KR20070041904A

KR20070041904A - 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법

Info

Publication number: KR20070041904A
Application number: KR1020050097532A
Authority: KR
Inventors: 김재선; 김남호; 이남규
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2005-10-17
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2007-04-20
Also published as: CA2626438A1; KR101235116B1; AU2006305085B2; AU2006305085A1; JP2009511625A; WO2007046616A1; RU2008119459A; EP1945614A1; US20080306277A1; CN101316820B; RU2393150C2; EP1945614A4; BRPI0619276A2; CN101316820A; JP5185127B2

Abstract

본 발명은 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 이소프로판올을 함유하는 용매 내에서 (R,S)-암로디핀과 광학활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 (R)- 또는 (S)-형의 광학활성 암로디핀 디벤조일타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조한 후에, 제조된 광학활성 암로디핀 염 또는 용매화물을 염기로 유리시킨 후 겐티스산(gentistic acid)을 첨가하는 연속적 공정을 거쳐 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염을 높은 수율 및 높은 광학순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

암로디핀, 겐티세이트 염, 결정성 산부가염, 고혈압, 심장혈관계 질환

Description

광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법{Process for preparation of chiral amlodipine gentisate}

암로디핀(Amlodipine)은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 일반명으로서, 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 화학명을 가지고 있다.

암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blocker)로서 허혈성 심장질환과 고혈압의 치료를 목적으로 사용되고 있으며, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 유용하고 효율적인 물질로 공지되어 있다.

상기 화학식 1로 표시되는 바와 같이 암로디핀은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 특성을 갖기도 한다. 암로디핀의 경우 (S)-(-)-이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 활성을 나타내며, (R)-(+)-이성질체는 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다고 알려져 있다. 따라서, 암로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리하는 기술 개발이 필요하다.

암로디핀(Amlodipine)은 유럽특허공개 제89,167호에서 신규의 1,4-디하이드로피리딘 중의 하나로서 처음 보고되었다. 상기한 유럽특허공개 제89,167호에서는 1,4-디하이드로피리딘의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 산부가염이 예시 되어 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 산인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트 염이 기술되어 있으며, 이중에서 말레이트가 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다.

약학적으로 암로디핀은 유리 염기형태(free base form)인 것이 유용하지만, 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과의 산부가염 형태로 투여되고 있다.

대한민국특허등록 제90,479호에는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조하는데 있어서는 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안정성; (3) 비흡습성; (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시킬 수 있어야 한다고 기술하고 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로서 상기한 네 가지 조건을 모두 충족시키기란 매우 어려우며, 실제로 가장 바람직한 약제학적 형태로 제시되고 있는 말레이트 염 조차도 용액 내에서 수주일 후에 분해되므로 안정성에 문제점이 있는 것으로 밝혀졌다.

대한민국특허등록 제91,020호에는 우수한 안정성을 나타내는 산부가염으로 벤젠 설포네이트 염(이하 '베실레이트 염(besylate)'이라 약칭 함)이 제시되어 있다. 암로디핀 베실레이트 염은 공지된 암로디핀의 염에 비해 다수의 장점을 갖고 있으며, 암로디핀의 약제학적 제형의 제조를 적절하게 만드는 우수한 제형 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 암로디핀 베실레이트 염은 라세믹 암 로디핀 염기와 염을 형성할 때에 있어서는 기술된 바와 같이 우수한 물리화학적 성질을 갖고 있으나 암로디핀의 단일 이성질체로서 염을 형성할 때는 그렇지 못한 것으로 본 발명자들은 오랜 연구 결과를 통해 알 수 있었다.

이에 본 발명자들은 암로디핀의 단일 이성질체의 약제학적 염으로서 최적화된 산부가염인 겐티세이트를 발굴하였으며, 이와 더불어 (R)-암로디핀 겐티세이트 혹은 (S)-암로디핀 겐티세이트를 제조하는 경제적이고 효율적인 제법을 연구하였다.

암로디핀의 이성질체를 분리하기 위한 상업적인 방법으로서 최근에 발표된 기술들은 대부분 D- 또는 L-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성한 후 적절한 용매로 분리하는 기술을 사용하고 있다. 암로디핀의 디아스테레오머성 염을 이용하는 것은 물리적 방법으로 분리가 가능하며 염기 처리에 의해 염을 쉽게 떼어낼 수 있어 필요한 이성질체를 얻는 효과적인 분리 방법이 될 수 있다.

그 예로서, 미국특허 제6,046,338호에는 디메틸술폭시드(DMSO)의 존재 하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 공개되어 있고, 미국특허 제6,646,131호에는 듀트리움으로 치환된 디메틸술폭시드(DMSO-d₆)를 사용하여 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 분리하는 방법이 공개되어 있고, 미국특허공개 제0130321호에는 디메틸아세트아미드 존재 하에 타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학 이성질체를 분리하는 방법이 공개되어 있다.

이와 같이 최근에 공개된 분리방법들은 비교적 높은 광학순도를 갖는 암로디핀의 이성질체를 분리하는 방법들을 제시하고 있지만 디메틸술폭시드, 듀트리움 치환된 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 가격이 비싸고 회수가 어려우며 비점이 높아 잔류의 가능성이 많은 용매를 사용하고 있으므로 처리하는 과정 및 경제적인 측면에서 한계가 있다.

한편, 본 발명자들은 암로디핀의 겐티세이트 염이 낮은 독성과 충분한 안정성이 확보되고 약효가 증진됨은 물론이고, 투여 후에 장시간 유효혈중 농도를 유지하여 고혈압을 비롯한 심장혈관계 질환의 치료제로서 유효함을 확인하여, 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법에 대해 특허 출원한 바 있다[대한민국특허출원 제2004-100613호]. 상기한 대한민국특허출원 제2004-100613호는 (R)- 또는 (S)-암로디핀 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 겐티스산(gentisic acid)과 반응시켜 이성질체 또는 이성질체 혼합물로서 암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 방법을 특징으로 하고 있다.

본 발명은 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염을 상업적으로 대량합성이 가능하도록 하는 방법을 개발하고자 하는 노력의 결과로 얻어진 것이다.

본 발명자들은 유리 염기형태(free base form)의 (R,S)-암로디핀으로부터 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염을 직접 제조하는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다.

그 결과, (R,S)-암로디핀과 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 반응시켜 생성되는 광학활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염의 이성질체가 이소프로판올이 함유된 용매에서의 용해도 차이가 크므로 용해도 차를 이용한 분리방법에 의해 효율적으로 각각의 이성질체를 분리해낼 수 있음을 확인하게 되었고, 또한 이렇게 광학분리된 (R)- 또는 (S)-암로디핀 디벤조일타르타르산 염으로부터 한번의 연속된 공정으로 간단하게 처리하여 (S)- 또는 (R)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 방법을 개발하게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 상업적인 대량생산이 가능한 방법에 의해 (R,S)-암로디핀으로부터 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음의 제조과정 a) 및 b)를 포함하여 이루어지는 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법을 그 특징으로 한다 :

a) 이소프로판올 용매와 광학활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여, (R,S)-암로디핀으로부터 광학활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염을 제조하여 광학 분리하는 과정, 및

b) 상기 분리된 광학활성 암로디핀-디벤조일타르타르산 염을 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하는 연속된 한번의 공정을 통해 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 과정.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 (R,S)-암로디핀 이성질체 혼합물로부터 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염을 직접 제조하는 방법에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 (R,S)-암로디핀 이성질체 혼합물을 출발물질로 사용하고, 이 출발물질을 광활성 O,O'-디벤조일타르타르산과 반응시켜 제조되는 암로디핀 디벤조일타르타르산 염의 이성질체 혼합물이 이소프로판올 용매 중에서의 용해도 차가 큰 물리적 성질을 이용하여 광학분리하고, 분리된 광학활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염을 염기처리 한 후에 겐티스산을 첨가하여 목적하는 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염을 수득하는 일련의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 (R,S)-암로디핀을 광학 분리함에 있어 반응용매로서 이소프로판올을 사용함과 동시에 광학분할제로서 광학활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 선택 사용한데 기술적 특징이 있다. 본 발명이 용매로 사용하게 되는 이소프로판올은 암로디핀의 광학분리에 일반적으로 사용되어 온 디메틸술폭시드, 듀트리움 치환된 디메틸술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 비교하여 비교적 가격이 저렴할 뿐만 아니라 비점이 낮아 반응 후에 잔류의 염려가 없고 회수와 정제가 유리하므로 후처리 공정을 간소화하는 효과를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명이 광학분할제로 선택 사용하는 광학활성 O,O'-디벤조일타르타르산은 타르타르산에 벤조일기가 치환된 구조를 가지는 키랄 화합물로서 암로디핀의 광학 분리에 통상적으로 적용되어 온 광학활성 타르타르산과 비교할 때, 생성되는 디아스테레오머성 염의 이소프로판올 용매에 대한 용해도가 크게 증가하므로 디메틸술폭시드와 같은 용매를 쓰지 않고도 두 가지 디아스테레오머성 염의 용해도 차이를 이용해 쉽게 분리할 수 있어 매우 효과적이고 경제적이다.

본 발명에 따른 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법을, 광학분할제의 선택을 중심으로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

다음 반응식 1은 광학분할제로서 O,O'-디벤조일-L-타르타르산을 선택 사용하여 (R)-(+)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 일련의 과정을 나타낸 것이다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면,

a) (R,S)-암로디핀을 이소프로판올이 함유된 용매 중에서 O,O'-디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 광학 분리하는 과정, 및

b) 상기 분리된 광학활성 암로디핀-디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하는 연속된 한번의 공정을 통해 (R)-(+)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.

다음 반응식 2는 광학분할제로서 O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 선택 사용하여 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 일련의 과정을 나타낸 것이다.

상기 반응식 2에 따른 제조방법은,

a) 이소프로판올 용매와 O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 사용하여 (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 광학 분리하는 과정, 및

b) 상기 분리된 광학활성 암로디핀-디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하는 연속된 한번의 공정을 통해 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 과정을 포함하여 이루어진다.

한편, 상기 반응식 1 또는 2에 따른 제조방법에서 광학활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 분리 회수하고 남은 여액 중에는, 이의 이성질체에 해당하는 광학활성 암로디핀이 존재하게 되는 바, 본 발명에 따른 이성질체 분리방법에서는 여액으로부터 또 다른 형태의 광학활성 암로디핀을 분리 회수할 수도 있다.

본 발명에 따른 제조방법을 수행하는데 있어, 광학분할제로서 선택 사용하게 되는 O,O'-디벤조일-L-타르타르산 또는 O,O'-디벤조일-D-타르타르산은 (R,S)-암로디핀 1 몰을 기준으로 0.2 내지 0.6 몰비 범위 내에서 사용하도록 하는 바, 각각의 광학활성제의 사용량이 상기 사용범위를 벗어나면 생성되는 각각의 광활성 염의 수 율과 광학순도를 극대화하는 것이 어렵다.

본 발명이 반응용매로서 선택 사용하는 이소프로판올 용매는, 이소프로판올 단독 용매는 물론이고 이소프로판올을 주용매로 하고 여기에 적당한 조용매를 혼합한 혼합용매로 사용할 수 있다. 이소프로판올에 혼합 사용하게 되는 조용매는 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된다. 바람직한 케톤류는 아세톤 및 메틸에틸케톤(MEK)이 포함될 수 있다. 바람직한 알코올류로는 이소프로판올과 같은 C₁-C₇포화 알코올이 포함될 수 있다. 바람직한 에테르류로는 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란(THF)이 포함될 수 있다. 바람직한 아미드류는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC) 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아(DMPU)이 포함될 수 있다. 바람직한 에스테르류로는 에틸 아세테이트(EtOAc)와 같은 아세테이트류가 포함될 수 있다. 바람직한 탄화수소류는 톨루엔과 같은 C₅-C₁₀ 탄화수소가 포함될 수 있다. 바람직한 클로로탄화수소류로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄이 포함될 수 있다. 바람직한 니트릴류로는 아세토니트릴과 같은 C₂-C₇니트릴이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 조용매를 보다 구체적으로 예시하면, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 중에서 선택된다. 또한, 이소프로판올 주용 매에 혼합 사용하게 되는 조용매의 최대 사용량은 사용되는 특정 조용매에 따라 변화하며, 당업계의 숙련가는 특정의 각 경우에 있어 침전물을 얻기 위한 적절한 양을 쉽게 달성할 수 있겠으나, 바람직하기로는 이소프로판올 주용매에 대하여 50 부피% 미만의 범위 내에서 혼합 사용되는 것이다. 조용매가 이소프로판올에 대하여 50 부피%를 초과하여 비교적 과량으로 사용하게 되면 암로디핀 염 이성질체간의 용해도 차이가 크지 않아 광학순도가 현저하게 낮아지는 문제가 있다.

본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 중에는 암로디핀의 디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물이 침전물로서 생성된다.

반응용액으로부터 광활성 암로디핀의 염을 분리 수득하는 방법은 당업계에 잘 알려진 방법들, 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 디캔테이션 등의 방법을 적용할 수 있다. 그 중에서도 바람직하기로는 여과 또는 원심 분리 방법을 적용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 여과 방법이다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 하나의 광학이성질체 분리에 적용할 수 있는 분리 수득방법은 그의 또 다른 광학이성질체의 분리에도 동일하게 적용할 수 있다.

이상의 방법으로 분리 회수된 광활성 암로디핀 염 또는 이의 용매화물은 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하여 원하는 암로디핀 이성질체의 겐티세이트 염을 제조한다.

염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드 중에서 선택되며, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 또는 산화물을 사용하는 것이고, 특히 바람직하기로는 수산화나트륨을 사용하는 것이다.

상기한 염기 처리로 인하여 광활성 암로디핀 염은 유리 염기(free base) 형태로 전환되고, 유리 염기(free base) 형태의 암로디핀이 포함된 반응용액은 유기용매를 사용하여 추출 및 농축한 후에, 헥산 등을 가하여 결정화시킨 후 겐티스산을 첨가하여 암로디핀 이성질체의 겐티세이트 염을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 제법상의 또 다른 특징으로서 암로디핀 이성질체가 포함된 반응용액을 유기용매로 추출한 다음, 유기용매를 농축하지 않고 겐티스산을 바로 가하여 원하는 암로디핀 이성질체의 겐티세이트 염을 결정화시켜 얻는 방법을 특징으로 한다. 이는 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트의 유기용매에 대한 용해도를 이용해 염이 형성된 후 결정화되어 석출되게 하는 것으로서, 암로디핀 이성질체 염기를 얻기 위해 중간에 농축하고 헥산 등의 용매로 처리하는 과정을 거치지 않기 때문에 상업적인 대량생산에 매우 유용하다. 암로디핀 이성질체 염기를 중간체로 얻은 후 겐티스산과 반응시키려면 추출용액을 최대한 농축하고 헥산을 가하여 결정화시킨 후 가온 및 감압 건조해야 하고, 이렇게 얻은 암로디핀 이성질체 염기를 다시 용매에 녹여 겐티스산을 가하고 여과시켜 얻는 반응을 진행해야 한다. 이처럼 두 단계의 공정을 거칠 경우 제조 공정에 소요되는 용매와 시간, 노동력은 늘지만 수율은 줄게 되어 상업적인 대량공정을 위해서는 본 발명에서처럼 공정을 간소화시켜 한차례에 가져가는 것이 바람직하다.

이때 추출에 사용하는 유기용매는 암로디핀 이성질체 겐티세이트의 용해도가 낮은 것이 유리하며 이에 따라 여러 가지 용매를 사용할 수 있으나 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다.

또한, 겐티스 산은 고체상태로 직접 가할 수도 있고, 용매에 녹여서 가해도 된다. 겐티스산은 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용하는 것이 경제적으로 바람직하다.

이상에서 설명한 본 발명에 따른 광학 분리방법에 의하면 98 내지 100 %e.e.의 고 광학순도의 암로디핀 이성질체 염을 고수율로 효율적으로 얻을 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에 따른 실시예에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다 :

- 컬럼 : 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품), 150mm×4.6 I.D, 5 ㎛

- 유속 : 1 ㎖/분

- 검출 파장 : 237.4 ㎚

- 용출제 : 제이인산나트륨 완충제(20 mM, pH 7)/아세토니트릴(80/20, v/v)

- 샘플 : 아세토니트릴에 0.1 ㎎/㎖로 용해, 10 ㎕ 또는 5 ㎕ 투입

실시예 1. (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트의 제조

1) (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트의 제조

(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9)의 혼합용액 3 ℓ에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 ℓ에 녹인 디벤조일-D-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.2 g의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트(>99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 3시간 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 98.2 g(이론적 수율 83.5%)을 얻었다.

융점: 116-118 ℃; C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0.5[C₁₈H₁₄O₈]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.10%, H 5.51%, N 4.63%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : 99.0% d.e.

2) (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트의 제조

상기 실시예 1의 1)에서 얻은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 5.88 g을 CH₂Cl₂ 56 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 56 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 유기층을 여과지로 한번 걸러 낸 후 아세톤 5 ㎖에 녹인 겐티스산 1.54 g을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 5.18 g(92%)을 얻었다.

m.p 162∼165 ℃; C₆H₃₁N₂O₉Cl에 대한 원소분석 실측치: C 57.40%, H 5.60%, N 4.80% 이론치: C 57.60%, H 5.55%, N 4.98%; 키랄 HPLC : 99.5 % e.e.

실시예 2. (R,S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀 겐티세이트의 제조

1) (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트의 제조

(R,S)-암로디핀 163.6 g을 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 3 ℓ에 녹인 후 55 ℃로 가열하며 교반하였다. 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 1 ℓ에 녹인 디벤조일-L-타르타르산 35.8 g(0.25 몰 당량)을 가하고 10분간 더 교반하였다. 미리 준비한 0.2 g의 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트(>99.5% d.e.)를 가하고 실온에서 3시간 교반시켰다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 아세토니트릴/이소프로판올(1/9, v/v)의 혼합용액 500 ㎖로 세척한 후 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 97.0 g(이론적 수율 82%)을 얻었다.

융점: 115-117 ℃; C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·0.5[C₁₈H₁₄O₈]에 대한 원소 분석 실측치: C 59.15%, H 5.63%, N 4.66%, 이론치: C 59.23%, H 5.49%, N 4.76%; 키랄 HPLC : 98.4% d.e.

2) (R)-(+)-암로디핀 겐티세이트의 제조

상기 실시예 2의 1)에서 얻은 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 5.88 g을 CH₂Cl₂ 56 ㎖ 및 2N NaOH(수용액) 56 ㎖의 혼합용액 중에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 용액을 분리하고 물로 1회 세척하였다. 유기층을 여과지로 한번 걸러 낸 후 아세톤 5 ㎖에 녹인 겐티스산 1.54 g을 가하고 실온 에서 2시간 교반하였다. 고상물을 여과시켜 수집하고, 50 ℃, 진공 중에서 철야 건조시켜 (R)-(+)-암로디핀 겐티세이트 4.95 g(88%)을 얻었다.

m.p 161∼164 ℃; C₆H₃₁N₂O₉Cl에 대한 원소분석 실측치: C 57.44%, H 5.62%, N 4.83% 이론치: C 57.60%, H 5.55%, N 4.98%; 키랄 HPLC : 99.0 % e.e.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 (R,S)-암로디핀을 광학 분리함에 있어 반응용매로서 비점이 낮은 이소프로판올 용매와 광학분할제로서 디벤조일-L-타르타르산 또는 디벤조일-D-타르타르산을 사용하므로써 생성되는 광학활성 암로디핀 염의 용해도 차이를 이용하여 각각의 광학 이성질체를 효율적으로 분리해낼 수 있다. 특히 반응 중간체로 생성되는 광학활성 암로디핀 디벤조일타르트레이트 염을 염기로 처리하고 유기용매로 추출한 후 별도의 농축 및 복잡한 처리과정 없이 겐티스산을 가해 직접적으로 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염을 얻는 산업적으로 유용한 제조방법이다.

Claims

a) 이소프로판올 용매와 광학활성 O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여, (R,S)-암로디핀으로부터 광학활성 암로디핀 디벤조일타르타르산 염을 제조하여 광학 분리하는 과정, 및

b) 상기 분리된 광학활성 암로디핀-디벤조일타르타르산 염을 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하는 연속된 한번의 공정을 통해 광학활성 암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 과정을

포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 (R,S)-암로디핀으로부터 (R)- 또는 (S)-암로디핀 겐티세이트 염의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

a) 이소프로판올 용매와 O,O'-디벤조일-L-타르타르산을 사용하여 (R,S)-암로디핀으로부터 (R)-(+)-암로디핀-헤미-디벤조일-L-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 광학 분리하는 과정, 및

b) 상기 분리된 광학활성 암로디핀-디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하는 연속된 한번의 공정을 통해 (R)-(+)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 과정을

포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서,

a) 이소프로판올 용매와 O,O'-디벤조일-D-타르타르산을 사용하여 (R,S)-암로디핀으로부터 (S)-(-)-암로디핀-헤미-디벤조일-D-타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조하여 광학 분리하는 과정, 및

b) 상기 분리된 광학활성 암로디핀-디벤조일타르타르산 염 또는 이의 용매화물을 염기로 처리한 후에, 겐티스산을 첨가하는 연속된 한번의 공정을 통해 (S)-(-)-암로디핀 겐티세이트 염을 제조하는 과정을

포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 (R,S)-암로디핀 1 몰을 기준으로 광학활성 O,O'-디벤조일타르타르산은 0.2 내지 0.6 몰비 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 이소프로판올 용매는 이소프로판올 단독 용매이거나, 또는 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니 트릴류 중에서 선택된 조용매와 이소프로판올의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서,

상기 조용매가 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,

상기 염기로 처리한 후에, 유기용매로 추출한 다음, 겐티스산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 8 항에 있어서,

상기 겐티스산은 유기용매로 추출하여 얻어진 추출액, 또는 추출 후에 유기용매를 농축시켜 얻어진 농축액에 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 8 항에 있어서, 상기 추출에 사용되는 유기용매는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.