CN105980385A - 制备(2s,5r)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法 - Google Patents

制备(2s,5r)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105980385A
CN105980385A CN201580007055.8A CN201580007055A CN105980385A CN 105980385 A CN105980385 A CN 105980385A CN 201580007055 A CN201580007055 A CN 201580007055A CN 105980385 A CN105980385 A CN 105980385A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
iii
solvent
react
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580007055.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105980385B (zh
Inventor
维杰库玛·贾格迪什瓦尔·帕蒂尔
拉维库玛·塔蒂帕赛
萨蒂什·比拉杰达
巴拉特·唐德
维特哈伯海·马哈斯·帕特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wockhardt Ltd
Original Assignee
Wockhardt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wockhardt Ltd filed Critical Wockhardt Ltd
Publication of CN105980385A publication Critical patent/CN105980385A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105980385B publication Critical patent/CN105980385B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

公开了制备式(I)的化合物的方法。

Description

制备(2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代- 6-(磺氧基)-单钠盐的方法
相关专利申请
本专利申请要求于2014年2月3日提交的印度专利申请第382/MUM/2014号的优先权，将其公开内容通过引用整体并入本文，如同在本文完全改写。
发明领域
本发明涉及用于制备(2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法。
发明背景
以化学方法命名为(2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的式(I)的化合物具有抗菌特性，并且公开于PCT国际专利申请第PCT/IB2012/054706号。本发明公开了用于制备式(I)的化合物的方法。
发明概述
在一个总的方面，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；
(b)使式(III)的化合物与脱水剂反应以获得式(IV)的化合物；
(c)氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物；
(d)将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物；以及
(e)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
下文的说明书中陈述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据下述说明书，包括权利要求书，本发明的其它特征、目标和优势将显而易见。
发明详述
现在将参考示例性实施方案，以及将在本文使用特定的语言对此加以描述。然而，应当理解，并非由此旨在限制本发明的范围。相关领域且掌握该公开的技术人员对本文所阐述的发明特征作出的改变及进一步修饰应被认为在本发明的范围内。必须注意，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“a(一个/一种)”、“an(一个/一种)”和“the(所述)”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。将说明书中引用的所有参考文献(包括专利、专利申请以及文献)通过引用整体并入本文。
在一个总的方面，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；
(b)使式(III)的化合物与脱水剂反应以获得式(IV)的化合物；
(c)氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物；
(d)将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物；以及
(e)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
方案1
在一些实施方案中，通过利用方案1中描述的总过程制备式(I)的化合物。通常，从式(II)的化合物制备式(I)的化合物。在合适的溶剂和合适的碱的存在下，使式(II)的化合物与合适的的酰化剂反应，随后与氨水反应，获得式(III)的化合物。酰化剂的典型非限制性实例包括特戊酰氯、氯甲酸乙酯等。溶剂的典型非限制性实例包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二氧己环或其混合物。碱的典型非限制性实例包括三乙胺、盐酸三乙胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙胺或其混合物。在一些实施方案中，在作为溶剂的四氢呋喃和作为碱的1-甲基-2-吡咯烷的存在下，使式(II)的化合物与特戊酰氯反应，随后与氨水反应，获得式(III)的化合物。利用合适的溶剂如氯丁烷，使式(III)的化合物再结晶。在一些实施方案中，式(III)的化合物具有大于约98％的纯度，如通过HPLC所测定的。
用合适的试剂使式(III)的化合物脱水以获得式(IV)的化合物。脱水剂的典型非限制性实例包括三氟乙酸酐、亚硫酰氯、氯氧化磷、乙酸酐、五氧化磷、N,N’-羰二咪唑、二环己基碳二亚胺、磷酸二苯酯、双(三苯基)氧二磷三氟甲磺酸盐、1-三氟乙酰咪唑、2,4,6-三氯三嗪、1,1’-羰基二苯并三唑、1,1’-磺酰基二苯并三唑、二乙基磷酰氯、六甲基磷三胺、四氯化钛或其混合物。在一些实施方案中，在三氟乙酸酐的存在下使式(III)的化合物脱水以获得式(IV)的化合物。
通过氢解式(IV)的化合物获得式(V)的化合物。在一些实施方案中，在过渡金属催化剂和氢源的存在下进行式(IV)的化合物的氢解以获得式(V)的化合物。过渡金属的典型非限制性实例包括铂、钯、铑、钌、镍等。氢源的典型非限制性实例包括氢气、甲酸铵、环己烯等。在一些其它实施方案中，过渡金属催化剂是钯碳，以及氢源是氢气。在一些其它实施方案中，在合适的溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧己环或其混合物的存在下进行氢解反应。在一些实施方案中，利用10％钯碳催化剂，以及在作为溶剂的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合物的存在下进行式(IV)的化合物的氢解以获得式(V)的化合物。
在合适的溶剂的存在下，使式(V)的化合物与合适的磺化试剂反应，随后用四丁基乙酸铵处理以获得式(VI)的化合物。磺化试剂的典型非限制性实例包括三氧化硫吡啶复合物、三氧化硫二甲基甲酰胺复合物或三乙胺三氧化硫复合物等。在一些实施方案中，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺的存在下，使式(V)的化合物与三氧化硫二甲基甲酰胺复合物反应以获得磺化的化合物。在一些实施方案中，在合适的溶剂如水的存在下，用四丁基乙酸铵进一步处理磺化的化合物，获得式(VI)的化合物。
通过用合适的试剂处理完成式(VI)的化合物的钠盐形成以获得式(I)的化合物。用于钠盐形成的典型非限制性方法包括用amberlite钠、乙基己酸钠或诸如碳酸钠或碳酸氢钠的无机碱进行处理。在一些实施方案中，通过用amberlite钠处理将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。在一些实施方案中，将式(VI)的化合物溶解在合适的溶剂中，如含10％四氢呋喃的水中，并且经过装填Amberlite 200钠型树脂的柱以提供式(I)的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有大于约98％的纯度，如通过HPLC所测定的。
在一些实施方案中，提供用于制备纯度大于约98％的的式(I)的化合物的方法，如通过HPLC所测定的。
在一些实施方案中，提供包含式(I)的化合物的药物组合物，所述式(I)的化合物具有大于约98％的纯度，如通过HPLC所测定的。在一些其它实施方案中，药物组合物还可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，利用方案I中描述的方法制备式(I)的化合物。
在一些实施方案中，提供用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)在N-甲基吗啉和四氢呋喃的存在下，使式(II)的化合物与特戊酰氯反应，随后与氨水反应以获得式(III)的化合物；
(b)在三乙胺和二氯甲烷的存在下，使式(III)的化合物与三氟乙酸酐反应以获得式(IV)的化合物；
(c)在钯碳上氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物；
(d)使式(V)的化合物与三氧化硫-二甲基甲酰胺复合物反应，随后用四丁基乙酸铵处理以获得式(VI)的化合物；以及
(e)使式(VI)的化合物与Amberlite 200钠型树脂接触以获得式(I)的化合物。
对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文所公开的发明进行不同程度的替换和改进。例如，本领域技术人员将承认，利用所描述的一般描述内的各种不同化合物可以实施本发明。
实施例
下述实施例阐述目前已知最好的本发明的实施方案。然而，应当理解，下述实施例仅示例或阐明本发明的原理的应用。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以由本领域技术人员设计对组合物、方法和系统的很多改进和替换。所附的权利要求书旨在涵盖此类修饰和安排。因此，虽然上文已具体描述了本发明，但下述实施例提供了关于目前被认为是本发明最实用且最优选的实施方案的进一步细节。
实施例1
(2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的合 成
步骤1：(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III)的合成：
方法1：
在25℃，向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(II)(1g，0.00335mol)在二氯甲烷(15ml)中的搅拌悬浮液添加小部分盐酸三乙胺(0.688g，0.00503mol)。30分钟之后，添加三乙胺(0.678g，0.0067mol)，随后于0-5℃，在搅拌下添加特戊酰氯(0.605g，0.00502mol)。2小时之后，将反应物料进一步冷却至-20℃，并且缓慢地添加氨水(25％的溶液，0.75ml，0.01mol)。30分钟之后，通过利用丙酮：己烷(35:65)溶剂的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水(10ml)稀释，并允许混合物升温至室温。将二氯甲烷层分离，并且用二氯甲烷(5ml)重新萃取水层。将合并的有机层干燥(在无水硫酸钠上)，并且将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物以获得0.75g(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III)，近于纯白的固体，产率81％。
分析：
质量：276.1(M+1)，分子量275.31以及分子式C14H17N3O3；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.35(m,5H),6.56(brs,1H),5.58(brs,1H),5.07-4.89(dd,2H),3.95-.393(d,1H),3.31(s,1H),3.04-3.01(d,1H),2.78-2.75(d,1H),2.38-2.32(m,1H),2.03-1.88(m,2H),1.64-1.58(m,1H)；
通过HPLC测定的纯度：98.9％。
方法2：
在约0-5℃，向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(II)(5g，0.0167mol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的搅拌悬浮液逐滴添加特戊酰氯(3.03g，0.0251mol)。搅拌3小时之后，将得到的混合物冷却至-20℃，并且在搅拌下缓慢地添加氨水(25％的溶液，3.75ml，0.0501mol)。30分钟之后，通过利用丙酮：己烷(35:65)溶剂的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水(125ml)和二氯甲烷(50ml)稀释，并允许升温至室温。将二氯甲烷层分离，并且用新鲜的二氯甲烷(25ml)萃取水性层。将合并的有机层干燥(在无水硫酸钠上)，并且将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物以获得0.7g(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III)，近纯白的固体，产率15％。
分析：
通过HPLC测定的纯度：93.9％。
方法3：
在约0-5℃，向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(II)(5g，0.0167mol)在四氢呋喃(50ml)中的搅拌悬浮液添加1-甲基-2-吡咯烷酮(7.44g，0.0751mol)和特戊酰氯(8.0g，0.0668mol)。搅拌3小时之后，将得到的混合物冷却至-20℃，并且在搅拌下缓慢地添加氨水(25％的溶液，6.2ml，0.0835mol)。30分钟之后，通过利用丙酮：己烷(35:65)溶剂的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水(50ml)稀释，并允许升温至室温。将四氢呋喃层分离，并用二氯甲烷(25ml)萃取水性层。将合并的有机层干燥(在无水硫酸钠上)，并将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物以获得2.32g(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III)，产率50％。
分析：
通过HPLC测定的纯度：91.6％。
方法4：
在约0-5℃，向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠(II)(5g，0.0167mol)在四氢呋喃(50ml)中的搅拌悬浮液添加1-甲基-2-吡咯烷(6.39g，0.0751mol)和特戊酰氯(8.0g，0.0668mol)。搅拌3小时之后，将得到的混合物冷却至-20℃，并在搅拌下缓慢地添加氨水(25％的溶液，6.2ml，0.0835mol)。30分钟之后，通过利用丙酮：己烷(35:65)溶剂的薄层色谱确认反应的完成。将反应混合物用水稀释(50ml)，并允许升温至室温。将四氢呋喃层分离，并用二氯甲烷(25ml)萃取水性层。将合并的有机层干燥(在无水硫酸钠上)并且将溶剂减压蒸发。利用氯丁烷通过再结晶纯化剩余物，获得4.35g(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III)，产率94％。
分析：
通过HPLC测定的纯度：97.6％。
获自方法2、3和4的关于(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰的分析数据与在方法1中获得的分析数据一致。
步骤2：(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈(IV)的合成：
在约-5℃，在搅拌下，向(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-氨甲酰(III)(47g，0.170mol)在含有三乙胺(107ml，0.765mol)的二氯甲烷(1430ml)中的溶液缓慢地添加三氟乙酸酐(48ml，0.340mol)。在2小时之后，将反应混合物用水(1450ml)稀释，并将得到的混合物搅拌另外15分钟。将二氯甲烷层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液(470ml)、盐水(470ml)洗涤，干燥(在无水硫酸钠上)并减压浓缩。利用丙酮：己烷(在己烷中的0-15％丙酮)溶剂通过硅胶(60-120目)柱层析纯化剩余物。将合并的溶剂级分减压浓缩，获得32g(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈(IV)，白色固体，产率74％。
分析：
质量：258(M+1)，分子量257以及分子式C14H15N3O2；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 7.42-7.36(m,5H),5.06-4.88(dd,2H),4.37-4.35(d,1H),3.36-3.35(m,1H),3.29-3.26(d,1H),3.16-3.12(m,1H),2.30-2.25(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.90-1.83(m,2H)；
通过HPLC测定的纯度：100％。
步骤3：(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈(V)的合成：
在25℃，使(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈(IV)(32g，0.124mol)在含有10％钯碳(4.6g，50％的湿度)的二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物(1:1，160ml：160ml)中的溶液于50-55psi氢化2小时。将得到的混合物过滤通过硅藻土垫，并用二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物(1:1，25ml：25ml)洗涤剩余物。将来自合并滤液的溶剂减压蒸发以获得20.66g油质的(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈(V)。在无进一步纯化的情况下将得到的产物同样用于下一步反应。
步骤4：(2S,5R)-6-(磺氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈,四丁铵盐(VI)的合成：
在约-5℃，在搅拌下向(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈(20.66g，0.124mol)在二甲基甲酰胺(160ml)中的溶液一次性添加三氧化硫二甲基甲酰胺(22.8g，0.149mol)。搅拌60分钟之后，通过利用氯仿和甲醇的混合物(9：1)的薄层色谱监测反应的完成。向得到的混合物缓慢地添加四丁基乙酸铵(48.6g，0.161mol)在水(160ml)中的溶液。搅拌1小时之后，将溶剂减压蒸发以获得油性的剩余物。将油性的剩余物与二甲苯(2×200ml)共蒸发，得到厚的物料。该物料在二氯甲烷(320ml)和水(320ml)之间分层。将有机层分离并用二氯甲烷(160ml)再萃取水性层。将合并的有机萃取物用水(3×160ml)洗涤，干燥(在无水硫酸钠上)并在约35℃，将溶剂减压蒸发。用乙醚(3×160ml)将剩余的油性物料磨碎，每次将乙醚层轻轻倒出，并且最后将剩余物减压干燥，获得52.5g油质的(2S，5R)-6-(磺氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈,四丁铵盐(VI)，产率86％。
分析：
质量：246(M-1)，以游离磺酸的形式；分子量488以及分子式C23H44N4O5S；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.39(brs,1H),4.34-4.32(d,1H),3.41-3.33(m,2H),3.27-3.22(m,8H),2.28(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.67-1.59(m,8H),1.47-1.37(m,8H),1.00-0.96(m,12H)；
通过HPLC测定的纯度：95.24％。
步骤5：(2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐(I)的合成：
用水洗涤装载活性Amberlite 200钠型树脂(1200gm)的柱，随后用用含10％四氢呋喃的水进行洗涤。将(2S,5R)-6-(磺氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈,四丁铵盐(VI)(51.5g，0.105mol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液倾倒在柱上。通过利用含10％四氢呋喃的水将柱进一步洗脱。将来自合并级分的四氢呋喃减压蒸发并用乙酸乙酯(5×250ml)萃取水性层。用中性的木炭(3g)将水性层搅拌1小时，然后过滤通过硅藻土床且用水(100ml)进一步洗涤。将合并的滤液减压蒸发直到不含水分，获得20.5g(2S,5R)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐，产率72％。
分析：
质量：246(M-1)，以游离磺酸的形式；分子量269以及分子式C7H8N3O5SNa；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ4.56-4.54(d,1H),4.08(brs,1H),3.24-3.18(m,2H),1.97-1.82(m,4H)；以及
通过HPLC测定的纯度：98.46％。

Claims (17)

1.用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；
(b)使式(III)的化合物与脱水剂反应以获得式(IV)的化合物；
(c)氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物；
(d)将式(V)的化合物转化为式(VI)的化合物；以及
(e)将式(VI)的化合物转化为式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中通过以下获得式(III)的化合物：在碱和溶剂的存在下，使式(II)的化合物与酰化剂反应，随后与氨水反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述酰化剂选自特戊酰氯或氯甲酸乙酯。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述碱选自：三乙胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙胺或其混合物。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂选自：二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧己环或其混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述脱水剂选自：三氟乙酸酐、亚硫酰氯、氯氧化磷、乙酸酐、五氧化磷、N,N’-羰二咪唑、二环己基碳二亚胺、磷酸二苯酯、双(三苯基)氧二磷三氟甲磺酸盐、1-三氟乙酰咪唑、2,4,6-三氯三嗪、1,1’-羰基二苯并三唑、1,1’-磺酰基二苯并三唑、二乙基磷酰氯、六甲基磷三胺、四氯化钛或其混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其中在过渡金属催化剂、氢源和溶剂的存在下进行式(IV)的化合物的氢解以获得式(V)的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是钯碳，以及氢源是氢气。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述溶剂选自：乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氧己环或其混合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中通过使式(V)的化合物与磺化剂反应，随后用四丁基乙酸铵处理获得式(VI)的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述磺化剂是三氧化硫吡啶复合物、三氧化硫二甲基甲酰胺复合物或三氧化硫三乙胺复合物。
12.如权利要求1所述的方法，其中通过使式(VI)的化合物与钠型交换树脂接触获得式(I)的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中钠型交换树脂是Amberlite200。
14.式(I)的化合物，其具有大于约98％的纯度，如通过HPLC所测定的：
15.药物组合物，其包含权利要求14所述的式(I)的化合物。
16.用于制备式(I)的化合物的方法，其包括：
(a)在N-甲基吗啉和四氢呋喃的存在下，使式(II)的化合物与特戊酰氯反应，随后与氨水反应以获得式(III)的化合物；
(b)在三乙胺和二氯甲烷的存在下，使式(III)的化合物与三氟乙酸酐反应以获得式(IV)的化合物；
(c)在钯碳上氢解式(IV)的化合物以获得式(V)的化合物；
(d)使式(V)的化合物与三氧化硫_二甲基甲酰胺复合物反应，随后用四丁基乙酸铵处理以获得式(VI)的化合物；以及
(e)使式(VI)的化合物与Amberlite 200钠型树脂接触以获得式(I)的化合物。
17.式(III)的化合物，其具有大于约98％的纯度，如通过HPLC所测定的：
CN201580007055.8A 2014-02-03 2015-02-02 制备(2s,5r)‑1,6‑二氮杂‑二环[3.2.1]辛烷‑2‑腈‑7‑氧代‑6‑(磺氧基)‑单钠盐的方法 Expired - Fee Related CN105980385B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN382/MUM/2014 2014-02-03
IN382MU2014 2014-02-03
PCT/IB2015/050771 WO2015114595A1 (en) 2014-02-03 2015-02-02 A process for preparation of (2s, 5r)-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]octane-2-carbonitrile-7-oxo-6-(sulfooxy)-mono sodium salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105980385A true CN105980385A (zh) 2016-09-28
CN105980385B CN105980385B (zh) 2018-01-09

Family

ID=52462365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580007055.8A Expired - Fee Related CN105980385B (zh) 2014-02-03 2015-02-02 制备(2s,5r)‑1,6‑二氮杂‑二环[3.2.1]辛烷‑2‑腈‑7‑氧代‑6‑(磺氧基)‑单钠盐的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9663518B1 (zh)
EP (1) EP3102578A1 (zh)
JP (1) JP2017506226A (zh)
KR (1) KR20160115946A (zh)
CN (1) CN105980385B (zh)
WO (1) WO2015114595A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA49623A (fr) 2017-07-21 2021-03-17 Antabio Sas Composés chimiques
EP3572411A1 (en) 2018-05-21 2019-11-27 Antabio SAS Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013038330A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use
CN103328476A (zh) * 2010-12-22 2013-09-25 明治制果药业株式会社 光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105143226A (zh) * 2013-03-08 2015-12-09 沃克哈特有限公司 制备(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的钠盐的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103328476A (zh) * 2010-12-22 2013-09-25 明治制果药业株式会社 光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法
WO2013038330A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Wockhardt Limited Nitrogen containing compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017506226A (ja) 2017-03-02
CN105980385B (zh) 2018-01-09
US9663518B1 (en) 2017-05-30
EP3102578A1 (en) 2016-12-14
KR20160115946A (ko) 2016-10-06
WO2015114595A1 (en) 2015-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019210525B2 (en) LFA-1 inhibitor and polymorph thereof
CN104884438B (zh) 作为n型钙通道阻滞剂的取代的吡唑
CN105358558B (zh) 作为tau‑pet‑配体的二氮杂咔唑衍生物
ES2313625T3 (es) Preparacion de una quinoxalina sustituida de alta pureza.
TWI534143B (zh) 製造旋轉酶及拓樸異構酶ｉｖ抑制劑之方法
JP2008531677A (ja) ペプチド様化合物及び生物活性誘導体の製造
CN107474107B (zh) Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物
CN105980385A (zh) 制备(2s,5r)-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-2-腈-7-氧代-6-(磺氧基)-单钠盐的方法
CN109942582B (zh) 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
CN109415308A (zh) 用于早期沙卡布曲中间体的新方法
CN100465161C (zh) 阿加曲班中间体的制备方法
CN102321073A (zh) 一种尼罗替尼的制备方法
CN109608464B (zh) 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用
CN111247161A (zh) 用作iap抑制剂的smac模拟物及其用途
Gu et al. Synthesis of β-phenyl-δ, ε-unsaturated amino acids and stereoselective introduction of side chain groups into [4, 3, 0]-bicyclic β-turn dipeptides
KR100542324B1 (ko) 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
CN112979695B (zh) 1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸的制备方法
KR100542325B1 (ko) 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법
EP4212512A1 (en) Preparation method for high purity 1-(1-(2-benzyl phenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine single isomer
SU698528A3 (ru) Способ получени -алкилпроизводных 1-фенил-2амино-1,3-пропандиола или их солей, рацематов или оптически активных антиподов
WO2008157271A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
TW201618768A (zh) 製造前藥及靶定治療性化合物之方法
CN108467348A (zh) 合成达泊西汀有关物质的方法
Levins A Molecular Building Block Approach Toward Nanoscale Molecular Scaffolds
CN106632057A (zh) 一种离子液体及利用其合成Thiazovivin的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180109

Termination date: 20190202

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee