RU2016129287A - Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf - Google Patents

Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf Download PDF

Info

Publication number
RU2016129287A
RU2016129287A RU2016129287A RU2016129287A RU2016129287A RU 2016129287 A RU2016129287 A RU 2016129287A RU 2016129287 A RU2016129287 A RU 2016129287A RU 2016129287 A RU2016129287 A RU 2016129287A RU 2016129287 A RU2016129287 A RU 2016129287A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cas
delta
inhibitors
therapeutics
intellikine
Prior art date
Application number
RU2016129287A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2722784C2 (ru
Inventor
Саурабх САХА
Дин УЭЛШ
Гари ДЕКРЕСЕНЗО
Джеффри Джеймс РОЙКС
Original Assignee
Байомед Вэлли Дискавериз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байомед Вэлли Дискавериз, Инк. filed Critical Байомед Вэлли Дискавериз, Инк.
Publication of RU2016129287A publication Critical patent/RU2016129287A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2722784C2 publication Critical patent/RU2722784C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Claims (132)

1. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
2. Способ по п. 1, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
3. Способ по п. 2, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
4. Способ по п. 2, где млекопитающее представляет собой человека.
5. Способ по п. 1, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7
Figure 00000001
,
соединения 9
Figure 00000002
,
соединения 10
Figure 00000003
,
соединения 13
Figure 00000004
,
соединения 14
Figure 00000005
, дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
6. Способ по п. 1, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по п. 1, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
9. Способ по п. 8, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
10. Способ по п. 9, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
11. Способ по п. 1, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
12. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества (i) BVD-523 или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
13. Способ по п. 12, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
14. Способ по п. 13, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
15. Способ по п. 13, где млекопитающее представляет собой человека.
16. Способ по п. 12, где BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
17. Способ по п. 12, где дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме фармацевтической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
18. Способ по п. 12, где индивидуум со злокачественной опухолью несет мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
19. Способ по п. 12, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
20. Способ по п. 19, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
21. Способ по п. 20, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
22. Способ по п. 12, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
23. Способ уничтожения злокачественной клетки, включающий приведение злокачественной клетки в контакт с эффективным количеством (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по п. 23, где злокачественная клетка представляет собой злокачественную клетку млекопитающего.
25. Способ по п. 24, где злокачественную клетку млекопитающего получают у млекопитающего, выбранного из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
26. Способ по п. 24, где злокачественная клетка млекопитающего представляет собой злокачественную клетку человека.
27. Способ по п. 23, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7
Figure 00000001
,
соединения 9
Figure 00000002
,
соединения 10
Figure 00000003
,
соединения 13
Figure 00000004
,
соединения 14
Figure 00000005
, дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
28. Способ по п. 23, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ по п. 23, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
30. Способ по п. 23, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
31. Способ по п. 30, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
32. Способ по п. 31, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hyderabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибиторов киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
33. Способ по п. 23, где приведение злокачественной клетки в контакт с первым и вторым средствами против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с приведением злокачественной клетки в контакт с любым из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
34. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, содержащий эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль, упакованные вместе с инструкциями по их применению.
35. Набор по п. 34, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
36. Набор по п. 35, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
37. Набор по п. 35, где млекопитающее представляет собой человека.
38. Набор по п. 34, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7
Figure 00000001
,
соединения 9
Figure 00000002
,
соединения 10
Figure 00000003
,
соединения 13
Figure 00000004
,
соединения 14
Figure 00000005
, дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
39. Набор по п. 34, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
40. Набор по п. 34, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
41. Набор по п. 34, дополнительно содержащий по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
42. Набор по п. 41, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
43. Набор по п. 42, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
44. Набор по п. 34, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
45. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF типа 1 или его фармацевтически приемлемую соль, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
47. Фармацевтическая композиция по п. 46, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
48. Фармацевтическая композиция по п. 46, где млекопитающее представляет собой человека.
49. Фармацевтическая композиция по п. 45, где ингибитор RAF типа 1 выбран из группы, состоящей из
соединения 7
Figure 00000001
,
соединения 9
Figure 00000002
,
соединения 10
Figure 00000003
,
соединения 13
Figure 00000004
,
соединения 14
Figure 00000005
, дабрафениба, GDC-0879 (Genentech), L-779450 B-Raf (Merck), PLX3202 (Plexxikon), PLX4720 (Plexxikon), SB-590885 (GlaxoSmithKline), SB-699393 (GlaxoSmithKline), вемурафениба, их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
50. Фармацевтическая композиция по п. 45, где ингибитор RAF типа 1 представляет собой дабрафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
51. Фармацевтическая композиция по п. 45, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
52. Фармацевтическая композиция по п. 45, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
54. Фармацевтическая композиция по п. 53, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
55. Фармацевтическая композиция по п. 45, которая находится в стандартной дозированной форме, содержащей оба средства против злокачественных опухолей.
56. Фармацевтическая композиция по п. 45, в которой первое средство против злокачественной опухоли находится в первой стандартной дозированной форме, а второе средство против злокачественной опухоли находится во второй стандартной дозированной форме, отдельно от первой.
57. Фармацевтическая композиция по п. 45, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму совместно.
58. Фармацевтическая композиция по п. 45, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму последовательно.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, где первое средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед вторым средством против злокачественной опухоли.
60. Фармацевтическая композиция по п. 58, где второе средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед первым средством против злокачественной опухоли.
61. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний, для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
62. Способ по п. 61, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
63. Способ по п. 62, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
64. Способ по п. 62, где млекопитающее представляет собой человека.
65. Способ по п. 61, где второе средство против злокачественной опухоли представляет собой регорафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
66. Способ по п. 61, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
67. Способ по п. 61, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
68. Способ по п. 67, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
69. Способ по п. 68, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
70. Способ по п. 61, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
71. Способ уничтожения злокачественных клеток, включающий приведение злокачественных клеток в контакт с эффективным количеством (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
72. Способ по п. 71, где злокачественная клетка представляет собой злокачественную клетку млекопитающего.
73. Способ по п. 72, где злокачественную клетку млекопитающего получают у млекопитающего, выбранного из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
74. Способ по п. 73, где злокачественная клетка млекопитающего представляет собой злокачественную клетку человека.
75. Способ по п. 71, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
76. Способ по п. 71, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
77. Способ по п. 76, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
78. Способ по п. 77, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
79. Способ по п. 71, где приведение злокачественной клетки в контакт с первым и вторым средствами против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с приведением злокачественной клетки в контакт с любым из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
80. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, содержащий эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний, упакованные вместе с инструкциями по их применению.
81. Набор по п. 80, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
82. Набор по п. 81, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
83. Набор по п. 81, где млекопитающее представляет собой человека.
84. Набор по п. 80, где второе средство против злокачественной опухоли представляет собой регорафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
85. Набор по п. 80, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
86. Набор по п. 80, дополнительно содержащий по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
87. Набор по п. 86, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
88. Набор по п. 87, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499 (Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
89. Набор по п. 80, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
90. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой ингибитор RAF, выбранный из группы, состоящей из AAL881 (Novartis); AB-024 (Ambit Biosciences), ARQ-736 (ArQule), ARQ-761 (ArQule), AZ628 (Axon Medchem BV), BeiGene-283 (BeiGene), BIIB-024 (MLN 2480) (Sunesis & Takeda), ингибитора b-raf (Sareum), ингибитора киназы BRAF (Selexagen Therapeutics), миРНК 313 (tacaccagcaagctagatgca) и 253 (cctatcgttagagtcttcctg) BRAF, CTT239065 (Institute of Cancer Research), DP-4978 (Deciphera Pharmaceuticals), HM-95573 (Hanmi), GW-5074 (Sigma Aldrich), ISIS 5132 (Novartis), LErafAON (NeoPharm, Inc.), LBT613 (Novartis), LGX-818 (Novartis), пазопаниба (GlaxoSmithKline), PLX5568 (Plexxikon), RAF-265 (Novartis), RAF-365 (Novartis), регорафениба (Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc.), RO 5126766 (Hoffmann-La Roche), TAK 632 (Takeda), TL-241 (Teligene), XL-281 (Exelixis), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний, где введение первого и второго средств против злокачественных опухолей обеспечивает синергическое действие по сравнению с введением любого из этих средств против злокачественных опухолей отдельно.
91. Фармацевтическая композиция по п. 90, где индивидуум представляет собой млекопитающее.
92. Фармацевтическая композиция по п. 91, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из людей, приматов, сельскохозяйственных животных и домашних животных.
93. Фармацевтическая композиция по п. 91, где млекопитающее представляет собой человека.
94. Фармацевтическая композиция по п. 90, где второе средство против злокачественной опухоли представляет собой регорафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
95. Фармацевтическая композиция по п. 90, где индивидуум со злокачественной опухолью несет соматическую мутацию BRAF или устойчив к лечению ингибитором сигнального пути MAPK.
96. Фармацевтическая композиция по п. 90, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из антитела или его фрагмента, цитотоксического средства, токсина, радионуклида, иммуномодулятора, фотоактивного терапевтического средства, радиосенсибилизирующего средства, гормона, средства против ангиогенеза и их сочетаний.
97. Фармацевтическая композиция по п. 96, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор сигнального пути PI3K/Akt.
98. Фармацевтическая композиция по п. 97, где ингибитор сигнального пути PI3K/Akt выбран из группы, состоящей из A-674563 (CAS # 552325-73-2), AGL 2263, AMG-319 (Amgen, Thousand Oaks, CA), AS-041164 (5-бензо[1,3]диоксол-5-илметилентиазолидин-2,4-диона), AS-604850 (5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-диона), AS-605240 (5-хиноксилин-6-метилен-1,3-тиазолидин-2,4-диона), AT7867 (CAS # 857531-00-1), ряда бензимидазолов, Genentech (Roche Holdings Inc., South San Francisco, CA), BML-257 (CAS # 32387-96-5), CAL-120 (Gilead Sciences, Foster City, CA), CAL-129 (Gilead Sciences), CAL-130 (Gilead Sciences), CAL-253 (Gilead Sciences), CAL-263 (Gilead Sciences), CAS # 612847-09-3, CAS # 681281-88-9, CAS # 75747-14-7, CAS # 925681-41-0, CAS # 98510-80-6, CCT128930 (CAS # 885499-61-6), CH5132799 (CAS # 1007207-67-1), CHR-4432 (Chroma Therapeutics, Ltd., Abingdon, UK), FPA 124 (CAS # 902779-59-3), GS-1101 (CAL-101) (Gilead Sciences), GSK 690693 (CAS # 937174-76-0), H-89 (CAS # 127243-85-0), Honokiol, IC87114 (Gilead Science), IPI-145 (Intellikine Inc.), KAR-4139 (Karus Therapeutics, Chilworth, UK), KAR-4141 (Karus Therapeutics), KIN-1 (Karus Therapeutics), KT 5720 (CAS # 108068-98-0), Miltefosine, дигидрохлорида MK-2206 (CAS # 1032350-13-2), ML-9 (CAS # 105637-50-1), гидрохлорида налтриндола, OXY-111A (NormOxys Inc., Brighton, MA), перифосина, PHT-427 (CAS # 1191951-57-1), ингибитора киназы PI3 дельта, Merck KGaA (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ), ингибиторов киназы PI3 дельта, Genentech (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3 дельта, Incozen (Incozen Therapeutics, Pvt. Ltd., Hydrabad, India), ингибиторов киназы PI3 дельта-2, Incozen (Incozen Therapeutics), ингибитора киназы PI3, Roche-4 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche (Roche Holdings Inc.), ингибиторов киназы PI3, Roche-5 (Roche Holdings Inc.), ингибиторов PI3-альфа/дельта, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd., South San Francisco, CA), ингибиторов PI3 дельта, Cellzome (Cellzome AG, Heidelberg, Germany), ингибиторов PI3 дельта, Intellikine (Intellikine Inc., La Jolla, CA), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-1 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта, Pathway Therapeutics-2 (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Intellikine (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3 дельта/гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибитора PI3 гамма Evotec (Evotec), ингибитора PI3 гамма, Cellzome (Cellzome AG), ингибиторов PI3 гамма, Pathway Therapeutics (Pathway Therapeutics Ltd.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), ингибиторов PI3K дельта/гамма, Intellikine-1 (Intellikine Inc.), пиктилисиба (Roche Holdings Inc.), PIK-90 (CAS # 677338-12-4), SC-103980 (Pfizer, New York, NY), SF-1126 (Semafore Pharmaceuticals, Indianapolis, IN), SH-5, SH-6, тетрагидрокуркумина, TG100-115 (Targegen Inc., San Diego, CA), трицирибина, X-339 (Xcovery, West Palm Beach, FL), XL-499
(Evotech, Hamburg, Germany), их фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
99. Фармацевтическая композиция по п. 90, которая находится в стандартной дозированной форме, содержащей оба средства против злокачественных опухолей.
100. Фармацевтическая композиция по п. 90, в которой первое средство против злокачественной опухоли находится в первой стандартной дозированной форме, а второе средство против злокачественной опухоли находится во второй стандартной дозированной форме, отдельно от первой.
101. Фармацевтическая композиция по п. 90, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму совместно.
102. Фармацевтическая композиция по п. 90, где первое и второе средства против злокачественных опухолей вводят индивидууму последовательно.
103. Фармацевтическая композиция по п. 102, где первое средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед вторым средством против злокачественной опухоли.
104. Фармацевтическая композиция по п. 102, где второе средство против злокачественной опухоли вводят индивидууму перед первым средством против злокачественной опухоли.
105. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой вемурафениб или его фармацевтически приемлемую соль.
106. Фармацевтическая композиция для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель и эффективное количество (i) первого средства против
злокачественной опухоли, которое представляет собой BVD-523 или его фармацевтически приемлемую соль, и (ii) второго средства против злокачественной опухоли, которое представляет собой LGX-818 или его фармацевтически приемлемую соль.
107. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции по п. 105 для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
108. Способ лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции по п. 106 для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли.
109. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где набор содержит эффективное количество фармацевтической композиции по п. 105.
110. Набор для лечения или смягчения действия злокачественной опухоли у нуждающегося в этом индивидуума, где набор содержит эффективное количество фармацевтической композиции по п. 106.
RU2016129287A 2013-12-20 2014-12-19 Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf RU2722784C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361919347P 2013-12-20 2013-12-20
US61/919,347 2013-12-20
PCT/US2014/071715 WO2015095819A2 (en) 2013-12-20 2014-12-19 Cancer treatment using combinations of erk and raf inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016129287A true RU2016129287A (ru) 2018-01-23
RU2722784C2 RU2722784C2 (ru) 2020-06-03

Family

ID=53403899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016129287A RU2722784C2 (ru) 2013-12-20 2014-12-19 Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10668055B2 (ru)
EP (2) EP4043017A1 (ru)
JP (1) JP6678585B2 (ru)
CN (1) CN106211755B (ru)
AU (1) AU2014368906B2 (ru)
BR (1) BR112016014481B1 (ru)
CA (2) CA2934669C (ru)
ES (1) ES2909910T3 (ru)
MX (2) MX2016008201A (ru)
RU (1) RU2722784C2 (ru)
WO (1) WO2015095819A2 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2015095842A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Methods and compositions for treating non-erk mapk pathway inhibitor-resistant cancers
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2017066664A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy including a raf inhibitor for the treatment of colorectal cancer
US20180369195A1 (en) * 2015-11-30 2018-12-27 The Regents Of The University Of California Combination therapy for treatment of melanoma
AU2017214574A1 (en) * 2016-02-05 2018-09-27 Evol Science LLC Combinations to treat cancer
EP3429992B1 (en) * 2016-03-14 2023-09-20 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Trigonelline based compounds
WO2017165491A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Use of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor in the treatment of cancer
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
BR112019005046A2 (pt) * 2016-09-19 2019-06-18 Novartis Ag combinações terapêuticas compreendendo um inibidor de raf e um inibidor de erk
NZ755835A (en) 2017-01-17 2023-12-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2018213302A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating cancer with atypical braf mutations
CN110998319A (zh) * 2017-06-06 2020-04-10 约翰霍普金斯大学 用表观遗传疗法诱导合成致死性
WO2019032561A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Evol Science LLC COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP7332589B2 (ja) * 2017-10-12 2023-08-23 ノバルティス アーゲー 癌を治療するためのｍｄｍ２阻害剤とｅｒｋの阻害剤との組合せ
CN111886025A (zh) * 2017-11-01 2020-11-03 新加坡国立大学 血清素能药物治疗病毒诱发的血小板减少症的用途
AU2018368639A1 (en) * 2017-11-20 2020-06-04 Tolremo Therapeutics Ag Diagnostic method
WO2019103984A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions including fatp1, fatp3, fatp4, fatp5, and/or fatp6 inhibitors and uses thereof
WO2019195959A1 (en) * 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
CA3211167A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 Samuel C. BLACKMAN Combination of raf inhibitor and mek inhibitor
CN113018269B (zh) * 2021-03-14 2022-06-03 华中科技大学同济医学院附属协和医院 复合颗粒物、其制备方法及其应用
WO2023076991A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
CA3236424A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Verastem, Inc. Methods of treating abnormal cell growth
CN115400122B (zh) * 2022-04-29 2023-04-18 佛山病原微生物研究院 一种tak-632在制备用于抗腺病毒感染的药物中的用途
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU687801B2 (en) 1993-03-19 1998-03-05 Sequenom, Inc. DNA sequencing by mass spectrometry via exonuclease degradation
US6140053A (en) 1996-11-06 2000-10-31 Sequenom, Inc. DNA sequencing by mass spectrometry via exonuclease degradation
US7439016B1 (en) 2000-06-15 2008-10-21 Digene Corporation Detection of nucleic acids by type-specific hybrid capture method
US7601497B2 (en) 2000-06-15 2009-10-13 Qiagen Gaithersburg, Inc. Detection of nucleic acids by target-specific hybrid capture method
GB0121490D0 (en) * 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Ciompounds
GB0320059D0 (en) 2003-08-27 2003-10-01 Solexa Ltd A method of sequencing
TW200607803A (en) 2004-05-14 2006-03-01 Vertex Pharma Pyrrole inhibitors of erk protein kinase, synthesis thereof and intermediates thereto
US7582623B2 (en) 2004-05-20 2009-09-01 The Regents Of The University Of California Photoactive metal nitrosyls for blood pressure regulation and cancer therapy
US20060228721A1 (en) 2005-04-12 2006-10-12 Leamon John H Methods for determining sequence variants using ultra-deep sequencing
CA2609387A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Combination therapy comprising diaryl ureas for treating diseases
BRPI0611863B1 (pt) * 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
MX2009013333A (es) * 2007-06-05 2010-01-18 Schering Corp Derivados de indazol policiclicos y su uso como inhibidores de erk para el tratamiento de cancer.
US8288520B2 (en) 2008-10-27 2012-10-16 Qiagen Gaithersburg, Inc. Fast results hybrid capture assay and system
JO3002B1 (ar) * 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
KR20120046018A (ko) 2010-10-04 2012-05-09 삼성테크윈 주식회사 단일 뉴클레오티드 다형성의 실시간 ｐｃｒ 검출
EP2640860A4 (en) 2010-11-19 2014-06-04 Univ California COMPOSITIONS AND METHODS FOR DETECTING AND TREATING B-RAF HEMMER RESISTANT MELANOMES
WO2012125848A2 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Baylor College Of Medicine A method for comprehensive sequence analysis using deep sequencing technology
US9402831B2 (en) * 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3082800A4 (en) 2017-07-05
EP4043017A1 (en) 2022-08-17
CA2934669A1 (en) 2015-06-25
MX2021008610A (es) 2022-07-27
US10668055B2 (en) 2020-06-02
AU2014368906B2 (en) 2020-04-30
WO2015095819A2 (en) 2015-06-25
CA2934669C (en) 2022-10-04
EP3082800A2 (en) 2016-10-26
EP3082800B1 (en) 2022-02-02
MX2016008201A (es) 2017-04-27
BR112016014481B1 (pt) 2022-11-08
CN106211755B (zh) 2021-06-22
JP6678585B2 (ja) 2020-04-22
WO2015095819A3 (en) 2015-08-13
CA3168002A1 (en) 2015-06-25
CN106211755A (zh) 2016-12-07
BR112016014481A2 (pt) 2018-02-20
ES2909910T3 (es) 2022-05-10
AU2014368906A1 (en) 2016-07-21
US20160310476A1 (en) 2016-10-27
JP2017502017A (ja) 2017-01-19
RU2722784C2 (ru) 2020-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016129287A (ru) Лечение злокачественных опухолей с применением комбинаций ингибиторов erk и raf
JP2017502017A5 (ru)
JP2017502013A5 (ru)
Zhu et al. AXL receptor tyrosine kinase as a promising anti-cancer approach: functions, molecular mechanisms and clinical applications
Bupathi et al. Hepatocellular carcinoma: Where there is unmet need
JP2017502014A5 (ru)
Italiano et al. Phase I study of the checkpoint kinase 1 inhibitor GDC-0575 in combination with gemcitabine in patients with refractory solid tumors
JP2017500320A5 (ru)
Zhou et al. CXCR4 antagonist AMD3100 enhances the response of MDA-MB-231 triple-negative breast cancer cells to ionizing radiation
JP7445893B2 (ja) ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのＣ．ｎｏｖｙｉ
JP2017502016A5 (ru)
JP2018512391A5 (ru)
WO2013007708A1 (en) Medicament for treatment of liver cancer
CN116036278A (zh) 用于治疗具有非典型braf突变的癌症的组合物和方法
JP2020519660A5 (ru)
Chern et al. Adaptive response of resistant cancer cells to chemotherapy
Canu et al. Irinotecan synergistically enhances the antiproliferative and proapoptotic effects of axitinib in vitro and improves its anticancer activity in vivo
Cho et al. Phase Ib/II study of the pan-cyclin-dependent kinase inhibitor roniciclib in combination with chemotherapy in patients with extensive-disease small-cell lung cancer
Kim et al. Profile of selumetinib and its potential in the treatment of melanoma
Di Desidero et al. Synergistic efficacy of irinotecan and sunitinib combination in preclinical models of anaplastic thyroid cancer
JP2014523398A5 (ru)
Frank et al. Extensive preclinical validation of combined RMC-4550 and LY3214996 supports clinical investigation for KRAS mutant pancreatic cancer
Besse et al. A phase Ib dose-escalation study of everolimus combined with cisplatin and etoposide as first-line therapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer
JP2019530706A5 (ru)
WO2014160967A9 (en) C. novyi for the treatment of solid tumors in non-human animals