferentemente átomos de nitrógeno. Puede tratarse en particular de un'grupo morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o triazolilo.
Por "heteroátomos", se entiende en particular un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno.
Según un modo de realización particular de la invención, R2 representa un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 - - eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones o un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6l alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, C(0)R', S02-R', C(0)OR', C(0)NHR', NH=CNHR', C(S)R', C(S)OR', C(S)NHR', en los que R' representa un heterociclo de 3 a 7 eslabones o un grupo alquilo lineal o ramificado en C-? a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, hidroxialquilo en Ci a C6, aminoalquilo en a C6, poliamina, poliéter, arilo eventualménte sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido; o Ri y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un heteroarilo o un heterociclo de 3 a 7 eslabones, que puede comprender de 1 a 3 heteroátomos de más, y eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en C-, a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo.
En particular, los compuestos de la invención responden a la fórmula (Ibis) siguiente: para la que R R2, R3, R4l R5, R6 y R son tal como se han definido anteriormente.
- - Según un primer modo de realización particular, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo, C(0)R', S02-R', C(0)OR' o C(0)NHR', en los que R' representa un heterociclo de 3 a 7 eslabones o un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, hidroxialquilo en d a C6, aminoalquilo en d a C6l poliamina, poliéter, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, y preferentemente en los que R' representa un grupo alquilo lineal o ramificado en Ct a C6 o un grupo arilo, arilalquilo o heteroarilo, estando el núcleo arilo de dicho grupo eventualmente sustituido por uno o varios átomos de flúor, y es tal como se ha definido anteriormente y ventajosamente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, y preferentemente representa un átomo de hidrógeno.
Según un segundo modo de realización particular, R-i y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un heterociclo que comprende eventualmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno, y preferentemente de 5 ó 6 eslabones, tal como una piperidina o un 1 ,2,3-triazol, eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en a C6l alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6l alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo o heterociclo.
De manera ventajosa, R3, R4, R5 y Re representan, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo S03H, P03H2 o C(0)OH. De manera aún más ventajosa, R3, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R4 representa un átomo de Hidrógeno o un grupo S03H, P03H2 o C(0)OH.
- - De manera asimismo ventajosa, R3 y R representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman juntos una cadena -CR8R9- tal como se ha definido anteriormente, representando R5 y R6 ventajosamente cada uno un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, todos los radicales R3, R4, R5 y R6 representan un átomo de hidrógeno.
Ventajosamente, R7 representa un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, los radicales R3l R , R5, e 7 representan cada uno un átomo de hidrógeno.
Según un modo de realización particular de la invención: - R! representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en - R2 representa un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no qué comprende de 3 a 7 eslabones, un grupo alquilo lineal o ramificado en C1 a Ce, arilalquilo, -C(0)R\ -S02R", -C(0)OR', -C(0)NHR\ representando R' un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende 3 a 7 eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones eventualmente sustituido, un grupo alquilo lineal o ramificado en C^ a Ce, árilo eventualmente sustituido, arilalquilo o heterociclo, o - R1 y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un hetéroarilo eventualmente sustituido o un heterociclo de 3 a 7 eslabones, que puede comprender de 1 a 3 heteroátomos de más, y eventualmente sustituido por un grupo arilo, y - R3, R4, R5l Re y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o - R3 y R4 forman juntos una cadena -CR8Rsr, - - representando R8 y R9, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6, tal como un grupo metilo.
Según otro modo de realización particular de la invención, los compuestos de la invención responden a la fórmula (la), o ventajosamente (Ib) siguiente: con. R1 ( R2, R3 y R4 tal como se han definido anteriormente, y en particular representando R3 y R4 cada uno un átomo de hidrógeno o eventualmente formando juntos una cadena -CR8Rc,- tal como se ha definido anteriormente.
Ventajosamente, R2 representa un grupo -C(0)R' representando R' un grupo arilo, preferentemente fenilo, eventualmente sustituido, y R! es tal como se ha definido anteriormente y representa ventajosamente un átomo de hidrógeno.
En particular, los compuestos de la invención podrán seleccionarse de entre los compuestos siguientes: - - - 37 La presente invención tiene asimismo por objeto un compuesto de la invención tal como se ha definido anteriormente para su utilización como medicamento, en particular destinado al tratamiento del cáncer.
La invención se refiere asimismo a la utilización de un compuesto de la invención tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento, en particular destinado al tratamiento del cáncer.
- - La invención se refiere asimismo a un método para el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la invención tal como se ha definido anteriormente a un paciente que lo necesita.
La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según la invención y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la invención pueden administrarse por vía oral, sublingual, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, y preferentemente por vía intravenosa u oral.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo puede administrarse en formas de administración unitarias, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a animales o a seres humanos. Las formas de administración unitarias apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o infraocular y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o análogos. Pueden recubrirse ios comprimidos con sacarosa u otros materiales apropiados o incluso pueden tratarse de manera que presenten una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.
- - Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el principio activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, un antiséptico, así como un agente que proporciona sabor y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo en mezcla con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión, al igual que con correctores del sabor o edulcorantes.
Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o infraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles.
El principio activo puede formularse asimismo en forma de microcápsulas, eventualménte con uno o varios soportes aditivos.
Los* compuestos de la invención pueden utilizarse a dosis comprendidas entre 0,01 mg y 1000 mg al día, administradas en una única dosis una vez al día o administradas en varias dosis a lo largo de todo el día, por ejemplo dos veces al día en dosis iguales. La dosis administrada al día está ventajosamente comprendida entre 5 mg y 500 mg, aún más ventajosamente entre 10 mg 200 mg. Puede ser necesario utilizar dosis que se salen de estos intervalos de lo que se constatará el experto en la materia por sí mismo.
- - En un modo de realización particular, esta composición podrá comprender además por lo menos otro principio activo ventajosamente seleccionado de entre los agentes anticancerígenos.
A modo de agentes anticancerígenos, pueden mencionarse de manera no limitativa 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, citarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, irinotecán, topotecán, etopósido, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, pirarubicina, mitoxantrona, clormetina, ciclofosf amida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfano, carmustina, fotemustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, procarbazina, dacarbazina, bleomicina, vinblastina, vincristina, vindésina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina, formestano, aminoglutetimida, anastrazoljetrozol, tamoxifeno, octreotida y lanreotida.
La presente invención tiene asimismo por' objetivo una composición farmacéutica que comprende: (i) por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y (ii) por lo menos otro principio activo, en particular útil para el tratamiento del cáncer, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo.
A modo de principio activo, puede mencionarse en particular, de manera no limitativa, 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, citarabina, - - 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, irinotecán, topotecán, etopósido, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, pirarubicina, mitoxantrona, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfano, carmustina, fotemustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, procarbazina, dacarbazina, bleomicina, vinblastina, vincristina, vindésina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina, formestano, aminoglutetimida, anastrazol, letrozol, tamoxifeno, octreotida y lanreotida.
La composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente puede ser útil en particular para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere asimismo a la utilización de una composición farmacéutica que comprende: (i) por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y (ii) por lo menos otro principio activo, en particular útil para el tratamiento del cáncer, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
La presente invención tiene asimismo por objetivo un procedimiento de preparación de un compuesto de la invención, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante reacción del compuesto de fórmula (II) siguiente: - - para la que R3, R , R5, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente.
Según un primer modo de realización particular, el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) comprende las etapas sucesivas siguientes: (i) hidrogenólisis de la azida del compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente en una amina libre para dar un compuesto de fórmula (I) para el que R1=R2=H, (ii) eventualmente una o varias etapas de sustitución' de la amina libre obtenida en la etapa (i) anterior para dar un compuesto de fórmula (I) para el que por lo menos uno de los grupos R<> y R2 no representa el átomo de hidrógeno, y (iii) separación del medio de reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) o (ii) anterior.
Este procedimiento podrá seguirse por eventuales reacciones complementarias de sustitución y/o de protección/desprotección bien conocidas por el experto en la materia.
La hidrogenólisis se realiza bajo atmósfera de hidrógeno, preferentemente en presencia de paladio sobre carbón. El disolvente de la reacción podrá ser - - tetrahidrofurano (THF), etanol o una mezcla de los mismos. Preferentemente, se tratará de una mezcla equimolar THF/etanol. Además, esta etapa se realizará ventajosamente a temperatura ambiente.
Las etapas de sustitución de la amina libre, bien conocidas por el experto en la materia, podrán ser en particular: una aminación reductora para dar acceso a aminas secundarias y terciarias, una reacción con un cloruro de acilo o un anhídrido de ácido para dar acceso a una amida, o a una tioamida tras el tratamiento con el reactivo de Lawesson en particular (cuando R2=C(0)R' o C(S)R'), una reacción con un cloruro de sulfonilo para dar acceso a las sulfonamidas (cuándo R2=S02-R'), una reacción con un cloroformiato o tionocloroformiato o con un pirocarbonato (tal como el terc-butil-pirocarbonato) para dar acceso a un carbamato o un tiocarbamato (cuando R2=C(0)OR' o C(S)OR'), ' una reacción con un isocianato o isotiocianato para dar acceso a las ureas o a las tioureas (cuando R2=C(0)NHR' o C(S)NHR'), una reacción con un nitrilo en medio ácido (reacción de Pinner) cuando R2=C(=NR"')R' con R"'=H, o incluso una reacción con un imidato cuando R2=C(=NR,")R') en particular con R"'?H, , o incluso una reacción con una 2-alquil-2-tiopseudourea para dar acceso a guanidinas (cuando R2=NH=CNHR').
La etapa de separación del medio de reacción podrá realizarse mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia, tales como por ejemplo mediante extracción, evaporación del disolvente o incluso mediante precipitación y filtración.
El compuesto así obtenido podrá purificarse entonces si es necesario mediante técnicas bien conocidas por el experto en la materia, tales como mediante recristalización si el compuesto es cristalino, mediante destilación, medíante cromatografía sobre columna en gel de sílice o incluso mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC).
Según un segundo modo de realización particular, en el caso de un compuesto de fórmula' (I), para el que Ri y R2 forman juntos, con él átomo de nitrógeno que los contiene, un 1 ,2,3-triazol eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo, el procedimiento de preparación de este compuesto de fórmula (I) comprende las etapas sucesivas siguientes: (i) cícloadición de la azida del compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido anteriormente con un alquino de fórmula A-C=CH, para la que A representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en d a Ce, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo o heteroarilo, y (ii) separación del medio de reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) anterior.
La reacción de cícloadición se realizará ventajosamente en metanol, preferentemente en caliente, en particular a aproximadamente 100°C.
La separación del medio de reacción del compuesto (I) así obtenido podrá realizarse mediante técnicas bien conocidas por el experto en la materia tal como se indicó anteriormente. Asimismo, podrá ser necesaria una etapa de purificación del producto obtenido y podrá realizarse mediante técnicas conocidas por el experto en la materia de las que se han mencionado algunos ejemplos anteriormente.
El compuesto de fórmula (II), para el que el grupo N3 está situado al mismo lado del ciclo que el grupo OR3, puede obtenerse mediante sustitución nucleófila con una azida mineral del compuesto de fórmula (III) siguiente: para la que R3, R4, Re y R7 son tal como se han definido anteriormente y X representa un grupo -SO-, -S02- o -CO-, y preferentemente un grupo -S02-.
Este compuesto de fórmula (II), para el que el grupo N3 está situado al mismo lado del ciclo que el grupo OR3 permite así acceder a compuestos de fórmula (Ibis).
Por "azida mineral", se entiende en particular la azida de sodio, de potasio, de litio o incluso de cinc. Preferentemente, se trata de la azida de sodio.
La reactividad de los grupos sulfato, sulfito o carbonato cíclico para introducir un sustituyente nucleófilo nitrogenado mediante ataque selectivo de la posición 1 se describe en los artículos siguientes: J. Am. Chem. Soc, 1 10, 17538-9, (1988); Tetrahedron Lett., 30, 2623-6, (1989); Tetrahedron Lett, 37, 3219-22, (1996). Se han aplicado las enseñanzas de estos artículos a los compuestos 3 y 4 siguientes.
Por tanto, de manera ventajosa, la sustitución nucleófila se realiza en dimetilformamida, preferentemente en caliente, a una temperatura de aproximadamente 80°C.
Podrán ser necesarias reacciones complementarias de sustitución, protección y/o desprofección de los grupos hidroxilo y amino, bien conocidas por el experto en la materia.
En particular, puede ser ventajoso proteger los átomos de oxígeno que contienen los radicales R3 y R4 en forma de un acetal cíclico, es decir que esos dos oxígenos están conectados por una cadena de fórmula -CR8Rg- tal como se ha definido anteriormente, tal como una cadena -CMe2-. Esta protección puede obtenerse mediante reacción de los grupos hidroxi correspondientes libres con la cetona de fórmula R8-CO-R9.
Una vez realizada la sustitución nucleófila con la azida, podrá desprotegerse el acetal cíclico mediante hidrólisis ácida, en particular en presencia de ácido sulfúrico.
Podrán ser necesarias asimismo reacciones complementarias de sustitución, protección y/o desprotección de los grupos hidroxilo y amino, bien conocidas por el experto en la materia, en particular tal como se describió anteriormente.
En el caso de un compuesto de fórmula (II), para el que el grupo N3 está situado al mismo lado del ciclo que el grupo OR5, puede considerarse introducir un átomo de - - halógeno en la posición C-1 mediante sustitución nucleófila a partir de un compuesto de fórmula (III) tal como se ha definido anteriormente. Una segunda etapa de sustitución nucleófila con una azida mineral del derivado halogenado así obtenido permitirá obtener el compuesto de fórmula (II) deseado.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse según el protocolo descrito en los artículos siguientes: J. Am. Chem. Soc, 117, 10143-4, (1995); J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001); J Org. Chem., 72, 2570-82, (2007).
La presente invención tiene asimismo por objetivo un compuesto de fórmula (II) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un isómero o una mezcla de isómeros en cualquier proporción, en particular una mezcla de enantiómeros, y en particular una mezcla racémica, en la que R3, R4, R5l R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente.
Estos compuestos son en particular útiles como productos intermedios de síntesis, en la síntesis de los compuestos de la invención de fórmula (I).
Según un, modo de realización particular, estos compuestos responden a la fórmula (Ubis) siguiente: para la que R3, R4, R5, Re y R7 son tal como se han definido anteriormente.
De manera ventajosa, R3, R4> R5 y R6 representan, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno o un grupo S03H, P03H2 o C(0)OH, preferentemente un átomo de hidrógeno, o R3 y R4 forman juntos una cadena -CR8R9- con R8 y R9 tal como se han definido anteriormente.
De manera asimismo ventajosa, R3, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo S03H, P03H2 o C(0)OH.
Preferentemente, todos los radicales R3, R4, R5 y R6 representan un átomo de hidrógeno.
Ventajosamente, R7 representa un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, los radicales R3, R4, R5, R6 y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno.
En particular, se tratará del compuesto 5 de fórmula siguiente: La invención se comprenderá mejor a la luz de los ejemplos no limitativos siguientes.
ABREVIATURAS: CCF Cromatografía en capa fina DMSO Dimetilsulfóxido equiv. Equivalente ESI Ionización por electropulverización LC S Cromatografía de líquidos acoplada a espectrómetro de RMN Resonancia magnética nuclear EM : Espectro de masas EJEMPLO 1 : Síntesis de los compuestos de la invención La síntesis del compuesto 3a siguiente, utilizado como producto de partida, describe en J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001).
Compuesto s: (IR^S.SS^S^aR.l lbRH-azido-a.S^J-tetrahidroxi-l ,2,3,4,4a,5-hexah¡dro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-6(11 bH)-ona Se calienta una mezcla de sulfato 3a (224,0 mg, 0,525 mmol) y de azida de sodio (75,0 mg, 2,2 equiv.) en dimetilformamida (DMF) (4,0 mi) a 80°C durante 7 horas. Se sigue el avance de la reacción mediante LCMS. Se evapora la DMF y se disuelve el residuo obtenido en tetrahidrofurano (THF) (10,0 mi) y se añade una disolución acuosa de H2S04 al 20% (3,0 mi). Se agita la mezcla 16 horas a temperatura ambiente. Entonces sé añade sílice (5,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 92/8) para dar la azida 5 (134,0 mg, 72% de rendimiento) en forma de un polvo ligeramente amarillo.
RMÑ 1H (400 MHz, DMSO): 13,10 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,09 (d, 1 H, J=1 ,0 Hz), 6,07 (d, 1 H, J=1 ,0 Hz), 5,68 (sa, 1 H), 5,11 (m, 2H), 4,57 (t, 1 H, J=3,0 Hz), 4,13 (sa, 1 H), 3,86 (sa, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,09 (dd, 1 H, J=3,0 Hz, 12,3 Hz) EM (ESI +) m/z 351 (MH+) Compuesto 6: (1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-1 -amino-2,3,4,7-tetrahidroxi-1 ,2,3,4,4a,5- hexahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-6(11 bH)-ona Se agita una mezcla de azida 5 (30,0 mg, 0,086 mmol) y de paladio (10% en peso sobre carbón activado, 30,0 mg) en THF (2,0 mi) y etanol (2,0 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (doble globo de caucho) durante 5 horas, se sigue la reacción mediante CCF. Se filtra el producto bruto sobre Celite (CH2CI2 / MeOH 9/1 ), y tras evaporación, se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 90/10 a 80/20) para dar la amina (15,0 mg, 54% de rendimiento) en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,10 (sa, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,07 (d, 1 H, J=1 ,0 Hz), 6,05 (d, 1 H, J=1 ,0 Hz), 5,20 (sa, 1 H), 4,93 (sa, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,79 (sa, 1 H), 3,71 (m, 2H), 3,59 (sa, 1 H), 3,05 (m, H) EM (ESI +) m/z 325 (MH+) Compuesto 7: (3aS,3bS,6aS,6bR,13bR,13cS)-9-hidroxi-5,5-dimetil-3b,6a,6b l3b 13c-hexah¡drotris[1 ,3]dioxolo[4,5-a:4',5'-c:4")5"-j]fenantrid¡na-2,8(3aH)-diona (producto intermedio de síntesis) Se añaden trifosgeno (32,0 mg, 2,0 equiv.) y después trietilamina (10,0 µ?, 1 ,3 equiv.) a una disolución de "diol" (20 mg, 0,054 mmol), compuesto n.° 8 de la referencia J. Org. Chem., 66, 2583-7, (2001), en una mezcla de tetrahidrofurano (0,5 mi) y de diclorometano (0,5 mi), se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añade agua y se extrae la mezcla con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 98/2) para dar el carbonato 7 (2,0 mg) en forma de un aceite naranja.
RMN 1H (400 MHz, DIVISO): 13,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1 H), 6,50(s, 1 H), 6,11 (s, 1H), 6,09 (s, H), 5,23 (t, 1H, J=9,1 Hz), 4,87 (t, 1H, J=8,4 Hz), 4,61 (t, 1H, J=7,7 Hz), 4,48 (t, 1 H, J=7,7 Hz), 3,67 (dd, 1 H, J=7,7 Hz, J=14,5 Hz), 3,44 (m, 1H), 1 ,47 (s, 3H), 1 ,34 (s, 3H).
EM (ESI +) m/z 392 (MH+).
Compuesto 8: N-iil R^S^S^S^aR IbRJ^^^J-tetrahidroxi-e-oxo-l, 2,3,4,48,5,6, 11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)bencenosulfonamida Se agita una mezcla de azida 5 (9,0 mg, 0,026 mmol) y de paladio (10% en peso sobre carbón activado, 10,0 mg) en THF (1 ,0 mi) y etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (doble globo de caucho) durante 16 horas, se sigue la reacción mediante CCF. Entonces se añaden trietilamina (8,0 µ?, 2,0 equiv.) seguida dé cloruro de bencenosulfonilo (5,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 98/2 a 90/10) para conducir a la sulfonamida 8 (9,0 mg, 66% de rendimiento) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
EM (ESI +) m/z 465 (MH+).
Compuesto 9: 1-fenil-3-((1 R,2S,3S,4S,4aR,11 bR)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a, 5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]d¡oxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)urea Se agita una mezcla de azida 5 (9,0 mg, 0,026 mmol) y de paladio (10% en peso sobre carbón activado, 10,0 mg) en THF (1 ,0 mi) y etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (doble globo de caucho) durante 16 horas, se sigue la reacción mediante CCF. Entonces se añaden trietilamina (5,0 µ?, 2,0 equiv.) seguida de isocianato de fenilo (5,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a temperatura ambiente. Tras 2 horas, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 98/2 a 85/15) para conducir a la fenilurea 9 en forma de un sólido ligeramente amarillo (4,6 mg, 41% de rendimiento).
EM (ESI +) m/z 444 (MH+).
Compuesto 10: terc-butil-(1 R,2S,3S,4S,4aR,11 bR)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-1 ,2,3,4,4a,5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -ilcarbamato Se agita una mezcla de azida 5 (9,0 mg, 0,026 mmol) y de paladio (10% en peso sobre carbón activado, 10,0 mg) en THF (1 ,0 mi) y etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (doble globo de caucho) durante 16 horas, se sigue la reacción mediante CCF. Entonces se añaden trietilamina (17,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de carbonato de di-terc-butilo (19,0 µ?, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente.
Tras 5 horas, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2'/MEOH de 98/2 a 90/10) para dar el terc-butilcarbamato 10 en forma de un sólido ligeramente amarillo (6,4 mg, 58% de rendimiento).
EM (ESI +) m/z 425 (MH+).
Compuestos 11 y 12: (IR^S.aS^S^aR.llbR^.S^J-tetrahidroxi-l^-fenil-I H-1 ,2,3-triazoM -il)-1 ,2,3,4,4a,5-hexahidro-[1 ,3]d¡oxolo[4,5-j]fenantridin-6( 1 bH)-ona (11 ) y (1 R,2S,3S,4S,4aR,11 bR)-2,3,4,7-tetrahidroxi-1 -(5-fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -»)-1 ,2,3,4,4a,5-hexahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-6(11 bH)-ona (12) 11 12 Se calienta una mezcla de azida 5 (20,0 mg, 0,057 mmol), de fenilacetileno (0,6 mi) y de metanol (2 gotas) a 100°C durante 7 horas. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH de 98/2 a 90/10) para conducir a una mezcla de producto de partida y de los dos triazoles isómeros esperados 11 y 12. Se purifica esta mezcla mediante HPLC (Xterra 10x150, 5 µ??; H20/CH3CN de 75/25 a 65/45) durante 10 minutos a 5 ml/min, para dar los dos triazoles.
RMN H (400 MHz, DMSO) isómero 1 (mayoritario): 13,22 (sa, 1H), 8,52 (s, 1 H), 7,82 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,67 (s, 1 H), 7,39 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,28 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,04 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 5,46 (m, 1 H), 5,26 (sa, 1 H), 4,86 (sa, 1 H), 4,59 (dd, 1 H, J=9,7 Hz, 13,7 Hz), 4,24 (m, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,70 (dd, 1 H, J=4,8 Hz, 13,7 Hz).
EM (ESI +) m/z 453 (MH+).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) isómero 12 (minoritario): 13,24 (sa, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,61 (m, 6H), 5,98 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,19 (s, 1 H), 4,86 (dd, 1 H, J=9,7 Hz, 13,0 Hz), 3,97 (m, 1 H), 3,81 (dd, 1 H, J=3,0 Hz, 9,9 Hz), 3,74 (m, 1 H), 3,68 (dd, 1H, J=4,5 Hz, 13,0 Hz).
EM (ESI +) m/z 475 (MNa+).
Compuesto 13: 1-isobutirilamino-trans-dihidronarcicíasina Se agita una mezcla de amina 6 (10,0 mg, 0,031 mmol), de isobutiraldehído (10,0 µ?, 3,5 equiv.) y de cianoborohidruro de sodio (11 ,0 mg, 6,0 equiv.) en THF (2,0 mi) que contiene tamiz molecular 4A a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vierte la mezcla en una disolución acuosa de Na2C03 y se extrae la fase orgánica en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0,1) para dar la amina 13 (4,6 mg, 39% de rendimiento) en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,18 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,35 (s, 1H), 6,07 (s, 1 H), 6,5 (s, 1H), 5,76 (sa, 1H), 5,24 (d, 1 H, J=3,8 Hz), 4,91 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,10 (m, 1H), 3,79 (sa, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,22 (sa, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,57 (h, 1H, J=6,6Hz), 0,82 (dd, 6H, J=1,6 Hz, 6,6 Hz).
EM (ESI +) m/z 381 (MH+).
Compuesto 14: (1R,2S,3R,4S,4aR,11bS)-1-(bencilamino)-2,3,4,7-tetrahidrox¡- 12,3,4,4a,5-hexahidro-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-6(11bH)-ona Se agita una mezcla de amina 6 (57,0 mg, 0,176 mmol), de benzaldehído (35,0 µ?, 2,0 equiv.) y de cianoborohidruro de sodio (34,0 mg, 3,0 equiv.) en THF (10,0 mi) que contiene tamiz molecular 4Á a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vierte la mezcla en una disolución acuosa de Na2C03 y se extrae la fase orgánica en acetato' de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en : gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 9/1/0,1) para dar la amina 14 (37,0 mg, 50% de rendimiento) en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,17 (s, 1H), 7,45'(s, 1H), 7,30 (m, 5H),6,07 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,71 (sa, 1H), 5,26 (sa, 1H, J=3,8 Hz), 4,95 (sa, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,13 (m, 1H).
EM (ESI +) m/z415(MH+).
Compuesto 15: (1 R,2S,3S,4S,4aR,11 bR)-2,3 ,4,7-tetrahidrox -(piperidi 1 ,2,3,4,4a,5-hexahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-6(11 bH)-ona Se agita una mezcla de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol), de glutaraldehído (185,0 µ?, acuoso al 25%, 5,0 equiv.) y de cianoborohidruro de sodio (58,0 mg, 10,0 equiv.) en metanol (5,0 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte la mezcla en una disolución acuosa de Na2C03 y se extrae la fase orgánica en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 9/1/0,1) para dar la amina 15 (17,0 mg, 48% de rendimiento) en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,46 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,13 (sa, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 5,45 (sa, 1H), 4,88 (sa, 1H, J=3,8 Hz), 4,28 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 ?), 3,72 (m, 1 H), 3,64 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 1 H), 2,57 (m, 4H), 1 ,41 (m, 6H).
EM .(ESI +) m/z 393 (MH+).
- - Compuesto 16: (1 R,2S,3S,4S,4aR,11 bR)-1 -(d¡metilamino)-2,3,4,7-tetrahidroxi-1 ,2,3,4,4a,5-hexahidro-[ ,3]dioxolo[4,5-]]fenantridin-6(11 bH)-ona Se agita una mezcla de amina 6 (5,0 mg, 0,0154 mmol), de formaldehído (10,0 µ?, acuoso al 25%, 8,0 equiv.) y de cianoborohidruro de sodio (9,0 mg, 10,0 equiv.) en metanol (0,5 mi) y ácido acético (50,0 µ?) a temperatura ambiente durante 5 horas. Se vierte la mezcla en una disolución acuosa de Na2C03 y se extrae la fase orgánica en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH OH 9/1/0,5) para dar la amina 16 (3,0 mg) en forma de un polvo blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,43 (s, 1 H), 7,86 ;(s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,06 (s, 2H), 5,89 (m, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,64 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 2,26 (s, 6H).
EM (ESI +) m/z 353 (MH+).
Compuesto 17: (1R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-1-(ciclohexilamino)-2,3,4,7-tetrahidrox¡- 1 ,2,3,4,4a,5-hexahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-]]fenantridin-6(11 bH)-ona - - Se agita una mezcla de amina 6 (20,0 mg, 0,0617 mmol), de ciclohexanona (31 ,0 µ?, 5,0 equiv.) y de cianoborohidruro de sodio (38,8 mg, 10,0 equiv.) en metanol (0,5 mi) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla en una disolución acuosa de Na2C03 y se extrae la fase orgánica en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5) para dar la amina 17 (13,0 mg) en forma de un polvo ligeramente amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,22 (s, 1H), 7,42;(s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,05 (s, 1 H), 5,80 (m, 1 H), 5,21 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,67 (m, 3H), 1 ,55 (m, 1 H), 1 ,21 (m, 2H), 1 ,06 (m, 2H), 0,87 (m, 1 H).
EM (ESI +) m/z 407 (MH+).
Compuesto 18: N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a,5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)acetamida Se añaden trietilamina (42,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de anhídrido acético (12,0 µ?, 2,0 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de - reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 98/2 a 90/10) para conducir a la amida 18 en forma de un polvo ligeramente amarillo (8,0 mg, 29% de rendimiento).
EM (ESI +) m/z 367 (MH+).
Compuesto 19: 2-fenil-N-((1 R^S^ S^aR.11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-1 ,2, 3, 4, a, 5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)acetamida Se añaden trietilamina (42,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de fenilacetilo (16,0 µ?, 2,0 equiv.) a una disolución de amina 6 en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 98/2 a 90/10) para conducir a la amida 19 en forma de un polvo ligeramente amarillo (13,0 mg, 47% de rendimiento).
E (ESI +) m/z 443 (MH+).
Compuesto 20: N-{(1 R,2S,3S,4S,4aR,11 bR)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo- 1 ,2,3,4,4a,5,6, 11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)tiofeno-2- carboxamida Se añaden trietilamina (42,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de ácido del carboxilato de 2-tiofeno (13,0 µ?, 2,0 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeÓH de 98/2 a 90/10) para conducir a la amida 20 en forma de un polvo ligeramente amarillo (14,0 mg, 52% de rendimiento).
EM (ESI +) m/z 435 (MH+).
Compuesto 21 : N-((1 R^S.S S^aR.11 bS)-2,3,4,7-tetra idrox¡-6-oxo- 1 ,2,3,4,4a,5,6, 11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)ciclohexanocarboxamida Se agita una mezcla de azida 5 (20,0 mg, 0,057 mmol) y de paladio (10% en peso sobre carbón activado, 20,0 mg) en THF (2,0 mi) y etanol (2,0 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (doble globo de caucho) durante 16 horas, se sigue la reacción mediante CCF. Entonces se añaden trietilamina ( 7,0 µ?, 2,0 equiv.) seguida de cloruro del ácido ciclohexanoico (11 ,5 µ?, 1 ,5 equiv.) a temperatura ambiente. Tras 5 horas, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyénte: CH2CI2/MeOH de 98/2 a 90/10) para dar la ciclohexilamida 21 en forma de un sólido ligeramente amarillo (12,0 mg, 48% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,13 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,46 (sa, 1 H), 5,36 (sa, 1 H), 5,24 (sa, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 3,88-3,60 (m, 4H), 3,19 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1 ,59 (m, 5H), 1 ,19 (m, 5H).
EM (ESI +) m/z 435 (MH+).
Compuesto 22: N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo- 1 ,2,3,4,4a, 5,6, 11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantr¡din-1 -il)benzamida Se agita una mezcla de azida 5 (36,0 mg, 0,10 mmol) y de paladio (10% en peso sobre carbón activado, 10,0 mg) en THF (1 ,0 mi) y etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (doble globo de caucho) durante 16 horas, se sigue la reacción mediante CCF. Entonces se añaden trietilamina (30,0 µ?, 2,0 equiv.) seguida de. cloruro de benzoilo (14,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (3,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/ eOH de 98/2 a 90/10) para conducir a la benzamida 22 en forma de un polvo ligeramente amarillo (24,0 mg, 54% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,16 (s, 1 H), 7,95 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,60 (s, 1 H), 7,53 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,45 (t, 2H, J=7,5 Hz), 6,62 (s, 1 H), 6,02 (s, 1H), 5,98 (s, 1 H), 5,71 (d, 1H, J=2,7 Hz ), 5,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 5,28 (d, 1H, J=5,7 Hz), 4,87 (d, 1 H, J=9,9 Hz), 4,01 (dd, 1H, J=9,9 Hz, 13,7 Hz), 3,93 (sa, 1H), 3,86 (m, 2H).
EM (ESI +) m/z 429 (MH+).
Compuesto 23: 4-fluoro-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6- 1 ,2,3,4,4a,5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)benzamida Se añaden trietilamina (42,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 4-fluorobenzoilo (14,0 µ?, 2,0 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 98/2 a 90/10) para conducir a la amida 23 en forma de un polvo ligeramente amarillo (14,0 mg, 50% de rendimiento).
EM (ESI +) m/z 447 (MH+).
Compuesto 24: N-((1 ,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4,48,5,6, 11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)-3-(trifluorometil)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo (10,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a - - vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 24 en forma de un polvo ligeramente amarillo (13,0 mg).
RM 1H (400 MHz, DMSO): 13,17 (s, 1 H), 8,15 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,91 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 7,71 (dd, 1 H, J=8,5 Hz, J=7,5 Hz), 7,59 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,64 (sa, 1 H), 5,57 (sa, 1 H), 5,25 (sa, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4, 15 (dd, 1 H, J=9,5 Hz, J=13,2 Hz), 3,95-3,82 (m, 3H).
EM (ESI +) m/z 497 (MH+).
Compuesto 25: 3-ciano-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a,5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3- cianobenzoilo (10,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 25 en forma de un polvo ligeramente amarillo (1 1 ,0 mg).
RMN H (400 MHz, DMSO): 13,18 (s, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 8,07 (m, 2H), 8,00 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,68 (t, 1 H, J=7,9 Hz), 7,59 (s, 1H), 6,46 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,98 (s, 1H), 5,64 (m, 1 H), 5,52 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,84 (m, 1 H), 4,18 (dd, 1H, J=9,7 Hz, J=13,5 Hz), 3,95-3,82 (m, 3H), 2,16 (sa, 6H).
EM (ESI +) m/z 454 (MH+).
Compuesto 26: 3-nitro-N-((1R,2S,3R,4S,4aR,11bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4, 4a, 5, 6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-nitrobenzoilo (10,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,09 mmól) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MEOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 26 en forma de un polvo ligeramente amarillo (10,0 mg).
RMN ' H (400 MHz, DMSO): 13,16 (s, 1H), 8,49 (m, 1 H), 8,37 (m, 1 H), 8,20 (d, 1 H, J=9,8 Hz), 8,15 (m, 1 H), 7,75 (t, 1 H, J=7,9 Hz), 7,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,64 (m, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 5,21 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,16 (dd, 1H, J=10,0 Hz, J=13,6 Hz), 3,95-3,80 (m, 3H), 3,34 (m, 1H).
EM (ESI +) m/z 474 (MH+).
Compuesto 27: 4-(clorometil)-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a, 5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)benzamida Se añaden trietilamina (98,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 4-cloromet¡lbenzoilo (32,0 mg, 1 ,2 equiv.) a una disolución de amina 6 (46,0 mg, 0,142 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (3,0 mi) y de etanol (3,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 27 en forma de un polvo ligeramente amarillo (50,7 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,15 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H, J=10,0 Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,59 (S, 1 H), 7,50 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,58 (S, 1 H), 6,01 (S, 1 H), 5,97 (S, 1H), 5,64 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 4,86 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,07-3,82 (m, 4H).
EM (ESI +) m/z 477 ( H+).
Compuesto 28: 3-((dimetilamino)metil)-N-((1 R^S.SR^S^aR.11 bS)-2,3,4,7-tetrahidro-xi-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-clorometilbenzoilo (19,7 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade una disolución de dimetilamina (100,0 µ?, H20 al 40%), y se calienta la: mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras vo ver a temperatura ambiente, entonces sé añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 28 en forma de un polvo ligeramente amarillo (30,0 mg, 68% de rendimiento).
RMN H (400 MHz, DMSO): 13,17 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H, J=10,0 Hz), 7,66 (s, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,3 9 (dd, 1H, J=7,9 Hz, J=7,4 Hz), 6,63 (s, H), 6,01 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,70 (d, 1 H, J=3,7 Hz), 5,65 (d, 1H, J=3,7 Hz), 5,26 (d, 1 H, J=5,9 Hz), 4,87 (m, 1H), 4,03 -3,82 (m, 4H), 3,46 (sa, 2H), 2,16 (sa, 6H).
EM (ESI +) m/z 486 (MH+), Compuesto 29: 4-((dimetilamino)metil)-N-({1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidro-xi-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-[1,3]dióxolo[4,5-j]fenantridin-1- ¡l)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 4-clorometilbenzoilo (2,0 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade una disolución de dimetilamina (100,0 µ?, H20 al 40%), y se calienta la mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras volver a temperatura ambiente, entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gél de sílice (eluyente: CH2CI¿/MEOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 29 en forma de un polvo ligeramente amarillo (27,0 mg, 61% de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,17 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H, J=10,0 Hz), 7,73-6,65 (m, 4H), 7,42 (sa, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,97 (s, 1 H), 5,70 (d, 1H, J=3,7 Hz), 5,67 (d, 1H, J=3,7 Hz), 5,33 (d, 1 H, J=5,9 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,04-3,82 (m, 4H), 2,24 (sa, 6H).
EM (ESI +) m/z 486 (MH+).
Compuesto 30: 3-((butilamino)metil)-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-clorometilbenzoilo (19,7 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade butilamina (100,0 µ?), y se calienta la mezcla a 60°C durante 18 horas. Tras volver a temperatura ambiente, entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla dé reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ eOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 30 en forma de un polvo ligeramente amarillo (9,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,16 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,93 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,69 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H, J=7,3 Hz), 7,50 (d, 1 H, J=7,3 Hz), 7,37 (t, 1 H, J=7,3 Hz), 6,63 (s, 1 H), 6,01 (s, 1H), 5,97 (s, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,0-3,91 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 1 ,40 (m, 2H), 1 ,29 (m, 2H), 0,85 (t, 2H, J=7,3 Hz).
EM (ESI +) m/z 514 (MH+).
Compuesto 31 : 3-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR, 1 bSJ^.SA?-tetrahidroxi-6-oxo-1, 2,3,4, 4a,5, 6,11 b-octahidro-[1, 3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-clorometilbenzoilo (19,7 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade pirrolidina (20,0 µ?), y se calienta la mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras volver1 a temperatura ambiente, entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacio y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MEOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 31 en forma de un polvo ligeramente amarillo (6,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,16 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H, J=9,7 Hz), 7,66 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,57 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,47 (d, 1 H, J=7,7 Hz), 7,37 (t, 1 H, J=7,6 Hz), 6,63 (s, 1 H), 6,01 (s, ??), 5,97 (s, 1 H), 5,71 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,0-3,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,32 (m, 1 H), 2,41 (m, 4H), 1 ,69 (m, 4H).
EM (ESI +) m/z 512 (MH+).
Compuesto 32: 3-(morfol'inometil)-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-0x0-1 ,2,3,4,4a, 5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-clorometilbenzoilo (19,7 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa.
Entonces se añade morfolina (100,0 µ?), y se calienta la mezcla a 60°C durante 18 horas. Tras volver a temperatura ambiente, entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 32 en forma de un polvo ligeramente amarillo (5,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,16 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H, J=9,9 Hz), 7,66 (s, 1 H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,47 (d, 1 H, J=7,3 Hz), 7,39 (t, 1 H, J=7,6 Hz), 6,63 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,73 (m, 2H), 4,87 (m, 1 H), 4,03-3,83 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,32 (m, 1 H), 2,33 (m, 4H).
EM (ESI +) m/z 528 (MH+).
Compuesto 33: 3-((ciclopropilamino)metil)-N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3 ,4,7-tetrahi-droxi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a,5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)benzamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 3-clorometilbenzoilo (19,7 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade ciclopropilamina (100,0 µ?), y se calienta la mezcla a 60°C durante 18 horas. Tras volver a temperatura ambiente, entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 33 en forma de un polvo ligeramente amarillo (11 ,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,16 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H, J=9,9 Hz), 7,68 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H, J=7,6 Hz), 7,48 (d, 1 H, J=7,6 Hz), 7,37 (t, 1 H, J=7,6 Hz), 6,63 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 5,69 (d, 1 H, J=3,9 Hz), 5,64 (d, 1 H, J=3,8 Hz), 5,25 (d, 1 H, J=5,7 Hz), 4,88 (m, 1 H), 4,0-3,82 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 2,03 (sa, 1 H), 0,35 (m, 2H), 0,26 (m, 2H).
EM (ESI +) m/z 498 (MH+).
Compuesto 34: Se añaden trietilamina (50,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de triBoc-espermina (201 ,0 mg, 5,0 equiv.), cuya preparación se describe en Tetrahedron, 56, 2449-60, (2000), a una disolución de amina 27 (30,0 mg, 0,0798 mmol) en DMF (1 ,5 mi) a temperatura ambiente. Tras 5 días, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añaden di-terc-butilcarbonato (170,0 µ?, 10 equiv.) y trietilamina (1 10,0 µ?, 10 equiv.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 98/2) para conducir a la amida 34 en forma de un polvo ligeramente amarillo (39,3 mg).
EM (ESI +) m/z 528 (MH+).
Compuesto 35: 4-((3-(4-(3-aminopropilamino)but¡lamino)propilamino)metil)-N-((1R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 -il)benzamida Se agita una mezcla de amida 34 (37,0 mg, 0,035 mmol) y de ácido clorhídrico (2,0 mi, 5 N en isopropanol) en isopropanol (3,0 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se ' evapora el residuo hasta sequedad para conducir a la amida 35 (tetraclorhidrato) en forma de un polvo blanco (25,0 mg). ; RMÑ H (400 MHz, DMSO): 13,18 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H, J=10,4 Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,66 (m, 3H), 6,60 (s, 1 H), 6,01 (s, 1H), 5,98 (s, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,18 (m, 2H), 4,02 (dd, 1 H, J=9,8 Hz, J=13,4 Hz), 3,94 (m, 1 H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 12H), 2,09 (m, 2H), 1 ,99 (m, 2H), 1 ,71 (m, 4H).
EM (ESI +) m/z 643 (MH+).
Compuesto 36: N-((1 R,2S,3R,4S,4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidroxi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a, 5,6,11 b-octahidro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1-il)-2-naftamida Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de naftaloilo (10,0 µ?, 1 ,5 equiv.) a una disolución de amina 6 (20,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo medíante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 36 en forma de un polvo ligeramente amarillo (12,0 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,17 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,99 (m, 3H), 7,80 (m, 1 H), 7,60 (m, 3H), 6,66 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 5,79 (sa, 1 H) 5,67 (m, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 4,10 (dd, 1 H, J=9,6 Hz, J=13,3 Hz), 3,99-3,84 (m, 3H).
EM (ESI +) m/z 479 (MH+).
Compuesto 37: 2-((dimetilamino)metil)-N-((1 R,2S,3R,4SI4aR,11 bS)-2,3,4,7-tetrahidro-xi-6-oxo-1 ,2,3,4,4a, 5,6,11 b-octahídro-[1 ,3]dioxolo[4,5-j]fenantridin-1 - il)benzamida - - Se añaden trietilamina (64,0 µ?, 5,0 equiv.) seguida de cloruro de 2-bromometilbenzoilo (42,0 mg, 2,0 equiv.) a una disolución de amina 6 (30,0 mg, 0,09 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ,0 mi) y de etanol (1 ,0 mi) a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, la CCF indica una conversión completa. Entonces se añade una disolución de dimetilamina (100,0 µ?, H20 al 40%), y se calienta la ; mezcla a 60°C durante 2 horas. Tras volver a temperatura ambiente, entonces se añade sílice (2,0 g) a la mezcla de reacción, se evaporan los disolventes a vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MEOH de 95/5 a 80/20) para conducir a la amida 37 en forma de un polvo ligeramente amarillo (19,0 mg, 43 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 13,15 (s, 1 H), 8,99 (d, 1 H, J=9,6 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,55 (d, 1 H, J=3,7 Hz), 5,10 (m, 2H), 4,84 (m, 1 H), 3,93-3,76 (m, 4H), 3,25 (d, 1H, J=12,4 Hz), 3,11 (d, 1H, J=12,4 Hz), 1 ,90 (s, 6Hj.
EM (ESI +) m/z 486 (MH+).
EJEMPLO 2: Actividad citotóxica de los compuestos de la invención - - Se evaluó la actividad citotóxica de los compuestos preparados según la invención midiendo la inhibición de la proliferación celular de líneas tumorales de origen humano, tales como la línea A549 (pulmón) y la línea HCT 116 (colon). Esta actividad sé expresa mediante la CI5o, concentración de producto sometido a prueba que puede inhibir al 50% la proliferación celular. El procedimiento empleado es la medición mediante luminiscencia de ATP residual tras 72 horas de incubación utilizando el kit "ATPLite®" comercializado por Perkin Elmer, tal como se describe en la siguiente publicación: "Measurement of cytotoxicity by ATP - based luminescence assay in primary cell cultures and cell lines". I.A. Cree. P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11 , 553-6, (1997).
A modo de ejemplo, en la tabla 1 se indican las propiedades citotóxicas de algunos compuestos de la invención evaluados en las líneas A549 y HCT 1 16, en comparación con narciclasina 1 utilizada como producto de referencia. Los valores de concentración se expresan en nanomolar (nM).
Tabla 1 Se constata por tanto que los valores en Cl50 de los compuestos de la invención on análogos o superiores a los de la narciclasina.
EJEMPLO 3: Solubilidad de los compuestos de la invención La tabla 2 siguiente reúne los resultados de medición de la solubilidad de algunos compuestos de la invención en comparación con la narciclasina 1 utilizada como producto de referencia. Estos resultados se expresan en concentración de compuesto sometido a prueba según dos números: en molaridad (µ?) y en masa por - - unidad de volumen ^g/ml). El disolvente utilizado está constituido por una disolución tamponada a pH=7,2 "Dulbecco's Phosphate Buffered Saline" ("Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco") (D-PBS 1X), comercializada por Gibco (referencia 14190).
Tabla 2 De manera general, los compuestos de la invención son más solubles que la narciclasina 1 , incluso mucho más solubles cuando comprenden una función salificable y por tanto pueden obtenerse en forma de sales. Por tanto, en las mismas condiciones, el compuesto 6 aislado en forma de clorhidrato es soluble a 1250 µg/ml1 es decir cerca de un factor 10 con respecto a la narciclasina.

Claims (17)

RE1VINDICACI0NES
1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un isómero o una mezcla de isómeros en cualquier proporción, en particular una mezcla de enantiómeros, y en particular una mezcla racémica, en la que: • Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo o arilalquilo, • R2 representa un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones o un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, C(0)R', S02-R', C(0)OR', C(0)NHR', NH=CNHR', C(=NR"")R\ C(S)R', C(S)OR', C(S)NHR', en los que R' y R"' representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones eventualmente sustituido, un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, hidroxialquilo en Ci a C6, aminoalquilo en d a C6, poliamina, poliéter, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, o Ri y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un heteroarilo eventualmente sustituido o un heterociclo de 3 a 7 eslabones, pudiendo comprender de 1 a 3 heteroátomos de más, y eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo, Re, R , R5 y R6 representan, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones o un grupo S03H, P03H2, C(0)OH, C(0)R", C(0)OR", C(0)NHR", C(S)R", C(S)OR", C(S)NHR", en los que R" representa un átomo de hidrógeno, un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, un heterociclo de 3 a 7 eslabones eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en d a C6, un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a Ce, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6| hidroxialquilo en C1 a C6, aminoalquilo en d a C6, poliamina eventualmente sustituida, poliéter, arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, o F¾3 y R4 forman juntos una cadena -CR8R9-, -S02- o -P02H- que une los átomos de oxígeno que los contienen, • R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6 o alquinilo lineal o ramificado en C2 a G6 o un ciclo hidrocarbonado saturado o no que comprende de 3 a 7 eslabones, y • R8 y R9 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en C-¡ a C6, tal como un metilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque responde a la fórmula (Ibis) siguiente para la que R^ R2, R3, R4, R5, Re y 7 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R3, R , R5, R6 y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa un grupo -C(0)R' representando R' un grupo arilo, preferentemente fenilo, eventualmente sustituido, y es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y representa ventajosamente un átomo de hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de entre los compuestos siguientes: 6 8 9 10 11 12 i70 ?
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como medicamento, en particular destinado al tratamiento del cáncer.
7. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende además por lo menos otro principio activo.
9. Composición farmacéutica que comprende: (i) por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y (ii) por lo menos otro principio activo, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo.
10. Composición según la reivindicación 8 o composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el (los) principio(s) activo(s) se selecciona(n) de entre los agentes anticancerígenos tales como 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, citarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato, raltitrexed, irínotecán, topotecán, etopósido, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, pirarubicina, mitoxantrona, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, meifalán, clorambucilo, busulfano, carmustina, fotemustina, éstreptozocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, procarbazina, dacarbazina, bleomicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina, formestano, aminoglutetimida, anastrazol, letrozol, tamoxifeno, octreotida y lanreotida.
11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para su utilización como medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
12. Procedimiento de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se obtiene mediante la reacción del compuesto de fórmula (II) siguiente: para la que R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes: (¡) hidrogenólisis de la azida del compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido en la reivindicación 12 en amina libre para dar un compuesto de fórmula (I) para (i¡) eventualmente una o varias etapas de sustitución de la amina libre obtenida en la etapa (i) anterior para dar un compuesto de fórmula (I) para el que por lo menos uno de los grupos y R2 no representa el átomo de hidrógeno, y (iii) separación del medio de reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) o (ii) anterior.
14. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque en el caso de un compuesto de fórmula (I), para el que Ri y R2 forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los contiene, un 1 ,2,3-triazol eventualmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado en Ci a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo, y que comprende las etapas sucesivas siguientes (i) ciclóadición de la azida del compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido en la reivindicación 12 con un alquino de fórmula A-C=CH, para la que A representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado en C a C6, alquenilo lineal o ramificado en C2 a C6, alquinilo lineal o ramificado en C2 a C6l arilo o heteroarilo, y (ii) separación del medio de reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) anterior.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) tal como se ha definido en la reivindicación 12, para el que el grupo N3 está situado al mismo lado del ciclo que el grupo OR3, se obtiene mediante la sustitución nucleófila con un azida mineral del compuesto de fórmula (III) siguiente: para la que R3, R4l R6 y R7 son tal como se han definido en la reivindicación 1 y X representa un grupo -SO-, -S02- o -CO-, y preferentemente un grupo -S02-.
16. Compuesto de fórmula (II) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un isómero o una mezcla de isómeros en cualquier proporción, en particular una mezcla de enantiomeros, y en particular una mezcla racémica, en la que R3, R4, R5l R6 y R7 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
17. Compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque responde a la fórmula siguiente:
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