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Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 3-Ketopiperazinen
Es ist bekannt, N,N'-Dialkylmonoketopiperazine durch Umsetzung von N,N'-Dialkyläthylendiaminen
mit a-Halogenkarbonsäureestern, insbesondere Chloressigsäureäthylester, in meist
mäßigen Ausbeuten darzustellen.
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Es wurde nun gefunden, daß man in 2-Stellung substituierte 3-Ketopiperazine
der allgemeinen Formel
in der R,, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-
oder Aralkylgruppen darstellen und R5 eine Alkyl- oder Alkoxys gruppe oder eine
gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, z. B. eine Diphenyl- oder Phenoxyphenylgruppe,
bedeutet, sowie ihre Salze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumsalze erhält,
wenn man ein Äthylendiamin der allgemeinen Formel R3-NH-CHR,-CHRZ-NH-R4 (II) in
der R,, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, mit einem ungesättigten Ester
der allgemeinen Formel Alk-OOC-CH = CH-CO-RS (III) in der Alk eine Alkylgruppe darstellt
und R5 die angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines nicht alkoholischen
organischen Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen,
in denen R4 ein Wasserstoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise alkyliert
oder aralkyliert und/oder die erhaltenen Basen in ihre Salze mit Säuren oder ihre
quaternären Ammoniumsalze überführt.
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Die Reaktionsteilnehmer reagieren miteinander offenbar nach Art der
Michael-Addition gemäß folgendem Reaktionsschema
Wenn in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (II) R3 und R4 Wasserstoffatome
sind, verläuft die Reaktion schon bei Zimmertemperatur rasch und in guter Ausbeute
und ergibt im allgemeinen ein kristallines Endprodukt. Als Lösungsmittel wird in
diesen Fällen vorteilhaft Äther verwendet.
Wenn in den Ausgangsstoffen
der allgemeinen Formel (11) R3 und R4 Alkyl- oder Aralkylgruppen sind, geht die
Kondensation merklich langsamer vor sich und erfordert die Zufuhr von Wärme. Die
zur Anwendung kommende Temperatur hält sich zweckmäßigerweise im Bereich von
100 bis 200°C. Der Verlauf der Kondensation kann verfolgt werden, indem man
den übergehenden Alkohol aufsammelt und dessen Menge mißt. Die verfahrensgemäß erhältlichen
2-Ketopiperazine, in denen R3 und R4 Alkyl-oder Aralkylgruppen darstellen, sind
in der Hauptsache Öle und werden durch Vakuumdestillation gereinigt; die erzielten
Ausbeuten' betragen mindestens 70 °/o.
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Wenn R3 und R4 voneinander verschieden sind, können Isomere gebildet
werden; in der Regel wird eines der Isomere bevorzugt gebildet. Wenn einer der Substituenten
R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere ein Alkyl- oder Benzylrest ist, hat
wahrscheinlich das Wasserstoffatom die Funktion von R4; dieser Sachverhalt konnte
jedoch nicht als allgemeingültig nachgewiesen werden.
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Die Verfahrensprodukte, die in 2-Stellung eine reaktionsfähige Seitenkettetragen,können
als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet
werden. Darüber hinaus verursachen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte
Verbindungen, wie z. B. das 1-Äthyl-2-äthoxycarbonylmethyl-piperazinon-3, eine deutliche
und lang anhaltende Erniedrigung des venösen Drucks im Kopf bei Hunden, wie sich
aus sagittalen Sinusmessungen ergab. Es ist bekannt, daß viele Migränekopfschmerzen
beseitigenden Mittel ebenfalls eine solche Druckerniedrigung bewirken, so daß die
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch- in dieser Weise eingesetzt werden
können.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel
1 Zu einer Lösung von 17,2 g Fumarsäurediäthylester in 100 ml wasserfreiem Äther
wurden 6,6 g 98- bis 100°/oiges Äthylendiamin zugefügt; dieses Gemisch wurde 2 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Während dieser Zeit bildete sich ein weißer
kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und aus Essigsäureäthylester-Hexan oder
aus Aceton umkristallisiert wurde. Man erhielt 11 g (60 °/o der Theorie) 2-Carbäthoxymethyl-piperazinon-3,
das bei 109 bis 110°C schmolz und ein Hydrochlorid lieferte, das nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol bei 180 bis 181'C schmolz.
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Eine Lösung von 7,5g 2-Carbäthoxymethyl-piperazinon-3 und 10 g (5,5
ml) Äthyljodid in 25 ml Äthanol wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen
fielen 10 g 1-Äthyl-2-carbäthoxymethyl-piperazinon-3-hydrojodid als gelbe Kristalle
aus, welche nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 217 bis 218'C schmolzen.
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In analoger Weise wurde durch Einwirkung von überschüssigem n-Propyljodid
in Äthanol oder Acetonitril 1- n - Propyl - 2 - carbäthoxymethyl- piperazinon-3-hydrojodid
vom Schmelzpunkt von 178 bis 180°C erhalten.
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Durch Umsetzung mit Chloressigsäureäthylester in Äthanol wurde f,2-Bis-[carbäthoxymethyl]-piperazinon
- 3 - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 169 bis 170°C erhalten. Durch Umsetzung von
2-Carbäthoxymethyl-piperazinon-3 mit p-Nitrobenzylchlorid in Äthanol oder Acetonitril
wurde 1-(p-Nitrobenzyl)-2-carbäthoxymethyl-piperazinon-3-hydrochlorid erhalten,
welches, aus Äthanol umkristallisiert, bei 201 bis 202'C
schmolz.
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Durch 10stündige Umsetzung von 2-Carbäthoxymethyl-piperazinon-3 mit
überschüssigem Methyljodid in Äthanol unter Rückfluß wurde 1-Methyl-2 - carbäthoxymethyl
- piperazinon - 3 - hydrojodid vom Schmelzpunkt von etwa 125°C erhalten.
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Durch mehrstündiges Erhitzen von 2-Carbäthoxymethyl-piperazinon-3
mit in Aceton gelöstem Benzhydrylchlorid unter Rückfluß wurde 1-Benzhydryl-2-carbäthoxymethyl-piperazinon-3-hydrochlorid
erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 139 bis 140°C schmolz.
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Durch 12stündiges Erhitzen eines Gemisches aus 9,3 g 2-Carbäthoxymethyl-piperazinon-3,
40 ml Acetonitril und 12 ml n-Butyljodid unter Rückfluß wurde 1-n-Butyl-2-carbäthoxymethyl-piperazmon-
3 -hydrojodid erhalten, das, aus Aceton - Äther umkristallisiert, bei etwa 95°C
schmolz. Beispiel 2 Durch Zusatz von 7 g Athylendiamin zu einer Lösung von 14,5
g Maleinsäuredimethylester in 100 ml Äther und 2- bis 3stündiges Stehenlassen des
Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur erhielt man 14 g (85 °/o der Theorie) 2-Carbomethoxymethyl-piperazinon-3,
das, aus Aceton-Äther umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 95 bis 96°C aufwies.
Das aus Methanol-Äther umkristallisierte Hydrochlorid schmolz bei 212 bis
213'C.
_ Beispiel 3 Bei Zusatz von 8 g Äthylendiamin zu einer Lösung von 20
g Fumarsäure-di-n-propylester in 100 ml Äther fiel sofort ein Öl aus. Nach
2stündigem Stehen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur erhielt man 12 g (60
% der Theorie) 2-Carbopropoxymethylpiperazinon-3 in Form weißer Kristalle,
die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester-Hexan bei 85 bis 86°C schmolzen.
Beispiel 4 Eine Lösung von 25 g Maleinsäure-di-n-butylester und 8 g Äthylendiamin
in 100 ml Äther ließ man bei Zimmertemperatur mehrere Stunden stehen. Das ausgefallene
2-Carbo-n-butoxymethyl-piperazinon-3 wurde abfiltriert und aus Essigsäureäthylester-Hexan
umkristallisiert. Die Base schmolz bei 92 bis 94°C. Die Ausbeute betrug 14 g (67
°/o der Theorie). Die Base bildete ein bei 173 bis 174°C schmelzendes Hydrochlorid.
Beispiel 5 Ein Gemisch aus 15g Fumarsäuredimethylester und 10'g 1,4 N,N'-Dimethyl-äthylendiamin
wurde 5 bis 6 Stunden in einem Metallbad bei einer Temperatur von 110 bis 170°C
an einem Rückflußkühler mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. In der Falle wurden
4,5m1 Äthanol gesammelt. Anschließend wurde das 1,4-Dimethyl-2-carbomethoxymethyl-piperazinon
im Vakuum destilliert. Man erhielt 16 g (80 °/o der Theorie) mit einem Siedepunkt
von 182 bis 184'C bei einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule. Die Base bildete ein
Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 165 bis 166°C sowie ein
Methojodid mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223'C.
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Beispiel 6 Ein Gemisch aus 14,4g Maleinsäuredimethylester und 15g
N,N'-Di-n-propyl-äthylendiamin wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Das 1,4-Di-n-propyl-2-carbomethoxymethyl-piperazinon-3
wurde im Vakuum destilliert; es hatte einen Siedepunkt von 187 bis 189°C bei einem
Druck von 10 mm Quecksilbersäule. Die Ausbeute betrug 25 g. Das Hydrochlorid schmolz
bei 130 bis 132°C, das Methojodid bei 162 bis 164°C. Beispiel 7 Ein Gemisch aus
14,4g Fumarsäuredimethylester und 18g N,N'-Di-n-butyl-äthylendiamin wurde 75 Minuten
in einem Metallbad unter Rückfluß auf 170 bis 220°C erhitzt. Das abgespaltene Methanol
wurde in einer Dean-Stark-Falle gesammelt. Die nachstehende Tabelle zeigt die Abhängigkeit
der gesammelten Methanolmenge von der Reaktionsdauer und der Reaktionstemperatur.
Das 1,4-Di-n-butyl-2-carbomethoxymethyl-piperazinon-3 wurde destilliert, wobei 20
g (70 bis 75 °/o der Theorie) mit einem Siedepunkt von 203 bis 204°C bei einem Druck
von 11 mm Quecksilbersäule erhalten wurden. 2-Phenacylpiperazinon-3 abfiltriert
und aus Aceton-Äther umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 11 g (50 °/o der Theorie).
Die Base schmolz bei 99 bis 100°C, das Hydrochlorid bei 221 bis 222°C.
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Beispiel 10 9,5 g ß-Benzoylacrylsäuremethylester und 7 g N,N'-Dimethyläthylendiamin
wurden miteinander gemischt, wobei sofort eine schwache exotherme Reaktion erfolgte.
Das Gemisch wurde in einem Metallbad 2 Stunden erhitzt, wobei man die Badtemperatur
allmählich von 115 auf 165'C ansteigen ließ. Das Reaktionsgefäß war mit einem Rückflußkühler
und mit einer Dean-Stark-Falle versehen. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der
Reaktion konnte durch Bestimmung der in der Dean-Stark-Falle gesammelten Methanolmenge
verfolgt werden. Die theoretische Menge an Methanol (2,4 bis 2,5 ml) war nach 60
bis 90 Minuten abgeschieden. Das Reaktionsgemisch wurde 30 bis 60 Minuten bei
200'C im Vakuum erhitzt, um flüchtige Bestandteile zu entfernen. Man erhielt
12 g 1,4-Dimethyl-2-phenacyl-piperazinon-3
(1000/, der Theorie). Die Base
konnte im Vakuum destilliert werden und hatte einen Siedepunkt von 200 bis 2l0°
C bei einem Druck von 2 mm Quecksilbersäule. Das Hydrochlorid wurde aus Äthanol
umkristallisiert und schmolz bei 208 bis 210°C (Zersetzung). Bei der Behandlung
der Base mit Methyljodid in Aceton oder Methanol bildete sich das Methojodid, welches
nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 207 bis
208'C unter Zersetzung
schmolz.
| Tabelle |
| Tempe- |
| Uhrzeit ratur des Methanolmenge |
| Bades |
| (° C) |
| 235 143 0 |
| 24o 160 0 |
| 24° 168 (Siedebeginn) |
| 24° 188 1,0 ml (rasches Sieden) |
| 245 220 3,0 ml |
| 24b 215 3,2 ml |
| 25° 205 3,5 ml |
| 265 197 3,5 ml |
| 315 192 3,6 ml |
| Y5 190 3,8 ml |
| 345 190 4,0 ml |
| 35° 190 4,0 ml (Beendigung des Erhitzens) |
Beispiel 8 Ein Gemisch aus 9 g Fumarsäurediäthylester und 14g N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin
wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Das 1,4-Dibenzyl-2-carboäthoxymethyl-piperazinon-3
wurde als das Hydrochlorid isoliertund dieses aus Methanol-Ätherumkristallisiert.
Die Ausbeute betrug 18 g
(900/, der Theorie). Das Hydrochlorid schmolz bei
147 bis 148°C. Beispiel 9 Eine Lösung von 19 g ß-Benzoylacrylsäuremethylester in
300 ml Äther wurde mit 7 g Äthylendiamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sofort
trübe; nach wenigen Minuten begann die Abscheidung weißer Kristalle. Nach mehreren
Stunden wurde das Beispiel 11 Ein Gemisch aus 28 g ß-2-Fluorenoylacrylsäuremethylester,
300 ml Methanol und 15 ml 98°/oigem Äthylendiamin wurde einige (weniger als 5) Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt. Der Ester wurde aufgelöst, und es bildete sich sofort
ein weißer kristalliner Niederschlag. Nach halbstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
wurden 31 g 2-[Fluorenoyl-(2')-methyl]-piperazinon-3
(1000/, der Theorie)
abfiltriert. Diese Base schmolz bei 205 bis 2l0° C unter Zersetzung. Nach dem Umkristallisieren
aus einer großen Menge heißem Methanol erhielt man 28 g (95 °/o der Theorie) mit
einem Schmelzpunkt von 205 bis 207°C.
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Auf die gleiche Weise wurde durch Umsetzung von ß-(p-Phenoxybenzoyl)-acrylsäuremethylester
mit Äthylendiamin in nahezu quantitativer Ausbeute das 2-(p-Phenoxyphenacyl)-piperazinon-3,
welches nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 153 bis 154°C schmolz, erhalten.
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In ähnlicher Weise wurde aus ß-(3-Acenaphthoyl)-acrylsäuremethylester
das 2-(3'-Acenaphthoylmethyl)-piperazinon-3 hergestellt, welches nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 152 bis 154°C schmolz; aus ß-(p-Phenylbenzoyl)-acrylsäuremethylester
wurde das 2-(p-Phenylphenacyl)-piperazinon-3 erhalten, welches nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 185 bis 186°C schmolz. Beispiel 12 Bei der Umsetzung von Äthylendiamin
mit ß-Acetylacrylsäureäthylester erhielt man 2-(Acetonyl)-piperazinon-3 in Form
eines dicken Öles, das bei einem Druck von 0,1 mm Quecksilbersäule bei 150°C überdestillierte.