KR20110036842A - 판크라티스타틴의 질소화된 유도체 - Google Patents

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프레데릭 마리옹
쟝-필립 앙느로
쟉끄 파이
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피에르 파브르 메디카먼트
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Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 (I)의 나르시클라신 (narciclasine) 및 판크라티스타틴 (pancratistatin)의 질소화된 유도체, 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물의 암 화학치료법 (cancer chemotherapy)에서의 용도 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.

Description

판크라티스타틴의 질소화된 유도체 {Nitrogenated derviatives of pancratistatin}
본 발명은 나르시클라신 (narciclasine) 및 판크라티스타틴 (pancratistatin)의 질소화된 유도체, 및 그들의 제조방법 그리고 암 화학치료법 (cancer chemotherapy)에서 그들의 용도에 관한 것이다.
나르시클라신 1 (narciclasine 1 )은 아마릴리다시애 과 (Amaryllidaceae family)의 알칼로이드류에 속한다. 수선화의 구근으로부터 분리되어, 그의 세포독성의 특성이 1967년에 기술되었다 [Nature, 213 , 595-6, (1967)]. 이후, 나르시클라신의 가까운 유도체인 판크라티스타틴 2 가 판크라티움 리토랄 (Pancratium littorale)로부터 분리되었다 [J. Chem . Soc . Chem . Commun ., 24 , 1693-4, (1984)].
Figure pct00001

이들 화합물의 세포독성 활성 (cytotoxic activities)은 이들 특성을 암 치료법에 적용하도록 하는 연구의 개발을 가져왔다. 식물에서 관찰되는 매우 낮은 함량과 추출 상의 어려움에도 불구하고, 나르시클라신 및 판크라티스타틴 또는 이에 해당하는 프로드러그 (prodrugs)를 제조할 목적으로, 이들 유도체의 전체 합성을 기초로 하는 여러 가지의 접근법 (paths)이 개발되어 왔다 [Org . Prep . Proc . Int., 40 , 109-61, (2008)].
그러나, 약용 화학 (medicinal chemistry)의 분야에서는 지금까지 매우 적은 나르시클라신 유도체만이 기술되어 있었다. 더구나, 나르시클라신 및 그의 유도체는 종종 수용성 용매 또는 약제학적으로 허용가능한 배지에서 용해도 (solubility)가 낮아 어려움을 겪는다.
따라서, 본 발명자들은 나르시클라신의 자리 1 (position 1)에 질소화된 그룹을 도입하는 것이 나르시클라신의 유도체와 유사하거나 보다 우월한 (10배에 이르는) 세포독성 특성을 나타내면서도 나르시클라신과 관련된 수용성 용매에서 용해도가 더 나은 유도체를 획득하도록 하는 점을 발견하였다. 따라서, 염을 형성할 수 있는 질소화된 그룹의 존재는 본 발명의 화합물의 수용성을 증가시키면서 그들의 세포독성 활성은 감소하도록 만든다.
따라서, 본 발명은 하기 일반 화학식 (I)을 가지는 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 (isomer) 또는 모든 비율에서의 이성질체의 혼합물, 상세하게는 거울상 이성질체 (enantiomer)의 혼합물, 또한 상세하게는 라세미체 (racemate) 혼합물에 관한 것이다,
여기에서:
R 1 은 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 그룹을 나타내고,
R 2 는 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, C(O)R', SO2-R', C(O)OR', C(O)NHR', NH=CNHR', C(=NR''')R', C(S)R', C(S)OR', 또는 C(S)NHR' 그룹을 나타내고, 여기에서 R' 및 R'''은 서로 간 독립적으로 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 임의적으로 치환된 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, C2 내지 C6 하이드록시알킬, C1 내지 C6 아미노알킬, 임의적으로 치환된 폴리아민, 폴리에테르, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는
R 1 및 R 2 은 함께 이들을 보유하는 질소 원자로, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의적으로 치환되고,
R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 서로 간 독립적으로 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환 또는 SO3H, PO3H2, C(O)OH, C(O)R'', C(O)OR'', C(O)NHR'', C(S)R'', C(S)OR'', 또는 C(S)NHR'' 그룹을 나타내고, 여기에서 R''은 수소 원자; 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환; 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹으로 임의적으로 치환된 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클; 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬; 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐; 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐; C1 내지 C6 하이드록시알킬; C1 내지 C6 아미노알킬; 임의적으로 치환된 폴리아민; 폴리에테르; 임의적으로 치환된 아릴; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는
R 3 및 R 4 는 함께 이들을 보유하는 산소 원소를 결합시키는 -CR 8 R 9 -, -SO2- 또는 -PO2H- 사슬을 형성하고,
R 7 은 수소 원자, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐 또는 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐 그룹 또는 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환을 나타내고, 또한
R 8 및 R 9 은 서로 간 독립적으로 수소 원자 또는 메틸과 같은 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명에서, "약제학적으로 허용가능한 (pharmaceutically acceptable)"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 그렇지 않은 경우에도 바람직하고, 또한 인간의 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 말한다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)"은 본 발명에서, 상기에서 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용가능하고, 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약제학적 활성을 보유하는 염을 말한다.
이것은 상세하게 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가 염 (acid addition salts); 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마릭산, 글루코헵토닉산, 글루코닉산, 글루타믹산, 글루콜릭산, 하이드로나프토익산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레익산, 말릭산, 만델르산, 메탄술폰산, 뮤코닉산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염을 의미한다.
본 발명에서, "이성질체 (isomers)"는 부분 입체 이성질체 (diastereoisomers) 또는 거울상 이성질체 (enantiomers)를 말한다. 따라서, 이들은 "입체 이성질체 (stereoisomers)"라고도 불리는 광학적 이성질체이다. 서로 간 거울 영상이 아닌 입체 이성질체는 따라서 용어 "부분 입체 이성질체"라고 말하고, 서로 간 겹치지 않는 거울 영상인 입체 이성질체는 용어 "거울상 이성질체"라고 말한다.
네 개의 일치하지 않는 라디칼 (radicals)에 결합된 탄소 원자는 "카이랄 중심 (chiral center)"이라고 불린다.
두 개 거울상 이성질체의 동일 몰의 (equimolar) 혼합물은 라세미체 (racemate) 혼합물이라고 부른다.
본 발명의 개념에서, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 말한다.
"직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬" 또는 "(C1 내지 C6)알킬"은 본 발명의 개념에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄상 또는 가지상 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 상세하게 이것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실 그룹일 수 있다.
"직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 할로알킬"은 본 발명의 개념에서 하나 또는 여러 개의 할로겐 원자, 상세하게는 하나 또는 여러 개의 불소 또는 염소 원자에 의해 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 "직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬"을 말한다. 상세하게, 이것은 -CF3 또는 -CH2Cl 그룹일 수 있다.
"직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐" 또는 "(C2 내지 C6)알케닐"은 본 발명의 개념에서 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 가지상 탄화수소 사슬을 말한다. 상세하게, 이것은 비닐 또는 알킬 그룹일 수 있다.
"직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐" 또는 "(C2 내지 C6)알키닐"은 본 발명의 개념에서 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 가지상 탄화수소 사슬을 말한다. 상세하게, 이것은 에티닐 또는 프로피닐 그룹일 수 있다.
"C1 내지 C6 하이드록시알킬"은 본 발명의 개념에서 상기에 언급된 바와 같은 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹, 바람직하게는 직쇄상 그룹을 통하여 분자에 결합된 OH 그룹을 말한다. 상세하게는, 이것은 n 이 1과 6 사이의 정수를 나타내는 -(CH2)nOH 그룹일 수 있다.
"C1 내지 C6 아미노알킬"은 본 발명의 개념에서 상기에 언급된 바와 같은 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹, 바람직하게는 직쇄상 그룹에 의하여 분자에 결합된 NH2 그룹을 말한다. 상세하게, 이것은 n 이 1과 6 사이의 정수를 나타내는 -(CH2)nNH2 그룹일 수 있다.
"폴리에테르"는 본 발명의 개념에서 6 내지 25개의 탄소 원자를 포함하고 이들 탄소 원자의 적어도 두 개는 산소 원자 두 개가 인접한 자리에 위치하지 않을 수 있는 조건으로 산소 원자로 치환되는 직쇄상 탄화수소를 말한다. 상세하게, 이것은 명확히 2 내지 7개의 에틸렌 글리콜 모노머를 포함하는 PEG (폴리(에틸렌 글리콜)) 사슬일 수 있다.
"폴리아민"은 본 발명의 개념에서 6 내지 15개의 탄소 원자를 포함하고 이들 탄소 원자의 적어도 두 개는 질소 원자가 두 개가 인접한 자리에 위치하지 않을 수 있는 조건으로 질소 원자로 치환되는 직쇄상 탄화수소를 말한다. 상세하게, 상기 폴리 아민은 하기 화학식을 만족시킬 수 있다:
Figure pct00003
여기에서 a, b 및 c 는 서로 간 독립적으로 1과 5 사이에 포함되는 정수를 나타내고 d 및 e 는 각각 0 또는 1을 나타낸다.
한 가지 예로서, 이것은 스퍼미딘-타입 사슬 (spermidine-type chain), 예로 화학식 -(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2 또는 -(CH2)3-NH-(CH2)4-NH2 를 가진 것, 화학식 -(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2 를 가진 스퍼미딘-타입 사슬 또는 화학식 -(CH2)4-NH-(CH2)4-NH-(CH2)4-NH2 을 가진 사슬일 수 있다.
이러한 폴리아민은 보다 상세하게는 질소 원자 상에, 상세하게는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, -CO-(C1-C6)알킬, -CO-(C2-C6)알케닐, -CO2-(C1-C6)알킬 또는 -CO2-(C2-C6)알케닐과 같은 N-보호인자 (N-protector) 그룹에 의해 임의적으로 치환될 수 있다.
상기 임의적으로 치환된 폴리아민은 다시 하기 일반 화학식을 만족시킬 수 있다.
Figure pct00004
여기에서 a, b, c, d 및 e는 상기에서 정의된 바와 같고 A1, A2 및 A3는 서로 다르거나 바람직하게는 일치하고, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, -CO-(C1-C6)알킬, -CO-(C2-C6)알케닐, -CO2-(C1-C6)알킬 또는 -CO2-(C2-C6)알케닐과 같은 N-보호인자 그룹을 나타낸다.
"보호인자 그룹 (protector group)"은 본 발명의 개념에서 합성 화학에서 이와 전통적으로 관련된 의미에서 화학 반응이 보호되지 않은 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 다중기능적 (multifunctional) 화합물에서 반응 부위를 선택적으로 차단하는 그룹을 말한다.
"N-보호인자 그룹"은 본 발명의 개념에서 그린 (Greene), "유기 합성에서 보호 그룹 (Protective Groups In Organic Synthesis)", (John Wiley & Sons, 뉴욕 (1981)) 그리고 해리슨 등 (Harrison et al.) " 합성적 유기적 방법의 개요 (Compendium of Synthetic Organic Methods)" 제 1권 내지 제 8권 (J. Wiley & Sons, 1971 내지 1996)에 기술되어 있는 N-보호인자 그룹과 같이 바람직하지 않은 반응에 대항하여 NH 또는 NH2 그룹을 보호하는 치환기 모두를 말한다. N-보호인자 그룹은 (-CO2-(C1-C6)알킬 또는 -CO2-(C2-C6)알케닐과 같은) 카바메이트, (-CO-(C1-C6)알킬 또는 -CO-(C2-C6)알케닐과 같은) 아마이드, N-알킬 또는 N-알케닐 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질 유도체, 이민 유도체, 에나민 유도체 및 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 상세하게는 N-보호인자 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피바로일, 페닐설포닐, 벤질 (Bn), t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질-옥시카보닐, 트리클로로에톡시카보닐 (TROC), 아릴옥시카보닐 (Alloc), 9-플루오레닐메톡시옥시카보닐 (Fmoc), 트리플루오로-아세틸, (치환되거나 치환되지 않은) 벤질 카바메이트 등을 포함한다.
"아릴"은 본 발명의 개념에서 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 예를 들어 페닐 또는 나프틸 그룹과 같은 하나 또는 여러 개의 융합된 환을 포함하는 방향족 그룹을 말한다. 유익하게는, 페닐이다.
이러한 아릴 그룹은, 상세하게는 할로겐 원자, 임의적으로 치환된 폴리아민, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 할로알킬, -CN, NO2, -OA4, -SO2A4, -NA5A6 및 -(직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬)-NA5A6 (상세하게는 -CH2-NA5A6) 그룹 중에서 선택되는 하나 또는 여러 개의 그룹에 의해 임의적으로 치환될 수 있다:
여기에서 A4는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹이고, 또한
A5 및 A6는 서로 간 독립적으로 수소 원자, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 또는
A5 및 A6는 함께 이들을 보유하는 질소 원자로, 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹에 의해 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴" 그룹은 본 발명의 개념에서 상기에서 정의된 바와 같이 하나 또는 여러 개의 탄소 원자가 예를 들어 황, 질소 또는 산소와 같은 하나 또는 여러 개의, 유익하게는 1 내지 4개의 헤테로원자에 의해 치환되었던 아릴 그룹 모두를 말한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피라조릴, 이미다조릴, 트리아조릴, 테트라조릴 또는 인딜 그룹을 들 수 있다.
이러한 헤테로아릴 그룹은, 상세하게는 할로겐 원자, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, -OA7, -NA7A8 및 -SO2A7 그룹 중에서 선택되는 하나 또는 여러 개의 그룹에 의해 임의적으로 치환될 수 있고, 여기에서 A7 및 A8은 수소 원자 또는 이전에 정의된 바와 같이 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹이다.
"아릴알킬 그룹"은 본 발명의 개념에서 상기에서 정의된 바와 같이 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬에 의해 분자에 결합된 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 말한다. 바람직하게, 이것은 벤질 그룹이다.
이러한 아릴알킬 그룹은, 바람직하게는 아릴 중심 상에, 상세하게는 할로겐 원자, 임의적으로 치환된 폴리아민, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 할로알킬, -CN, NO2, -OA4, -SO2A4, -NA5A6 및 -(직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬)-NA5A6 (상세하게는 -CH2-NA5A6) 그룹 중에서 선택되는 하나 또는 여러 개의 그룹에 의해 임의적으로 치환될 수 있다:
여기에서 A4는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹이고, 또한
A5 및 A6는 서로 간 독립적으로 수소 원자, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환이고, 또는
A5 및 A6는 함께 이들을 보유하는 질소 원자로, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹에 의해 임의적으로 치환된다.
"포화 (saturated) 또는 불포화 (unsaturated)"은 본 발명의 개념에서 그룹이 포화되거나 하나 또는 여러 개의 불포화 (unsaturations)를 포함하는 것을 의미한다.
"불포화 (unsaturation)"는 본 발명에서 삼중 결합 또는 이중 결합, 바람직하게는 환에 존재하는 이중 결합을 의미한다.
"포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환"은 본 발명의 개념에서 포화되거나 하나 또는 여러 개의 이중 결합을 포함하는 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환을 말한다. 상세하게는 이것은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로헥세닐 그룹일 수 있다. 바람직하게, 이것은 포화된 환 또는 하나 또는 여러 개, 바람직하게는 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 환이다. 유익하게, 이 환은 5 또는 6개의 구성원을 포함할 것이다.
"3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클"은 상기에서 정의된 바와 같이 하나 또는 여러 개의 탄소 원자가 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자, 바람직하게는 질소 원자와 같은 헤테로원자의 하나 또는 여러 개, 유익하게는 1 내지 4개에 의해 치환되었던 포화 또는 불포화 탄화수소 환을 말한다.
"헤테로원자 (heteroatoms)"는 상세하게는 황, 질소 또는 산소 원자를 말한다.
본 발명의 한 가지 상세한 구현예에 따라, R 2 는 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, C(O)R', SO2-R', C(O)OR', C(O)NHR', NH=CNHR', C(S)R', C(S)OR', 또는 C(S)NHR' 그룹을 나타내고, 여기에서 R'은 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, C2 내지 C6 하이드록시알킬, C1 내지 C6 아미노알킬, 폴리아민, 폴리에테르, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는
R 1 및 R 2 은 함께 이들을 보유하는 질소 원자로, 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의적으로 치환된다.
상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibis)를 만족시킨다.
Figure pct00005
여기에서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 상기에서 정의된 바와 같다.
첫 번째의 상세한 구현예에 따라, R 2 는 수소 원자, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬, C(O)R', SO2-R', C(O)OR' 또는 C(O)NHR' 그룹을 나타내고, 여기에서 R'은 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, C2 내지 C6 하이드록시알킬, C1 내지 C6 아미노알킬, 폴리아민, 폴리에테르, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 바람직하게 R'은 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 직쇄상 알킬 그룹 또는 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 상기 그룹의 아릴 중심은 하나 또는 여러 개의 불소 원자로 임의적으로 치환되며, R 1 은 상기에서 정의된 바와 같고 유익하게는 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹, 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
두 번째의 상세한 구현예에 따라, R 1 및 R 2 는 함께 그들을 보유하는 질소 원자로, 1 내지 2개의 질소 원자를 임의적으로 포함하는, 바람직하게는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의적으로 치환된 피페리딘 또는 1,2,3-트리아졸과 같은 5 내지 6개의 구성원을 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
유익하게는, R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 서로 간 독립적으로 수소 원자 또는 SO3H, PO3H2 또는 C(O)OH 그룹을 나타낸다.
보다 더 유익하게는, R 3 , R 5 및 R 6 은 각각 수소 원자를 나타내고, R 4 는 수소 원자 또는 SO3H, PO3H2 또는 C(O)OH 그룹을 나타낸다.
동등하게 유익하게는, R 3 및 R 4 는 각각 수소 원자를 나타내거나 함께 상기에서 정의된 바와 같은 -CR 8 R 9 - 사슬을 형성하고, 유익하게 R 5 및 R 6 은 각각 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, 라디칼 R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 모두는 각각 수소를 나타낸다.
유익하게, R 7 은 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게, 라디칼 R 3 , R 4 , R 3 , R 5 및 R 6 은 각각 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 한 가지 상세한 구현예에 따라:
R 1 은 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R 2 는 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 아릴알킬, C(O)R', SO2-R', C(O)OR', C(O)NHR' 그룹을 나타내고,
여기에서 R'은 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 임의적으로 치환된 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는
R 1 및 R 2 은 함께 그들을 보유하는 질소 원자로, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 아릴 그룹에 의해 임의적으로 치환되며, 또한
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , 및 R 7 은 각각 수소 원자를 나타내거나,
R 3 및 R 4 는 함께 -CR 8 R 9 - 사슬을 형성하고,
여기에서 R 8 및 R 9 은 서로 간 독립적으로 메틸과 같은 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 상세한 구현예에 따라, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)를 만족시킨다:
Figure pct00006
여기에서 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 은 상기에서 정의된 바와 같고, 상세하게는 R 3 및 R 4 는 각각 수소 원자를 나타내고 또는 상기에서 정의된 바와 같이 함께 -CR 8 R 9 - 사슬을 형성하는 것이 가능하다.
유익하게, R 2 는 C(O)R' 그룹을 나타내고, 여기에서 R'은 임의적으로 치환된 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐을 나타내며, R 1 은 상기에서 정의된 바와 같고 유익하게는 수소 원자를 나타낸다.
상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011

또한, 본 발명은 의약적 약물로서의 용도에 사용되는, 상세하게는 암 치료법을 목적으로 하는 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 의약적 약물의 제조에 사용되는, 상세하게는 암 치료법을 목적으로 하는 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 적어도 하나의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구적 (oral), 설하 (sublingual), 비경구적 (parenteral), 피하 (subcutaneous), 근육내 (intramuscular), 정맥내 (intravenous), 경피적 (transderm), 국소적 (local) 또는 직장 (rectal) 경로에 의해, 바람직하게는 정맥내 또는 경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 경구적, 설하, 비경구적, 피하, 근육내, 정맥내, 경피적, 국소적 또는 직장 투여를 위한 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 전통적인 약제학적 배지와 혼합되어 유닛 투여 (unitary administration) 형태로 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 유닛 투여 형태는 정제 (tablets), 캡슐 (capsules), 분말 (powders), 입자 (granules) 및 경구적 용액 (oral solutions) 또는 현탁액 (suspensions), 설하 및 구강 투여 형태, 비경구적, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안구내 투여 형태 그리고 직장 투여 형태를 포함한다.
정제 형태의 고체 조성물을 제조할 때, 주요 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아 검 등과 같은 약제학적 부형제와 혼합한다. 정제는 슈크로스 또는 기타 적합한 물질로 코팅될 수 있고, 그들은 연장되거나 지연된 활성을 가지도록 또한 미리 정해진 양의 활성 성분을 지속적으로 방출하도록 프로세싱될 수 있다.
활성 성분을 희석제와 혼합하여 부드러운 또는 딱딱한 캡슐에 획득된 혼합물을 붓는 것에 의해 캡슐 제조물을 얻는다.
시럽 또는 엘리시르 형태의 제조물은 감미료, 방부제뿐만 아니라 적합한 맛과 색을 제공하는 제제와 함께 활성 성분을 포함할 수 있다.
물에서 분산가능한 분말 또는 입자는 미각 교정인자 (taste correctors) 또는 감미료 (sweeteners)와 같은 분산제 또는 습윤제, 또는 현탁제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
직장 투여를 위해, 직장 온도에서 녹는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜를 사용하여 제조되는 좌약을 사용한다.
비경구적, 비강내 또는 안구내 투여를 위해, 약제학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제를 포함하는 수용성 현탁액, 등장식염수 용액 또는 무균 및 주입가능한 용액을 사용한다.
또한 활성 성분은 마이크로캡슐의 형태로, 가능하게는 하나 또는 여러 개의 첨가제 담체를 사용하여 조제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하루 당 0.01 mg 및 1000 mg 사이의 용량으로, 하루 한 번의 단일 용량으로 주어지거나 하루에 여러 번의 용량으로, 예를 들어 동일한 용량으로 매일 두 번 투여되어 사용될 수 있다. 하루 당 투여되는 용량은 유익하게는 5 mg 및 500 mg 사이이고, 보다 유익하게는 10 mg 및 200 mg 사이이다. 이들 범위를 넘어서는 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있고 이는 당업자라면 스스로 잘 알 수 있다.
또한 한 가지의 상세한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 하나의 기타 활성 성분, 유익하게는 항암 제제 중에서 선택되는 것을 포함할 수 있다.
항암 제제는 비제한적으로 6-머캅토퓨린 (6-mercaptopurine), 플루다라빈 (fludarabine), 클라드리빈 (cladribine), 펜토스타틴 (pentostatin), 사이타라빈 (cytarabine), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 젬시타빈 (gemcitabine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 이리노테칸 (irinotecan), 도포테칸 (topotecan), 에토포사이드 (etoposide), 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 피라루비신 (pirarubicin), 미토크산트론 (mitoxantrone), 클로르메틴 (chlormethine), 사이클로포스프아마이드 (cyclophosphamide), 이포스프아마이드 (ifosfamide), 멜팔란 (melphalan), 클로르암부실 (chlorambucil), 부설판 (bufulfan), 카르무스틴 (carmustine), 포테무스틴 (fotemustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 프로카바진 (procarbazine), 다카바진 (dacarbazine), 블레오마이신 (bleomycin), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리시틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 파크리탁셀 (pacritaxel), 도세탁셀 (docetaxel), L-아스파라기나제 (L-asparaginase), 플루트아마이드 (fluteamide), 닐루트아마이드 (nilutamide), 비칼루트아마이드 (bicalutamide), 사이프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate), 트리프토렐린 (triptorelin), 류프로렐린 (leuprorelin), 고세렐린 (goserelin), 부세렐린 (buserelin), 포르메스탄 (formestan), 아미노글루테티마이드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 타목시펜 (tamoxifen), 옥트레오타이드 (octreotide) 또는 랜레오타이드 (lanreotide)를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은
(i) 상기에서 정의된 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 및
(ii) 적어도 하나의 기타 활성 성분, 상세하게는 암 치료법에 유용한 것:을 포함하는, 동시적 사용 (simultaneous use), 개별적 사용 (separate use) 또는 순차적 사용 (use spread over time)을 위한 조합 산물로서의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
활성 성분으로서, 우리는 상세하게 또한 비제한적으로 6-머캅토퓨린, 플루다라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 사이타라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 이리노테칸, 도포테칸, 에토포사이드, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아다루비신, 피라루비신, 미토크산트론, 클로르메틴, 사이클로포스프아마이드, 이포스프아마이드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판, 카르무스틴, 포테무스틴, 스트렙토조신, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 프로카바진, 다카바진, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈크리시틴, 빈데신, 비노렐빈, 파크리탁셀, 도세탁셀, L-아스파라기나제, 플루트아마이드, 닐루트아마이드, 비칼루트아마이드, 사이프로테론 아세테이트, 트리프토렐린, 류프로렐린, 고세렐린, 부세렐린, 포르메스탄, 아미노글루테티마이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 타목시펜, 옥트레오타이드 또는 랜레오타이드를 언급할 수 있다.
상기에서 기술된 약제학적 조성물은 상세하게는 암 치료법에 유용해질 수 있다.
또한, 본 발명은
(i) 상기에서 정의된 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 및
(ii) 적어도 하나의 기타 활성 성분, 상세하게는 암 치료법에 유용한 것:을 포함하는, 동시적 사용, 개별적 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 산물로서, 암의 치료법을 목적으로 하는 의약적 약물을 제조하기 위한 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00012
여기에서 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 상기에서 정의된 바와 같다.
첫 번째의 상세한 구현예에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 연속적 단계를 포함한다:
(i) R 1 = R 2 = H 인 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 아자이드의 자유 아민에서의 수소분해,
(ii) R 1 및 R 2 그룹의 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않는 화학식 (I)의 화학물을 수득하기 위하여, 앞선 단계 (i)에서 획득한 자유 아민을 임의적으로 치환하는 하나 또는 여러 개의 단계, 및
(iii) 앞선 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득한 화학식 (I)의 화합물의 반응 배지로부터의 분리.
이러한 방법은 당업자라면 잘 숙지하고 있는 임의적인 부가적 치환 (additional substitution) 및/또는 보호 (protection)/탈보호 (deprotection)로 진행이 이어질 수 있다.
수소 분해는 수소 대기 하에서, 바람직하게는 탄소 상의 팔라듐 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), 에탄올 또는 이 둘의 혼합물일 수 있다. 바람직하게, 이것은 THF/에탄올의 동일 몰의 (equimolar) 혼합물일 것이다. 또한, 이러한 단계는 상온에서 유익하게 수행될 것이다.
당업자라면 잘 숙지하고 있는 자유 아민의 치환 단계는 상세하게:
- 이차 및 삼차 아민으로의 접근을 부여하는 환원적 아미노화 반응 (amination),
- 로우슨 반응용액 (Lawesson's reagent)으로의 현저한 처리 이후에 아마이드 또는 티오아마이드로의 접근을 부여하는 아실 클로라이드 또는 산 무수화물과의 반응 (R 2 = C(O)R' 또는 C(S)R'일 때),
- 설폰아마이드로의 접근을 부여하는 설포닐 클로라이드와의 반응 (R 2 = SO2 -R'일 때),
- 카바메이트 또는 티오카바메이트로의 접근을 부여하는 클로로포르메이트 또는 티오노클로로포르메이트와의 또는 (터르-부틸 피로카보네이트와 같은) 피로카보네이트와의 반응 (R 2 = C(O)OR' 또는 C(S)OR'일 때),
- 우레아 또는 티오우레아로의 접근을 부여하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 반응 (R 2 = C(O)NHR' 또는 C(S)NHR'일 때),
- R 2 = C(=NR''')R' 이고 R''' = H 일 때 산 배지에서 니트릴과의 반응 [피너 반응 (Pinner reaction)], 또는 R 2 = C(=NR''')R' 이고 R''' ≠ H 일 때 이미데이트와의 반응, 또는
- 구아니딘으로의 접근을 부여하는 2-알킬-2-티오슈도우레아와의 반응 (R 2 = NH=CNHR'일 때).
일 수 있다.
반응 배지로부터의 분리 단계는 당업자라면 잘 숙지하고 있는 방법을 사용하여, 예를 들어 추출, 용매의 증발 또는 침전 및 여과에 의해 수행될 수 있다.
따라서 획득된 화합물은 필요한 경우 화합물이 결정이라면 재결정화 (recrystallization)에 의해, 증류에 의해, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 또는 고해상도 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography, HPLC)에 의해서와 같은 당업자라면 잘 숙지하고 있는 기법을 사용하여 정제될 수 있다.
두 번째의 상세한 구현예에 따라, R 1 및 R 2 은 함께 그들을 보유하는 질소 원자로 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 임의적으로 치환된 1,2,3-트리아졸을 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 경우에서, 이 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 연속적 단계를 포함한다.
(i) A가 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 그룹인 화학식 A-C≡CH의 알킨을 사용한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 아자이드의 환부가 반응 (cycloaddition), 및
(ii) 앞선 단계 (i)에서 획득한 화학식 (I)의 화합물의 반응 배지로부터의 분리.
상기 환부가 반응은 유익하게 메탄올에서, 바람직하게는 뜨겁게, 상세하게는 대략 100℃에서 수행될 것이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물의 반응 배지로부터의 분리는 상기에서 표시된 바와 같이 당업자라면 잘 숙지하고 있는 기법을 사용하여 수행될 수 있다. 마찬가지로, 획득된 산물의 정제 단계기 필요할 수 있고, 당업자라면 숙지하고 있는 상기에서 인용된 몇 가지 예의 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
N3 그룹은 OR 3 그룹과 동일한 환 측면 상에 위치하는 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물의 무기질 아자이드 (mineral azide)를 사용한 친핵성 치환 (nucleophile substitution)에 의해 획득될 수 있다:
Figure pct00013
여기에서 R 3 , R 4 , R 6 및 R 7 은 이전에 정의된 바와 같고 X 는 -SO-, -SO2- 또는 -CO- 그룹, 바람직하게는 -SO2- 그룹을 나타낸다.
이와 같이 N3 그룹이 OR 3 그룹과 동일한 환 측면 상에 위치하는 화학식 (II)의 화합물은 따라서 화학식 (Ibis)의 화합물을 접근 가능하게 한다.
"무기질 아자이드 (mineral azide)"는 상세하게는 소듐, 포타슘, 리튬 또는 아연 아자이드를 말한다. 바람직하게는 소듐 아자이드이다.
질소화된 친핵성 라디칼을 자리 1 (position 1)에서의 선택적인 공격으로 도입하기 위한 설페이트, 설파이드 또는 사이클릭 카보네이트의 반응성은 하기 논문에 기술되어 있다: J. Am . Chem . Soc., 110 , 17538-9, (1988); Tetrahedron Lett ., 30 , 2623-6, (1989); Tetrahedron Lett., 37 , 3219-22, (1996). 이들 논문의 내용이 하기 화합물 3 및 4 에 적용되었다.
Figure pct00014
따라서, 유익하게 친핵성 치환은 디메틸포름아마이드에서, 바람직하게는 뜨겁게, 대략 80℃의 온도에서 수행된다.
당업자라면 잘 숙지하고 있는 하이드록실 및 아미노 그룹의 부가적인 치환, 보호 및/또는 탈보호 반응이 필요할 수 있다.
상세하게는, 사이클릭 아세탈의 형태로 라디칼 R 3 및 R 4 를 보유하는 산소 원자를 보호하는 것은 유익할 수 있고, 예로 이들 두 개의 산소는 -CMe2- 사슬과 같은 이전에 정의된 화학식 -CR 8 R 9 - 사슬에 의해 결합된다. 이러한 보호는 해당하는 자유 하이드록실 그룹의 화학식 R 8 -CO-R 9 의 케톤과의 반응에 의해 획득될 수 있다.
일단 친핵성 치환이 아자이드를 사용하여 수행되면, 사이클릭 아세탈은 산 가수분해에 의해 상세하게는 황산 존재 하에서 탈보호될 수 있다.
당업자라면 잘 숙지하고 있는 하이드록실 및 아미노 그룹의 부가적인 치환, 보호 및/또는 탈보호 반응이 필요할 수 있고, 상세하게는 상기에 기술된 바와 같다.
N3 그룹이 OR 3 그룹과 동일한 환 측면 상에 위치하는 화학식 (II)의 화합물의 경우에서, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물로부터 친핵성 치환에 의해 C-1 자리에 할로겐 원자를 도입하는 것을 고려할 수 있다. 이로부터 획득된 할로겐화된 유도체의 무기질 아자이드를 사용한 두 번째 단계의 친핵성 치환은 화학식 (II)의 바람직한 화합물을 획득하는 것을 가능하게 할 것이다.
화학식 (III)의 화합물은 하기 논물에 기술된 프로토콜에 따라 제조될 수 있다: J. Am . Chem . Soc ., 117 , 10143-4, (1995); J. Org . Chem., 66 , 2583-7, (2001); J. Org . Chem., 72 , 2570-82, (2007).
또한, 본 발명은 하기 일반 화학식 (II)을 가지는 화합물:
Figure pct00015
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 모든 비율에서의 이성질체의 혼합물, 상세하게는 거울상 이성질체의 혼합물, 또한 상세하게는 라세미체 혼합물에 관한 것이다,
여기에서 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 상기에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 상세하게는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 합성 중간체로서 유용하다.
한 가지의 상세한 구현예에 따라, 이들 화합물은 하기 화학식 (IIbis)를 만족시킨다:
Figure pct00016
여기에서 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 상기에서 정의된 바와 같다.
유익하게는, R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 서로 간 독립적으로 수소 원자 또는 SO3H, PO3H4 또는 C(O)OH 그룹, 바람직하게는 수소 원자를 나타내거나, R 3 및 R 4 는 함께 이전에 정의된 바와 같은 R 8 및 R 9 를 사용하여 -CR 8 R 9 - 사슬을 형성한다.
동일하게 유익하게는, R 3 , R 5 및 R 6 은 각각 수소 원자를 나타내고 R 4 는 수소 원자 또는 SO3H, PO3H4 또는 C(O)OH 그룹을 나타낸다.
바람직하게는, 라디칼 R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 모두는 수소 원자를 나타낸다.
유익하게는, R 7 은 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는 라디칼 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 각각 수소 원자를 나타낸다.
상세하게는, 이것은 하기 화학식을 가지는 화합물 5 일 것이다.
Figure pct00017
본 발명은 하기에 기술되는 비-제한적인 실시예들에 비추어 더욱 잘 이해될 것이다.
약어:
TLC 박막 크로마토그래피 (Thin-Layer Chromatography)
DMSO 디메틸설포옥사이드 (Dimethylsulfoxide)
equiv. 당량 (Equivalent)
ESI 전기스프레이 이온화 (Electrospray Ionization)
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)
NMR 핵자기공명 (Nuclear Magnetic Resonance)
MS 질량 스펙트럼 (Mass spectrum)
실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성
시작 산물로서 사용되는 하기 화합물 3a 의 합성은 J. Org . Chem ., 66 , 2583-7, (2001)에 기술되어 있다.
Figure pct00018

화합물 5: (1R, 2S, 3S, 4S, 4 aR , 11 bR )-1- 아지도 -2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -6(11 bH )-온
Figure pct00019
디메틸설포름아마이드 (DMF) (4.0 mL)에 녹인 설페이트 3a (224 mg, 0.525 mmol) 및 소듐 아자이드 (75.0 mg, 2.2 equiv.)의 혼합물이 80℃에서 7시간 동안 가열되었다. 이 반응의 진행은 LCMS에 의해 감시된다. DMF는 증발시키고 나서 획득된 잔기는 테트라하이드로퓨란 (THF) (10.0 mL)에 녹이고 20% H2SO4 수용성 용액 (3.0 mL)을 첨가한다. 혼합물은 상온에서 16시간 동안 저어준다. 그 다음 실리카 (5.0 g)를 반응 혼합물에 첨가한다. 용매는 진공에서 증발시키고, 잔기는 약간 노란색의 분말 형태로 아자이드 5를 수득하기 위하여 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 92/8까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (134.0 mg, 72% 수율).
Figure pct00020

화합물 6: (1R, 2S, 3R, 4S, 4 aR , 11 bR )-1-아미노-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -6(11 bH )-온
Figure pct00021
THF (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL)에 녹인 아자이드 5 (30.0 mg, 0.086 mmol) 및 팔라디움 (활성화된 탄소 상에 10% 무게, 30.0 mg)을 수소 대기 (이중 루버 풍선) 하 상온에서 5시간 동안 저어주고 이 반응을 TLC에 의해 감시한다. 조산물 (crude)은 셀라이트 (CH2Cl2 / MeOH 9/1) 상에서 여과시키고, 증발 이후에 흰색의 분말 형태로 아민을 수득하기 위하여 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 90/10로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (15.0 mg, 54% 수율).
Figure pct00022

화합물 7 : (3 aS , 3 bS , 6 aS , 6 bR ,13 bR ,13 cS )-9- 하이드록시 -5,5-디메틸-3b,6a,6b,7,13b,13c-헥사하이드로트리스[1,3] 디옥소로 [4,5-c:4",5"-j] 페난트리딘 -2,8(3aH)-디온 (합성 중간체)
Figure pct00023
트리포스젠 (32.0 mg, 2.0 equiv.), 그 다음 트리에틸아민 (10.0 μL, 1.3 equiv.)을 테트라하이드로퓨란 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (0.5 mL)의 혼합물에 녹인 참고문헌 J. Org . Chem ., 66 , 2583-7, (2001)로부터 나온 화합물 번호 8인 "디올" 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 18시간 저어준다. 물이 첨가되고 혼합물은 디클로로메탄으로 추출된다. 유기상 (organic phase)을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 주황색 오일 형태의 카보네이트를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (2.0 mg).
Figure pct00024

화합물 8: N-((1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤젠설폰 아마이드
Figure pct00025
THF (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)에 녹인 아자이드 5 (9.0 mg, 0.026 mmol) 및 팔라디움 (활성화된 탄소 상에 10% 무게, 10.0 mg)을 수소 대기 (이중 루버 풍선) 하 상온에서 16시간 동안 저어주고 이 반응을 TLC에 의해 감시한다. 벤젠설포닐 클로라이드 (5.0 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (8.0 μL, 2.0 equiv.)이 그 다음 상온에서 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환 (conversion)을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 고체 형태로 설폰아마이드 8 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (9.0 mg, 66% 수율).
MS (ESI+) m/z 465 (MH+)
화합물 9: 1- 페닐 -3-((1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 우레 아
Figure pct00026
THF (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)에 녹인 아자이드 5 (9.0 mg, 0.026 mmol) 및 팔라디움 (활성화된 탄소 상에 10% 무게, 10.0 mg)을 수소 대기 (이중 루버 풍선) 하 상온에서 16시간 동안 저어주고 이 반응을 TLC에 의해 감시한다. 페닐 이소시아네이트 (5.0 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (5.0 μL, 2.0 equiv.)이 그 다음 상온에서 첨가된다. 2시간 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 고체 형태로 페닐우레아 9 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 85/15까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (4.6 mg, 41% 수율).
MS (ESI+) m/z 444 (MH+).
화합물 10: 터르 -부틸(1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일- 카바메이트
Figure pct00027
THF (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)에 녹인 아자이드 5 (9.0 mg, 0.026 mmol) 및 팔라디움 (활성화된 탄소 상에 10% 무게, 10.0 mg)을 수소 대기 (이중 루버 풍선) 하 상온에서 16시간 동안 저어주고 이 반응을 TLC에 의해 감시한다. 디-터르-부틸 카보네이트 (19.0 μL, 5.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (17.0 μL, 5.0 equiv.)이 그 다음 상온에서 첨가된다. 5시간 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 고체 형태로 터르-부틸카바메이트 10 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (6.4 mg, 58% 수율).
MS (ESI+) m/z 425 (MH+).
화합물 11 및 화합물 12: (1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1-(4-페닐-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-1,2,3,4,4a,5- 헥사하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j]페 난트 리딘-6(11 bH )-온 (11) 및 (1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1-(5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)-1,2,3,4,4a,5- 헥사하이드로 -[1,3] 디옥소 로[ 4,5-j]페난트리딘 -6(11 bH )-온 (12)
Figure pct00028
아자이드 5 (20.0 mg, 0.057 mmol), 페닐아세틸렌 (0.6 mL) 및 메탄올 (2 방울)의 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 시작 산물 및 두 가지 기대되는 이성질체 트리아졸 11 및 12의 혼합물을 가져오기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다. 두 가지의 트리아졸을 수득하기 위하여 이 혼합물을 HPLC (엑스테라 10 x 150, 5μm; 75/25로부터 65/45까지의 H2O/CH3CN)에 의해 10분 동안 5 mL/분의 속도로 정제시킨다.
Figure pct00029
Figure pct00030

화합물 13: 1- 이소부티릴아미노 트랜스 디하이드로나르시클라신
Figure pct00031
분자체 4 Å을 포함하는 THF (2.0 mL)에 녹인 아민 6 (10.0 mg, 0.031 mmol), 이소부티르알데하이드 (10 μL, 3.5 equiv.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (11.0 mg, 6.0 equiv.)의 혼합물을 상온에서 16시간 동안 저어준다. 이 혼합물을 Na2CO3의 수용성 용액 내로 부어 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하여 증발시킨다. 흰색 분말 형태의 아민 13 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 9/1/0.1의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제시킨다 (4.6 mg, 39% 수율).
Figure pct00032

화합물 14 : (1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bS )-1-( 벤질아미노 )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1,2,3,4,4a,5- 헥사하이드록시 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -6(11 bH )-온
Figure pct00033
분자체 4 Å을 포함하는 THF (10.0 mL)에 녹인 아민 6 (57.0 mg, 0.176 mmol), 벤즈알데하이드 (35.0 μL, 2.0 equiv.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (34.0 mg, 3.0 equiv.)의 혼합물을 상온에서 48시간 동안 저어준다. 이 혼합물을 Na2CO3의 수용성 용액 내로 부어 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하여 증발시킨다. 흰색 분말 형태의 아민 14 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 9/1/0.1의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제시킨다 (37.0 mg, 50% 수율).
Figure pct00034

화합물 15 : (1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bS )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1-(피페리딘-1-일)-1,2,3,4,4a,5- 헥사하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -6(11 bH )-온
Figure pct00035
메탄올 (5.0 mL)에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol), 글루타르알데하이드 (185.0 μL, 25% 수용성, 5.0 equiv.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (58.0 mg, 10.0 equiv.)의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 저어준다. 이 혼합물을 Na2CO3의 수용성 용액 내로 부어 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하여 증발시킨다. 흰색 분말 형태의 아민 15 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 9/1/0.1의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제시킨다 (17.0 mg, 48% 수율).
Figure pct00036

화합물 16 : (1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bS )-1-(디메틸아미노)-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1,2,3,4,4a,5- 헥사하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -6(11 bH )-온
Figure pct00037
메탄올 (0.5 mL)에 녹인 아민 6 (5.0 mg, 0.0154 mmol), 포름알데하이드 (10.0 μL, 25% 수용성, 8.0 equiv.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (9.0 mg, 10.0 equiv.)의 혼합물을 상온에서 5시간 동안 저어준다. 이 혼합물을 Na2CO3의 수용성 용액 내로 부어 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과하여 증발시킨다. 흰색 분말 형태의 아민 16 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 9/1/0.5의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제시킨다 (3.0 mg).
Figure pct00038

화합물 17 : (1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bS )-1-( 사이클로헥실아미노 )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -1,2,3,4,4a,5- 헥사하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -6(11 bH )-온
Figure pct00039
메탄올 (0.5 mL)에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.0617 mmol), 사이클로헥사논 (31.0 μL, 5.0 equiv.) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (38.8 mg, 10.0 equiv.)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 저어준다. 이 혼합물을 Na2CO3의 수용성 용액 내로 부어 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과하여 증발시킨다. 흰색 분말 형태의 아민 17 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5/0.5의 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의해 정제시킨다 (13.0 mg).
Figure pct00040
Figure pct00041

화합물 18 : N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 아세트아마이드
Figure pct00042
아세트 무수화물 (12.0 μL, 2.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (42.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 18 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (8.0 mg, 29% 수율).
MS (ESI+) m/z 367 (MH+).
화합물 19 : 2- 페닐 -N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 아세트아마이드
Figure pct00043
페닐아세틸 클로라이드 (16.0 μL, 2.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (42.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.06 mmol) 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 19 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (13.0 mg, 47% 수율).
MS (ESI+) m/z 443 (MH+).
화합물 20 : N-((1R,2S,3S,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일)티오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00044
티오페네카복실산 클로라이드 (13 μL, 2.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (42.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 20 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (14.0 mg, 52% 수율).
MS (ESI+) m/z 435 (MH+).
화합물 21 : N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 사이클로헥산카복스아마이드
Figure pct00045
THF (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL)에 녹인 아자이드 5 (20.0 mg, 0.057 mmol) 및 팔라디움 (활성화된 탄소 상에 10% 무게, 20.0 mg)을 수소 대기 (이중 루버 풍선) 하 상온에서 16시간 동안 저어주고 이 반응을 TLC에 의해 감시한다. 사이클로헥사노산 클로라이드 (11.5 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (17.0 μL, 2.0 equiv.)이 그 다음 상온에서 첨가된다. 5시간 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 고체 형태로 사이클로헥실 아마이드 21 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (12.0 mg, 48% 수율).
Figure pct00046

화합물 22 : N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일)사이클로 헥산카복스아마이드
Figure pct00047
THF (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)에 녹인 아자이드 5 (36.0 mg, 0.10 mmol) 및 팔라디움 (활성화된 탄소 상에 10% 무게, 10.0 mg)을 수소 대기 (이중 루버 풍선) 하 상온에서 16시간 동안 저어주고 이 반응을 TLC에 의해 감시한다. 벤조일 클로라이드 (14.0 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (30.0 μL, 2.0 equiv.)이 그 다음 상온에서 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (3.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 벤즈아마이드 22 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (24.0 mg, 54% 수율).
Figure pct00048

화합물 23 : 4- 플루오로 -((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00049
4-플루오로벤조일 클로라이드 (14μL, 2.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (42.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 23 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 90/10까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (14.0 mg, 50% 수율).
MS (ESI+) m/z 447 (MH+).
화합물 24 : N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아마이드
Figure pct00050
4-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (10.0μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 24 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (13.0 mg).
Figure pct00051

화합물 25 : 3- 시아노 -N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00052
3-시아노벤조일 클로라이드 (10.0μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 25 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (11.0 mg).
Figure pct00053

화합물 26 : 3-니트로-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일)벤 즈아마이드
Figure pct00054
3-니트로벤조일 클로라이드 (10.0μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 26 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (10.0 mg).
Figure pct00055

화합물 27 : 4-( 클로로메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일)벤 즈아마이드
Figure pct00056
4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (32.0μL, 1.2 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (98.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (3.0 mL) 및 에탄올 (3.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (46.0 mg, 0.142 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 27 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (50.7 mg).
Figure pct00057

화합물 28 : 3-((디메틸아미노) 메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테 트라하이드록시-6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00058
3-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (19.7 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 디메틸아민 용액 (100 μL, 40% H2O)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 28 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (30.0 mg, 68% 수율).
Figure pct00059

화합물 29 : 4-((디메틸아미노) 메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j]페 난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00060
4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (2.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 디메틸아민 용액 (100 μL, 40% H2O)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 29 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (27.0 mg, 61% 수율).
Figure pct00061

화합물 30 : 3-(( 부틸아미노 ) 메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00062
3-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (19.7 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 부틸아민 (100.0 μL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 30 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (9.0 mg).
Figure pct00063

화합물 31 : 3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00064
3-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (19.7 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 피롤리딘 (20.0 μL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 31 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (6.0 mg).
Figure pct00065
MS (ESI+) m/z 512 (MH+)
화합물 32 : 3-( 몰포리노메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하 이드록시-6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00066
3-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (19.7 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 몰포린 (100.0 μL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 32 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (5.0 mg).
Figure pct00067

화합물 33 : 3-(( 사이클로프로필아미노 ) 메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7-테 트라하 이드록시-6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j]페 난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00068
3-클로로메틸 벤조일 클로라이드 (19.7 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 사이클로프로필아민 (100.0 μL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 33 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (11.0 mg).
Figure pct00069

화합물 34 :
Figure pct00070
Tetrahedron, 56 , 2449-60, (2000)에 제조법이 기술되어 있는 트리복-스퍼민 (triBoc-spermine) (201.0 mg, 5.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (50.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 DMF (1.5 mL)에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.0798 mmol) 용액에 첨가된다. 5일 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 디-터르-부틸 카보네이트 (170.0 μL, 10 equiv.) 및 트리에틸아민 (110.0 μL, 10 equiv.)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 저어준다. 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 34 를 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 98/2로부터 나온 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (39.3 mg).
MS (ESI+) m/z 528 (MH+)
화합물 35 : 4-((3-(4-(3- 아미노프로필아미노 ) 부틸아미노 ) 프로필아미노 ) 메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7-테 트라하이 드록시-6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00071
이소프로판올 (3.0 mL)에 녹인 아마이드 34 (37 mg, 0.035 mmol) 및 염산 (2.0 mL, 이소프로판올에서 5N)의 혼합물을 상온에서 24시간 동안 저어준다. 잔기는 증발하여 건조시키고 흰색 분말 형태의 아마이드 35 (테트라하이드로클로라이드)를 수득한다 (25.0 mg).
Figure pct00072

화합물 36 : N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b-옥타하이드로-[1,3] 디옥소로 [4,5-j] 페난트리딘 -1-일)-2- 나프트아마이드
Figure pct00073
나프타로일 클로라이드 (10.0 μL, 1.5 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (20.0 mg, 0.09 mmol) 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 36 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (12.0 mg).
Figure pct00074

화합물 37 : 2-((디메틸아미노) 메틸 )-N-((1R,2S,3R,4S,4 aR ,11 bR )-2,3,4,7- 테트라하이드록시 -6-옥소-1,2,3,4,4a,5,6,11b- 옥타하이드로 -[1,3] 디옥소로 [4,5-j]페 난트리딘 -1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00075
3-브로모메틸 벤조일 클로라이드 (42.0 μL, 2.0 equiv.)에 이어서 트리에틸아민 (64.0 μL, 5.0 equiv.)이 상온에서 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL) 및 에탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 녹인 아민 6 (30.0 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가된다. 30분 이후에 TLC는 완벽한 전환을 표시한다. 그 다음 디메틸아민 용액 (100.0 μL, 40% H2O)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 상온으로 되돌린 이후, 실리카 (2.0 g)를 다시 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공에서 증발시키며, 약간 노란색의 분말 형태로 아마이드 37 을 수득하기 위하여 잔기를 실리카겔 크로마토그래피 (용출 용매: 95/5로부터 80/20까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시킨다 (19.0 mg, 43% 수율).
Figure pct00076

실시예 2: 본 발명의 화합물의 세포독성 활성
본 발명에 따라 제조된 화합물의 세포독성 활성은 세포주 A549 (폐) 및 세포주 HCT 116 (결장)과 같은 인간 기원의 종양 세포주에서 세포 증식 저해를 측정하여 평가되었다. 이 활성은 세포 증식의 50%를 저해할 수 있는 테스트 산물의 농도인 IC50으로 표시된다. 사용되는 방법은 퍼킨 엘머사 (Perkin Elmer)에서 시판되는 "ATPLite®"를 사용하여 72시간 동안 배양한 이후, 남아있는 ATP의 발광 측정 (luminescence measurement)을 하기 출판물에 기술되어 있는 바와 같이 실시하는 것이다: "일차 세포 배양 및 세포주에서 ATP-기초한 발광 분석법에 의한 세포독성의 측정". I.A. Cree, P.E. Andreotti, Toxicology in Vitro, 11 , 553-6, (1997).
한 가지 예로서, 몇 가지의 세포주 A549 및 HCT 116 상에서 평가된 본 발명의 화합물의 세포독성 특성이 대조군 산물로서 사용된 나르시클라신 1 과 비교하여 표 1에 보고되어 있다. 농도 값은 나노몰라 (nM)로 표시된다.
테스트 화합물
IC 50 ( nM )
A 549 HCT 116
나르시클라신 1 49 22
화합물 5 68 36
화합물 6 60 35
화합물 10 270 32
화합물 13 24 12
화합물 14 22 12
화합물 16 150 81
화합물 21 46 13
화합물 22 8.7 4.7
화합물 28 110 130
따라서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 나르시클라신의 것과 유사하거나 보다 우월하다.
실시예 3: 본 발명의 화합물의 수용성
하기 표 2는 여러 가지의 본 발명의 화합물의 수용성 측정 결과를 대조군 산물로서 사용된 나르시클라신 1 과 비교하여 함께 모은 것이다. 이들 결과는 두 개의 숫자 값에 따른 테스트 화합물의 농도로 표시된다: 몰 농도 (molarity)(μM) 및부피 유닛으로 나눈 질량 (μg/mL). 사용되는 용매는 기브코사 (Gibco)에서 시판되는 (참고번호 14190) "둘베코 인산 완충용액 (Dulbecco's Phosphate Buffered saline" (D-PBS 1X)인 pH = 7.2에서의 완충용액으로 구성된다.
테스트 화합물
수용성
1X D- PBS 완충용액 ( pH = 7.2)
μM μg/ mL
나르시클라신 1 401 131
화합물 6 1340 508
화합물 6 의
하이드로클로라이드		 3870 1250
화합물 22 867 393
일반적으로, 본 발명의 화합물은 나르시클라신 1 보다 수용성이 크고 그들이 염을 형성할 수 있는 기능을 가질 때는 훨씬 더 수용성이 크며, 따라서 염의 형태로 획득될 수 있다. 따라서, 동일한 조건 하에서 하이드로클로라이드 형태에서 분리된 화합물 6 은 1250 μg/mL에서도 수용성을 띠고 나르시클라신에 관하여 팩터 10에 가깝다.

Claims (17)

  1. 하기 일반 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00077

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체 또는 모든 비율에서의 이성질체의 혼합물, 상세하게는 거울상 이성질체의 혼합물, 또한 상세하게는 라세미체 혼합물,
    여기에서:
    R 1 은 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 그룹을 나타내고,
    R 2 는 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, C(O)R', SO2-R', C(O)OR', C(O)NHR', NH=CNHR', C(=NR''')R', C(S)R', C(S)OR', 또는 C(S)NHR' 그룹을 나타내고, 여기에서 R' 및 R'''은 서로 간 독립적으로 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환, 임의적으로 치환된 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, C2 내지 C6 하이드록시알킬, C1 내지 C6 아미노알킬, 폴리아민, 폴리에테르, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는
    R 1 및 R 2 은 함께 이들을 보유하는 질소 원자로, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 3- 내지 7개-구성원으로 된 헤테로사이클을 형성하고, 이는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있고 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹으로 임의적으로 치환되고,
    R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 서로 간 독립적으로 수소 원자, 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환 또는 SO3H, PO3H2, C(O)OH, C(O)R'', C(O)OR'', C(O)NHR'', C(S)R'', C(S)OR'', 또는 C(S)NHR'' 그룹을 나타내고, 여기에서 R''은 수소 원자; 포화 또는 불포화 3- 내지 7-구성원으로 된 탄화수소 환; 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹으로 임의적으로 치환된 3- 내지 7-구성원으로 된 헤테로사이클; 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬; 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐; 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐; C1 내지 C6 하이드록시알킬; C1 내지 C6 아미노알킬; 임의적으로 치환된 폴리아민; 폴리에테르; 임의적으로 치환된 아릴; 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, 또는
    R 3 및 R 4 는 함께 이들을 보유하는 산소 원소를 결합시키는 -CR 8 R 9 -, -SO2- 또는 -PO2H- 사슬을 형성하고,
    R 7 은 수소 원자, 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐 또는 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐 그룹 또는 포화 또는 불포화 3- 내지 7개-구성원으로 된 탄화수소 환을 나타내고, 또한
    R 8 및 R 9 은 서로 간 독립적으로 수소 원자 또는 메틸과 같은 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 (Ibis)을 만족시키는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00078

    여기에서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항 및 제 2항의 어느 한 항에 있어서,
    R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 각각 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서,
    R 2 은 임의적으로 치환된 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐을 나타내는 R'을 가지는 -C(O)R' 그룹을 나타내고, R 1 은 제 1항에서 정의된 바와 같고 유익하게는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항의 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083
  6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서,
    의약적 약물로서의 그의 용도에 사용되는, 상세하게는 암 치료법을 목적으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기에 더하여 적어도 하나의 기타 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. (i) 제 1항 내지 제 5항의 어느 항의 적어도 하나의 화합물, 및
    (ii) 적어도 하나의 기타 활성 성분:을 포함하는 동시적 사용 (simultaneous use), 개별적 사용 (separate use) 또는 순차적 사용 (use spread over time)을 위한 조합 산물 (combination products)로서의 약제학적 조성물.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서,
    상기 활성 성분(들)은 6-머캅토퓨린 (6-mercaptopurine), 플루다라빈 (fludarabine), 클라드리빈 (cladribine), 펜토스타틴 (pentostatin), 사이타라빈 (cytarabine), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 젬시타빈 (gemcitabine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 이리노테칸 (irinotecan), 도포테칸 (topotecan), 에토포사이드 (etoposide), 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 피라루비신 (pirarubicin), 미토크산트론 (mitoxantrone), 클로르메틴 (chlormethine), 사이클로포스프아마이드 (cyclophosphamide), 이포스프아마이드 (ifosfamide), 멜팔란 (melphalan), 클로르암부실 (chlorambucil), 부설판 (bufulfan), 카르무스틴 (carmustine), 포테무스틴 (fotemustine), 스트렙토조신 (streptozocin), 카보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 프로카바진 (procarbazine), 다카바진 (dacarbazine), 블레오마이신 (bleomycin), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리시틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 파크리탁셀 (pacritaxel), 도세탁셀 (docetaxel), L-아스파라기나제 (L-asparaginase), 플루트아마이드 (fluteamide), 닐루트아마이드 (nilutamide), 비칼루트아마이드 (bicalutamide), 사이프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate), 트리프토렐린 (triptorelin), 류프로렐린 (leuprorelin), 고세렐린 (goserelin), 부세렐린 (buserelin), 포르메스탄 (formestan), 아미노글루테티마이드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 타목시펜 (tamoxifen), 옥트레오타이드 (octreotide) 또는 랜레오타이드 (lanreotide) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 약제학적 조성물.
  11. 제 7항 내지 제 10항의 어느 한 항에 있어서,
    암 치료법을 위한 의약적 약물로서의 용도에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물
  12. 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물의 반응에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00084

    여기에서 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 12항에 있어서,
    하기 연속적 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i) R 1 = R 2 = H 인 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 제 12항에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물의 아자이드의 자유 아민에서의 수소분해,
    (ii) R 1 및 R 2 그룹의 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않는 화학식 (I)의 화학물을 수득하기 위하여, 앞선 단계 (i)에서 획득한 자유 아민을 임의적으로 치환하는 하나 또는 여러 개의 단계, 또한
    (iii) 앞선 단계 (i) 또는 (ii)에서 획득한 화학식 (I)의 화합물의 반응 배지로부터의 분리.
  14. 제 12항에 있어서,
    R 1 및 R 2 은 함께 그들을 보유하는 질소 원자로 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 그룹으로 임의적으로 치환된 1,2,3-트리아졸을 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 경우에서, 하기 연속적 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i) A가 수소 원자 또는 직쇄상 또는 가지상 C1 내지 C6 알킬, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알케닐, 직쇄상 또는 가지상 C2 내지 C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 그룹을 나타내는 화학식 A-C≡CH의 알킨을 사용한 제 12항에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 아자이드의 환부가 반응, 또한
    (ii) 앞선 단계 (i)에서 획득된 화학식 (I)의 화합물의 반응 배지로부터의 분리.
  15. 제 12항 내지 제 14항의 어느 한 항에 있어서,
    N3 그룹이 OR 3 그룹과 동일한 환 측면 상에 위치하는 제 12항에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물의 무기질 아자이드를 사용한 친핵성 치환에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00085

    여기에서 R 3 , R 4 , R 6 및 R 7 은 제 1항에서 정의된 바와 같고 X 는 -SO-, -SO2- 또는 -CO- 그룹, 바람직하게는 -SO2- 그룹을 나타낸다.
  16. 하기 화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00086

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질제 또는 모든 비율에서의 이성질체의 혼합물, 상세하게는 거울상 이성질체의 혼합물, 또한 상세하게는 라세미체 혼합물.
    여기에서 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 및 R 7 은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 16항에 있어서,
    하기 화학식을 만족시키는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pct00087
KR1020117004221A 2008-07-28 2009-07-28 판크라티스타틴의 질소화된 유도체 KR20110036842A (ko)

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