KR0166963B1 - 2,7-디아자비사이클로 [3,3,0] 옥탄 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 고도의 활성 항균 퀴놀론 카복실산 제조에 있어 유용한 중간체 생성물이다.
2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤)은 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3.8-디온으로 부터 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원시켜 제조할 수 있다는 것은 이미 기술되어 있다. 이 화합물은 디메틸 글루타코네이트에 디아조메탄을 첨가하고 이어서 중간체 피라졸린 유도체를 수소화시켜 분해하여 제조한다[참조: Justus Liebigs Ann, Chemie 677,154(1964)].이 방법은 높은 독성 및 폭발성 디아조메탄과 접촉하게 되어 공업용으로 사용할 수 없는 단점이 있다. 게다가, 치환된 글루타콘산 에스테르는 어렵게만 제조 될 수 있어, 이 방법은 쉽게 일반적으로 사용될 수 없다.
본 발명은 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄(옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤)을 제외한 다음 일반식(I)의 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄에 관한 것이다.
상기식에서,
R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H,(할로겐,하이드록실 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된)C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시카보닐 또는 C6-C12-아릴,바람직하게는 H, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐 또는 페닐, 특히 바람직하게는 H 또는 메틱이며, R4는 추가로 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, R2및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 H, C1-C6-알킬, 벤질, C6-C12-아릴,C1-C3-알카노일, 벤조일 또는 C1-C5-알콕시카보닐, 바람직하게는 H, C1-C3-알킬, 벤질,C6-C12-아릴,C1-C2-알카노일, 벤조일 또는 C1-C4-알콕시카보닐, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 페닐, 아세틸 또는 C2-C4-알콕시카보닐이며,R2와 R3가 함께 임의로 구조식 (CH2)n(여기서, n은 2 내지 4이다.),CH2-CHOH-CH2, CH2-S-CH2또는 C(CH3)2-S-CH2의 가교를 나타낸다. 특히 바람직한 화합물은 하기 구조식의 화합물이다:
C6-C12-아릴 라디칼은 치환되거난 비치환될 수 있다. 가능한 치환체들은 할로겐, 특히 C1, Br 또는 F, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3-디알킬아미노, 하이드록실, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬 또는 시아노를 포함하는 그룹 중에서 선택된 1 내지 3, 바람직하게는 1개의 치환체(들)이다. 또한 본 발명에 이르러 일반식(I)의 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄은 일반식(II)의 불포화 카보닐 화합물을 분자내 1,3-쌍극성 폐환 부가반응(cycloaddition)으로 일발식(III)의 아미노산 유도체와 반응시키는 방법으로 수득됨이 밝혀졌다.
상기식에서, R' 또는 또는 C1-C3-알킬이고,R1내지 R8은 상기에서 정의한 바와 같다. 이어서, 보호작용기를 갖는 치환제 R2또는 R6를 제거할 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 이점은 출발 화합물(II) 및 (III)의 용이한 수득성 및 이를 수행하는데 있어 간편성에 있다. 본 방법의 높은 입체선택성은 특히 유익한 것으로 언급된다. 유사 폐환반응이 혼합물을 생성시키기 때문에 이는 특히 놀랍다[참조: J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 182]. 본 발명에 청구된 방법의 선택성으로 인하여, 바람직하지 않은 부분입체 이성체의 고-손실 및 비경제적 분리가 불필요하다. 본 발명에 따른 방법의 반응공정은 다음과 같이 도시할 수 있다.
출발 화합물로서 필요한 일반식(II)의 불포화 카보닐 화합물은 신규하다. 이들은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
1. 시판용 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈을 출발 물질로 하여, 아미노 그룹을 아실화시키고, 아미드를 강염기 존재하에 알릴 할라이드로 알킬화시키고 아세탈을 산성조건하에 분해시킨다.
공지의 아세트아미도아세톤 디메틸 아세탈(참조: Synthesis 1988, 381)을 강염기하에 알릴 할라이드로 알킬화시킬 수 있고 아세탈 그룹을 산성 조건하에 가수분해시킬 수 있다.
2. 시판용 또는 공지의 α-케토알데히드 모노아세탈(유럽 특허 제249,530, 1986년 6월 3일)을 출발물질로 하여, 이들을 알릴아민을 사용하여 환원적으로 아미노화시킬 수 있다. (보호)그룹 R6을 알킬화 또는 아실화시켜 도입한 후, 아세탈 그룹을 산성 조건하에 가수분해시킨다.
3. 불포화 알데히드 또는 케톤을 아미노아세트알데히드디메틸 아세탈을 사용하여 환원적으로 아미노화 시킬 수 있다. 그룹 R6을 알킬화 또는 아실화시켜 도입한 후, 아세탈 그룹을 산성 조건하에 분해시킬 수 있다.
4. a) 에폭사이드를 알릴아민을 사용하여 개환시키고[참조: J. Pharm. Soc. Japan 73. 1330(1953)],
b) 치환된 에탄올아민을 알릴 힐라이드를 사용하여 알킬화시키고[참조: J. Am Chem soc.64, 1692(1942);72, 3536(1950)],
c) 불포화 알데이드 또는 케톤을 치환된 에탄올아민을 사용하여 환원성을 아미노화시켜 N-알릴아미노 알콜을 수득한다.
5. 일반식(II)의 에난티오머계 순수 전국체는 N-아실화된 아미노산 에스테르를 강염기 존재하에 알릴 할라이드와 알킬화시켜 수득한다. 적합한 환원제를 사용하여 에스테르기를 a) 알데히드기로 환원시키거나 b) 알콜로 환원시킨 후 적합한 산화제를 사용하여 알데히드기로 산화시킬 수 있다.
일반식(II)의 전구체의 예로는 다음을 언급할 수 있다.
일반식(III)의 출발 화합물은 문헌에 공지되어 있으면 대부분 시판가능하다. 일반식(III)의 전구체의 예로는 다음을 언급할 수있다: 사르코신, N-에틸글리신, N-프로필글리신, N-이소프로필글리신, N-페닐글리신, N-벤질글리신, N-메틸알라닌, N-페닐알라닌, N-메틸페닐글리신, N-벤질페닐글리신, 아제티딘-2-카복실산, 프로린, 드랜스-4-하이드록시프롤린, 피펜리딘-2-카복실산, 티아졸리딘-4-카복실산, 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카복실산, 사르코신 메틸 에스테르, 사르코신 에틸에스테르, N-벤질글리신메틸 에스테르 및 N-벤질글리신 에틸 에스테르.
본 발명에 따른 방법에 의한 일반식(II)의 (III)의 반응은 용매 중에서 수행한다. 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 그실렌 또는 테트랄린), 에테르(예: 디옥산,디부틸 에테르, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르), 알콜(예: 부탄올, 펜탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르) 및 쌍극성 비양자성 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈 및 설폴란)를 사용할 수 있다. 톨루엔, 크실렌 및 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 반응온도는 비교적 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 80℃내지 150℃에서 수행한다. 반응은 상압에서 수행할 수 있으나, 상승된 압력에서 수행할 수도 있다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 100bar, 바람직하게는 약 1 내지 10bar에서 수행한다. 본 발명에 따른 방법을 수행할 경우, 불포화 카보닐 화합물(II) 1몰당 아미노산 유도체(III) 0.5 내지 6몰, 바람직하게는 0.5 내지 2몰이 사용된다. 본 반응은 지시된 용매 중의 한 용매 중의 아미노산 유도체(III)의 용액 또는 현탁액에 불포화 카보닐 화합물을 적가하여 수행할 수 있다. 그러나, 모든 성분을 초기에 용매에 도입시킬 수도 있으며 반응은 지시한 온도 범위에서 수행할 수 있다. 반응중 유리되는 반응수를 공비물질로서 용매와 함께 증류시킬 수 있다. 반응 진행시 CO2의 방출이 용이하게 일어날 수 있다. 경우에 따라, 미반응된 아미노산(III)을 분리 제거한 후 용매를 제거하고 증류시켜 후처리를 수행한다. 중성 불순물을 분리제거하기 위해, 염산과 같은 산을 사용하는 유기용매로 부터 염기성 생성물을 추출할 수도 있다. 본 발명에 따른 방법의 추가의 단계로, 치환체 R2및 R6가 보호 작용기를 지닐 경우, 이를 제거할 수 있다. 아실 라디칼은 가수분해하여 제거한다. 강산 또는 강염기가 가수분해용으로 적합하다. 수성 염산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이 산성 가수분해용으로 바람직하게 사용된다. 염기성 가수분해는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물을 사용하여 수행하면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨,수산화칼슘 및 수산화바륨이 바람직하다. 사용된 용매는 물 및 알콜이고, 물, 에탄올 또는 이들 용매의 혼합물이 바람직하다. 가수분해는 0°내지 200℃, 바람직하게는 20°내지 140℃의 온도에서 수행할 수 있다. 본 발명에서 사용된 압력은 약 1 내지 100bar, 바람직하게는 약 1 내지 10bar이다. 라디칼 R2또는 R6이 벤질 라디칼인 경우, 이들 라디칼은 가수소분해시켜 제거할수 있다. 물, 알콜, 카복실산, 알콜성 염산 사이클릭 에테르 또는 이들의 혼합물을 용매로서 사용할 수 있다. 활성탄, 탄산 칼슘 또는 황산 바륨과 같은 지지체 상의 스펀지 팔라듐, 또는 활성탄상의 수산화 팔라듐을 촉매로서 사용된다. 반응은 0°내지 200℃의 온도 및 1내지200bar의 수소압으로 수행한다. 본 발명에 따른 방법은 또한 이들 라디칼이 아실 리디칼일 경우, 라디칼 R2및 R6을 환원시켜 알킬 라디칼로 전환시킴을 포함한다. 환원은 제2 메인 그룹의 원소들의 수소화물 또는 착물 수소화물을 사용하고 촉매적으로 수행할 수 있다. 환원은 바람직하게는 디보란, 수소화 리튬 알루미늄 및 수소화붕소나트륨을 사용하여 수행하는데, 마지막의 경우에 사염화티탄, 삼염화알루미늄 또는 삼불화붕소와 같은 루이스산을 첨가하여 수행한다. 반응은 에테르(예: 디에틸, 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르,테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌글리콜 디메틸 에테르) 또는 탄화수소(예: 톨루엔 또는 크실렌)와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 온도는 약 0°내지 200℃ 사이에서 변화할 수 있다. 높은 반응온도를 수득하기 위해, 반응을 100bar이하의 압력에서 수행할수 있다. 바람직하게는, 환원은 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중에서 용매의 환류 온도로 수소화 리튬 알루미늄 또는 수소화 붕소 나트륨/삼불화붕소 에테레이트를 사용하여 수행한다. 본 발명에 따른 화합물은 항균적 활성 퀴놀론-또는 나프티리돈카복실산용 출발물질로 사용된다. 따라서, 예를 들면, 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄과 반응시켜 8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득할 수 있으며, 이는 항균 활성이 높다.
[실시예 1]
2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a)에틸N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트
H5C2OOC-NH-CH2-CH(OCH3)2
에틸 클로로포르메이트 214g(2mol)을 10℃에서 톨루엔 1ℓ 중의 아미노아세트알데히드 디메텔 아세탈 214g(2mol) 및 물 500ml 중의 NaOH 90g에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 , 수성상을 분리하고 염화나트륨으로 포화시키고 톨루엔으로 추출한다. 톨루엔 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 증류시킨다.
b)에틸N-알릴(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트
에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 500g(2.82mol), 분말 수산화칼륨 625g 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 10g을 먼저 톨루엔 2.7ℓ에 도입하고 알릴브로마이드 345g(2.85mol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염을 홉인여과한 다음, 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 탄산칼륨 상에서 건조 시키고, 농축 증류시킨다.
c)에틸N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트
에틸N-알릴-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 68g(0.313mol)을 포름산 150ml로 1시간 동안 100℃에서 가열한다. 혼합물을 얼음 위에 붓고, 메틸렌 클로라이드 수회 추출시킨 다음 , 유기상을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 시키고, 농축 증류시킨다.
d)N-벤질글리신
N-벤질글리신 에틸 에스테르 225.8g(1.17mol)[참조: J. Am Chem. Soc 72,1238 (1950)]을 물 600ml 중에서 밤새 환류하에 가열한다. 결정화시킨 생성물을 흡인여과하고 여액을 3급-부틸 메틸 에테르로 1회 추출한다. 수성 상을 농축시키고 수득한 결정체를 생성물 여과와 건조기를 오산화인 상에서 건조한다.
e)에틸 2-벤질-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 42.8g(0.25mol)을 톨루엔 750ml 중의 N-벤질글리신 41.3g(0.25mol)으로 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
f)에틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에탄올 400ml 중의 에틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 21.2g(77.3mmol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 3g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
g)2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 9g(48.8mmol)을 물140ml 중의 Ba(OH)2.8H2O 32g(100mmol)과 함께 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 탄산칼륨으로 포화시키고, 탄산바륨을 홉인여과하고 여액을 매회 클로로포름 100ml로 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 2]
2-벤질-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸-2-벤질-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 55.6g(0.2mol)을 농염산 300ml로 밤새 환류하에 가열한다. 그후 혼합물을 탄산칼륨으로 알카리로 만든 다음 매회 클로로포름 100ml로 5회 추출하고 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 3]
에틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
a) 3급-부틸 2,7-벤질디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
2-벤질-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 20.2g(0.1mol)을 3급 부탄올 125ml중에서 용해시키고, 물 100ml 중의 수소화나트륨 4.2g의 용액을 가하고 디-3급-부틸 피로카보네이트 23g(0.105mol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 밤새 교반하고 매회 클로로포름 100ml로 매시간 5회 추출하고, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
b) 3급-부틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에탄올 400ml 중의 3급-부틸 2-벤질디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 24g(79.4mmol)을 100℃, 100bar에서 팔라듐-활성탄(10% Pd) 3g 상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
c) 2-에틸 7-3급-부틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 2,7-디카복실레이트
3급-부틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 13g(61.2m
mol)을 톨루엔 100ml중에서 용해시키고, 물 20ml 중의 수산화나트륨 3g에 용액을 가하고 에틸 클로로포르메이트 7g(64.5mmol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 , 수성상을 분리하고 매회 메틸렌 글로라이드 100ml로 2회 추출한다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
d) 에틸2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2-카복실레이트
클로로포름 100ml 중의 2-에틸 7-3급-부틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-2,7-디카복실레이트 15.2g(53.5mmol)을 파라-톨루엔설폰산 10.5g(55.3mm
ol)으로 5시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 10% 농도의 수산화나트륨 용액 50ml로 세척하고, 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 4]
2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 8.6g(50mmol)을 톨루엔 200ml 중의 사르코신 4.5g(50mmol)으로 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 9g(
45.4mmol)을 농염산50ml로 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리로 만들고, 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 10회 추출하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 5]
2-페닐-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 2-페닐-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 8.6g(50mmol) 및 페닐글리신 7.6g(50mmol)을 톨루엔 200ml 중에서 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 수지성 물질로부터 가만히 따르고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
b) 2-페닐-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2-페닐-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 7.6g(31.
6mmol)을 농염산 50ml로 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액 50ml 중에서 용해시키고 혼합물을 매회 클로로포름 59ml를 사용하여 5회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 6]
3-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) N-벤질알라닌
N-벤질알라닌 메틸 에스테르 333g(1.72mmol)[참조: J. Chem. Soc 4374 (1952)]을 물 860ml와 함께 밤새 환류하에 가열한다. 침착된 생성물을 흡인 여과하고 여액을 3급-부틸 메틸 에테르로 1회 추출한다. 수용액을 농축하고 수득한 결정체를 제1 결정 분획과 함께 건조기 내에서 오산화인 상에서 건조한다.
b) 에틸 2-벤질-3-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 42.8g(0.25mmol)을 톨루엔 750ml중의 N-벤질알라닌 44.8g(0.25mmol)과 함께 밤새 환류하게 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 2회 증류시킨다.
생성물은 입체이성체 96%로 이루어진다.
c) 에틸 3-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에탄올 560ml 중의 에틸2-벤질-3-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트32g(0.11mmol)을 팔라듐-활성탄 4.5g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과하고, 여액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
d) 3-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 3-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 17g(85.
7mmol)을 농염산 100ml와 함께 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 50ml 중에서 용해시키고 탄산칼륨으로 알칼리로 만들고 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 7]
2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 17.2g(0.1mol)을 톨루엔 300ml중의 N-메틸알라닌10.5g(0.1mol)을 사용하여 밤새 환류하게 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 7.25
g(34.2mmol)을 농염산 50ml를 사용하여 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리로 만들고 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 10회 추출하고, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 8]
2,8-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)-카바메이트
에틸 클로로포르메이트 80g(0.73mol)을 얼음-냉각시키면서 톨루엔 350ml 중의 2-아미노프로피온알데히드 디메틸 아세탈 86.2g(0.72mol) 및 물 300ml 중의 NaOH 32g(0.8mol)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하고 수성상을 톨루엔을 사용하여 추출하고 톨루엔 용액을 K2CO3상에서 건조한다. 추출물을 농축시키고 잔류물을 증류한다.
b) 에틸 N-알릴-N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)-카바메이트
에틸N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)-카바메이트 151g(0.79mol), 분말 수산화칼륨 175g 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 2.8g을 먼저 톨루엔 750ml에 도입하고 알릴 브로마이드 94g(0.777mol)을 실온에서 적가한다. 실온에서 밤새 교반한후, 추가의 알릴 브로마이드 10g(82.6mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 물을 모든 염이 용액으로 될 때까지 가한 다음, 수성 상을 분리하고 매회 톨루엔 150ml를 사용하여 2회 추출한다. 추출물을 K2CO3상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
c) 알릴-(1,1-디메톡시프로프-2-일)-아민
분자체 20g을 에탄올 100ml 중의 1,1-디메톡시아세톤 12g(0.1mol)에 가하고 알릴아민 7g(0.12mol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 분자체로부터 가만히 따르고 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화 붕소 나트륨4g(0.1mol)을 소량으로 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시키고, 잔류물을 물 100ml 중에서 용해시킨 다음 혼합물을 탄산칼륨으로 포화시키고 매회 클로로포름 100ml를 사용하여 5회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
d) 에틸N-알릴-(1,1-디메톡시프로프-2-일)-카바메이트
알릴-(1,1-디메톡시프로프-2-일)-아민 125g(0.785mol)에 톨루엔 400ml 중으로 먼저 도입하고, 물 200ml 중의 수산화 나트륨 40g용액을 가하고 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 에틸 클로로포르메이트 95g(0.876mol)을 적가한다. 그 후 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 수성상을 분리하고 매회 톨루엔 100ml를 사용하여 2회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
e) 에틸N-알릴-N-(1-옥소프로프-2-일)-카바메이트
물 1.5ℓ중의 에틸N-알릴-N-(1-디메톡시프로프-2-일)-카바메이트 182g(0.
787mol)을 포름산 80ml를 사용하여 3시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 유기상을 분리하고 수성상을 매회 메틸렌 클로라이드 500ml를 사용하여 2회 추출한다. 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중성이될 때까지 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키거나 농축시킨다음 , 잔류물을 증류시킨다.
f) 에틸 2,8-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸N-알릴-N-(1-옥소프로프-2-일)-카바메이트 18.5g(0.1mol)을 수 분리기중에서 톨루엔 300ml 중의 사르코신 9g(0.1mol)을 사용하여 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
g) 2,8-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2,8-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 16.9
g(79.6mol)을 농염산 130ml를 사용하여 밤새 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 50ml중에서 용해시킨 다음, 혼합물을 탄산칼륨으로 사용하여 알칼리로 만들고 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 5회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류한다.
[실시예 9]
5-클로로-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 N-(2-클로로알릴)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트
에틸N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 115g(0.65mol), 분말 수산화칼륨 130g 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 2g을 먼저 톨루엔 650ml에 도입하고 2-클로로알릴 요오다이드 142g(0.7mol)을 실온에서 적가한다. 밤새 교반시킨 후, 가스크로마토그램은 불완전한 전환을 나타내므로, 분말 수산화칼륨 65g 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 1g를 다시 부가하고 추가의 2-클로로알릴 요오다이드 71g(0.35mol)을 적가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 염을 흡인여과시키고, 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척시킨 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축후 잔류물을 증류시킨다.
b) 에틸 N-(2-클로로알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트
에틸 N-(2-클로로알릴)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 151g(0.6mo
l)을 물 1.2ℓ내 포름산 60ml과 함께 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 수성 상은 분리시킨 후 메틸렌 클로라이드 300ml로 2회 추출한다. 유기상을 중성이 될 때가지 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축시킨 다음 잔류물을 증류시킨다.
c) 에틸 5-클로로-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-(2-클로로알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 10.3g(50mmol)를 톨루엔 200ml 중의 사르코신 4.5g(50mmol)과 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
d) 5-클로로-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 5-클로로-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 9.3g(40mmol)을 농염산 50ml와 함께 사용하여 밤새 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 30ml중에서 용해시키며, 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리화하고, 매회 클로로포름 50ml로 5회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 10]
5-클로로-2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 5-클로로-2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-(2-클로로알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 10.3g(50mmol)를 톨루엔 200ml 중의 N-메타알라닌 5.2g(50.5mmol)로 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 5-클로로-2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 5-클로로-2,3-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 7.6g(30.8mmol)을 농염산 30ml로 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 30ml중에서 용해시키며, 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리화하고, 매회 클로로포름 50ml로 5회 추출시키며, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 11]
1,4-디아자트리사이클로[6.2.0.02.6]데칸
a) 에틸 1,4-디아자트리사이클로[6.2.0.02.6]데칸-4-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 17.1g(0.1mol)을 톨루엔 200ml 중의 아제티딘-2-카복실산 10g(0.1mol)과 함께 밤새 수 분리기 내에서 환류하에 밤새 가열한다. 미반응 아미노산을 홉인여과시키고, 여액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 1,4-디아자트리사이클로[6.2.0.02.6]데칸
에틸 1,4-디아자트리사이클로[6.2.0.02.6]데칸-4-카복실레이트 13.7g(65.1
mmol)을 150ml 중의 Ba(OH)2.8H2O 42g과 함께 환류하에 밤새 가열한다. 탄산칼륨을 가하고, 탄산바륨을 홉인 여과시키며 ,여액을 매회 클로로포름 100ml를 사용하여 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 12]
1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]운데칸
a) 에틸 1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]데칸-4-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 8.6g(50mmol)을 톨루엔 200ml 중의 프롤린 5.8g(50mmol)과 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]운데칸
에틸 1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]데칸-4-카복실레이트 9g(40mmol
)을 농염산 50ml와 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리성이 되게하고, 매회 클로로포름 50ml 사용하여 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 13]
10-하이드록시-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]운데칸
a) 에틸 10-하이드록시-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸-4-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 8.6g(50mmol)을 디메틸포름아미드 200ml 중의 트랜스-4-하이드록시프롤린 6.6g(5.0mmol)과 함께 120℃에서 밤새 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
생성물은 1:1 비율의 두 입체이성체로 주로 구성한다.
b) 10-하이드록시-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]운데칸
에틸 10-하이드록시-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]운데칸-4-카복실레이트 8g(33.3mmol)을 물150ml 중의 Ba(OH)2.8H2O 42g과 함께 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 탄산칼륨으로 포화시키고, 탄산바륨을 홉인 여과시키며 ,여액을 매회 클로로포름 100ml를 사용하여 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 14]
1,4-디아자트리사이클로[6.4.0.02.6]도데칸
a) 에틸 1,4-디아자트리사이클로[6.4.0.02.6]-도데칸-4-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 17.1g(0.1.mol)을 톨루엔 200ml 중의 피펜리딘-2-카복실산 13g(0.1mol)과 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 1,4-디아자트리사이클로[6.4.0.02.6]-도데칸
에틸 1,4-디아자트리사이클로[6.4.0.02.6]-도데칸-4-카복실레이트 20.7g(8
6.8mmol)을 농염산 250ml와 사용하여 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 50ml에 용해시키며, 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 알칼리성이 되게한다. 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 10회 추출하고, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 15]
10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸
a) 에틸 10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸-4-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 17.2g(0.1.mol)을 톨루엔 300ml 중의 타아졸리딘-4-카복실산 13.5g(0.1mol)과 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸
에틸 10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸-4-카복실레이트 12.5g(50mmol)을 물225ml 중의 Ba(OH)2.8H2O 32g과 함께 환류하에 밤새 가열한다. 탄산칼륨을 혼합물에 가하고 탄산바륨을 홉인 여과시키며 ,여액을 매회 클로로포름 100ml를 사용하여 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 16]
9.9-디메틸-10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸
a) 에틸 9.9-디메틸-10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸-4-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 8.6g(50mmol)을 톨루엔 200ml 중의 5.5-디메틸티아졸리딘타아졸리딘-4-카복실산 8.1g(50mmol)과 함께 환류하에서 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 9.9-디메틸-10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸
에틸 9.9-디메틸-10-티아-1,4-디아자트리사이클로[6.3.0.02.6]-운데칸-4-카복실레이트 6g(22.2mmol)을 물 100ml 중 Ba(OH)2.8H2O 12g과 함께 환류하에 밤새 가열한다. 탄산칼륨을 가하고 탄산바륨을 홉인 여과시키며 ,여액을 매회 클로로포름 100ml를 사용하여 10회 추출한다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 17]
7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 2-벤질-7-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 에틸 2-벤질디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 13.7g(50mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 수소화나트륨 알루미늄 3.8g(0.1mol)에 적가한다. 혼합물을 환류하에서 밤새 가열시키고 교반하고 각각 4ml의 물 15% 농도의 수산화칼륨 용액 및 물을 사용하여 연속적으로 분해시킨다. 무기염을 흡인여과시기키고 매회 테트라하이드로푸란 50ml로 3회 비등시킨다. 유기 용액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에탄올 200ml 중의 2-벤질-7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 10.3g(47.6mmol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 2.5g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과하고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 18]
2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-알릴-N-(1-옥소-2-프로필)-카바메이트 37g(0.2mol)을 톨루엔 500ml 중의 N-벤질글리신 33g(0.2mol)과 함께 수 분리기 내에서 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
생성물은 가스 크로마토그라피에 의한 균질한 입체이성체이다.
b) 2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 16g(55mmol)을 농염산 50ml와 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 50ml중에서 용해시키며, 탄산칼륨으로 알칼리성이 되게 한다. 혼합물을 매회 클로로포름 50ml로 5회 추출하고, 추출물을 K2CO3상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 19]
8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에탄올 200m 중의 2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 7.8g(36mmol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 2g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과하고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다. 증류물을 결정화시킨다.
[실시예 20]
에틸-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에탄올 300ml 중의 2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 16g(55mmol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과하고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 21]
7.8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 2-벤질-7,8-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
무수 테트라하이드로푸란 20ml 중의 에틸 2-벤질-8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 14.4g(50mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 수소화리튬 알루미늄 3.8g(0.1mol)에 적가하고, 이어서 혼합물을 환류하에서 밤새 가열한다. 각각 4ml의 물, 15% 농도의 수산화칼륨 용액 및 물을 사용하여 연속적으로 분해시키고, 무기염을 흡인여과시키고 매회 테트라하이드로푸란 50ml로 3회 비등시킨다. 유기 용액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
b) 7.8-디메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에탄올 200ml 중의 2-벤질-7,8-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 10.8g(46.9mmol)을 팔라듐-활성탄 2.5g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과하고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 22]
4-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) N-(2-부텐-1-일)-N-(2,2-디메톡시에틸)-아민
우선, 분자체 200g 에탄올 1000ml에 도입시키고 아미노 아세트알데히드 디메틸 아세탈 105g(1mol) 및 크로톤알데히드 70g(1mol)을 부가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 분자체로부터 가만히 따르고, 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 40g을 1g 분획으로 가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 물 500ml에 용해시키며 탄산칼륨을 유기상이 분리될 때까지 가한다. 이것은 클로로포름을 사용하여 추출하고 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
b) 에틸 N-(2-부텐-1-일)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트
N-(2-부텐-1-일)-N-(2,2-디메톡시에틸)-아민 69g(0.41mol)을 톨루엔 200ml에 용해시키고, 45% 농도 수산화트륨 용액 30ml를 가하며, 에틸 클로로포르메이트 43g(0.44mol)을 얼음-냉각하면서 적한다. 혼합물을 실온에서 추가의 3시간 동안 교반시키고, 수성상을 분리시키며, 톨루엔 100ml 로 추출시킨다. 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 90g(0.5mol)을 톨루엔 500ml에 용해시키고, 분말 수산화칼륨 100g 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 1.5g을 가하며, 크로틸 브로마이드(이성체 혼합물) 80g(0.6mol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 염을 물에 용해시키고 수성상을 분리시키고 톨루엔 100ml를 사용하여 1회 추출한다. 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
c)에틸 N-(2-부텐-1-일)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트
에틸 N-(2-부텐-1-일)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 111g(0.48
mol)을 물 950ml 중의 포름산 50g과 함께 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 매회 메틸렌 클로라이드 200ml를 사용 하여 3회 추출한다. 유기상을 중성이 될 때까지 탄산수소나트륨으로 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
d) 에틸 2-벤질-4-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-(2-부텐-1-일)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 18.5g(0.1.mol)을 톨루엔 300ml 중의 N-벤질글리신 16.5g(0.1mol)과 함께 수 분리기내 환류하에서 가열한다. 혼합물은 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
생성물은 가스 크로마토그래피에 의해 76% 순도를 갖는다.
e) 2-벤질-4-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 2-벤질-4-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 10g(26.3mmol)을 농염산 100ml와 함께 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 20ml중에 용해시키며, 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리성이 되게 하고, 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 5회 추출시키며, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
생성물은 가스 크로마토그라피에 의해 76% 순도를 갖는다.
f) 4-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
메탄올 80ml 중의 2-벤질-4-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 4.1g(19mmol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 1g 상에서, 100℃, 110bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과시키고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 23]
5-플루오로메틸-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 N-(2-플루오로메틸알릴)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트
수소화나트륨(80% 순수) 8g(0.26mol)을 우선 톨루엔 200ml에 도입시키고 에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 35.8g(0.2mol)을 90℃에서 적가한다. 이어서 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 1-클로로-2-플류오로메틸프로프-2-엔 32.6g(0.3mol)을 적가한다 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시키고, 염을 물에 용해시키며, 수성상을 분리시키고 톨루엔으로 추출한다. 유기상 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
b) 에틸 N-(2-플루오로메틸알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트
에틸 N-(2-플루오로메틸알릴)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 25g(0.1mol)을 물 100ml 중의 포름산 5g과 함께 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드 추출시키며, 유기상을 중성이 될 때까지 탄산수소나트륨 용액으로 세척시킨다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다음, 잔류물을 증류시킨다.
c) 에틸 5-플루오로메틸-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-(2-플루오로메틸알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 9.1g(43mm
ol)을 톨루엔 170ml 중의 분말 사르코신 3.9g(43mmol)과 함께 수분리기내에서, 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
d) 5-플루오로메틸-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에틸 5-플루오로메틸-2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 7.1g(26mmol)을 농염산 100ml 중에서 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물를 물 20ml에 용해시키며, 혼합물을 탄산칼륨으로 알칼리성이 되게 하고, 매회 클로로포름 50ml를 사용하여 10회 추출시며, 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 24]
5-플루오로-7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
a) 에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(2-플루오로알릴)-카바메이트
우선 에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 11.6g(65.5mmol), 분말 수산화칼륨 15g, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 0.25g 톨루엔 65ml에 도입하고 2-플루오로알릴 브로마이드 10g(72mmol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물 100ml를 가하며, 수성 상을 분리시키고, 톨루엔 30ml를 사용하여 추출한다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
b) 에틸 N-(2-플루오알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트
에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(2-플루오알릴)-카바메이트 14.16g(60m
mol)을 물 120ml 중의 포름산 6,3ml와 함께 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출시키며, 유기용액을 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
c) 에틸 2-벤질-5-플루오로-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에틸 N-(2-플루오알릴)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 20.8g(0.11mol)을 CO2의 발생이 완전하게 될 때까지 톨루엔 300ml 중의 N-벤질글리신 19g(0.115mol)과 함께 환류하에서 가열시킨다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
생성물은 가스 크로마토그래피에 의해 88% 순도를 갖는다.
d) 2-벤질-5-플루오로-7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
무수 테트라하이드로푸란 25ml 중의 에틸 2-벤질-5-플루오로-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-카복실레이트 16.4g(49.4mmol, 88% 순도)용액을 무수 테트라하이드로푸란 125ml 중의 수소화리튬 알루미늄 4.3g(0.11mol)에 적가하고, 이어서 혼합물을 환류하에서 밤새 가열한다. 각각 4.5ml의 물, 15% 농도의 수산화칼륨 용액 및 물을 연속적으로 분해시키고, 무기 염을 흡인여과시키며, 매회 테트라하이드로푸란 50ml로 3회 비등시킨다. 유기 용액을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다.
생성물은 가스 크로마토그라피에 의해 93% 순도를 갖는다.
e) 5-플루오로-7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄
에탄올 100ml 중의 2-벤질-5-플루오로-7-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 11g(43.7mmol, 93% 순도)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 2g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과시키고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 25]
에틸 6-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실메이트
a) 에틸 N-(1-부텐-3-일)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트
3-클로로-1-부텐 22g(0.24mol)을 디메틸 포름아미드 400ml 중의 에틸N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 35.5g(0.2mol)와 분말 수산화칼륨 26g에 가하고, 혼합물을 40℃로 밤새 가온시킨다. 염을 물에 용해시키고, 혼합물을 염화메틸렌으로 수회 추출한다. 유기 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
b) 에틸 N-(1-부텐-3-일)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트
에틸 N-(1-부텐-3-일)-N-(2,2-디메톡시에틸)-카바메이트 28.3g(0.12
2mol)을 포름산 65ml와 함께 100℃에서 1시간 가열시킨다. 혼합물을 얼음 200g 위로 붓고 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출시켜며, 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔류물을 증류시킨다.
c) 에틸 2-벤질-6-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
톨루엔 170ml 중의 에틸 N-(1-부텐-3-일)-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 11.6g(62,6mmol) 및 N-벤질글리신 10.4g(62,6mmol)을 수 분리기 내에서 환류하에 밤새 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 증류시킨다
d) 에틸 6-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트
에탄올 150ml 중의 에틸 2-벤질-6-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-7-카복실레이트 13g(44.9mmol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 2g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 26]
디에틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3,7-디카복실레이트
a) 디에틸 2-벤질-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3,7-디카복실레이트
톨루엔 1ℓ중의 N-벤질글리신 에틸 에스테르 50g(0.25mol)을 수 분리기 내에서 환류하에 밤새 가열시키고, 에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 43g(0.25mol)을 2시간 연속으로 적가한다. 혼합물을 물이 더 이상 분리되지 않을 때까지 환류하에서 가열시키고 농축시킨 다음 잔류물을 증류시킨다.
b) 디에틸 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3,7-디카복실레이트
에탄올 1ℓ중의 디에틸 2-벤질-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3,7-디카복실레이트 96.5g(0.279mol)을 팔라듐-활성탄(10% Pd) 5g 상에서 100℃, 100bar에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과시키고, 여액을 농축시키며 잔류물을 증류시킨다.
[실시예 27]
(최종 생성물)
1.4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 1.7g(15mmol) 및 2-메틸-2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄 1.4g(11mmol)을 아세토니트릴 30ml과 디메틸포름아미드 15ml의 혼합물중의 8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산 3g(10mmol)에 가하고 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 교반시키며 용해되지 않은 침전물을 흡인여과시키고 물로 세척하며 120℃ 진공하에서 건조시킨다.
Claims (9)
- 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤을 제외한 다음 일반식(I)의 2,7-디아자비사이클로[3.3.0]옥탄상기식에서, R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H,비치환되거나 할로겐에 의해 치환된 C1-C5-알킬; C1-C3-알콕시카보닐 또는 C6-C12-아릴이며, R4는 추가로 할로겐이고, R2및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 H, C1-C6-알킬, 벤질, C6-C12-아릴 또는 C1-C3-알콕시 카보닐이거나, R2와 R3가 함께, 구조식 (CH2)n(여기서, n은 2 내지 4이다.),CH2-CHOH-CH2, CH2-S-CH2 또는 C(CH3)2-S-CH2의 가교를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H,C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시카보닐 또는 페닐이며, R4가 추가로 불소, 염소 또는 브롬이고, R2및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 H, C1-C2-알킬, 벤질, C6-C12-아릴 또는 C1-C4-알콕시 카보닐이거나, R2와 R3가 함께, 구조식 (CH2)n(여기서, n은 2 내지 4이다.),CH2-CHOH-CH2, CH2-S-CH2 또는 C(CH3)2-S-CH2의 가교를 나타내는, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤을 제외한 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H 또는 메틸이며, R4가 추가로 염소 또는 브롬이고, R2및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 H, 메틸, 페닐 또는 C2-C4-알콕시 카보닐이거나, R2와 R3가 함께, 구조식 (CH2)n(여기서, n은 2 내지 4이다.),CH2-CHOH-CH2, CH2-S-CH2 또는 C(CH3)2-S-CH2의 가교를 나타내는, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤을 제외한 일반식(I)의 화합물.
- 일반식(II)의 불포화 카보닐 화합물을 분자내 1,3-쌍극성 폐환 부가반응(cycloaddition)으로 일반식(II)의 아미노산 유도체와 반응시킨 후, 보호작용기를 갖는 치환체 R2또는 R6을 제거함을 특징으로 하여, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤을 제외한 일반식(I)의 2,7-디아자비사이클로[3,3,0]옥탄을 제조하는 방법.상기식에서, R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H; 비치환되거나 할로겐에 의해 치환된 C1-C5-알킬; C1-C3-알콕시카보닐 또는 C6-C12-아릴이며, R4는 추가로 할로겐이고, R2및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고 H, C1-C6-알킬, 벤질, C6-C12-아릴 또는 C1-C5-알콕시 카보닐이거나, R2와 R3가 함께, 구조식 (CH2)n(여기서, n은 2 내지 4이다.),CH2-CHOH-CH2, CH2-S-CH2 또는 C(CH3)2-S-CH2의 가교를 나타내고, R'는 H 또는 C1-C3-알킬이다.
- 제4항에 있어서, 상기식에서, R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시카보닐 또는 페닐이며 R4는 추가로 불소, 염소 또는 브롬인 방법.
- 제4항에 있어서, R1,R3,R4,R5,R7, 및 R8이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H 또는 메틸이며, R4가 추가로 염소 또는 브롬인 방법.
- 제5항에 있어서, R1,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H, C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시카보닐 또는 페닐이며, R4는 추가로 불소, 염소 또는 브롬이고, R6은 H, C1-C6-알킬, 벤질, C6-C12-아릴 또는 C1-C3-알콕시 카보닐인 일반식(II)의 화합물.
- 제5항에 있어서, R1,R4,R5,R7, 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, H또는 메틸이며, R4는 추가로 불소, 염소 또는 브롬이고, R6이 H, 메틸, 페닐 또는 C2-C4-알킬시카보닐인 일반식(II)의 화합물.
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