JP2017502014A5 - - Google Patents
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Description
本明細書では、本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、哺乳動物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の方法。
(項目7)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目1に記載の方法。
(項目8)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記がんが、結腸がんである、項目7に記載の方法。
(項目11)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目1に記載の方法。
(項目15)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目16)
前記被験体が、哺乳動物である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目15に記載の方法。
(項目21)
がんを有する前記被験体が、KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目15に記載の方法。
(項目22)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記がんが、結腸がんである、項目23に記載の方法。
(項目25)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目26)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目15に記載の方法。
(項目29)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
(項目30)
前記被験体が、哺乳動物である、項目29に記載のキット。
(項目31)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目30に記載のキット。
(項目32)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目30に記載のキット。
(項目33)
前記PI3K/Akt阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目29に記載のキット。
(項目34)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目29に記載のキット。
(項目35)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目29に記載のキット。
(項目36)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目35に記載のキット。
(項目37)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目35に記載のキット。
(項目38)
前記がんが、結腸がんである、項目35に記載のキット。
(項目39)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目29に記載のキット。
(項目40)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目39に記載のキット。
(項目41)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目40に記載のキット。
(項目42)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目29に記載のキット。
(項目43)
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
(a)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
(項目44)
体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップが、
(a)生体試料を該被験体から得ることと、
(b)該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記スクリーニングすることが、PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記スクリーニングすることが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記被験体が、哺乳動物である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目51)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目43に記載の方法。
(項目52)
前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目53)
前記がんが、結腸がんである、項目52に記載の方法。
(項目54)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目55)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目43に記載の方法。
(項目58)
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
(a)RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)ステップ(a)で同定された該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
(項目59)
RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップが、
(a)生体試料を該被験体から得ることと、
(b)該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞BRAF変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記スクリーニングすることが、PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、BRAF変異の検出を含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記スクリーニングすることが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、BRAF変異の検出を含む、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記被験体が、哺乳動物である、項目58に記載の方法。
(項目63)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(項目66)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目58に記載の方法。
(項目67)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(項目68)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目69)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目58に記載の方法。
(項目72)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
(項目73)
前記被験体が、哺乳動物である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目74)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目73に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目78)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目79)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目72に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記がんが、結腸がんである、項目72に記載の医薬組成物。
(項目82)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目72に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目82に記載の医薬組成物。
(項目84)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目83に記載の医薬組成物。
(項目85)
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目86)
前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目87)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目88)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目89)
前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目90)
前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目91)
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
(項目92)
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目91に記載の方法。
(項目96)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目91に記載の方法。
(項目97)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目91に記載の方法。
(項目98)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目97に記載の方法。
(項目100)
前記がんが、結腸がんである、項目97に記載の方法。
(項目101)
前記がん細胞を、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤と接触させるステップをさらに含む、項目91に記載の方法。
(項目102)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記がん細胞を、前記第1および第2の抗がん剤と接触させることにより、どちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目91に記載の方法。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目2)
前記被験体が、哺乳動物である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目1に記載の方法。
(項目7)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目1に記載の方法。
(項目8)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記がんが、結腸がんである、項目7に記載の方法。
(項目11)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目1に記載の方法。
(項目15)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
(項目16)
前記被験体が、哺乳動物である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目15に記載の方法。
(項目21)
がんを有する前記被験体が、KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目15に記載の方法。
(項目22)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記がんが、結腸がんである、項目23に記載の方法。
(項目25)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目26)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目15に記載の方法。
(項目29)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
(項目30)
前記被験体が、哺乳動物である、項目29に記載のキット。
(項目31)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目30に記載のキット。
(項目32)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目30に記載のキット。
(項目33)
前記PI3K/Akt阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目29に記載のキット。
(項目34)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目29に記載のキット。
(項目35)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目29に記載のキット。
(項目36)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目35に記載のキット。
(項目37)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目35に記載のキット。
(項目38)
前記がんが、結腸がんである、項目35に記載のキット。
(項目39)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目29に記載のキット。
(項目40)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目39に記載のキット。
(項目41)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目40に記載のキット。
(項目42)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目29に記載のキット。
(項目43)
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
(a)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
(項目44)
体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する被験体を同定するステップが、
(a)生体試料を該被験体から得ることと、
(b)該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記スクリーニングすることが、PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記スクリーニングすることが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方の検出を含む、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記被験体が、哺乳動物である、項目43に記載の方法。
(項目48)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目47に記載の方法。
(項目50)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目51)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目43に記載の方法。
(項目52)
前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目43に記載の方法。
(項目53)
前記がんが、結腸がんである、項目52に記載の方法。
(項目54)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目55)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目43に記載の方法。
(項目58)
がんを有する被験体の影響を処置または改善するための方法であって、
(a)RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップと、
(b)ステップ(a)で同定された該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップと
を含む方法。
(項目59)
RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する被験体を同定するステップが、
(a)生体試料を該被験体から得ることと、
(b)該試料をスクリーニングして、該被験体が、体細胞BRAF変異を有するのかどうかを決定することと
を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記スクリーニングすることが、PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、BRAF変異の検出を含む、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記スクリーニングすることが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択される方法を使用する、BRAF変異の検出を含む、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記被験体が、哺乳動物である、項目58に記載の方法。
(項目63)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目62に記載の方法。
(項目65)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(項目66)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目58に記載の方法。
(項目67)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(項目68)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目69)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目58に記載の方法。
(項目72)
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
(項目73)
前記被験体が、哺乳動物である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目74)
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目73に記載の医薬組成物。
(項目76)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目78)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目79)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目72に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記がんが、結腸がんである、項目72に記載の医薬組成物。
(項目82)
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、項目72に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目82に記載の医薬組成物。
(項目84)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目83に記載の医薬組成物。
(項目85)
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目86)
前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、項目72に記載の医薬組成物。
(項目87)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目88)
前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目72に記載の医薬組成物。
(項目89)
前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目90)
前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目88に記載の医薬組成物。
(項目91)
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
(項目92)
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目92に記載の方法。
(項目95)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目91に記載の方法。
(項目96)
前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、項目91に記載の方法。
(項目97)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目91に記載の方法。
(項目98)
がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、項目97に記載の方法。
(項目100)
前記がんが、結腸がんである、項目97に記載の方法。
(項目101)
前記がん細胞を、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる治療剤と接触させるステップをさらに含む、項目91に記載の方法。
(項目102)
前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目102に記載の方法。
(項目104)
前記がん細胞を、前記第1および第2の抗がん剤と接触させることにより、どちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目91に記載の方法。
Claims (104)
- がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含む組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項1に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項7に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項7に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項7に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項11に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項1に記載の組合せ物。
- がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、該被験体へと、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩、および(ii)ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩を含む組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項15に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項16に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項16に記載の組合せ物。
- 前記BVD−523または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項15に記載の組合せ物。
- 前記ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項15に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項15に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項21に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項21に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項23に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項15に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項25に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項15に記載の組合せ物。
- がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングして、含むキット。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項29に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項30に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項30に記載のキット。
- 前記PI3K/Akt阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項29に記載のキット。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、請求項29に記載のキット。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項29に記載のキット。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項35に記載のキット。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項35に記載のキット。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項35に記載のキット。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項29に記載のキット。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項39に記載のキット。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項40に記載のキット。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項29に記載のキット。
- がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、
有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含み、
がんを有する該被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有するとして同定されていることを特徴とする、組合せ物。 - 体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、がんを有する前記被験体が、該被験体から単離された生体試料をスクリーニングすることによって同定されていることを特徴とする、請求項43に記載の組合せ物。
- PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方が検出されていることを特徴とする、請求項44に記載の組合せ物。
- 蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記KRAS変異およびPIK3CA変異のうちの少なくとも一方が検出されていることを特徴とする、請求項44に記載の組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項43に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項47に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項47に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、請求項43に記載の組合せ物。
- 前記がんが、肝臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項43に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項52に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項43に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項54に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項55に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項43に記載の組合せ物。
- がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体においてがんの作用を処置または改善するための組合せ物であって、
有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含み、
がんを有する該被験体が、RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性であると同定されていることを特徴とする、組合せ物。 - RAF阻害剤治療、MEK阻害剤治療、およびRAF/MEK阻害剤治療からなる群から選択される治療に対して不応性である、がんを有する前記被験体が、該被験体から単離された生体試料を体細胞BRAF変異についてスクリーニングすることによって同定されていることを特徴とする、請求項58に記載の組合せ物。
- PCR、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記BRAF変異が検出されていることを特徴とする、請求項59に記載の組合せ物。
- 蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイ、サンガーシーケンシング、ディープシーケンシング、およびこれらの組合せからなる群から選択されるスクリーニング方法を使用することによって、前記BRAF変異が検出されていることを特徴とする、請求項59に記載の組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項58に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項62に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項62に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項58に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、請求項58に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、および子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項58に記載の組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項58に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項68に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項69に記載の組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項58に記載の組合せ物。
- がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤とを含み、該第1および第2の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、医薬組合せ物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項73に記載の医薬組合せ物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項73に記載の医薬組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項82に記載の医薬組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項83に記載の医薬組合せ物。
- 両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1の抗がん剤が、第1の単位剤形であり、前記第2の抗がん剤が、該第1とは別個の第2の単位剤形である、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと共投与されることを特徴とする、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1および第2の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与されることを特徴とする、請求項72に記載の医薬組合せ物。
- 前記第1の抗がん剤が、前記第2の抗がん剤の前に前記被験体へと投与されることを特徴とする、請求項88に記載の医薬組合せ物。
- 前記第2の抗がん剤が、前記第1の抗がん剤の前に前記被験体へと投与されることを特徴とする、請求項88に記載の医薬組合せ物。
- がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の(i)BVD−523または薬学的に許容されるその塩である第1の抗がん剤、および(ii)PI3K/Akt経路の阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第2の抗がん剤を含む組合せ物。
- 前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項92に記載の組合せ物。
- 前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項92に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、A−674563(CAS番号:552325−73−2)、AGL 2263、AMG−319(Amgen、Thousand Oaks、CA)、AS−041164(5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−604850(5−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチレン)−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AS−605240(5−キノキシリン−6−メチレン−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン)、AT7867(CAS番号:857531−00−1)、Genentech(Roche Holdings Inc.、South San Francisco、CA)のベンズイミダゾールシリーズ、BML−257(CAS番号:32387−96−5)、CAL−120(Gilead Sciences、Foster City、CA)、CAL−129(Gilead Sciences)、CAL−130(Gilead Sciences)、CAL−253(Gilead Sciences)、CAL−263(Gilead Sciences)、CAS番号:612847−09−3、CAS番号:681281−88−9、CAS番号:75747−14−7、CAS番号:925681−41−0、CAS番号:98510−80−6、CCT128930(CAS番号:885499−61−6)、CH5132799(CAS番号:1007207−67−1)、CHR−4432(Chroma Therapeutics,Ltd.、Abingdon、UK)、FPA 124(CAS番号:902779−59−3)、GS−1101(CAL−101)(Gilead Sciences)、GSK 690693(CAS番号:937174−76−0)、H−89(CAS番号:127243−85−0)、ホノキオール、IC87114(Gilead Science)、IPI−145(Intellikine Inc.)、KAR−4139(Karus Therapeutics、Chilworth、UK)、KAR−4141(Karus Therapeutics)、KIN−1(Karus Therapeutics)、KT 5720(CAS番号:108068−98−0)、ミルテホシン、MK−2206二塩酸塩(CAS番号:1032350−13−2)、ML−9(CAS番号:105637−50−1)、ナルトリンドール塩酸塩、OXY−111A(NormOxys Inc.、Brighton、MA)、ペリホシン、PHT−427(CAS番号:1191951−57−1)、Merck KGaA(Merck & Co.、Whitehouse Station、NJ)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Genentech(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics,Pvt.Ltd.、Hydrabad、India)のPI3キナーゼデルタ阻害剤、Incozen(Incozen Therapeutics)のPI3キナーゼデルタ阻害剤2、Roche−4(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Roche−5(Roche Holdings Inc.)のPI3キナーゼ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.、South San Francisco、CA)のPI3−アルファ/デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG、Heidelberg、Germany)のPI3−デルタ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.、La Jolla、CA)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−1(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Pathway Therapeutics−2(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine(Intellikine Inc.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−デルタ/ガンマ阻害剤、Evotec(Evotec)のPI3−ガンマ阻害剤、Cellzome(Cellzome AG)のPI3−ガンマ阻害剤、Pathway Therapeutics(Pathway Therapeutics Ltd.)のPI3−ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、Intellikine−1(Intellikine Inc.)のPI3Kデルタ/ガンマ阻害剤、ピクチリシブ(GDC−0941)(Roche Holdings Inc.)、PIK−90(CAS番号:677338−12−4)、SC−103980(Pfizer、New York、NY)、SF−1126(Semafore Pharmaceuticals、Indianapolis、IN)、SH−5、SH−6、テトラヒドロクルクミン、TG100−115(Targegen Inc.、San Diego、CA)、トリシリビン、X−339(Xcovery、West Palm Beach、FL)、XL−499(Evotech、Hamburg、Germany)、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記PI3K/Akt経路の前記阻害剤が、ピクチリシブ(GDC−0941)または薬学的に許容されるその塩である、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞KRAS変異を有するか、またはMAPK経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項91に記載の組合せ物。
- がんを有する前記被験体が、体細胞KRAS変異および体細胞PIK3CA変異を有する、請求項97に記載の組合せ物。
- 前記がんが、大腸のがん、乳がん、肝臓がん、結腸がん、膵臓がん、子宮内膜がん、胃がん、肺がん、および白血病からなる群から選択される、請求項97に記載の組合せ物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項97に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞が、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つのさらなる治療剤と接触させられることを特徴とする、請求項91に記載の組合せ物。
- 前記さらなる治療剤が、mTOR経路の阻害剤である、請求項101に記載の組合せ物。
- 前記mTOR経路の前記阻害剤が、ゾタロリムス(AbbVie)、ウミロリムス(Biosensors)、テムシロリムス(Pfizer)、シロリムス(Pfizer)、シロリムスNanoCrystal(Elan Pharmaceutical Technologies)、シロリムスTransDerm(TransDerm)、シロリムス−PNP(Samyang)、エベロリムス(Novartis)、ビオリムスA9(Biosensors)、リダホロリムス(Ariad)、ラパマイシン、TCD−10023(Terumo)、DE−109(MacuSight)、MS−R001(MacuSight)、MS−R002(MacuSight)、MS−R003(MacuSight)、Perceiva(MacuSight)、XL−765(Exelixis)、キナクリン(Cleveland BioLabs)、PKI−587(Pfizer)、PF−04691502(Pfizer)、GDC−0980(Genentech and Piramed)、ダクトリシブ(Novartis)、CC−223(Celgene)、PWT−33597(Pathway Therapeutics)、P−7170(Piramal Life Sciences)、LY−3023414(Eli Lilly)、INK−128(武田薬品工業株式会社)、GDC−0084(Genentech)、DS−7423(第一三共株式会社)、DS−3078(第一三共株式会社)、CC−115(Celgene)、CBLC−137(Cleveland BioLabs)、AZD−2014(AstraZeneca)、X−480(Xcovery)、X−414(Xcovery)、EC−0371(Endocyte)、VS−5584(Verastem)、PQR−401(Piqur)、PQR−316(Piqur)、PQR−311(Piqur)、PQR−309(Piqur)、PF−06465603(Pfizer)、NV−128(Novogen)、nPT−MTOR(Biotica Technology)、BC−210(Biotica Technology)、WAY−600(Biotica Technology)、WYE−354(Biotica Technology)、WYE−687(Biotica Technology)、LOR−220(Lorus Therapeutics)、HMPL−518(Hutchison China MediTech)、GNE−317(Genentech)、EC−0565(Endocyte)、CC−214(Celgene)、ABTL−0812(Ability Pharmaceuticals)、および薬学的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項102に記載の組合せ物。
- 前記がん細胞の、前記第1および第2の抗がん剤との接触により、どちらの抗がん剤単独との接触と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項91に記載の組合せ物。
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