CN1616440A - 一种合成1－乙酰基－4－(4－羟基苯基)哌嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成1－乙酰基－4－(4－羟基苯基)哌嗪的方法，涉及化合物合成方法。本发明所提供的方法，是向4－羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中加入碱和醋酐进行反应得到产物。本发明以醇作为4－羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐制备1－乙酰基－4－(4－羟基苯基)哌嗪的乙酰化溶剂，能减少或避免产生副产物，提高产品得率和纯度；采用40％HBr代替现有技术中48％HBr来制备反应原料4－羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐，能降低成本，减少污染。本发明制备过程简单，产率高，能达到80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成方法，特别是涉及一种合成1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的方法。
背景技术
酮康唑(Ketoconazole)为高效低毒、口服有效的广谱抗真菌药物，其关键中间体之一是1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪。
Heeres.J等(1982年)在美国专利US4358449中公开了有关酮康唑及其类似物和中间体的合成方法，1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法大体如下：N-(4-羟基苯基)哌嗪二氢溴酸盐33.8份，醋酐11.2份，K2CO342份，1，4-二氧六环300份，搅拌回流3天，过滤蒸发溶剂，固体经过处理得产品5.7份，产物mp为181.3℃，收率约27％。由于该方法产率低、处理过程繁琐，1988年林寒芬等(医药工业，1988，19：75)用卤代烷和水为混合溶剂，将4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐在搅拌下加碱和醋酐室温下反应数小时分得粗品，乙醇精制即可得产品，产物mp为180-181℃，收率约72％。但是，应用该方法制备时，室温反应4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐易于两端酰化，副产物难于除去。
另外，按文献(Prelog V等collect Czech Chem.Commun 1975，40：220；1934，6：211；Poll CB等J.Org Chem.1958，23：1333)作为原料的4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的合成包括如下步骤：由二乙醇胺和48％HBr加热先溴化成二溴乙基氢溴酸盐，再与对氨基苯甲醚在碱中环化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐，然后用48％HBr脱去甲基而合成4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐。
发明内容
本发明的目的是提供一种简便、经济并且收率较高的合成1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的方法。
本发明所提供的方法，是向4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中加入碱和醋酐进行反应得到产物。
其中，所述加入碱和醋酐进行反应的步骤包括：(1)在冷却搅拌下向所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中加入碱至溶液pH接近中性，然后加入醋酐及再加入碱；(2)搅拌反应20-40min，调节溶液pH8-9；(3)加热到90-100℃回流反应1-2h。
步骤(1)所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐、所述加入碱、所述醋酐与所述再加入碱的重量份数比为1∶0.5-0.7∶1∶0.5-0.7。调节4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液pH值所用的碱，和与醋酐同时加入到反应体系中的碱，可以相同，也可以不同，通常可选用碳酸钾或碳酸钠等。
所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐∶水∶醇的重量份数比为1∶1.5∶4-8；常用醇为甲醇、乙醇或丙醇。
所用的4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐可以购买得到，也可以采用下述方法合成：先由二乙醇胺和40％HBr加热回流溴化生成二溴乙基氢溴酸盐，再与对氨基苯甲醚在碱中环化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐，然后再用40％HBr加热回流脱去甲基合成所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐。采用该方法制备4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐能减少所用HBr浓度和用量，能降低成本，减少污染。
本发明以醇作为4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐制备1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的乙酰化溶剂，能减少或避免产生副产物，提高产品得率和纯度；采用40％HBr代替现有技术中48％HBr来制备反应原料4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐，能降低成本，减少污染。本发明制备过程简单，产率高，能达到80％以上。
具体实施方式
本发明中，采用如下反应式合成1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪：
实施例1、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成
1、合成二溴乙基胺氢溴酸盐
在2000ml三口烧瓶中加入二乙醇胺194ml(210g，2.0mol)，在冷却搅拌下滴加40％HBr1050ml(约2.5小时加完)，将反应瓶装上分馏柱(高35cm)然后加热至120-130℃，馏出生成的水(40小时收集500ml)。提高温度至140-150℃蒸出过量的氢溴酸(bp124℃)至反应液呈稠状，稍冷后加丙酮搅匀，冷后析出晶体，滤集后用丙酮洗，抽干得319.7g(收率51.2％)，产物mp166-170℃。滤液减压浓缩，析出结晶，经丙酮重结晶得产物二溴乙基胺氢溴酸盐27.5g，其mp142-148℃。
2、合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐
在反应瓶中加入二溴乙基胺氢溴酸盐15.6g(0.05mol)加少许甲醇，然后加正丁醇40ml加热溶解，再加对氨基苯甲醚6.19g(0.05mol)，于110℃左右搅拌回流6h，在继续加热和搅拌下分次加入无水碳酸钠粉5.2g，加热搅拌反应6h，稍冷后将溶液倾出，在冰冷下结晶，滤集晶体用冷丙酮洗涤，得产物4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐7g，其mp216-222℃。瓶内固体用水精制除去无机盐也能获得产物，合计约8g以上(收率60-66％)，产品mp218-219℃。
3、合成4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐
反应瓶中加入回收40％HBr300ml及4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐39g(0.143mol)，装上分馏柱(高35cm)加热回流，缓缓馏出水约88ml，再提高温度至124℃持续蒸镏6h，然后将反应液减压浓缩至稠状，稍冷后加丙酮50ml，摇匀、冷却，滤集结晶用丙酮洗涤得产物4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐38g(收率78.6％)，其mp280℃(分解)。
4、合成1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪
反应瓶中加入4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐10.5g(0.031mol)，加水15ml溶解后加乙醇60ml，在冰冷搅拌下分次加入碳酸钾粉至CO2气体减少后加醋酐9.6ml，碳酸钾粉6.3g，搅拌30min；然后调节反应液至pH8-9，加热到90-100℃回流反应2小时，冷却后结出固体，水洗至中性得产物1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪，其熔点mp180-182℃，产率85％以上。样品经乙醇重结晶后其mp190-193℃。
以苯-丙酮(0.6∶0.4)为展开剂对产物进行薄层层析，其Rf值为0.82；
元素分析：C12H16N2O2计算值(％)C65.45，H7.27，N12.73；实测值(％)C65.60，H7.44，N12.58；
红外光谱IR(KBr)cm-1：3150(宽中强，缔合OH)，2960，2920，1360(CH3)，1620(强，NCOCH3中C＝O)，1575，1500，1470(Ar环)。
证明所得产物正确。
实施例2、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成
采用与实施例1步骤4相同的方法，其中，用100ml甲醇代替乙醇，用5.25g碳酸钠代替碳酸钾，其余反应物及用量均不变；在90-100℃回流反应1小时后得到产物，产率80％，产物熔点mp186-192℃。
实施例3、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成
采用与实施例1步骤4相同的方法，其中，用80ml丙醇代替乙醇，碳酸钾用量为7.35g，其余反应物及用量均不变；在90-100℃回流反应1小时后得到产物，产率80％，产物熔点mp在190℃左右。
Claims (8)
1、一种合成1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的方法，是向4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中加入碱和醋酐进行反应得到产物。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加入碱和醋酐进行反应的步骤包括：(1)在冷却搅拌下向所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中加入碱至溶液pH接近中性，然后加入醋酐及再加入碱；(2)搅拌反应20-40min，调节溶液pH8-9；(3)加热到90-100℃回流反应1-2h。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐、所述加入碱、所述醋酐与所述再加入碱的重量份数比为1∶0.5-0.7∶1∶0.5-0.7。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述加入碱和/或所述再加入的碱为碳酸钾或碳酸钠。
5、根据权利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于：所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐的醇水溶液中4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐∶水∶醇的重量份数比为1∶1.5∶4-8。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述醇为甲醇、乙醇或丙醇。
7、根据权利要求1或2或3或4所述的方法，其特征在于：所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐先由二乙醇胺和40％HBr加热回流溴化生成二溴乙基胺氢溴酸盐，再与对氨基苯甲醚在碱中环化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐，然后再用40％HBr加热回流脱去甲基合成所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐。
8、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐先由二乙醇胺和40％HBr加热回流溴化生成二溴乙基胺氢溴酸盐，再与对氨基苯甲醚在碱中环化合成4-甲氧基苯基哌嗪二氢溴酸盐，然后再用40％HBr加热回流脱去甲基合成所述4-羟基苯基哌嗪二氢溴酸盐。
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