CN112566660A - 具有braf突变的癌症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本提供了用于治疗具有BRAF突变的癌症的组合疗法，所述组合疗法包括向受试者给予有效量的(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。还提供了与所述组合疗法有关的组合物和试剂盒。

Description

具有BRAF突变的癌症的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月8日提交的国际申请号PCT/CN2018/082191的权益，所述申请通过引用以其整体特此并入。
技术领域
本公开本文总体上涉及用于治疗具有BRAF突变的癌症或延缓其进展的组合疗法以及相关组合物和试剂盒。
背景技术
v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1(BRAF)是丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号传导途径的有效激活剂，其参与响应于细胞外信号传导调节细胞增殖、分化和存活。Cantwell-Dorris等人(2011)Mol.Cancer Ther.10,385。此途径可以在细胞外配体结合表皮生长因子受体(EGFR)时被激活，从而通过RAS GTP酶启动ERK信号传导的级联。一旦RAS参与，其募集并激活RAF(诸如ARAF、BRAF和CRAF)，所述RAF使MAPK/ERK激酶(MEK)磷酸化，从而触发下游ERK途径。Oikonomou等人(2014)Oncotarget 5,11752。
已在多种癌症(包括约59％的恶性黑色素瘤、约45％的乳头状甲状腺癌、约18％的结直肠癌(CRC)、约4％的卵巢癌、约2％的乳腺癌和约3％的肺癌)中检测到BRAF突变，从而使其成为潜在的治疗靶标。Davies等人(2002)Nature 417,949；Xing等人(2005)Endocr.Relat.Cancer 12,245。BRAF中的突变最常出现在核苷酸1976处，从而导致缬氨酸残基(V600)处的变化。Davies等人(2002)Nature 417,949。突变的BRAF可能引起MAPK/ERK激酶(MEK)的组成型激活，这进而使ERK磷酸化，并导致靶基因转录，从而在没有任何细胞外刺激的情况下促进肿瘤细胞生长和存活。Hall等人(2014)Cancer Control 21,221；Cantwell-Dorris等人(2011)Mol.Cancer Ther.10,385。
化学疗法，即使是高度侵袭性的方案，在治疗具有BRAF突变的癌症方面反应也不佳。例如，在临床试验中，转移性CRC患者接受了FOLFOXIRI加贝伐单抗(一种高度侵袭性的方案)，但患有BRAF突变CRC的患者的存活期小于患有野生型肿瘤的患者的存活期的一半(中位总存活期，19.0个月相比于41.7个月)。Loupakis F等人(2014)N Engl J Med.371,1609。
美国食品药品管理局(FDA)批准BRAF抑制剂单独或与MEK抑制剂组合治疗具有BRAF突变的转移性黑色素瘤癌症。Larkin等人(2014)N.Engl.J.Med.371,1867；Robert等人(2015)N.Engl.J.Med.372,30。迄今为止，具有BRAF突变V600K或V600E的黑色素瘤癌症是唯一具有经批准靶向疗法的具有BRAF突变的癌症类型。然而，由于获得性和适应性抗性的发展，反应的持续时间是有限的。Manzano等人(2016)Ann.Transl.Med.4,237；Barras(2015)Biomarkers in Cancer 7,9。研究表明，ERK可以通过EGFR介导的RAS和CRAF激活而被再激活，从而有助于癌细胞对BRAF抑制剂的抗性。Barras(2015)Biomarkers in Cancer 7,9。此外，据报道，BRAF抑制剂的使用可能会导致继发性皮肤肿瘤的发生，这是由于在没有BRAF突变的细胞中MAPK途径的反常激活所致，但将BRAF抑制剂与MEK抑制剂组合可以减少BRAF抑制剂诱导的皮肤肿瘤的发生率。Chapman等人(2011)N.Engl.J.Med.364,2507；Robert等人(2011)Curr.Opin.Oncol.23,177；Larkin等人(2014)N.Engl.J.Med.371,1867。具有BRAF突变的癌症的最新和当前临床试验通常涉及BRAF抑制剂与靶向不同途径(诸如EGFR、MEK、PI3K)的其他治疗药物或候选药物以及细胞毒性化学疗法的组合。Morris等人(2013)F1000Prime Rep.5,11；Hyman DM等人(2015)N.Engl.J.Med.373,726。
因此，仍然需要用于治疗具有BRAF突变的癌症的稳健疗法。
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均通过引用以其整体特此并入本文。
发明内容
本文提供了包含以下各项的组合物：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂；其中所述组合物不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物由以下各项组成：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。
本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂期间向受试者给予BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂期间向受试者给予另外的治疗剂。
本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐期间向受试者给予BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐期间向受试者给予另外的治疗剂。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在一种组合物中给予。在一些实施方案中，向受试者连续给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，向受试者间歇给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，以约20-160mg奥希替尼的日剂量向受试者给予奥希替尼或其盐。在一些实施方案中，以约20-60mg考比替尼的日剂量向受试者给予考比替尼或其盐。在一些实施方案中，以约75-125mg帕博西尼的日剂量向受试者给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，以约0.5-3mg/kg奥希替尼的日剂量向受试者给予奥希替尼或其盐。在一些实施方案中，以约0.25-1mg/kg考比替尼的日剂量向受试者给予考比替尼或其盐。在一些实施方案中，以约1-2.5mg/kg帕博西尼的日剂量向受试者给予帕博西尼或其盐。
本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐期间向受试者给予BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐期间向受试者给予另外的治疗剂。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在一种组合物中给予。在一些实施方案中，向受试者连续给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，向受试者间歇给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注250mg/m2的方式向受试者给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，最大输注速率为约10mL/min。在一些实施方案中，以约20-60mg考比替尼的日剂量向受试者给予考比替尼或其盐。在一些实施方案中，以约75-125mg帕博西尼的日剂量向受试者给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，以每名受试者约150-400mg/m2的每周剂量向受试者给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，以约0.25-10mg/kg考比替尼的日剂量向受试者给予考比替尼或其盐。在一些实施方案中，以约5-30mg/kg帕博西尼的日剂量向受试者给予帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，所述癌症具有BRAF V600突变或BRAF D581D突变。在一些实施方案中，BRAF V600突变是BRAF V600E、V600D或V600K突变。在一些实施方案中，所述癌症是恶性上皮肿瘤或癌。在一些实施方案中，所述癌症是选自以下中的一种或多种的癌：结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、口腔癌、前列腺癌、生殖系癌、直肠癌、肝癌、肾癌、乳头状甲状腺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，所述结直肠癌是IV期结直肠癌。在一些实施方案中，所述结直肠癌具有BRAF V600E或D581V突变。
在一些实施方案中，受试者在先前的治疗周期中已接受BRAF抑制剂。在一些实施方案中，受试者在先前的治疗周期中未接受BRAF抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供的方法减小了平均肿瘤体积。在一些实施方案中，本文提供的方法的癌细胞生长减少和/或癌细胞杀伤增加比单独给予(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂多约20-99％。在一些实施方案中，本文提供的方法的癌细胞生长减少和/或癌细胞杀伤增加比单独给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐，或帕博西尼或其盐多约20-99％。在一些实施方案中，本文提供的方法的癌细胞生长减少和/或癌细胞杀伤增加比单独给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐，或帕博西尼或其盐多约20-99％。在一些实施方案中，所述方法使肿瘤体积减小了约20-95％。所述方法可以包括给予本文所述的任何组合物或试剂盒。
在另一方面，本文提供了包含以下各项的组合物：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物包含奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，所述组合物不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物由奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐组成。在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，将组合物配制用于口服给予受试者。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。
在另一方面，本文提供了包含以下各项的试剂盒：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂；其中所述试剂盒不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒由以下各项组成：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。
在一些实施方案中，所述试剂盒包含奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，所述试剂盒不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒由奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐组成。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含奥希替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含考比替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐配制用于口服给予受试者。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐配制用于口服给予受试者。在一些实施方案中，将帕博西尼或其盐配制用于口服给予受试者。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制于一种组合物中。在一些实施方案中，向受试者连续给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，向受试者间歇给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成单独的组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和考比替尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成液体形式。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成固体形式。
在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐作为一种组合物给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐分别给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐同时给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐连续给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐间歇给予。
在一些实施方案中，所述试剂盒包含西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，所述试剂盒不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒由西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐组成。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含西妥昔单抗和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含考比替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，将西妥昔单抗配制用于经由静脉内输注给予受试者。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐配制用于口服给予受试者。在一些实施方案中，将帕博西尼或其盐配制用于口服给予受试者。在一些实施方案中，所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制于不同组合物中。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制于一种组合物中。在一些实施方案中，向受试者连续给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，向受试者间歇给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，以不同的给药频率将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐给予受试者。
在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成单独的组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和考比替尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和帕博西尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成一种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成液体形式。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成固体形式。
在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐作为一种组合物给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐分别给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐同时给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐连续给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐间歇给予。在一些实施方案中，以不同的给药频率给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，所述试剂盒包括包装插页，所述包装插页含有关于以下的说明：适应症、用法、剂量、给药、禁忌症、与包装产品组合的其他药物和/或关于此类药物的使用的警告。
附图说明
图1示出了通过高内涵筛选(HCS)平台获得的经染色肿瘤细胞的代表性图像。
图2描绘了用奥希替尼、考比替尼和帕博西尼治疗后的CRC(NYL132)体积减小。所述图示出了组合治疗期间平均肿瘤体积随时间的变化：(实心圆圈)-未治疗的对照；(实心三角形)-奥沙利铂10mg/kg和卡培他滨200mg/kg每天(p.o.)持续3周；(实心菱形)-奥希替尼5mg/kg、考比替尼2.5mg/kg和帕博西尼10mg/kg每天(p.o.)持续3周；(空心正方形)-奥希替尼7.5mg/kg、考比替尼3.75mg/kg和帕博西尼15mg/kg每天(p.o.)持续3周；以及(空心圆圈)-奥希替尼10mg/kg、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续3周。剂量单位mg/kg是指每kg小鼠体重的化合物剂量。
图3描绘了用奥希替尼、考比替尼和帕博西尼治疗后的CRC(NYL132)体积减小。所述图示出了组合治疗期间肿瘤生长抑制(TGI)随时间的变化：(实心三角形)-奥沙利铂10mg/kg和卡培他滨200mg/kg每天(p.o.)持续3周；(实心菱形)-奥希替尼5mg/kg、考比替尼2.5mg/kg和帕博西尼10mg/kg每天(p.o.)持续3周；(空心正方形)-奥希替尼7.5mg/kg、考比替尼3.75mg/kg和帕博西尼15mg/kg每天(p.o.)持续3周；以及(空心圆圈)-奥希替尼10mg/kg、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续3周。剂量单位mg/kg是指每kg小鼠体重的化合物剂量。TGI＝(1-(Ti-T0)/(Vi-V0))*100％。
图4描绘了组合疗法期间小鼠(NYL132)的体重：(实心圆圈)-未治疗的对照；(实心三角形)-奥沙利铂10mg/kg和卡培他滨200mg/kg每天(p.o.)持续3周；(实心菱形)-奥希替尼5mg/kg、考比替尼2.5mg/kg和帕博西尼10mg/kg每天(p.o.)持续3周；(空心正方形)-奥希替尼7.5mg/kg、考比替尼3.75mg/kg和帕博西尼15mg/kg每天(p.o.)持续3周；以及(空心圆圈)-奥希替尼10mg/kg、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续3周。
图5描绘了用组合疗法治疗后的CRC(NYL-GZ-082)体积减小。所述图示出了组合治疗期间平均肿瘤体积随时间的变化：(实心三角形)-对照，其中不治疗持续14天，西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，随后不治疗持续1周；从第43天开始第二个周期(与第一个周期(前4周)相同的治疗)；(实心正方形)-奥希替尼10mg/kg、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续3周，随后不治疗持续1周；第28-56天为第二个周期，进行与第一个周期(前4周)相同的治疗；(空心圆圈)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，随后不治疗持续1周；从第28-56天开始第二个周期，进行与第一个周期(前4周)相同的治疗。剂量单位mg/kg是指每kg小鼠体重的化合物剂量。
图6描绘了组合疗法期间小鼠(NYL-GZ-082)的体重变化(％)：(实心三角形)-对照，其中不治疗持续14天，西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，随后不治疗持续1周；从第43天开始第二个周期(与第一个周期(前4周)相同的治疗)；(实心正方形)-奥希替尼10mg/kg、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续3周，随后不治疗持续1周；第28-56天为第二个周期，进行与第一个周期(前4周)相同的治疗；(空心圆圈)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，随后不治疗持续1周；第28-56天为第二个周期，进行与第一个周期(前4周)相同的治疗。
图7描绘了用组合疗法治疗后的CRC(NYL132)体积减小。所述图示出了组合治疗期间平均肿瘤体积随时间的变化：(实心三角形)-未治疗的对照；(实心正方形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，不治疗持续7天，随后是第二个周期，进行与第一个周期(前4周)相同的治疗；(实心圆圈)-奥希替尼10mg/kg、TAK-733 3mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，不治疗持续7天，随后是第二个周期，进行与第一个周期相同的治疗；(实心菱形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)，TAK-733 3mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，不治疗持续7天，随后是第二个周期，进行与第一个周期相同的治疗；(空心三角形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)持续21天，不治疗持续7天，第28-49天西妥昔单抗1mg每周(i.p.)，不治疗再持续7天，随后是西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)再持续21天；(空心圆圆)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)，TAK-733 10mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，不治疗持续7天，随后是第二个周期，进行与第一个周期相同的治疗；(空心菱形)-奥希替尼10mg/kg、TAK-733 10mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，不治疗持续7天，随后是第二个周期，进行与第一个周期相同的治疗。
图8描绘了用组合疗法治疗后的CRC(HT-29)体积减小。所述图示出了组合治疗期间平均肿瘤体积随时间的变化：(实心三角形)-不治疗持续28天的对照；(实心正方形)-卡培他滨200mg/kg每天(p.o.)持续21天；(实心圆圈)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天；(实心菱形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼13.3mg/kg每天(p.o.)持续21天；(空心三角形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼6.6mg/kg每天(p.o.)持续21天；(空心正方形)-奥希替尼10mg/kg、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天；(空心圆圈)-奥希替尼10mg/kg和考比替尼5mg/kg每天(p.o.)持续21天；(空心菱形)-考比替尼5mg/kg每天(p.o.)持续21天；(虚线实心三角形)-考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天；(虚线实心圆圈)-5-FU 40mg/kg每周持续3周。在第21天，停止所有治疗，随后观察1周。
图9描绘了用组合疗法治疗后的CRC(HT-29)体积减小。所述图示出了组合治疗期间平均肿瘤体积随时间的变化：(实心三角形)-不治疗持续21天的对照；(实心正方形)-TAK-733 10mg/kg每天(p.o.)持续21天；(实心圆圈)-第1天TAK-733 30mg/kg，然后3mg/kg每天(p.o.)持续20天；(实心菱形)-帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天；(空心三角形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)持续21天，然后7天停止治疗，随后1mg每周(i.p)再持续14天；(空心正方形)-卡培他滨200mg/kg每天(p.o.)和奥沙利铂10mg/kg每周(i.p.)持续21天，然后7天停止治疗；在第28天后，西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续14天；(空心圆圈)-奥希替尼10mg/kg、TAK-733 10mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，然后7天停止治疗，随后以相同剂量持续14天；(空心菱形)-西妥昔单抗1mg每周(i.p.)，TAK-733 10mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天，然后7天停止治疗，随后以相同剂量持续14天；(虚线实心三角形)-TAK-733 10mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)持续21天。
具体实施方式
本说明书基于发明人的数据，所述数据显示表皮生长因子受体抑制剂(诸如奥希替尼或西妥昔单抗)、丝裂原激活蛋白激酶1/2抑制剂(诸如考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(诸如帕博西尼)的组合为治疗具有BRAF突变的癌症或延缓其进展的方法提供了稳健疗法。特别地，这种组合疗法不需要BRAF抑制剂。尽管事实上所述组合中的化合物都不是突变体BRAF的抑制剂，但本文所述的组合疗法已令人惊讶地证明了对具有BRAF突变的癌症的协同作用，以及在已建立的动物模型中将肿瘤体积减少高达约95％的强大功效。所述说明书还提供了可以用于进行这种组合疗法的组合物和试剂盒。
I.定义
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属的领域中的普通技术人员所通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利、申请、公开的申请以及其他出版物均通过引用以其整体并入。如果本节中阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或其他出版物中阐述的定义冲突或以其他方式不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
应了解，为明确起见在单独实施方案的上下文中描述的本公开文本的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本公开文本的各种特征还可以分开地或以任何合适的子组合提供。与特定方法步骤、试剂或条件相关的实施方案的所有组合均明确包含于本公开文本中，并且在本文中公开，正如同每个和每一种组合均单独地且明确地公开一样。
如本文和所附权利要求所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。还应注意，可以起草权利要求以排除任何任选要素。这样，本声明旨在充当结合权利要求要素的叙述使用的诸如“唯一地”、“仅”等排他性术语或使用“否定型”限制的先行基础。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。还应理解，本文描述的本发明的方面和实施方案可以包括“由方面和实施方案组成”和/或“基本上由方面和实施方案组成”。
应理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个量均意指实际给定值，并且还意指基于本领域普通技术合理推断的这个给定值的近似值，包括由于这个给定值的实验和/或测量条件而产生的等效值和近似值。
如本文所用，在本文所述的治疗方法之前，处于患上疾病的“风险中”的受试者可能患有或可能未患可检测的疾病或疾病症状，并且可能已经或可能尚未显示出可检测的疾病或疾病症状。“处于风险中”的受试者具有一种或多种风险因素，这些风险因素是与疾病(诸如癌症)的发展相关的可测量参数，如本文所述和本领域已知。“处于风险中”的受试者可能具有一种或多种风险因素。具有一种或多种风险因素的受试者具有比没有一种或多种风险因素的受试者更高的患上疾病的概率。
如本文所用，“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体例子包括但不限于鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃(gastric)或胃(stomach)癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾(kidney)或肾(renal)癌、肝癌(livercancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)和各种类型的头颈癌，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥散性NHL；高级免疫母细胞性NHL；高级淋巴母细胞性NHL；高级小无核裂细胞NHL；巨大疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性原始粒细胞性白血病；和移植后的淋巴增生性疾病(PTLD)，以及与斑痣性错构瘤病、水肿(诸如与脑肿瘤相关的水肿)和Meigs综合征相关的异常血管增生。癌症的例子可以包括任何以上类型的癌症的原发性肿瘤或源自任何以上类型的癌症的在第二部位处的转移性肿瘤。此定义包括良性和恶性癌症以及休眠的肿瘤或微转移。
以单数或复数形式使用的术语“赘生性细胞”、“肿瘤细胞”或“癌细胞”是指已经历了恶性转化使它们对于宿主生物体为病态的细胞。通过已建立的技术，特别是组织学检查，可以容易地将原发性癌细胞(即从恶性转化位点附近获得的细胞)与非癌-细胞区别开来。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，而且包括源自癌症祖细胞的任何细胞。这包括转移的癌细胞，以及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提到通常表现为实体瘤的癌症类型时，“临床可检测”的肿瘤是基于肿瘤块可检测的肿瘤；例如，可通过诸如CAT扫描、磁共振成像(MRI)、X射线、超声或触诊的程序检测。仅生物化学或免疫学发现可能不足以满足这一定义。
如本文所用，“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学上可接受的载体是pH缓冲水溶液。生理学上可接受的载体的非限制性例子包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子，诸如钠；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。
如本文所用，“延迟疾病的进展”意指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定和/或延期疾病(诸如癌症)的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体不会患上疾病。例如，可能延迟晚期癌症，如转移的发展。“延迟”癌症发展的方法是与不使用所述方法相比时，在给定时间范围内减小疾病发展概率和/或在给定时间范围内降低疾病程度的方法。此类比较通常基于临床研究，使用统计学上显著数量的受试者。癌症发展可以是使用标准方法检测可检测的，所述标准方法包括但不限于计算机化轴向断层扫描术(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、超声、凝血测试、动脉造影术、活组织检查、尿细胞学和膀胱镜检查。发展也可以指代癌症进展，癌症进展可能最初无法检测到，并且包括发生、复发和发作。
如本文所用，术语物质的“有效量”或“治疗有效量”至少是实现特定障碍的可测量的改善或预防所需的最小浓度。本文的有效量可以根据多种因素而改变，所述因素诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重，以及所述物质在个体中引发所需反应的能力。有效量也是如下量：其中治疗上有益的效果超过治疗的任何毒性或有害影响。关于癌症，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(诸如抑制肿瘤生长)或者预防或延迟癌症中其他不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延迟癌症发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟复发的量。在一些实施方案中，有效量是足以降低个体复发率的量。有效量可以以一次或多次给予来给予。药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)以一定程度抑制、延缓、减缓并且优选阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(即，以一定程度减缓并且优选阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；(vii)降低肿瘤的复发率，和/或(viii)将与癌症相关的一种或多种症状缓解到一定程度。有效量可以以一次或多次给予来给予。出于本公开文本的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接地完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床情况下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合来实现。因此，可以在给予一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果合意的结果可以或者是与一种或多种其他药剂结合来实现，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，术语“抑制剂”或“拮抗剂”是指干扰或以其他方式降低另一种生物或化学分子的生理和/或生物化学作用的生物或化学物质。在一些实施方案中，抑制剂或拮抗剂与另一分子特异性地结合。
“包装插页”是指通常包含在药品商业包装中的说明，其含有关于以下的信息：适应症、用法、剂量、给药、禁忌症、将与包装产品组合的其他药物和/或关于此类药物的使用的警告等。
“药学上可接受的盐”是无毒、生物学上可耐受的或在其他方面在生物学上适合于给予受试者的盐形式。通常参见Berge等人(1977)J.Pharm.Sci.66,1。特定的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的那些盐。药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐，其与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等形成。这些盐可以源自无机或有机酸。药学上可接受的盐的非限制性例子包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。在一些实施方案中，当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代；或与有机碱配位时，形成药学上可接受的盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、氨基丁三醇、二环己胺、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-乙基葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂)、氨基酸(诸如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)等。药学上可接受的碱加成盐的例子包括源自无机碱的那些，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在一些实施方案中，有机无毒碱是L-氨基酸，诸如L-赖氨酸和L-精氨酸、氨丁三醇、N-乙基葡糖胺和N-甲基葡糖胺。可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985。
“溶剂化物”是通过溶剂与化合物的相互作用形成的。合适的溶剂包括例如水和醇(例如，乙醇)。溶剂化物包括具有化合物与水的任何比率的水合物，诸如一水合物、二水合物和半水合物。
“受试者”、“患者”或“个体”包括哺乳动物，诸如人或其他动物，并且通常是人。在一些实施方案中，向其给予治疗剂和组合物的受试者(例如患者)是哺乳动物，通常是灵长类动物，诸如人。在一些实施方案中，灵长类动物是猴或猿。受试者可以是雄性或雌性，并且可以处于任何合适的年龄，包括婴儿、幼年、青春期、成年和老年受试者。在一些实施方案中，受试者是非灵长类哺乳动物，诸如啮齿动物、狗、猫、农场动物(诸如牛或马)等。
如本文所用，“组织样品”或“细胞样品”意指从受试者或患者的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜、冷冻和/或保存的器官或组织样品或活检或抽吸物的实体组织；血液或任何血液组分；体液诸如脑脊液、羊水、腹膜液或间隙液；来自受试者的妊娠或发育的任何时间的细胞。所述组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，所述组织或细胞样品从患病组织/器官(诸如癌症或肿瘤组织)获得。组织样品可含有在自然界中并非与所述组织天然混杂的化合物，如防腐剂、抗凝血剂、缓冲液、固定剂、营养素、抗生素等。
如本文所用，术语“治疗”是指被设计为在临床病理学过程中对被治疗的个体或细胞的自然过程具有有益和所需效果的临床干预。出于本公开文本的目的，治疗的所需效果包括但不限于降低疾病进展速率、改善或缓解疾病状态以及缓和或改善预后。例如，如果减轻或消除了与癌症相关的一种或多种症状，则成功地“治疗”了个体，所述减轻或消除包括但不限于减少癌细胞的增殖(或破坏癌细胞)、增加癌细胞杀伤、减少由疾病引起的症状、防止疾病扩散、防止疾病复发、提高患有疾病的那些患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、延缓疾病的进展和/或延长个体的存活期。
II.治疗具有BRAF突变的癌症和延缓其进展的方法
本文提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。
在一些实施方案中，(a)是与EGFR或其配体特异性地结合的小分子或抗体(或其抗原结合片段)，并且任选地选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼、奥希替尼、布加替尼、和埃克替尼中的一种或多种。在一些实施方案中，(b)是与MEK 1/2或其配体特异性地结合的小分子或抗体(或其抗原结合片段)，并且任选地选自曲美替尼、司美替尼、TAK-733、CI-1040、PD0325901、MEK162、AZD8330、GDC-0623、瑞美替尼、皮马塞替、RO4987655、RO5126766、WX-554、HL-085和考比替尼中的一种或多种。参见Chen等人(2017)Molecules 22,1551。在一些实施方案中，(c)是与CDK4/6或其配体特异性地结合的小分子或抗体(或其抗原结合片段)，并且任选地选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼中的一种或多种。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂期间向受试者给予BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂期间给予另外的治疗剂。在一些实施方案中，受试者在先前的治疗周期中已接受BRAF抑制剂。在一些实施方案中，受试者在先前的治疗周期中未接受BRAF抑制剂。在一些实施方案中，受试者是人。
在一个方面，本文所公开的方法可以用于治疗具有BRAF突变的癌症或延缓其进展。BRAF是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，并且已在28种原发性癌症中发现了BRAF突变，包括6种原发性黑色素瘤、12种黑色素瘤短期培养物、结直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肉瘤等。不希望受到理论的束缚，有人提出BRAF突变导致组成型BRAF激酶活性、MEK和ERK激酶的磷酸化以及持续的MAPK途径信号传导，从而导致肿瘤细胞增殖和存活。已报道BRAF在若干个位点处突变，但绝大多数突变的BRAF是V600E，对应于核苷酸1796处的T到A颠换突变。还已观察到BRAF突变V600K、V600D和D581V。这些突变的检测可以使用常规方法来进行，诸如Lasota等人(2015)Am.J.Surg.Pathol.38,1235中报道的非限制性例子。在一些实施方案中，在来自受试者的含有癌细胞的组织或细胞样品中检测到BRAF突变。在一些实施方案中，所述BRAF突变是体细胞突变。在一些实施方案中，所述方法用于治疗具有BRAF V600E突变的癌症或延缓其进展。在一些实施方案中，所述方法用于治疗具有BRAF V600D的癌症或延缓其进展。在一些实施方案中，所述方法用于治疗具有BRAF V600K的癌症或延缓其进展。在一些实施方案中，所述方法用于治疗具有BRAF D581V的癌症或延缓其进展。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐期间向受试者给予BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述方法不包括在给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐期间给予另外的治疗剂。在一些实施方案中，受试者在先前的治疗周期中已接受BRAF抑制剂。在一些实施方案中，受试者在先前的治疗周期中未接受BRAF抑制剂。
在一些实施方案中，所述癌症是腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞状癌、间变性癌、大细胞癌和小细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是黑色素瘤和癌，诸如上皮肿瘤、鳞状细胞肿瘤、基底细胞肿瘤、移行细胞癌、腺癌、附件或皮肤附件肿瘤、粘液表皮样肿瘤、囊性、粘液性或浆液性肿瘤、导管、小叶或髓样肿瘤、腺泡细胞瘤和复杂的上皮肿瘤。在一些实施方案中，所述癌是结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、口腔癌、前列腺癌、生殖系癌、直肠癌、肝癌、肾癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是晚期癌症，诸如IV期结直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是晚期结直肠癌。
本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在另一方面，本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在另一方面，本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在另一方面，本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在另一方面，本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。在另一方面，本文还提供了用于在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，包括向受试者给予有效量的奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐，其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。
奥希替尼是一种口服的第三代EGFR抑制剂，已被美国FDA和欧洲委员会(EC)批准用于治疗具有EGFR突变的非小细胞肺癌。奥希替尼靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)致敏突变，并且尤其是T790M，其通常有助于获取对EGFR TKI疗法的抗性。考比替尼是一种MEK抑制剂，经美国FDA批准可与BRAF抑制剂维拉非尼组合用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。考比替尼和维拉非尼分别靶向MAPK/ERK途径的不同组分：MEK和BRAF。帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂，经美国FDA批准与芳香酶抑制剂组合用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌，作为绝经后妇女的基于内分泌的基础治疗。西妥昔单抗是一种通过静脉输注给予的嵌合单克隆抗体，并且是一种EGFR抑制剂，已于2009年经美国FDA批准用于治疗具有野生型KRAS的结肠癌。TAK-733是一种口服生物可利用的、非ATP竞争性小分子MEK1/2抑制剂，已完成I期临床研究。曲美替尼是一种MEK抑制剂，经美国FDA批准作为单一药剂或与BRAF抑制剂达拉非尼组合用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤。奥希替尼、TAK-733、考比替尼、曲美替尼和帕博西尼的结构如下所示。
Figure BDA0002818970570000191
在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼、考比替尼和帕博西尼的盐。在一些实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性例子包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、甲磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是富马酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼、考比替尼和帕博西尼的富马酸盐。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼、考比替尼的富马酸盐和帕博西尼。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼以及考比替尼和帕博西尼的富马酸盐。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼的甲磺酸盐以及考比替尼和帕博西尼的富马酸盐。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述任何一种的溶剂化物或盐。
所述方法可以包括给予本文所述的任何组合物或试剂盒。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约0.25-0.5mg/kg、0.5-1mg/kg、约1-1.5mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约3.5-4mg/kg或约0.5-3mg/kg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约20mg、约40mg、约80mg或约160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为小于约20mg、约40mg、约80mg或约160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的剂量为约20-240mg、约20-40mg、约40-80mg、约80-160mg、约160-240mg或约40-160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约0.6-2.7mg/kg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼呈甲磺酸盐形式。本文和整个说明书中所述的抑制剂的量是指，如果所述抑制剂以盐形式存在，则不考虑抗衡离子的权重的抑制剂的量。例如，术语“80mg奥希替尼”可以包括但不限于80mg呈无盐形式的奥希替尼或95.4mg奥希替尼甲磺酸盐。
在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约0.1-0.25mg/kg、约0.25-0.5mg/kg、约0.5-0.75mg/kg、约0.75-1mg/kg、约1-1.25mg/kg、约1.25-1.5mg/kg、约1.5-1.75mg/kg、约1.75-2mg/kg或约0.25-1mg/kg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约10mg、约20mg、约40mg或约60mg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为小于约10mg、约20mg、约40mg或约60mg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约3.5-100mg、约3.5-10mg、约10-20mg、约20-40mg、约40-60mg、约20-60mg或约60-100mg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约0.3-1mg/kg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼呈其半富马酸盐形式。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约0.5-1mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约1-2.5mg/kg、约1-3mg/kg或约3-5mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为小于约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约25-225mg、约25-50mg、约50-75mg、约75-125mg、约125-150mg、约150-200mg或约200-225mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约1.25-2.1mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼或其溶剂化物或盐、考比替尼或其溶剂化物或盐，以及帕博西尼或其溶剂化物或盐。
在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为按奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述的盐的组合日剂量的重量计，约大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％、或大于约75％、或大于约80％、或大于约85％、或大于约90％或大于95％的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为按奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述的盐的组合日剂量的重量计，约小于20％、或小于约25％、或小于约30％、或小于约35％或小于约40％、或小于约45％、或小于约50％、或小于约55％、或小于约60％、或小于约65％、或小于约70％、或小于约75％、或小于约80％、或小于约85％、或小于约90％或小于95％的量。
在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为按奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述的盐的组合日剂量的重量计，约大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％、或大于约75％、或大于约80％、或大于约85％、或大于约90％或大于95％的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为按奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述的盐的组合日剂量的重量计，约小于20％、或小于约25％、或小于约30％、或小于约35％或小于约40％、或小于约45％、或小于约50％、或小于约55％、或小于约60％、或小于约65％、或小于约70％、或小于约75％、或小于约80％、或小于约85％、或小于约90％或小于95％的量。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为按奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述的盐的组合日剂量的重量计，约大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％、或大于约75％、或大于约80％、或大于约85％、或大于约90％或大于95％的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为按奥希替尼、考比替尼和帕博西尼或前述的盐的组合日剂量的重量计，约小于20％、或小于约25％、或小于约30％、或小于约35％或小于约40％、或小于约45％、或小于约50％、或小于约55％、或小于约60％、或小于约65％、或小于约70％、或小于约75％、或小于约80％、或小于约85％、或小于约90％或小于95％的量。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约0.1-20mg/kg、约0.1-0.5mg/kg、约0.5-1mg/kg、约1-2mg/kg、约2-3mg/kg、约3-5mg/kg、约5-7.5mg/kg、约7.5-10mg/kg、约10-15mg/kg、约15-20mg/kg或约0.1-10mg/kg的量。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约150-200mg/m2、约200-250mg/m2、约250-300mg/m2、约300-400mg/m2、约400-500mg/m2、约500-750mg/m2、约150-250mg/m2、约250-400mg/m2或约400-750mg/m2。在一些实施方案中，在30-180分钟、约30-60分钟、约60-120分钟或约120-180分钟内输注西妥昔单抗。在一些实施方案中，最大输注速率为约5mL/min或约10mL/min。在一些实施方案中，约每天、约每周、约每两周、约每三周或约每四周给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为每两周在60-120分钟内输注约500mg/m2。在一些实施方案中，根据包括初始剂量随后几个后续剂量的时间表给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，初始剂量为约250-500mg/m2、约250-300mg/m2、约300-400mg/m或约400-500mg/m2。在一些实施方案中，初始剂量为约250mg/m2、约400mg/m2或约500mg/m2。在一些实施方案中，后续剂量为约50-300mg/m2、约50-150mg/m2、约150-200mg/m2或约200-300mg/m2。在一些实施方案中，后续剂量为约50mg/m2、约150mg/m2或约250mg/m2。在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注250mg/m2的方式给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注150mg/m2的方式给予西妥昔单抗。
在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约0.1-0.25mg/kg、约0.25-0.5mg/kg、约0.5-0.75mg/kg、约0.75-1mg/kg、约1-1.25mg/kg、约1.25-1.5mg/kg、约1.5-1.75mg/kg、约1.75-2mg/kg或约0.25-1mg/kg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约10mg、约20mg、约40mg或约60mg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为小于约10mg、约20mg、约40mg或约60mg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约3.5-100mg、约3.5-10mg、约10-20mg、约20-40mg、约40-60mg、约20-60mg或约60-100mg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼或其盐的日剂量为约0.3-1mg/kg考比替尼的量。在一些实施方案中，考比替尼呈其半富马酸盐形式。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约0.5-1mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约1-2.5mg/kg、约1-3mg/kg或约3-5mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为小于约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约25-225mg、约25-50mg、约50-75mg、约75-125mg、约125-150mg、约150-200mg或约200-225mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约1.25-2.1mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，所述方法包括给予西妥昔单抗、考比替尼或其溶剂化物或盐，以及帕博西尼或其溶剂化物或盐。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为约0.001-1mg/kg、约0.001-0.002mg/kg、约0.002-0.005mg/kg、约0.005-0.01mg/kg、约0.01-0.05mg/kg、约0.05-0.1mg/kg、约0.1-0.2mg/kg、约0.2-0.3mg/kg、约0.3-0.4mg/kg、约0.4-0.5mg/kg、约0.5-0.6mg/kg、约0.6-0.7mg/kg、约0.7-0.8mg/kg、约0.8-0.9mg/kg或约0.9-1mg/kg TAK-733的量。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为约10mg、约15mg、约20mg或约25mg TAK-733的量。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为小于约10mg、约15mg、约20mg或约25mg TAK-733的量。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为约0.1-25mg、约0.1-1mg、约1-5mg、约5-10mg、约8-16mg、约10-15mg、约15-20mg或约20-25mg TAK-733的量。
在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约0.1-20mg/kg、约0.1-0.5mg/kg、约0.5-1mg/kg、约1-2mg/kg、约2-3mg/kg、约3-5mg/kg、约5-7.5mg/kg、约7.5-10mg/kg、约10-15mg/kg、约15-20mg/kg或约0.1-10mg/kg的量。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约150-200mg/m2、约200-250mg/m2、约250-300mg/m2、约300-400mg/m2、约400-500mg/m2、约500-750mg/m2、约150-250mg/m2、约250-400mg/m2或约400-750mg/m2。在一些实施方案中，在30-180分钟、约30-60分钟、约60-120分钟或约120-180分钟内输注西妥昔单抗。在一些实施方案中，最大输注速率为约5mL/min或约10mL/min。在一些实施方案中，约每天、约每周、约每两周、约每三周或约每四周给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为每两周在60-120分钟内输注约500mg/m2。在一些实施方案中，根据包括初始剂量随后几个后续剂量的时间表给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，初始剂量为约250-500mg/m2、约250-300mg/m2、约300-400mg/m或约400-500mg/m2。在一些实施方案中，初始剂量为约250mg/m2、约400mg/m2或约500mg/m2。在一些实施方案中，后续剂量为约50-300mg/m2、约50-150mg/m2、约150-200mg/m2或约200-300mg/m2。在一些实施方案中，后续剂量为约50mg/m2、约150mg/m2或约250mg/m2。在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注250mg/m2的方式给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注150mg/m2的方式给予西妥昔单抗。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约0.5-1mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约1-2.5mg/kg、约1-3mg/kg或约3-5mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为小于约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约25-225mg、约25-50mg、约50-75mg、约75-125mg、约125-150mg、约150-200mg或约200-225mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约1.25-2.1mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，所述方法包括给予西妥昔单抗、TAK-733或其溶剂化物或盐，以及帕博西尼或其溶剂化物或盐。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约0.25-0.5mg/kg、0.5-1mg/kg、约1-1.5mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约3.5-4mg/kg或约0.5-3mg/kg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约20mg、约40mg、约80mg或约160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为小于约20mg、约40mg、约80mg或约160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的剂量为约20-240mg、约20-40mg、约40-80mg、约80-160mg、约160-240mg或约40-160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约0.6-2.7mg/kg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼呈甲磺酸盐形式。
在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为约0.001-1mg/kg、约0.001-0.002mg/kg、约0.002-0.005mg/kg、约0.005-0.01mg/kg、约0.01-0.05mg/kg、约0.05-0.1mg/kg、约0.1-0.2mg/kg、约0.2-0.3mg/kg、约0.3-0.4mg/kg、约0.4-0.5mg/kg、约0.5-0.6mg/kg、约0.6-0.7mg/kg、约0.7-0.8mg/kg、约0.8-0.9mg/kg或约0.9-1mg/kg TAK-733的量。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为约10mg、约15mg、约20mg或约25mg TAK-733的量。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为小于约10mg、约15mg、约20mg或约25mg TAK-733的量。在一些实施方案中，TAK-733或其盐的日剂量为约0.1-25mg、约0.1-1mg、约1-5mg、约5-10mg、约8-16mg、约10-15mg、约15-20mg或约20-25mg TAK-733的量。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约0.5-1mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约1-2.5mg/kg、约1-3mg/kg或约3-5mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为小于约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约25-225mg、约25-50mg、约50-75mg、约75-125mg、约125-150mg、约150-200mg或约200-225mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约1.25-2.1mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼或其溶剂化物或盐、TAK-733或其溶剂化物或盐，以及帕博西尼或其溶剂化物或盐。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为约0.01-1mg/kg、约0.01-0.02mg/kg、约0.02-0.03mg/kg、约0.03-0.05mg/kg、约0.05-0.08mg/kg、约0.08-0.1mg/kg、约0.1-0.2mg/kg、约0.2-0.3mg/kg、约0.3-0.4mg/kg、约0.4-0.5mg/kg、约0.5-0.6mg/kg、约0.6-0.7mg/kg、约0.7-0.8mg/kg、约0.8-0.9mg/kg或约0.9-1mg/kg曲美替尼的量。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为约0.5mg、约1mg、约2mg或约4mg曲美替尼的量。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为小于约0.5mg、约1mg、约2mg或约4mg曲美替尼的量。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为约0.1-25mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-2mg、约2-4mg、约4-10mg或约0.5-2mg曲美替尼的量。
在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约0.1-20mg/kg、约0.1-0.5mg/kg、约0.5-1mg/kg、约1-2mg/kg、约2-3mg/kg、约3-5mg/kg、约5-7.5mg/kg、约7.5-10mg/kg、约10-15mg/kg、约15-20mg/kg或约0.1-10mg/kg的量。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约150-200mg/m2、约200-250mg/m2、约250-300mg/m2、约300-400mg/m2、约400-500mg/m2、约500-750mg/m2、约150-250mg/m2、约250-400mg/m2或约400-750mg/m2。在一些实施方案中，在30-180分钟、约30-60分钟、约60-120分钟或约120-180分钟内输注西妥昔单抗。在一些实施方案中，最大输注速率为约5mL/min或约10mL/min。在一些实施方案中，约每天、约每周、约每两周、约每三周或约每四周给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为每两周在60-120分钟内输注约500mg/m2。在一些实施方案中，根据包括初始剂量随后几个后续剂量的时间表给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，初始剂量为约250-500mg/m2、约250-300mg/m2、约300-400mg/m或约400-500mg/m2。在一些实施方案中，初始剂量为约250mg/m2、约400mg/m2或约500mg/m2。在一些实施方案中，后续剂量为约50-300mg/m2、约50-150mg/m2、约150-200mg/m2或约200-300mg/m2。在一些实施方案中，后续剂量为约50mg/m2、约150mg/m2或约250mg/m2。在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注250mg/m2的方式给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，以在120分钟内输注400mg/m2，随后每周在60分钟内输注150mg/m2的方式给予西妥昔单抗。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约0.5-1mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约1-2.5mg/kg、约1-3mg/kg或约3-5mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为小于约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约25-225mg、约25-50mg、约50-75mg、约75-125mg、约125-150mg、约150-200mg或约200-225mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约1.25-2.1mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，所述方法包括给予西妥昔单抗、TAK-733或其溶剂化物或盐，以及帕博西尼或其溶剂化物或盐。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约0.25-0.5mg/kg、0.5-1mg/kg、约1-1.5mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约3.5-4mg/kg或约0.5-3mg/kg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约20mg、约40mg、约80mg或约160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为小于约20mg、约40mg、约80mg或约160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的剂量为约20-240mg、约20-40mg、约40-80mg、约80-160mg、约160-240mg或约40-160mg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼或其盐的日剂量为约0.6-2.7mg/kg奥希替尼的量。在一些实施方案中，奥希替尼呈甲磺酸盐形式。
在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为约0.01-1mg/kg、约0.01-0.02mg/kg、约0.02-0.03mg/kg、约0.03-0.05mg/kg、约0.05-0.08mg/kg、约0.08-0.1mg/kg、约0.1-0.2mg/kg、约0.2-0.3mg/kg、约0.3-0.4mg/kg、约0.4-0.5mg/kg、约0.5-0.6mg/kg、约0.6-0.7mg/kg、约0.7-0.8mg/kg、约0.8-0.9mg/kg或约0.9-1mg/kg曲美替尼的量。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为约0.5mg、约1mg、约2mg或约4mg曲美替尼的量。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为小于约0.5mg、约1mg、约2mg或约4mg曲美替尼的量。在一些实施方案中，曲美替尼或其盐的日剂量为约0.1-25mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-2mg、约2-4mg、约4-10mg或约0.5-2mg曲美替尼的量。
在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约0.5-1mg/kg、约1.5-2mg/kg、约2-2.5mg/kg、约2.5-3mg/kg、约3-3.5mg/kg、约1-2.5mg/kg、约1-3mg/kg或约3-5mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为小于约50mg、约75mg、约100mg或约125mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约25-225mg、约25-50mg、约50-75mg、约75-125mg、约125-150mg、约150-200mg或约200-225mg帕博西尼的量。在一些实施方案中，帕博西尼或其盐的日剂量为约1.25-2.1mg/kg帕博西尼的量。在一些实施方案中，所述方法包括给予奥希替尼或其溶剂化物或盐、曲美替尼或其溶剂化物或盐，以及帕博西尼或其溶剂化物或盐。
在另一方面，所述方法提供给予有效量的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。在一些实施方案中、所述方法提供给予有效量的EGFR抑制剂(例如、奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如、考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如、帕博西尼)持续至少约1-2周、约2-3周、约3-4周、约4-5周、约5-6周、约6-7周、约7-8周、约8-9周、约9-10周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-12个月或约12-24个月。在一些实施方案中，给予有效量的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)连续21天，随后停止7天，以构成28天的完整周期。在一些实施方案中，给予受试者有效量的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)持续一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多个28天周期。在一些实施方案中，将EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)给予不同的持续时间。
在另一方面，将有效量的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)配制成一种组合物。在另一方面，将有效量的EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)分开配制。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物或分开的组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物或分开的组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物或分开的组合物。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物或分开的组合物。在一些实施方案中，将TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物或分开的组合物。在一些实施方案中，将曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物或分开的组合物。对于口服给予，所述方法可以包括将化合物配制成固体形式，诸如片剂或胶囊，或配制成溶液、乳液或混悬剂。为了制备口服组合物，可以配制化合物以得到本文所述的日剂量。在一些实施方案中，将西妥昔单抗配制用于静脉内输注。
在一些实施方案中，将EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)配制成相同形式。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐，考比替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制成固体形式，诸如片剂或胶囊。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和/或帕博西尼或其盐配制成固体形式，诸如片剂或胶囊。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制成固体形式，诸如片剂或胶囊。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制成液体形式，诸如混悬剂、溶液、乳剂或糖浆，或者可以冻干。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、TAK-733或其盐和/或帕博西尼或其盐配制成液体形式，诸如混悬剂、溶液、乳剂或糖浆，或者可以冻干。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制成液体形式，诸如混悬剂、溶液、乳剂或糖浆，或者可以冻干。
在另一方面，同时或间歇给予EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)。在一些实施方案中，将EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)配制成一种组合物，并作为一种组合物给予。在一些实施方案中，将EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)分开配制，并同时给予。在一些实施方案中，将EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)分开配制，并间歇给予。在一些实施方案中，将EGFR抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)、MEK 1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)和CDK 4/6抑制剂(例如，帕博西尼)分开配制，并用不同的给药频率给予。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，在考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予奥希替尼或其盐。在一些实施方案中，在奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予考比替尼或其盐。在一些实施方案中，在奥希替尼或其盐和考比替尼或其盐之前给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和考比替尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，在考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，在西妥昔单抗和帕博西尼或其盐之前给予考比替尼或其盐。在一些实施方案中，在西妥昔单抗和考比替尼或其盐之前给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和考比替尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗以与考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐分开的组合物给予。在一些实施方案中，西妥昔单抗每周或每两周给予，而考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐每天给予。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，在TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐之前给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，在西妥昔单抗和帕博西尼或其盐之前给予TAK-733或其盐。在一些实施方案中，在西妥昔单抗和TAK-733或其盐之前给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和TAK-733或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗以与TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐分开的组合物给予。在一些实施方案中，西妥昔单抗每周或每两周给予，而TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐每天给予。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，在TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐之前给予奥希替尼或其盐。在一些实施方案中，在奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予TAK-733或其盐。在一些实施方案中，在奥希替尼或其盐和TAK-733或其盐之前给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和TAK-733或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，在曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予西妥昔单抗。在一些实施方案中，在西妥昔单抗和帕博西尼或其盐之前给予曲美替尼或其盐。在一些实施方案中，在西妥昔单抗和曲美替尼或其盐之前给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和曲美替尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将西妥昔单抗以与曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐分开的组合物给予。在一些实施方案中，西妥昔单抗每周或每两周给予，而曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐每天给予。
在另一方面，所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，在曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予奥希替尼或其盐。在一些实施方案中，在奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐之前给予曲美替尼或其盐。在一些实施方案中，在奥希替尼或其盐和曲美替尼或其盐之前给予帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和曲美替尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。在一些实施方案中，将曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐在相同或分开的组合物中一起给予。
在一些实施方案中，间歇性给予间隔约1-30分钟、间隔约30-60分钟、间隔约60-120分钟、间隔约120-240分钟、间隔约240-480分钟、间隔约480-720分钟、间隔约720-960分钟或间隔约960-1440分钟。在一些实施方案中，间歇性给予间隔约1-2天、间隔2-3天、间隔3-4天、间隔4-5天、间隔5-6天或间隔6-7天。
在另一方面，受试者先前已用BRAF抑制剂治疗。在另一方面，受试者先前未用BRAF抑制剂治疗。在另一方面，受试者先前已用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合治疗。在另一方面，受试者先前未用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合治疗。在一些实施方案中，受试者已发展出对BRAF抑制剂或MEK抑制剂的获得性或适应性抗性。在一些实施方案中，受试者尚未发展出对BRAF抑制剂或MEK抑制剂的获得性或适应性抗性。MEK抑制剂包括但不限于与MEK 1/2或其配体特异性地结合的小分子或抗体，诸如曲美替尼、司美替尼、TAK-733、CI-1040、PD0325901、MEK162、AZD8330、GDC-0623、瑞美替尼、皮马塞替、RO4987655、RO5126766、WX-554、HL-085和考比替尼。BRAF抑制剂包括但不限于与野生或突变的BRAF或其配体特异性地结合的小分子或抗体，诸如维拉非尼和达拉非尼。
在另一方面，与仅给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐中的一种或两种相比，本文所述的方法使癌细胞生长降低和/或癌细胞杀伤提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在另一方面，与仅给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐中的一种或两种相比，本文所述的方法使癌细胞生长降低和/或癌细胞杀伤提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在另一方面，与仅给予西妥昔单抗、TAK-733和帕博西尼或其盐中的一种或两种相比，本文所述的方法使癌细胞生长降低和/或癌细胞杀伤提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在另一方面，与仅给予奥希替尼或其盐、TAK-733和帕博西尼或其盐中的一种或两种相比，本文所述的方法使癌细胞生长降低和/或癌细胞杀伤提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在另一方面，与仅给予西妥昔单抗、曲美替尼和帕博西尼或其盐中的一种或两种相比，本文所述的方法使癌细胞生长降低和/或癌细胞杀伤提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在另一方面，与仅给予奥希替尼或其盐、曲美替尼和帕博西尼或其盐中的一种或两种相比，本文所述的方法使癌细胞生长降低和/或癌细胞杀伤提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。
并且本文所述的方法已经显示对具有BRAF突变的癌症的治疗的协同作用。在一些实施方案中，与单独给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的累加功效相比，本文所述方法的功效为至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在一些实施方案中，与单独给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的累加功效相比，本文所述方法的功效为至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在一些实施方案中，与单独给予西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的累加功效相比，本文所述方法的功效为至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在一些实施方案中，与单独给予奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的累加功效相比，本文所述方法的功效为至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在一些实施方案中，与单独给予西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的累加功效相比，本文所述方法的功效为至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。在一些实施方案中，与单独给予奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的累加功效相比，本文所述方法的功效为至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％、2000％或更多。
在另一方面，本文所述的方法减小了平均肿瘤体积。在一些实施方案中，本文所述的方法使平均肿瘤体积减小了约20-95％。在一些实施方案中，平均肿瘤体积减小了至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。
在另一方面，本文所述的方法引起受试者的体重变化小于约25％、小于约20％、小于约15％或小于约5％。在一些实施方案中，所述方法不引起体重变化。
在又另一方面，本文所述的方法包括给予负荷剂量的以下各项的组合：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(例如，帕博西尼)，随后多次单独给予维持剂量的所述组合。在一些实施方案中，三种抑制剂的各负荷剂量均高于各维持剂量。在一些实施方案中，本文所述的方法为长期给予和/或治疗提供了较低剂量、安全性和/或耐受性。
III.组合物
本文还提供了包含以下各项的组合物：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(例如，帕博西尼)；其中所述组合物不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述组合物由以下各项组成：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂(例如，考比替尼、曲美替尼或TAK-733)；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(例如，帕博西尼)。
本文还提供了包含奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的组合物。本文还提供了包含奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的组合物。本文还提供了包含奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的组合物。这些组合物可以在本文所述的方法中用于治疗具有BRAF突变的癌症和延缓其进展。在一些实施方案中，所述组合物不包含BRAF抑制剂。
在一个方面，所述组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。药学上可接受的赋形剂是无毒的并且在其他方面在生物学上适合于给予受试者的物质。此类赋形剂促进本文所述化合物的给予并且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的例子包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂或味觉改善剂。在一些实施方案中，根据实施方案的药物组合物是无菌组合物。药物组合物可以使用已知的或对于本领域技术人员变得可用的配药技术来制备。实施方案还考虑了无菌组合物，包括符合管理此类组合物的国家和地方法规的组合物。
根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，本文所述的药物组合物和化合物可以在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。本文提供的药物组合物可以通过合适的递送途径，诸如口服、肠胃外、直肠、鼻或局部途径，或通过吸入给予。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于静脉内或口服给予。
在另一方面，所述组合物被配制用于口服给予。对于口服给予，组合物可以配制成固体形式，诸如片剂或胶囊，或配制成溶液、乳剂或混悬剂。口服片剂可以包含与相容的药学上可接受的赋形剂(诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)混合的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨糖醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在的话，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果希望的话，片剂可以用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包被以延迟在胃肠道中的吸收，或者可以用肠溶衣进行包被。
用于口服给予的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可以将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过将活性成分与以下各项混合来制备：水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇。
用于口服给予的液体可以呈混悬剂、溶液、乳剂或糖浆的形式，或者可以冻干或呈现为干产物用于在使用前用水或其他合适的媒介物重构。此类液体组合物可以任选地含有：药学上可接受的赋形剂，诸如助悬剂(例如，山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油(例如，杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；以及如果希望的话，调味剂或着色剂。
在另一方面，所述组合物包含奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％的奥希替尼或其盐。
在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％的考比希替尼或其盐。
在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％、或大于约75％、或大于约80％、或大于约85％、或大于约90％的帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9或3:1:10。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约2:1:4。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐和考比替尼或其盐的比率在约2:3至4:1的范围内。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约40:125至80:75的范围内。在一些实施方案中，按重量计考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约20:125至60:75的范围内。
在另一方面，所述组合物包含奥希替尼、考比替尼、TAK-733、曲美替尼或帕博西尼的盐。在一些实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性例子包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、甲磺酸苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含奥希替尼、考比替尼和帕博西尼的甲磺酸盐。在一些实施方案中，所述组合物包含奥希替尼、考比替尼和帕博西尼的富马酸盐。在另一方面，所述组合物包含奥希替尼、考比替尼、TAK-722或帕博西尼的溶剂化物。
在另一方面，所述组合物包含奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％的奥希替尼或其盐。
在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％的TAK-733或其盐。
在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％、或大于约75％、或大于约80％、或大于约85％、或大于约90％的帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9或3:1:10。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐和TAK-733或其盐在所述组合物中的比率在约5:2至10:1的范围内。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率在约40:125至80:75的范围内。在一些实施方案中，按重量计TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率在约8:125至16:75的范围内。
在另一方面，所述组合物包含奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％的奥希替尼或其盐。
在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约20％、或大于约25％、或大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％的曲美替尼或其盐。
在一些实施方案中，所述组合物按重量计包含大于约30％、或大于约35％、或大于约40％、或大于约45％、或大于约50％、或大于约55％、或大于约60％、或大于约65％、或大于约70％、或大于约75％、或大于约80％、或大于约85％、或大于约90％的帕博西尼或其盐。
在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约15:1:10、20:1:10、25:1:10、30:1:10、35:1:10、40:1:10、50:1:10、15:1:20、20:1:20、25:1:20、30:1:20、35:1:20、40:1:20、50:1:20、15:1:30、20:1:30、25:1:30、30:1:30、35:1:30、40:1:30、50:1:30或40:1:50。在一些实施方案中按重量计奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约15:1:12。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐和曲美替尼或其盐在所述组合物中的比率为约20:1至160:1的范围。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约40:125至80:75的范围。在一些实施方案中，按重量计曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约1:250至2:75的范围。
IV.试剂盒
本文还提供了包含以下各项的试剂盒：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂(例如，TAK-733、曲美替尼或考比替尼)；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(例如，帕博西尼)；其中所述试剂盒不包含BRAF抑制剂。在一些实施方案中，所述试剂盒由以下各项组成：(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如，奥希替尼或西妥昔单抗)；(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂(例如，TAK-733、曲美替尼或考比替尼)；和(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(例如，帕博西尼)。所述试剂盒可以在本文所述的方法中用于治疗具有BRAF突变的癌症和延缓其进展。在一些实施方案中，所述试剂盒不包含BRAF抑制剂。所述试剂盒可以包含本文所述的任何组合物。
本文还提供了包含奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含奥希替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含考比替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的一种组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐分开配制。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制用于口服给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成相同形式，诸如固体或液体形式。在一些实施方案中，根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。
在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒提供的奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9或3:1:10。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约2:1:4。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐和考比替尼或其盐的比率在约2:3至4:1的范围内。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约40:125至80:75的范围内。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约20:125至60:75的范围内。
本文还提供了包含西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含西妥昔单抗和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含考比替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的两种或更多种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐分开配制。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制用于口服给予。在一些实施方式中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成相同形式，诸如固体或液体形式。在一些实施方案中，根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。在一些实施方案中，将西妥昔单抗配制用于经由静脉内输注给予。在一些实施方案中，将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物。
在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒提供的西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约1:1:1:、2:1:1、3:1:1、4:1:1:、1:2:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9、3:1:10、4:1:2、4:1:3、4:1:4、4:1:5、4:1:6、4:1:7、4:1:8、4:1:9、4:1:10、5:1:1、5:1:2、5:1:3、5:1:4、5:1:5、5:1:6、5:1:7、5:1:8、5:1:9、5:1:10、6:1:1、6:1:2、6:1:3、6:1:4、6:1:5、6:1:6、6:1:7、6:1:8、6:1:9或6:1:10。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约20:3:6。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中西妥昔单抗和考比替尼或其盐的比率为约85:60至85:2的范围。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中西妥昔单抗和帕博西尼或其盐的比率为约17:25至34:3的范围。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约20:125至60:75的范围。
本文还提供了包含西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含西妥昔单抗和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含TAK-733或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
在一些实施方案中，将西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的一种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的两种或更多种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐分开配制。在一些实施方案中，将TAK-733或其盐和/或帕博西尼或其盐配制用于口服给予。在一些实施方案中，将TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成相同形式，诸如固体或液体形式。在一些实施方案中，根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，将西妥昔单抗、TAK-733或其盐和/或帕博西尼或其盐在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。在一些实施方案中，将西妥昔单抗配制用于经由静脉内输注给予。在一些实施方案中，将TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物。
在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒提供的西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约5:1:5:、10:1:5、15:1:5、20:1:5:、10:2:1、10:1:2、10:1:3、10:1:4、10:1:5、10:1:6、10:1:7、10:1:8、5:1:9、10:1:10、15:1:2、15:1:3、15:1:4、15:1:5、15:1:6、15:1:7、15:1:8、15:1:9、15:1:10、20:1:1、20:1:2、20:1:3、20:1:4、20:1:5、20:1:6、20:1:7、20:1:8、20:1:9或20:1:10。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约20:1:6。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中西妥昔单抗和TAK-733或其盐的比率在约85:16至850:8的范围内。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中西妥昔单抗和帕博西尼或其盐的比率在约17:25至34:3的范围内。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约8:125至16:75的范围内。
本文还提供了包含奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含奥希替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含TAK-733或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的一种组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐分开配制。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和/或帕博西尼或其盐配制用于口服给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐配制成相同形式，诸如固体或液体形式。在一些实施方案中，根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，将奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和/或帕博西尼或其盐在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。
在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒提供的奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、1:2:1、1:1:2、1:1:3、1:1:4、1:1:5、1:1:6、1:1:7、1:1:8、1:1:9、1:1:10、2:1:2、2:1:3、2:1:4、2:1:5、2:1:6、2:1:7、2:1:8、2:1:9、2:1:10、3:1:1、3:1:2、3:1:3、3:1:4、3:1:5、3:1:6、3:1:7、3:1:8、3:1:9或3:1:10。在一些实施方案中按重量计奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约3:1:6。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐和TAK-733或其盐的比率在约5:2至10:1的范围内。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约40:125至80:75的范围内。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐的比率在约8:125至16:75的范围内。
本文还提供了包含西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含西妥昔单抗和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含曲美替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
在一些实施方案中，将西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的一种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的两种或更多种组合物。在一些实施方案中，将西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐分开配制。在一些实施方案中，将曲美替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制用于口服给予。在一些实施方案中，将曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成相同形式，诸如固体或液体形式。在一些实施方案中，根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，将西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。在一些实施方案中，将西妥昔单抗配制用于经由静脉内输注给予。在一些实施方案中，将曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成用于口服给予的一种组合物。
本文还提供了包含奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含奥希替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含曲美替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。在一些实施方案中，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成试剂盒中的一种组合物。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐分开配制。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐配制用于口服给予。在一些实施方案中，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制成相同形式，诸如固体或液体形式。在一些实施方案中，根据本领域已知的制备各种剂型的常规方法，将奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和/或帕博西尼或其盐在合适的药物溶剂或载体中配制成溶液、乳剂、混悬剂、分散剂或包合物(诸如环糊精)，或者与固体载体一起配制成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、小药囊、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、重构用粉剂或胶囊。
在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒提供的奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约15:1:10、20:1:10、25:1:10、30:1:10、35:1:10、40:1:10、50:1:10、15:1:20、20:1:20、25:1:20、30:1:20、35:1:20、40:1:20、50:1:20、15:1:30、20:1:30、25:1:30、30:1:30、35:1:30、40:1:30、50:1:30或40:1:50。在一些实施方案中，按重量计奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐在所述组合物中的比率为约15:1:12。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐和曲美替尼或其盐的比率为约20:1至160:1的范围。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中奥希替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约40:125至80:75的范围。在一些实施方案中，按重量计所述试剂盒中曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐的比率为约1:250至2:75的范围。
在另一方面，所述试剂盒还包括包装插页，所述包装插页包括但不限于用于制备和给予配制品的适当说明、配制品的副作用以及任何其他相关信息。说明可以是任何合适的格式，包括但不限于印刷品、录像带、计算机可读磁盘、光盘或基于互联网的说明的指导。
在另一方面，提供了用于治疗患有或易患本文所述病症的个体的试剂盒，其包括第一容器和用于使用的包装插页，所述第一容器包含一定剂量的如本文所公开的组合物或配制品。所述容器可以是本领域已知并适合于储存和递送静脉内配制品的任何容器。在某些实施方案中，所述试剂盒还包括第二容器，所述第二容器包含药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂等，用于制备待给予个体的配制品。
在另一方面，还可以提供试剂盒，其含有足够剂量的本文所述的组合物(包括其药物组合物)，从而为个体提供持续延长时段(诸如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期或更久)的有效治疗。
在一些实施方案中，所述试剂盒还可以包括多个剂量，并且可以以足以在药房(例如医院药房和配药药房)中存储和使用的量包装。在某些实施方案中，所述试剂盒可以包括一定剂量的至少一种如本文所公开的组合物。
实施例
提供以下实施例来说明而不是限制本发明。本领域技术人员将认识到，可以使用本领域普通技术人员已知的方法来修改以下程序。
实施例1使用条件性重编程细胞池的离体药物测试
来自结直肠癌患者的手术标本是在获得患者知情同意后从北京的医院获得的。患者来源的异种移植肿瘤样本是从用患者的手术肿瘤样本接种的Nod/SCID小鼠获得的。
对于离体药物敏感性测定，从患者组织样品或PDX异种移植肿瘤组织中分离结直肠肿瘤细胞(CRC)。简而言之，使用剪刀将肿瘤组织切成直径小于1mm的小块。将肿瘤碎块转移到装有磁力搅拌棒的无菌100ml三角玻璃烧瓶中。将含有0.25U/ml Liberase DH的10-15ml消化介质添加到切碎的肿瘤组织中以开始酶消化。在适度搅拌下，将酶混合物在37℃下孵育1-2小时。将消化的肿瘤组织通过100μm细胞保持器过滤。将滤液通过40μm细胞保持器重新过滤。收集保留在40μm细胞保持器上的CRC团，用HBSS洗涤两次，然后重悬浮于补充有几种干细胞生长因子的限定的生长培养基中。
收集保留在40-μm细胞保持器上的CRC团，用HBSS洗涤两次，然后重悬浮于补充有细胞生长因子和小分子抑制剂的限定的生长培养基中。在限定的生长培养基中过夜回收CRC团。限定的生长培养基是
Figure BDA0002818970570000471
hESC SFM(限定的无血清和无滋养层的培养基(SFM))，补充有：烟酰胺、Wnt3A、Noggin(骨形态发生蛋白(BMP)抑制剂)、Rspondin-1(Wnt/β-连环蛋白信号传导激动剂)和Y27632(Rho相关的含有卷曲螺旋的蛋白激酶(ROCK-1)抑制剂)。
对于条件性重编程，将回收的癌组织起源的球状体(CTOS)解离成单个细胞，并在细胞培养板中以每孔约3000个细胞接种在滋养细胞/Rock抑制剂(Y27632)共培养系统中，并在37℃下生长3天。
对于离体药物测试，使接种的CRC暴露于奥希替尼(甲磺酸盐)、考比替尼(富马酸盐)和帕博西尼(富马酸盐)的组合72小时。在DMSO中制备所述组合，且培养基中的最终DMSO浓度为0.1％。用于离体药物测试的典型化合物浓度为：奥希替尼0.1-0.5μM，考比替尼0.025-0.2μM和帕博西尼0.125-1μM。
在暴露于药物后，将CRC用5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(Edu)标记，以评估肿瘤细胞增殖率。在存在药物暴露的情况下，标记持续24小时。在对照组中，上皮肿瘤细胞在更换培养基的情况下未进行药物暴露，但类似地用Edu标记。将经标记的CRC在含有0.5％Triton X-100和3％BSA的封闭缓冲液中于4℃下固定并用Hoechst 33342染色过夜。将肿瘤细胞与EpCAM抗体(1:4000)在室温下一起孵育2小时，并用PBST冲洗。随后，将CRC与Alexa
Figure BDA0002818970570000472
647缀合的山羊抗小鼠二抗在室温下一起孵育30分钟，并用PBST冲洗。
通过Click-iT反应检测掺入的Edu，其中在黑暗中将固定的细胞与含有1X Click-iT Edu反应缓冲液、CuSO4和叠氮化物缀合的Alexa Fluor染料的反应混合物一起孵育。将染色的细胞用PBS洗涤两次，然后进行图像采集和分析。
对于图像采集和分析，将染色的肿瘤细胞通过高内涵筛选(HCS)平台(ThermoScientific CellomicsArrayScanXTi HCS读取仪)进行成像。使用10倍物镜收集图像。分析中每个孔对二十五个视野进行成像。从图像中，从HCS读取仪获得了三个荧光信号。蓝色荧光信号记录被Hoechst 33342染色的细胞核信号，绿色荧光信号检测新合成的DNA中掺入的Edu，并且红色荧光信号检测EpCAM阳性上皮细胞群。代表性图像显示于图1中。
使用EpCAM和Edu阳性读数计算MI(最大抑制指数)(表1)。MI＝对照中的Edu阳性细胞/治疗中的Edu阳性细胞。如表1所示，组合疗法对具有BRAF V600E或D581V突变的CRC具有最高特异性。
表1.用组合疗法治疗的CRC的最大抑制指数(MI)
CRC患者ID KRAS突变 BRAF突变 NRAS突变 MI
CKY041 G12D 25
NYL170 G12D 39
NYL-JN-025 G12D 106
ZKB171 G12D 908
CKY048 G13D 3898.57
NYL170(NYP023) G12D 39
NYL102 309
NYL109 1085
NYL161 175
NYL-GZ-076 73.67
NYL-HEB-057 G12D 894.06
NYP066 20.87
NYP069 137.86
NYL132 V600E 17882
ZKB197 V600E 10448
ZKB040 D581V 11311
NYL243 V600E 89
表2示出了组合疗法对具有或不具有BRAF突变的CRC的选择性。选择性(％)＝MI>＝1000的CRC数量/CRC总数*100％
表2组合疗法对CRC中的BRAF突变的选择性
Figure BDA0002818970570000491
表2中呈现的数据表明，具有BRAF突变的结直肠癌细胞对所述药物组合极为敏感，其中与无药物对照相比，4例中有3例具有大于10,000倍的细胞增殖减少。相比之下，11例没有BRAF突变或KRAS/NRAS突变的结直肠癌细胞中有2例具有大于1,000倍的细胞增殖减少，并且都没有大于10,000倍的减少。
实施例2在使用患者NYL132的PDX模型中在组合疗法期间小鼠肿瘤体积减小的测试
所述研究在异种移植肿瘤PDX模型中进行，所述模型用来自BRAFV600E-CRC患者NYL132的手术肿瘤组织建立。组合疗法期间的平均肿瘤体积显示于表3和图2中。简而言之，使用6-8周龄的雌性NOD/SCID小鼠进行研究。将从患者获得的肿瘤样品立即转移到组织保存液中，并切成小碎块。在小鼠的一侧皮下接种所述碎块，以产生称为第1代(P1)的异种移植物。使用相同的程序生成了不同代次的连续异种移植物。当小鼠的平均肿瘤大小达到大约250-300mm3时，将动物随机分配到不同的组，其中每组5只小鼠。将随机化的日期定义为研究第0天。肿瘤体积使用以下公式以mm3表示：V(体积)＝(a×b2)/2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。肿瘤抑制表示为根据下式计算的肿瘤生长抑制(TGI)：TGI＝(1-(Ti-T0)/(Vi-V0))*100％，其中Ti是治疗组在测量日的平均肿瘤体积；T0是治疗组在D0时的平均肿瘤体积；Vi是对照组在测量日的平均肿瘤体积；V0是对照组在D0时的肿瘤体积。组合疗法的TGI值显示于表4和图3中。
表3组合疗法期间的平均肿瘤体积
Figure BDA0002818970570000501
表4组合疗法期间的肿瘤生长抑制
Figure BDA0002818970570000502
Figure BDA0002818970570000511
表3和表4中呈现的数据显示，组合疗法以剂量依赖性方式减小肿瘤体积。数据表明了组合疗法的关键价值，证明了使已建立的肿瘤消退的能力(不仅仅是减慢肿瘤生长速度)，而用于结直肠癌的标准化学疗法方案在BRAF突变型结直肠肿瘤模型中完全无效。
实施例3在使用患者NYL132的PDX模型中在组合疗法期间小鼠的体重
使用BRAFV600E-CRC患者NYL132，遵循与实施例2相同的程序。小鼠的平均体重显示于表5和图4中。
表5组合疗法期间的小鼠体重
Figure BDA0002818970570000512
Figure BDA0002818970570000521
Figure BDA0002818970570000531
表4中呈现的数据显示，组合疗法在动物中是可耐受的，尤其是在显示出明显的体内功效的剂量水平下。
实施例4.在使用患者NYL-GZ-082的PDX模型中在组合疗法期间小鼠的肿瘤体积减小和体重变化的测试
使用BRAFV600E-CRC患者NYL-GZ-082，使用各种组合，遵循与实施例2和3相同的程序。肿瘤体积值和体重变化显示于图5和图6中。两种组合疗法：奥希替尼+考比替尼+帕博西尼和西妥昔单抗+考比替尼+帕博西尼均减小了肿瘤体积。此外，在对照组(图5，三角形)中，在不治疗14天后，肿瘤体积增加至>900mm3。在第15天开始，给予组合疗法(西妥昔单抗+考比替尼+帕博西尼)，并且肿瘤体积快速减小，即使在肿瘤已经生长至大尺寸后。此外，在2个治疗周期中，湿重维持肿瘤消退。
实施例5.在使用患者NYL132的PDX模型中用单独疗法和组合疗法治疗的BRAFV600E-CRC的最大抑制指数(MI)和肿瘤生长抑制(TGI)的比较
使用BRAFV600E-CRC患者NYL132，遵循与实施例2相同的程序。使用EpCAM和Edu阳性读数计算MI(最大抑制指数)(表6)。MI＝对照中的Edu阳性细胞/治疗中的Edu阳性细胞。并且根据下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：TGI＝(1-(Ti-T0)/(Vi-V0))*100％，其中Ti是治疗组在测量日的平均肿瘤体积；T0是治疗组在D0时的平均肿瘤体积；Vi是对照组在测量日的平均肿瘤体积；V0是对照组在D0时的肿瘤体积。
表6.在使用患者NYL132的PDX模型中用单独疗法和组合疗法治疗的BRAFV600E-CRC的MI和TGI值
Figure BDA0002818970570000541
Figure BDA0002818970570000551
图7示出了在使用患者NYL132的PDX模型中在各种单独疗法和组合疗法的治疗期间的肿瘤体积变化。所测试的所有三种组合(1)西妥昔单抗+考比替尼+帕博西尼，(2)奥希替尼+TAK-733+帕博西尼和(3)西妥昔单抗+TAK-733+帕博西尼，在第一治疗周期(21天)中使肿瘤体积减小了>85％(也参见表7)。单重西妥昔单抗治疗仅轻微抑制肿瘤生长(空心三角，从开始到第56天的2周期治疗)，并且单重西妥昔单抗治疗的肿瘤对西妥昔单抗1mg每周(i.p.)、考比替尼5mg/kg和帕博西尼20mg/kg每天(p.o.)的组合持续21天的治疗敏感。
表7.源自BRAFV600E-CRC患者NYL132的PDX模型的肿瘤生长抑制
Figure BDA0002818970570000552
Figure BDA0002818970570000561
实施例6.在使用细胞系HT-29的CDX模型中用单独疗法和组合疗法治疗的BRAFV600E-CRC的最大抑制指数(MI)和肿瘤生长抑制(TGI)的比较
进行源自细胞系HT-29的异种移植物(CDX)体内功效研究。实验程序简述如下。培养足够的供体细胞(HT-29)，并准备进行接种。将悬浮在基质胶中的最少3x106个细胞注射到雌性裸鼠的背侧。当小鼠的肿瘤体积生长到100-300mm3时，根据小鼠的体重和肿瘤生长排除肿瘤形状不规则和健康状况较差的小鼠，并将其余小鼠随机分为多个组，通常每组3-5只小鼠。将随机化的日期定义为研究第0天。肿瘤体积使用以下公式以mm3表示：V(体积)＝(a×b2)/2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。肿瘤抑制表示为根据下式计算的肿瘤生长抑制(TGI)：TGI＝(1-(Ti-T0)/(Vi-V0))*100％，其中Ti是治疗组在测量日的平均肿瘤体积；T0是治疗组在D0时的平均肿瘤体积；Vi是对照组在测量日的平均肿瘤体积；V0是对照组在D0时的肿瘤体积。
使用EpCAM和Edu阳性读数计算MI(最大抑制指数)(表8)。MI＝对照中的Edu阳性细胞/治疗中的Edu阳性细胞。并且根据下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：TGI＝(1-(Ti-T0)/(Vi-V0))*100％，其中Ti是治疗组在测量日的平均肿瘤体积；T0是治疗组在D0时的平均肿瘤体积；Vi是对照组在测量日的平均肿瘤体积；V0是对照组在D0时的肿瘤体积。
表8.在使用细胞系HT-29的CDX模型中用单独疗法和组合疗法治疗的BRAFV600E-CRC的MI和TGI值
样品 浓度(uM) MI ％TGI
奥希替尼 0.5 1.20 16.9639％
阿法替尼 0.2 1.24 19.2409％
考比替尼 0.4 331.41 99.6983％
曲美替尼 0.02 17.16 94.1714％
帕博西尼 0.15 4.64 78.4714％
瑞博西尼 5 11.24 91.1053％
奥希替尼+考比替尼+帕博西尼 0.5+0.4+0.15 23332.49 99.9957％
奥希替尼+考比替尼+瑞博西尼 0.5+0.4+5 12790.35 99.9922％
奥希替尼+曲美替尼+帕博西尼 0.5+0.02+0.15 24849.10 99.9960％
奥希替尼+曲美替尼+瑞博西尼 0.5+0.02+5 24849.10 99.9960％
阿法替尼+考比替尼+帕博西尼 0.2+0.4+0.15 24849.10 99.9960％
阿法替尼+考比替尼+瑞博西尼 0.2+0.4+5 24849.10 99.9960％
阿法替尼+曲美替尼+帕博西尼 0.2+0.02+0.15 6598.97 99.9848％
阿法替尼+曲美替尼+瑞博西尼 0.2+0.02+5 24849.10 99.9960％
图8和图9示出了在使用细胞系HT-29的CDX模型中，在各种单重药剂以及双重和三重组合疗法治疗期间的肿瘤体积变化。所测试的所有四种组合(1)奥希替尼+考比替尼+帕博西尼，(2)西妥昔单抗+考比替尼+帕博西尼，(3)奥希替尼+TAK-733+帕博西尼和(4)西妥昔单抗+TAK-733+帕博西尼在第一治疗周期(21天)中使肿瘤体积减小了>50％。卡培他滨(正方形)和5-FU(虚线圆圈)的化学治疗剂显示无功效，并且肿瘤生长趋势与媒介物对照(三角形)相似。西妥昔单抗、考比替尼和帕博西尼的三重组合以及奥希替尼、考比替尼和帕博西尼的三重组合显示出优于单重治疗(考比替尼)以及考比替尼和奥希替尼的双重组合以及考比替尼和帕博西尼的双重组合的肿瘤生长抑制(也参见表9)。
表9.使用细胞系HT-29的CDX模型的肿瘤生长抑制
Figure BDA0002818970570000581
实施例7.组合疗法的临床研究
在患有具有任一BRAFV600E突变的晚期结直肠癌的患者中进行2期开放标签临床研究。所述研究设计为评价组合疗法(西妥昔单抗+考比替尼+帕博西尼)在晚期结直肠癌患者中的安全性和功效。研究受试者群体包括18-75岁成年男性和女性，其被诊断为具有任一BRAFV600E突变的晚期结直肠癌并且预期存活期长于12个月。
向受试者给予：(1)西妥昔单抗，以10mg/min的最大输注速率以400mg/m2输注120分钟持续1周，随后每周一次250mg/m2；(2)考比替尼，每天口服20-60mg；以及(3)帕博西尼，每天口服75-125mg。监测并评估了生命体征、临床实验室测量值、静息ECG测量值、不良事件和严重不良事件。还监测和评估了总体反应率、疾病控制率、总体存活、反应持续时间和生活质量。研究参数归纳于表10中。
表10
Figure BDA0002818970570000591
Figure BDA0002818970570000601

Claims (64)

1.一种组合物，所述组合物包含：
(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；
(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和
(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂；
其中所述组合物不包含BRAF抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼或其盐，其中所述MEK 1/2抑制剂是考比替尼、曲美替尼、TAK-733或前述任何一种的盐，并且其中所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼或其盐。
3.一种组合物，所述组合物包含(a)奥希替尼或其盐，(b)考比替尼、曲美替尼、TAK-733或前述的盐和(c)帕博西尼或其盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中将所述组合物配制用于口服给予受试者。
6.一种在受试者中治疗癌症或延缓其进展的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的
(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；
(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和
(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂；
其中所述受试者患有癌症或处于患上具有BRAF突变的癌症的风险中。
7.根据权利要求6所述的方法，其中不向所述受试者给予BRAF抑制剂。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼或其盐或西妥昔单抗，其中所述MEK 1/2抑制剂是考比替尼、曲美替尼、TAK-733或前述的盐，并且其中所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼或其盐。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括给予有效量的奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
10.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的奥希替尼或其盐、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。
11.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的奥希替尼或其盐、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
12.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
13.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的西妥昔单抗、TAK-733或其盐和帕博西尼或其盐。
14.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者给予有效量的西妥昔单抗、曲美替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
15.根据权利要求9所述的方法，其中将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在一种组合物中给予。
16.根据权利要求9所述的方法，其中向所述受试者同时给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
17.根据权利要求9所述的方法，其中向所述受试者间歇给予奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
18.根据权利要求12所述的方法，其中将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在两种或更多种组合物中给予。
19.根据权利要求12所述的方法，其中向所述受试者间歇给予西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
20.根据权利要求12所述的方法，其中将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在一种组合物中给予。
21.根据权利要求12所述的方法，其中将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制用于口服给予。
22.根据权利要求12所述的方法，其中向所述受试者同时给予考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
23.根据权利要求6-22中任一项所述的方法，其中所述癌症具有BRAF V600突变或BRAFD581V突变。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述BRAF V600突变是V600E、V600D或V600K。
25.根据权利要求6-24中任一项所述的方法，其中所述癌症是恶性上皮肿瘤或癌。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌选自以下中的一种或多种：腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞状癌、间变性癌、大细胞癌和小细胞癌。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述癌选自以下中的一种或多种：上皮肿瘤、鳞状细胞肿瘤、基底细胞肿瘤、移行细胞癌、腺癌、附件或皮肤附件肿瘤、粘液表皮样肿瘤、囊性、粘液性或浆液性肿瘤、导管、小叶或髓样肿瘤、腺泡细胞瘤和复杂的上皮肿瘤。
28.根据权利要求6-27中任一项所述的方法，其中所述癌症是选自以下中的一种或多种的癌：结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、口腔癌、前列腺癌、生殖系癌、直肠癌、肝癌、肾癌、乳头状甲状腺癌和卵巢癌。
29.根据权利要求6-28中任一项所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是IV期结直肠癌。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述结直肠癌具有BRAF V600E或D581V突变。
32.根据权利要求7-31中任一项所述的方法，其中所述方法的癌细胞生长减少和/或癌细胞杀伤增加比单独给予(a)所述EGFR抑制剂，(b)所述MEK 1/2抑制剂或(c)所述CDK 4/6抑制剂多约20-99％。
33.根据权利要求6-32中任一项所述的方法，其中所述方法使平均肿瘤体积减小了约20-95％。
34.根据权利要求9所述的方法，其中以约40-80mg的日剂量向所述受试者给予奥希替尼或其盐。
35.根据权利要求9所述的方法，其中以约20-60mg的日剂量向所述受试者给予考比替尼或其盐。
36.根据权利要求9所述的方法，其中以约75-125mg的日剂量向所述受试者给予帕博西尼或其盐。
37.根据权利要求12所述的方法，其中将西妥昔单抗按以下方式给予所述受试者：以10mg/min的最大输注速率在120分钟内输注约400mg/m2的周剂量，随后以10mg/min的最大输注速率在60分钟内输注250mg/m2的周剂量。
38.根据权利要求6-37中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
39.根据权利要求6-38中任一项所述的方法，其中所述方法使肿瘤体积减小了至少约85％。
40.一种试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；
(b)丝裂原激活蛋白激酶(MEK)1/2抑制剂；和
(c)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂；
其中试剂盒不包含BRAF抑制剂。
41.根据权利要求40所述的试剂盒，其中所述EGFR抑制剂是奥希替尼或其盐或西妥昔单抗，其中所述MEK 1/2抑制剂是考比替尼、曲美替尼、TAK-733或前述的盐，并且其中所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼或其盐。
42.一种试剂盒，所述试剂盒包含(a)奥希替尼或其盐或西妥昔单抗，(2)考比替尼、曲美替尼、TAK-733或前述的盐，和(3)帕博西尼或其盐。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含奥希替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
44.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含考比替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
45.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含帕博西尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
46.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含曲美替尼或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
47.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含TAK-733或其盐和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
48.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含西妥昔单抗和药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。
49.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中将奥希替尼或其盐配制用于口服给予受试者。
50.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中将考比替尼或其盐配制用于口服给予受试者。
51.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中将帕博西尼或其盐配制用于口服给予受试者。
52.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中将曲美替尼或其盐配制用于口服给予受试者。
53.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中将TAK-733或其盐配制用于口服给予受试者。
54.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中试剂盒包含奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
55.根据权利要求54所述的试剂盒，其中将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制于一种组合物中。
56.根据权利要求54所述的试剂盒，其中将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制用于同时给予受试者。
57.根据权利要求54所述的试剂盒，其中将奥希替尼或其盐、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制用于间歇给予受试者。
58.根据权利要求41或权利要求42所述的试剂盒，其中试剂盒包含西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
59.根据权利要求58所述的试剂盒，其中将西妥昔单抗配制用于静脉内给予受试者。
60.根据权利要求58所述的试剂盒，其中将西妥昔单抗、考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制于两种或更多种组合物中。
61.根据权利要求58所述的试剂盒，其中将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制用于口服给予。
62.根据权利要求58所述的试剂盒，其中将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐在一种组合物中给予。
63.根据权利要求58所述的试剂盒，其中将考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐配制用于口服给予。
64.根据权利要求58所述的试剂盒，其中向所述受试者同时给予考比替尼或其盐和帕博西尼或其盐。
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