TW202136220A - 作為ｈｄａｃ抑制劑之３－烷基－４－醯胺基－雙環〔４，５，０〕羥肟酸 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑，其適用於治療與HDAC(例如HDAC6)相關之疾病或病症，其具有式I：
Figure 109141255-A0202-11-0001-2
，其中R、L、X1、X2、 X3、X4、Y1、Y2、Y3及Y4在本文中描述。

Description

作為HDAC抑制劑之3-烷基-4-醯胺基-雙環[4,5,0]羥肟酸
[相關申請案的交叉參考]
本申請案主張2015年2月2日申請之美國臨時申請案第62/110,716號及2015年8月14日申請之美國臨時申請案第62/205,438號之優先權益，其兩者均以引用的方式併入本文中。
本發明係關於鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑，其適用於治療與HDAC相關之疾病或病症，所述疾病或病症包含細胞增殖疾病(例如，癌症)、神經及發炎性疾病。特定言之，本發明係關於抑制HDAC之化合物及組合物、治療與HDAC相關之疾病之方法及合成此等化合物之方法。
HDAC家族之多種成員需要鋅(Zn)來適當地 起作用。舉例而言，同功酶組蛋白脫乙醯基酶6(HDAC6)為具有組蛋白脫乙醯基酶活性之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。其他家族成員包含HDAC 1-5及7-11。(De Ruijter等人，Biochem.J.2003.370；737-749)。
HDAC6已知使以下各者脫乙醯基化且與以下各者相關：α-微管蛋白、皮動蛋白、熱休克蛋白90、ß-索烴素、葡萄糖調節蛋白78kDa、肌凝蛋白重鏈9、熱休克同源蛋白70及dnaJ同系物子族A成員1(綜述於Li等人，FEBS J.2013,280：775-93；Zhang等人，Protein Cell.2015,6(1)：42-54中)。HDAC6抑制可具有潛在益處之疾病包含癌症(綜述於Aldana-Masangkay等人，J.Biomed.Biotechnol.2011,875824中)，特定言之：多發性骨髓瘤(Hideshima等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005,102(24)：8567-8572)；肺癌(Kamemura等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,374(1)：84-89)；卵巢癌(Bazzaro等人，Clin.Cancer Res.2008,14(22)：7340-7347)；乳癌(Lee等人，Cancer Res.2008,68(18)：7561-7569；Park等人，Oncol.Rep.2011,25：1677-81；Rey等人，Eur.J.Cell Biol.2011,90：128-35)；前列腺癌(Seidel等人，Biochem.Pharmacol.2015(15)00714-5)；胰臟癌(Nawrocki等人，Cancer Res.2006,66(7)：3773-3781)；腎癌(Cha等人，Clin.Cancer Res.2009,15(3)：840-850)；肝細胞癌(Ding等人，FEBS Lett.2013,587：880-6；Kanno等人，Oncol.Rep.2012,28：867-73)； 淋巴瘤(Ding等人，Cancer Cell Int.2014,14：139；Amengual等人，Clin Cancer Res.2015,21(20)：4663-75)；及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)(Fiskus等人，Blood 2008,112(7)：2896-2905)及急性淋巴母細胞性白血病(ALL)(Rodriguez-Gonzalez等人，Blood 2008,1 12(1 1)：摘要1923)。
HDAC6之抑制亦可在心血管疾病中具有一定作用，所述心血管疾病包含壓力超負荷、慢性缺血及梗塞-再灌注損傷(Tannous等人，Circulation 2008,117(24)：3070-3078)；細菌感染，包含由致腎盂腎炎大腸桿菌(Escherichia coli)所導致之細菌感染(Dhakal及Mulve,J.Biol.Chem.2008,284(1)：446-454)；由細胞內蛋白質聚集體之積聚所導致之神經疾病，諸如阿茲海默氏(Alzheimer's)、帕金森氏(Parkinson's)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)(綜述於Simoes-Pires等人，Mol.Neurodegener.2013,8：7中)，或由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應力誘發之神經元或軸突退化症(Rivieccio等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009,106(46)：19599-195604)；及經由增加之T細胞介導免疫耐受性、至少部分經由對調節T細胞之效應的發炎及自體免疫疾病，包含類風濕性關節炎、牛皮癬、脊椎炎、關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、狼瘡、結腸炎及移植物抗宿主疾病(綜述於Wang等人，Nat.Rev.Drug Disc.2009 8(12)：969-981；Vishwakarma等人，Int Immunopharmacol. 2013,16：72-8；Kalin等人，J.Med.Chem.2012,55：639-51)；及纖維化疾病，包含腎纖維化(Choi等人，Vascul.Pharmacol.2015 72：130-140)。
四種HDAC抑制劑當前經批准用於治療一些癌症。此等為辛二醯苯胺羥肟酸(伏立諾他(Vorinostat)；Zolinza®)，用於治療皮膚T細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤；羅米地辛(Romidepsin)(FK228；FR901228；Istodax®)，用於治療周邊T細胞淋巴瘤；帕比司他(Panobinostat)(LBH-589；Farydak®)，用於治療多發性骨髓瘤；及貝林諾他(belinostat)(PXD101；Beleodaq®)，用於治療周邊T細胞淋巴瘤。然而，此等藥物具有有限有效性且可能會引起不希望的副作用。因此，需要具有改良之安全性-功效概況之藥物。
鑒於HDAC6於增生性疾病、神經疾病及發炎性疾病之治療中之複雜功能及其潛在效用，需要具有良好治療特性之HDAC抑制劑(例如，HDAC6抑制劑)。
本發明之一個態樣係關於式I化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0004-5
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中：
X1獨立地為CR1R2、NR3、O或C=O；
X2及X4各獨立地為CR1R2、C=O、S(O)或SO2；
X3為CR1'R2'；
其中X4、X2及X1不同時均為CR1R2；
Y1及Y4不鍵結至-C(O)NHOH且各獨立地為N或CR1；
Y2及Y3當不鍵結至-C(O)NHOH時各獨立地為N或CR1，且Y2及Y3當鍵結至-C(O)NHOH時為C；
L為-C(O)-、-C(O)(CR1R2)m-或-C(O)(CR1R2)mO-，其中L經由羰基鍵結至環氮；
R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1或-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基取代，其限制條件為R不經由氮原子鍵結至L；
R1及R2在每次出現時獨立地為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；
或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合形成螺環、螺雜環或螺環烯基；
或R1及R2當在相鄰原子上時可組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基或環烯基；
或R1及R2當在不相鄰原子上時可組合形成橋接環烷基或雜環烷基；
R1'及R2'在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷 基、雜環基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；
或R1'及R2'可與其兩者所連接之碳原子組合形成螺環、螺雜環或螺環烯基；
或R1'及R2'可與相鄰原子上之R1或R2組合形成雜環、環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基或環烯基；
或R1'及R2'可與不相鄰原子上之R1或R2組合形成橋接環烷基或雜環烷基；
R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷 基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；
R5在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；
各n獨立地且在每次出現時為0至6之整數；及
各m獨立地且在每次出現時為1至6之整數；及
其限制條件為當X2及X4均為C=O時，X1不為NR3。
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之 個體的與HDAC(例如HDAC6調節)相關之疾病或病症之方法，其包括向所述個體投與有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制HDAC(例如HDAC6)之方法。所述方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I化合物。
本發明之另一態樣係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。
本發明之另一態樣係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。
本發明之另一態樣係針對醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。所述醫藥組合物可有效治療有需要之個體的與HDAC(例如，HDAC6調節)相關之疾病或病症。所述醫藥組合物可包括本發明之用於治療本文所描述之疾病的化合物。所述組合物可含有至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其用於製造供治療與HDAC相關之疾病用之藥物。
本發明亦提供治療人類疾病或病症之方法，所述疾病或病症包含(但不限於)腫瘤、神經、發炎性、 自體免疫、感染性、代謝、血液學或心血管疾病或病症。
本發明亦提供適用於抑制鋅依賴性HDAC酶(例如HDAC6)之化合物。此等化合物亦可適用於治療疾病，包含癌症。
本發明進一步提供可抑制HDAC(例如，HDAC6)之化合物。在一些實施例中，相對於其他已知HDAC(例如HDAC6)抑制劑，本發明之化合物之功效-安全概況可得到改良。另外，本發明技術亦具有能夠用於多種不同類型之疾病的優勢，所述疾病包含癌症及非癌症適應症。熟習此項技術者將在閱讀以下實施方式後顯而易知本發明技術之額外特徵及優勢。
HDAC6為具有兩個催化域之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。HDAC6可與非組蛋白蛋白質相互作用且使其脫乙醯基化，所述蛋白質包含HSP90及α-微管蛋白。HSP90之乙醯化與HSP90之功能缺失相關。HDAC6亦牽涉於摺疊異常蛋白質降解為聚集體之一部分。因此，HDAC6之抑制可具有可在某些疾病(諸如癌症)之發展中起一定作用的下游效應。本發明提供HDAC(例如，HDAC6)之抑制劑及使用其治療疾病之方法。
在本發明之第一態樣中，描述式I化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0011-6
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中R、L、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3及Y4如上文所描述。
本發明之細節闡述於以下隨附描述中。儘管可使用與本文中所描述類似或等效之方法及材料來實踐或測試本發明，但現描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將由說明書及申請專利範圍變得顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包含複數。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案均以全文引用之方式併入本文中。
定義
本發明中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」以指一個或多於一個(例如，至少一個)文法冠詞對象。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
除非另外指示，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」任一者。
術語「視情況經取代」理解為意謂給定化學部分(例如烷基)可(但無需)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(例如純烴)。或者，同一視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在任何點處沿鏈鍵合至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂既定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但未必具有任何其他官能基。
術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單一位置處接合(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如，1至5個取代基)取代。例示性取代基包含(但不限於)-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基可自身視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性 環系統包含茚滿基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至24個環原子之單價單環芳基或含有一或多個選自N、S、P及O之環雜原子、剩餘環原子為C之多環芳基。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、S、P及O。芳基視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。實例包含(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、
Figure 109141255-A0202-12-0013-183
烷基、硫代
Figure 109141255-A0202-12-0013-184
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-
Figure 109141255-A0202-12-0013-185
啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]
Figure 109141255-A0202-12-0013-186
啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b] 嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-
Figure 109141255-A0202-12-0014-187
啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包含吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、
Figure 109141255-A0202-12-0014-188
烷基、硫代
Figure 109141255-A0202-12-0014-189
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基及二氫苯并噁烷基。
「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴。C1-C6烷基含有1至6個碳原子。C1-C6烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。烯基可在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂與直鏈烯基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或丙 基。例示性烯基包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2-C6烯基為含有2與6個之間的碳原子之烯基。
術語「炔基」意謂含有碳-碳參鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。炔基可在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂與直鏈炔基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或丙基。例示性炔基包含乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2-C6炔基為含有2與6個之間的碳原子之炔基。
術語「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降
Figure 109141255-A0202-12-0015-190
烷基、降
Figure 109141255-A0202-12-0015-191
烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。C3-C8環烷基為含有3與8個之間的碳原子之環烷基。環烷基可為稠合(例如，十氫萘)或橋連的(例如，降
Figure 109141255-A0202-12-0015-192
烷)。
術語「環烯基」意謂含有3-18個碳原子之單環非芳族不飽和碳環。環烯基之實例包含(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降
Figure 109141255-A0202-12-0015-193
烯基。C3-C8環烯基為含有3與8個之間的碳原子之環烯基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳及取自氧、氮或硫之雜原子之單環或多環3至24員環，且其中在環碳或雜原子之中不共用非定域π電子(芳香性)。雜環基環包含(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、 噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、
Figure 109141255-A0202-12-0016-194
烷基及高
Figure 109141255-A0202-12-0016-195
烷基。雜環基或雜環烷基環亦可為稠合或橋連的，例如，可為雙環。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。
術語「羰基」係指構成碳原子雙鍵結至氧原子之官能基。其可在本文中縮寫為「側氧基」、C(O)或C=O。
「螺環」或「螺環的」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包含螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可稠合至另一環碳環、雜環、芳環或雜芳環。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如，O、N、S或P)取代。C3-C12螺環為含有3與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺環雜環」或「螺雜環」理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如，至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。
本發明亦包含醫藥組合物，其包括有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑。代表性「醫藥學 上可接受之鹽」包含例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
術語「立體異構體」係指具有相同原子數量及類型且彼等原子之間共用相同鍵連通性，但三維結構不同之化合物組。術語「立體異構體」係指此組化合物之任何成員。
術語「非對映異構體」係指無法藉由圍繞單鍵旋轉可重疊製得之立體異構體組。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環系統上之內取代及外取代及含有多個具有不同相對組態之立體對稱中心之化合物視為非對映異構體。術語「非對映異構體」係指此組化合物之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或非對映異構體混合物。在一些情況下，此等非對映異構體分離，且在其他情況下，波浪鍵用以指示其中組態為可變的結構元件。
術語「對映異構體」係指為彼此之不可重疊鏡像之一對立體異構體。術語「對映異構體」係指此立體異構體對之單一成員。術語「外消旋」係指對映異構體對之1：1混合物。
術語「互變異構體」係指具有相同原子數量及類型，但鍵連通性不同且彼此平衡之化合物組。「互變異構體」為此組化合物之單一成員。典型地繪製單一互變異構體，但應理解，此單一結構意謂表示可能存在之所有可能的互變異構體。實例包含烯醇-酮互變異構。當繪製酮時，應理解，烯醇及酮形式均為本發明之一部分。
當與化合物結合使用時，「有效量」為對於治療或預防如本文所描述之個體之疾病有效之量。
如本發明所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分的材料、組 合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一種症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指示，否則術語「病症」在本發明中用以意謂術語疾病、病狀或疾病且其可與所述術語互換地使用。
如本發明中所使用之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指向個體直接投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向個體投與所述化合物或所述化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物之前藥衍生物或類似物，其可在個體身體內形成當量活性化合物。
如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如，藉由水解)活體內轉化成所揭示化合物之化合物。此外，如本文所使用，前藥為體內非活性，但典型地在自胃腸道吸收期間或在自胃腸道吸收之後在體內轉化成活性化合物的藥物。在體內將前藥轉化成活性化合物可以化學或生物(例如，使用酶)方式進行。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的所述溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包含(但不限 於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包含含有化學計量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式出現。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
在本發明之另一實施例中，描述式IA化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0020-7
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體；其中R、L、X1、X2、X3、X4、Y1、Y3及Y4如上文在式I中所定義。
在式IA化合物之一個實施例中，X4為CR1R2。
在式IA化合物之另一實施例中，X1為NR3、O或C=O。
在式IA化合物之另一實施例中，X1為O。
在式IA化合物之另一實施例中，X1為O且X4為CR1R2。
在本發明之一些實施例中，式IA化合物可為式IA-1化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0021-8
舉例而言，在式IA-1之一些實施例中，化合物可為式IA-1a、式IA-1b、式IA-1c、式IA-1d、式IA-1e或式IA-1f化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0021-9
Figure 109141255-A0202-12-0022-10
Figure 109141255-A0202-12-0022-11
Figure 109141255-A0202-12-0022-13
Figure 109141255-A0202-12-0022-14
Figure 109141255-A0202-12-0023-15
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-2化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0023-16
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-3化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0023-17
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-4化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0024-19
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-5化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0024-18
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-6化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0025-20
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-7化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0025-21
在式IA化合物之其他實施例中，化合物為式IA-8化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0025-22
在式IA化合物之另一實施例中，化合物亦為式IA-9化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0026-23
在式IA化合物之另一實施例中，化合物為式IA-10化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0026-24
在式IA化合物之另一實施例中，化合物為式IA-11化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0027-25
在本發明之一個實施例中亦揭示式IB化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0027-26
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、對映異構體及異構體，其中R、L、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2及Y4如上文在式I中所定義。
在式IB化合物之一個實施例中，X4為CR1R2。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為NR3、O或C=O。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為O。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為O且 X4為CR1R2。
在式IB化合物之另一實施例中，X1為N，X2為C=O，且X4為CR1R2。
在本發明之一些實施例中，式IB化合物可為式IB-1化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0028-27
在式IB化合物之其他實施例中，化合物為式(IB-2)化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0028-28
舉例而言，在一些實施例中，本發明化合物可為式IB-2a化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0029-29
在式IB化合物之其他實施例中，化合物亦可為式IB-3化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0029-30
在式IB化合物之其他實施例中，化合物為式(IB-4)化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0029-31
在式IB化合物之另一實施例中，化合物亦為式IB-5化合物：
Figure 109141255-A0202-12-0030-32
在式(I)之一些實施例中，X1為O。在另一實施例中，X1為O且X2為CR1R2。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，且X3為CR1'R2'。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，且X4為CR1R2。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，且Y1為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2， Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形 成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為C。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為 -C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在式(I)之一些實施例中，X1為NR3。在另一實施例中，X1為NR3且X2為C=O。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，且X3為CR1'R2'。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，且X4為CR1R2。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，且Y1為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。在另一實施例中，X1為 NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為 -C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，且Y3為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2， Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，且Y1為N。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。在另一實施例中，X1為O， X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N1，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施 例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為C。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m- ，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N1，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，且Y1為N。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，且Y2為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1， Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為 CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為CR1，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，且Y3為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為 NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為CR1，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為N。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3 為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為 N。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為 CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，且Y4為N。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為 -C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，且Y4為N。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6 烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為CR1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為N。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N1，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N， Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為N。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N， Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N1，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為O，X2為CR1R2，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，且Y4為N。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，且Y2為C。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為 CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為CR1，Y4為N，Y2為C，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，且Y4為N。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'， X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，且Y2為CR1。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)m-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)m-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，且L為-C(O)(CR1R2)mO-。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-， 且R1為H或-C1-C6烷基。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，X3為CR1'R2'，X4為CR1R2，Y1為N，Y3為C，Y4為N，Y2為CR1，L為-C(O)(CR1R2)mO-，且R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烷基或雜環烷基。
在式(I)之一些實施例中，X2為CR1R2；R1為-H或-C1-C6烷基；且R2為-H、-R3、芳基或視情況經一或多個選自側氧基、-OR3及-NR3R4之取代基取代之-C1-C6烷基。
在式(I)之一些實施例中，X3為CR1'R2'；R1'為-H或-C1-C6烷基；且R2'為-H、雜環基或視情況經一或多個選自鹵素、芳基及-OR3之取代基取代之-C1-C6烷基。
在式(I)之一些實施例中，R1及R2與其兩者連接之原子組合形成螺環。在另一實施例中，R1及R2與其兩者連接之原子組合形成螺雜環。在另一實施例中，R1及R2與其兩者連接之原子組合形成螺環烯基。
在式(I)之一些實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成雜環。在另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成環烷基。在另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成環烯基。在另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成芳基。在另一實施例中，R1及R2當在相鄰原子上時組合形成含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基。
在式(I)之一些實施例中，R1及R2當在不 相鄰原子上時組合形成橋接環烷基。在另一實施例中，R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成橋接環烯基。在另一實施例中，R1及R2當在不相鄰原子上時組合形成雜環烷基。
在式(I)之一些實施例中，R1'及R2'與其兩者連接之碳原子組合形成螺環。在另一實施例中，R1'及R2'與其兩者連接之碳原子組合形成螺雜環。在另一實施例中，R1'及R2'與其兩者連接之碳原子組合形成螺環烯基。
在式(I)之一些實施例中，R1'及R2'與相鄰原子上之R1或R2組合形成雜環。在另一實施例中，R1'及R2'與相鄰原子上之R1或R2組合形成環烷基。在另一實施例中，R1'及R2'與相鄰原子上之R1或R2組合形成芳基。在另一實施例中，R1'及R2'與相鄰原子上之R1或R2組合形成含有1至5個選自由N、S、P或O組成之群的雜原子的雜芳基。在另一實施例中，R1'及R2'與相鄰原子上之R1或R2組合形成環烯基。
在式(I)之一些實施例中，R1'及R2'與不相鄰原子上之R1或R2組合形成橋接環烷基。在另一實施例中，R1'及R2'與不相鄰原子上之R1或R2組合形成橋接雜環烷基。
在式(I)之一些實施例中，n為1至6。在另一實施例中，n為0至5。在另一實施例中，n為0至4。在另一實施例中，n為1至4。在另一實施例中，n為0至3。在另一實施例中，n為0至2。在另一實施例中， n為0或1。在另一實施例中，n為1或2。
在式(I)之一些實施例中，m為1至6。在另一實施例中，m為1至5。在另一實施例中，m為1至4。在另一實施例中，m為1至3。在另一實施例中，m為1或2。在另一實施例中，m為2或3。在另一實施例中，m為2至4。
在式(I)之一些實施例中，X4、X2及X1不同時均為CR1R2。
在式(I)之一些實施例中，X1為O，X2為CR1R2，且X4為CR1R2。在另一實施例中，X2為C=O，X4為C=O，且X1為CR1R2。在另一實施例中，X1為NR3，X2為C=O，且X4為CR1R2。
在一說明性實施例中，式I化合物為：
4-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2,6-二甲基苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
N-羥基-4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-(丙胺基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-2,3,4,5-四 氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(3-(二甲胺基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
7-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯；
7-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯5,5-二氧化物；
(S)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-苯甲醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-特戊醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-乙醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-甲醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
3-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；
N-羥基-4-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
8-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯；
N-羥基-4-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
6-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯；
N-羥基-4-(2-氮雜螺[4.4]壬烷-6-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
2-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；
N-羥基-4-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
3-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；
4-(2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
9-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯；
2-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯；
N-羥基-4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
1-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯；
(R)-N-羥基-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-乙醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-乙醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-甲醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-3,3-二甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-乙醯基-N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-乙醯基-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-乙醯基-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環戊烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
(R)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
4-(環己羰基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1H-吲哚-5-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-苯基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-甲氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-苯氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2,4-二甲氧基苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(苯并呋喃-5-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-(N-嗎啉基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(環丙烷羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(環丁烷羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-環己基-2-苯基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(2-苯氧基苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(3-氯苯氧基)乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4,4,4-三氟丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(環戊烷羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-異丁醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(N-嗎啉基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(4-氟苯基)丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2,3-二氫-1H-茚-2-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-苯基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯氧基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯氧基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(2-側氧基-3-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-異丁氧基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(4,4-二氟環己烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(N-甲基-N-(甲磺醯基)甘胺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-環丙基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-羥基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-羥基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-環己基-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-2-(萘-2-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯基-2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-羥基-3-甲基-2-苯基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(第三丁氧基)-2-苯基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲氧基-2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-苯氧基-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(2-側氧基哌啶-1-基)-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(4-異丁氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-甲氧基環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(吡啶-2-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-(吡啶-3-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(3,3-二氟環戊烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-((1H-咪唑-1-基)甲基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-甲基-3-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基環戊烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-苯基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-苯甲基環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲氧基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(苯磺醯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-(4-氟苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-(4-氯苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-(3-氯苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-(2-氯苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(吡啶-4-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(吡嗪-2-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-苯氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(1-((1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-(噻吩-2-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-8-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲醯胺；
8-(環己羰基)-N-羥基-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲醯胺；
(R)-N-羥基-2-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-2-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-甲醯基-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲醯胺；
(S)-3-乙基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5- 四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((1s,4R)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((1r,4S)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(1-甲醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)- 3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(3-乙基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(3-(4-氟苯氧基)丙醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((1s,4R)-4-(三氟甲氧基)環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((1r,4S)-4-(三氟甲氧基)環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((1s,3R)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((1r,3S)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(3-(苯甲氧基)環丁烷-1-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(環己羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(4-氟苯甲醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-丙醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4] 噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(環丙烷羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(環丁烷羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(環戊烷羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-異丁醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環庚烷-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-N-羥基-4-(2-異丙基四氫呋喃-3-羰基)-3-甲基- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-((2R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-4-((2S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((1r,3S)-3-苯氧基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((1s,3R)-3-苯氧基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((2R,3S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((2S,4S)-2-異丙基四氫-2H-哌喃-4-羰 基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-苯甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(3-(4-氟苯基)-2,2-二甲基丙醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(3-乙基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
4-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(2-艸米基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N8-羥基-N2,N2-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-2,8-二甲醯胺；
(R)-N-羥基-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5- 四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((1s,4R)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-((1r,4S)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-3-甲基四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(2R,5R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(2S,5S)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；或
N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺。
在一說明性實施例中，式I化合物為：
(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-((三氟甲氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(R)-N-羥基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-((三氟甲氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-N-羥基-3,5-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(3S)-N-羥基-3,5-二甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
(S)-6-氟-N-羥基-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；或
(S)-6-氟-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺。
在本發明之另一實施例中，式I化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構體。 在其他實施例中，化合物為(R)-對映異構體。在一些實施例中，(R)-或(S)-對映異構組態可指派給各分子。在其他實施例中，儘管分子之對映異構純化或分離，(R)-或(S)-對映異構組態可不指派給分子。在其他實施例中，式I化合物可為(+)或(-)對映異構體。
應理解，所有異構形式(包含其混合物)均包含於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z組態或順式或反式組態。若化合物含有雙取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包含所有互變異構形式。在一些實施例中，順式或反式組態可指派給各分子。在其他實施例中，儘管非對映異構體之化學純化或分離，順式或反式組態可不指派給分子。
合成所揭示化合物之方法
本發明化合物可藉由多種方法，包含標準化學方法製得。適合合成途徑描繪於以下所給流程中。
式I化合物可藉由如部分由以下合成流程及實例所闡述之有機合成技術中已知之方法而製備。在下文描述之流程中，充分理解，根據通用原則或化學方法需要時利用敏感或反應性基團之保護基。保護基根據有機合成之標準方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999)操作。此等基團在化合物合成之適宜階段使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法移除。選擇製程以及反應 條件及其執行次序應與式I化合物之製備一致。
熟習此項技術者應辨識式I化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體(除非在合成中規定)且不僅包含外消旋化合物而且包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。對最終產物、中間物或起始物質之解析可受此項技術中已知的任何適合方法影響。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen，及L.N.Mander之「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所描述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知有機、無機及/或酶促製程合成。
化合物之製備
本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。此等方法包含(但不限於)下文描述之彼等方法。本發明化合物可藉由遵循通用流程1、2、3、4及5中概述之步驟來合成，其包括以不同次序組合中間物2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2bb及2cc。起始物 質為市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明製得。
流程1.本發明中描述之醚、硫醚或碸之通用合成。
Figure 109141255-A0202-12-0085-33
其中L、R、R1、R2、R1'、R2'、Y1及Y2如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2a、2b、2c、2d及2e製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程1中。在溶劑(例如乙腈(MeCN))中使用鹼(例如碳酸鉀(K2CO3))將醇2b親核加成至中間物2a提供中間物2c。在催化量之金屬催化劑(例如碘化銅(CuI)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)等)及鹼(例如碳酸鉀(K2CO3))存在下在溶劑(例如異丙醇(i-PrOH))中，視情況在高溫下環化中間物2c提供中間物2d。在鹼(例如氫化鈉(NaH))存在下及視情況在高溫下用醯基鹵醯化中間物 2d提供中間物2e。替代地，在標準偶合條件下使用偶合試劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 109141255-A0202-12-0086-196
-六氟磷酸鹽(HBTU))及鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA))在溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中偶合羧酸與中間物2d提供中間物2e。中間物2e亦可藉由使2d與羧酸及活化劑(例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM))在溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中反應獲得。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉水溶液(NaOH水溶液))在溶劑(例如四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中處理中間物2e提供式(I)化合物。
流程2.本發明中描述之醯胺之通用合成。
Figure 109141255-A0202-12-0086-34
其中L、R、R1'及R2'如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2f、2g、2h、2i、2j及2k製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程2中。使用鹼(例如N,N-二異丙基乙胺(DIEA))及在溶劑(例如MeCN、二氯甲烷(DCM)或DMF)中，將胺2g親核加成至中間物2f提供中間物2h。用典型酸不穩定保護基(例如第三丁氧基羰基(Boc))使用烷基氯化物及4-二甲胺基吡啶(DMAP)在溶劑(例如DCM或四氫呋喃(THF))中保護中間物2h中之胺基，隨後在金屬催化劑(例如鈀/碳)及氫氣(H2)氣體存在下在溶劑(例如DCM)中氫化提供中間物2i。在鹼(例如碳酸鉀(K2CO3))存在下及在溶劑(例如異丙醇(i-PrOH))中，視情況在高溫下環化中間物2i提供中間物2j。在鹼(例如氫化鈉(NaH))存在下及視情況在高溫下用醯基鹵醯化中間物2j提供中間物2k。替代地，在標準偶合條件下使用偶合試劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 109141255-A0202-12-0087-197
-六氟磷酸鹽(HBTU))及鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA))在溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中偶合羧酸與中間物2j提供中間物2k。中間物2k亦可藉由使2j與羧酸及活化劑(例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM))在溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中反應獲得。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉水溶液(NaOH水溶液))在溶劑(例如四氫呋喃 (THF)及/或甲醇(MeOH))中處理中間物2k提供式(I)化合物。
流程3.本發明中描述之磺醯胺之通用合成。
Figure 109141255-A0202-12-0088-35
其中L、R、R1'及R2'如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2m、2n、2o、2p及2q製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程3中。在金屬氧化物(例如MgO)存在下及在溶劑(例如THF及/或水(H2O))中用中間物2m磺醯化醇2n提供中間物2o。在鹼(例如甲醇鈉(NaOMe))存在下及在溶劑(例如甲醇(MeOH)、i-PrOH等)中，環化中間物2o提供中間物2p。在鹼(例如氫化鈉(NaH))存在下及視情況在高溫下用醯基鹵醯化中間物2p提供中間物2q。替代地，在標準偶合條件下使用偶合試劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 (HATU)或O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 109141255-A0202-12-0089-198
-六氟磷酸鹽(HBTU))及鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA))在溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中偶合羧酸與中間物2p提供中間物2q。中間物2q亦可藉由使2p與羧酸及活化劑(例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM))在溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中反應獲得。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉水溶液(NaOH水溶液))在溶劑(例如四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中處理中間物2q提供式(I)化合物。
流程4.本發明中描述之醯胺之通用合成。
Figure 109141255-A0202-12-0089-36
其中L、R、R1'及R2'如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2r、2s、2t、2u及2v製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程4中。可藉由 在溶劑(例如四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM))中，使用光延試劑(Mitsunobu reagent)(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD))及三苯基膦，用苯酚2r使2s烷基化來獲得中間物2t。在溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中，使用強酸(諸如三氟乙酸(TFA))使中間物2t脫除保護基；隨後在鹼(例如三乙胺(Et3N))存在下及視情況在溶劑(例如THF、MeOH等)中，在高溫下環化提供中間物2u。在鹼(例如氫化鈉(NaH))存在下及視情況在高溫下用醯基鹵醯化中間物2u提供中間物2v。替代地，在標準偶合條件下使用偶合試劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 109141255-A0202-12-0090-199
-六氟磷酸鹽(HBTU))及鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA))在溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中偶合羧酸與中間物2u提供中間物2v。中間物2v亦可藉由使2u與羧酸及活化劑(例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM))在溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中反應獲得。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉水溶液(NaOH水溶液))在溶劑(例如四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中處理中間物2v提供式(I)化合物。
流程5.本發明中描述之對掌性化合物之通用合成。
Figure 109141255-A0202-12-0091-37
其中L、R、R1'及R2'如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2w、2x、2y、2z、2aa、2bb及2cc製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程5中。在溶劑(例如MeCN、THF等)中，使用碘化鉀(KI)及鹼(例如碳酸鉀(K2CO3))，用中間物2x使苯酚2w烷基化提供中間物2y。在溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中，使用強酸(諸如三氟乙酸(TFA))使中間物2y脫除保護基；隨後在溶劑(例如THF、MeOH等)中，在硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，經由分子內還原胺化而環化提供中間物2z。用典型酸不穩定保護基(例如第三丁氧基羰基(Boc))使用烷基氯化物及視情況存在之4-DMAP在溶劑(例如DCM或四氫呋喃(THF))中保護中間物2z中之胺基，隨後在金屬催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))及一氧化碳(CO)氣體存在下在溶劑(例如DCM)中羰基化提供中間物2aa。在溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中， 使用強酸(諸如三氟乙酸(TFA))使中間物2aa脫除保護基提供中間物2bb。在鹼(例如氫化鈉(NaH))存在下及視情況在高溫下用醯基鹵醯化中間物2bb提供中間物2cc。替代地，在標準偶合條件下使用偶合試劑(例如1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)或O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-
Figure 109141255-A0202-12-0092-200
-六氟磷酸鹽(HBTU))及鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺(DIPEA))在溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中偶合羧酸與中間物2bb提供中間物2cc。中間物2cc亦可藉由使2bb與羧酸及活化劑(例如氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM))在溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中反應獲得。用羥胺及鹼(例如氫氧化鈉水溶液(NaOH水溶液))在溶劑(例如四氫呋喃(THF)及/或甲醇(MeOH))中處理中間物2cc提供式(I)化合物。
使用所揭示化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體的與HDAC(例如HDAC6)調節相關之疾病之方法。所述方法涉及向需要與HDAC(例如HDAC6)調節相關之疾病或病症之治療的患者投與有效量之式I化合物。在一實施例中，所述疾病可為(但不限於)癌症、神經退化性疾病、神經發育性疾病、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
本發明之另一態樣係針對一種抑制HDAC(例如HDAC6)之方法。所述方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I。
本發明係關於能夠調節HDAC(例如HDAC6)之活性(例如抑制)之組合物。本發明亦關於此類化合物之治療用途。
本發明化合物之一種治療用途為治療增生性疾病或病症，諸如癌症。癌症可理解為患者內的異常或不受調節之細胞生長且可包含(但不限於)肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌、腎癌及白血病(諸如急性骨髓白血病及急性淋巴母細胞性白血病)。其他癌症類型包含T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤)及多發性骨髓瘤。
本發明化合物之一種治療用途為治療神經疾病或病症或神經退化。神經病症理解為神經系統(例如腦及脊髓)之病症。神經病症或神經退化性疾病可包含(但不限於)癲癇症、注意力不足症(ADD)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、原發性震顫、由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應激誘導之神經元或軸突退化及多發性硬化。
本發明化合物之另一治療用途為治療神經發育性病症。神經發育性病症可包含(但不限於)瑞特症候群(Rett syndrome)。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療發炎性疾病或病症。發炎可理解為宿主對初始損傷或感染之響應。發炎之症狀可包含(但不限於)發紅、腫脹、疼痛、發熱及功能缺失。發炎可能由促炎性細胞因子(諸如IL-1β)之上調及FOXP3轉錄因子之表現增加導致。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療自體免疫疾病或病症。自體免疫病症理解為其中宿主之自身免疫系統響應宿主身體中天然存在之組織及物質的病症。自體免疫疾病可包含(但不限於)類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、移植排斥、纖維化疾病、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、1型糖尿病、濕疹及牛皮癬。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療感染性疾病或病症。感染或感染性疾病由外來病原體之侵襲導致。感染可能由例如細菌、真菌或病毒導致.舉例而言，細菌感染可能由大腸桿菌導致。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療代謝疾病或病症。代謝疾病可表徵為個體儲存能量方式之異常。代謝病症可包含(但不限於)代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓及心臟衰竭。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療血液學病症。血液學疾病主要影響血液。血液學病症可包含(但不限於)貧血、淋巴瘤及白血病。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療心血管疾病或病症。心血管疾病影響患者之心臟及血管。例示性病狀包含(但不限於)心血管應激、壓力超負荷、慢性缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病及心臟衰竭。
本發明之另一態樣係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。在一些實施例中，所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。在一些實施例中，所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC6同功 酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在一些實施例中，所述癌症為皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、肝細胞癌或腎癌。在其他實施例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化或脊髓性肌萎縮。在其他實施例中，所述神經發育性病症為瑞特症候群。在其他實施例中，所述發炎性或自體免疫疾病為類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、移植排斥或纖維化疾病。
所揭示化合物可以有效量投與以治療或預防個體中之病症及/或預防其罹患。
所揭示化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時在單位劑型中且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(團注及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。
說明性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物、玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或三酸甘油酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；亦用於錠劑；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(若需要)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、海藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如吐溫(Tween)80、拉布拉索爾(Labrasol)、HPMC、DOSS、己醯基(caproyl)909、拉布拉菲科(labrafac)、拉布拉菲爾(labrafil)、珀塞爾(peceol)、二乙二醇單乙醚、卡普穆爾(capmul)MCM、卡普穆爾PG-12、卡普泰克斯(captex)355、月桂酸聚乙二醇甘油酯、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物之吸收之試劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白質之蛋白質可用以溶解所揭示化合物。
所揭示化合物亦可調配為可自脂肪乳劑或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑之栓劑。
所揭示化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物水溶液水合成封裝藥物之形式脂質層，如美國專利第5,262,564號中所描述。
所揭示化合物亦可藉由使用與所揭示化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包含經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與一類適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之 交聯或兩性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物並不共價結合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可以習知形式製備，呈液體溶液或懸浮液或適用於在注射前溶解於液體中之固體形式。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
組合物可分別根據習知混合、成粒或塗佈方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，所述因素包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量如治療病狀所需在約0.5mg至約5000mg所揭示化合物範圍內。活體內或活體外用途之組合物可含有約 0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量範圍內。在一個實施例中，組合物呈可劃分之錠劑形式。
在不希望受任何特定理論束縛之情況下，本發明化合物可經由結合至化合物芳環之羥肟酸藉由與蛋白質活性位點中之鋅(Zn2+)離子相互作用來抑制HDAC(諸如HDAC6)。結合可防止鋅離子與其天然基質相互作用，因此抑制酶。
實例
藉由以下實例及合成實例進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神方面將本發明限於本文所描述之特定程序。應理解，提供所述實例以說明某些實施例，且不意欲從而限制本發明之範疇。應進一步理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、變體及其等效形式。
與其他HDAC酶(例如HDAC6)抑制劑相比，本發明包含多種獨特特徵及優勢。舉例而言，本發明之特徵在於一類獨特的式I小分子治療劑。所述化合物藉由使用HDAC配位體-蛋白質複合物之晶體結構資訊以及先進計算化學工具設計。此等技術引起新穎化學架構之發展，其經反覆改良以優化配位體與受體之間的已知為效力 所需之關鍵識別特徵。
以下實例中及本文中他處所用之定義為：
Boc：第三丁氧基羰基
BOP：(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽
CCl4：四氯化碳
CDCl3：氘化氯仿
CH2Cl2：氯化甲烷，二氯甲烷
CO(g)：一氧化碳氣體
Cs2CO3：碳酸銫
CuI：碘化銅(I)
DIEA：二異丙基乙胺
DMA：二甲基乙醯胺
DMC：2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DMTMM：氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓
Et3N：三乙胺
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小時
H2O：水
HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3- 三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HBTU：N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)
Figure 109141255-A0202-12-0102-201
六氟磷酸鹽
HCl：鹽酸
H4NHCO3：碳酸氫銨
Johnphos：(2-聯苯)二-第三丁基膦
K2CO3：碳酸鉀
m-CPBA：3-氯過苯甲酸
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸鎂
min：分鐘
Na(CN)BH3：氰基硼氫化鈉
Na2SO4：硫酸鈉
NaHCO3：碳酸氫鈉
NaHSO4：硫酸氫鈉
NaOH：氫氧化鈉
NBS：N-溴代丁二醯亞胺
NH2OH：羥胺
NH4Cl：氯化銨
NH4HCO3：碳酸氫銨
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物
Pd(OAc)2：乙酸鈀(II)
石油醚(pet.ether)：石油醚(petroleum ether)
t-BuOK：第三丁醇鉀
prep-HPLC：製備型高壓液相層析
prep-SFC：製備型超臨界流體層析
prep-TLC：製備型薄層層析
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
實例1-製備4-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)羰基]-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0103-38
步驟1：3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0103-39
將3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(25g，109.14mmol，1當量)、NBS(21.5g，120.80mmol，1.11當量)、過氧化苯甲醯(146mg，0.57mmol，0.01當量)及CCl4(120mL)置於250mL圓底燒瓶中。在油浴中在85℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻所得混合物且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：10)純化殘餘物得到呈白色固體(20g)且不經進一步純化即使用之標題化合物。
步驟2：3-溴-4-((2-羥基乙基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0104-40
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(20g，64.94mmol，1當量)、碳酸鉀(26.9g，194.63mmol，3當量)、MeCN(100mL)及2-胺基乙-1-醇(4.76g，77.93mmol，1.20當量)置於250mL圓底燒瓶中。在-5℃下攪拌所得溶液2h。在真空下濃縮所得混合物，用水(50mL)及EtOAc(50mL)洗滌。在真空下濃縮有機層且置於250mL圓底燒瓶中。(MeOH/CH2Cl2，1：20)得到呈淡黃色油狀之標題化合物(16g，56%產率，歷經2個步驟)。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟3：2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0105-41
將3-溴-4-[[(2-羥乙基)胺基]甲基]苯甲酸甲酯(7g，24.29mmol，1當量)、碳酸鉀(6.6g，47.75mmol，1.97當量)、CuI(912mg，4.79mmol，0.20當量)及異丙醇(100mL)置於250mL圓底燒瓶中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻溶液且過濾出固體。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化得到呈黃色油狀之標題化合物(3g，60%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.70-7.68(t,2H),7.26-7.22(t,1H),4.13-4.09(t,2H),4.05(s,2H),3.93(s,3H),3.50(s,1H),3.30-3.28(t,2H).MS：(ES,m/z)：208[M+H]+。
步驟4：4-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0106-42
將2,2-二甲基噁烷-4-甲酸(31mg，0.19596mmol，1當量)、2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(40mg，0.19303mmol，1當量)、BOP(130mg，0.29647mmol，1.50當量)、Et3N(30mg，0.29647mmol，1.50當量)及DMF(5mL)置於25mL圓底燒瓶中。在油浴中在45℃下攪拌所得混合物4h。用水/冰浴冷卻反應混合物至10℃。藉由添加飽和NH4Cl/H2O淬滅反應物。所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg)。MS：(ES,m/z)：348[M+H]+。
步驟5：4-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)羰基]-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0107-43
將4-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1當量)、NH2OH(於水中50%，343mg，30當量)、1N NaOH水溶液(0.346mL，2當量)及MeOH/THF(1：4，2mL)置於10mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液2h。用HCl(3N)將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/10mmol HN4HCO3；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至47% B，在7min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(32mg，53%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(s,1H),7.37-7.49(m,1H),7.30-7.32(t,2H),4.68-4.89(m,1H),4.59-4.61(d,1H),4.20-4.24(t,1H),4-4.05(m,1H),3.92-3.94(d,1H),3.62-3.68(m,1H),3.57-3.59(t,2H),3-3.13(t,1H),1.26-1.44(m,4H),1.18-1.19(d,3H),1.04-1.12(t,3H)。MS：(ES,m/z)：349[M+H]+。
實例2-製備2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酸
Figure 109141255-A0202-12-0108-44
步驟1：2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0108-45
將2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，3.03mmol，1當量)、THF(10mL)及t-BuOK(7.5mL，2.50當量，1M)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之40mL瓶中。在20℃下攪拌所得混合物1h。此隨後為在攪拌下在0℃下歷經10min逐滴添加碘甲烷(3.4g，23.95mmol，8當量)。使混合物在20℃下反應額外3h。隨後藉由添加水(20mL)淬滅反應物。用EtOAc(3×20mL)萃取所得溶液，用鹽水(2×20mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液得到呈黃色油狀之標題化合物(500mg，85%產率)。MS：(ES,m/z)：194[M+H]+。
步驟2：甲基-2-(吡啶-2-基)丙酸
Figure 109141255-A0202-12-0109-46
將2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(4g，22.32mmol，1當量)、MeOH(50mL)、水(15mL)及NaOH(4.1g，102.50mmol，5當量)置於100mL圓底燒瓶中。在20℃下攪拌所得溶液6h。在真空下濃縮反應混合物。用2N HCl將溶液之pH值調節至2。用EtOAc(3×50mL)萃取所得溶液，用鹽水(2×50mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液得到呈淡棕色固體之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：166[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0109-47
實例3-製備4-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0109-49
步驟1：4-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸酯
Figure 109141255-A0202-12-0110-50
將2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(72.45mg，0.35mmol，1當量)及CH2Cl2(8mL)置於25mL圓底燒瓶中。此隨後為在0℃下添加DIEA(124.24mg，0.96mmol，2當量)及DMC(97.98mg，1.20當量)。在室溫下攪拌混合物5min。在攪拌下向混合物中逐滴添加2,6-二甲基苯甲酸(100mg，0.67mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液8h。隨後藉由添加水(2mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得溶液，經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(86mg，72%產率)。MS：(ES,m/z)：340[M+H]+。
步驟2：4-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0110-51
將4-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(86mg，0.25mmol，1當量)、MeOH/THF(1：4，1.5mL)、NH2OH(於水中50%，418mg，12.68mmol，50當量)、1N NaOH水溶液(0.51mL，2當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1h。用水/冰浴冷卻反應混合物至0℃。用HCl(6N)將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至95% B，在2min內，保持0.6min；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(36mg，31%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(s,1H),7.05-7.42(m,5H),4.89(s,1H),3.95-4.31(m,4H),3.47-3.49(m,1H),2.04(s,4H),1.86(s,2H)。MS：(ES,m/z)：341[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0111-52
實例4-製備N-羥基-4-[[3-(丙胺基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0112-53
步驟1：4-[[3-(丙胺基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0112-54
在室溫下攪拌2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(30mg，0.14mmol，1當量)、3-(丙胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸鋰(36mg，0.15mmol，1當量)、HATU(66mg，0.17mmol，1.20當量)、DIEA(57mg，0.44mmol，3當量)及DMF(2mL)之混合物2h。隨後藉由添加水(2mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(5×5mL)萃取所得溶液且用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且在真空下濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(15mg，24%產率)，其不經進一步純化即使用。MS： (ES,m/z)：425[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-[[3-(丙胺基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0113-55
將4-[[3-(丙胺基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(13mg，0.03mmol，1當量)、MeOH/THF(1：4，0.5mL)、1N NaOH水溶液(0.062mL，2當量)、NH2OH(於水中50%，243mg，120當量)置於8mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液5h。藉由製備型HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至95% B，在2min內，保持0.6min；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈黃色固體之標題化合物(8mg，48%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(s,1H),8.05-8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.34-7.47(m,4H),7.12-7.15(m,1H),4.80(s,2H),4.19(s,2H),3.93(s,1H),2.85-2.88(t, J 1 =7.2Hz,J 2 =14.4Hz,2H),1.35-1.44(m,2H),0.64-0.67(t,J 1 =7.2Hz,J 2 =14.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：426[M+H]+。
實例5-製備3-(丙胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸鋰
Figure 109141255-A0202-12-0114-57
步驟1：3-胺基-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0114-56
將2-氟苯甲腈(10g，82.57mmol，1當量)、2-磺醯基乙酸甲酯(17.5g，164.87mmol，2當量)於DMF(30mL)中之溶液置於250mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加t-BuOK(18.51g，164.96mmol，2當量)於DMF(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1h且傾入水/冰中。藉由過濾收集固體且乾燥得到呈黃色固體之標題化合物(13.5g)，其在無任何純化之情況下使用。MS：(ES,m/z)：208[M+H]+。
步驟2：3-(丙胺基)-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0115-59
將3-胺基-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(1g，4.83mmol，1當量)、DMF(10mL)、氫化鈉(193mg，8.04mmol，1當量)置於25mL圓底燒瓶中，在攪拌0.5h之後，添加1-碘丙烷(740mg，4.35mmol，0.90當量)。在室溫下攪拌所得混合物2天。隨後藉由添加水(10mL)淬滅反應物。所得溶液用CH2Cl2(5×20mL)萃取，用鹽水(3×20mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(梯度0-20% EtOAc/石油醚)純化粗產物得到呈黃色固體之標題化合物(0.8g，66%產率)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟3：3-(丙胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸鋰
Figure 109141255-A0202-12-0115-58
將3-(丙胺基)-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，0.80mmol，1當量)、MeOH/H2O(10mL，1：1)及氫氧化鋰(193mg，8.06mmol，10當量)置於100mL圓底燒瓶中。在油浴中在70℃下攪拌所得溶液3h。在真空下濃縮反應混合物得到呈黃色固體之標題化合物(0.39g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M-Li+H]+。
實例6-製備3-(二甲胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸鋰
Figure 109141255-A0202-12-0116-61
步驟1：3-(二甲胺基)-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0116-62
將3-胺基-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(400mg，1.93mmol，1當量)、DMF(5mL)、氫化鈉(77mg，1.93mmol，2當量，60%)及碘甲烷(0.8mL)置於20mL密封管中。在微波反應器中在150℃下攪拌所得溶液15min。隨後藉由添加水(10mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(3×5mL)萃取所得溶液且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠層析法 (EtOAc/石油醚，1：1)純化得到呈黃色油狀之標題化合物(0.13g，29%產率)。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟2：3-(二甲胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸鋰
Figure 109141255-A0202-12-0117-64
將3-(二甲胺基)-1-苯并噻吩-2-甲酸甲酯(130mg，0.55mmol，1當量)、LiOH(130mg，5.43mmol，10當量)及MeOH/H2O(5mL/2mL)置於25mL圓底燒瓶中。在油浴中在70℃下攪拌混合物5h。在真空下濃縮反應混合物得到呈黃色固體之標題化合物(0.1g)，其不經純化即使用。MS：(ES,m/z)：222[M-Li+H]+。
實例7-製備2-[(第三丁氧基)羰基]-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸鈉
Figure 109141255-A0202-12-0117-63
步驟1：5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2,7-二甲酸2-第三 丁酯7-甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0118-65
將5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸甲酯(248mg，1.45mmol，1當量)、Et3N(439.44mg，4.34mmol，3當量)、二甲酸二第三丁酯(316.2mg，3.17mmol，1當量)及CH2Cl2(5mL)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜且隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：20)純化殘餘物得到呈淡黃色固體之標題化合物(205mg，52%產率)。MS：(ES,m/z)：216[M+H]+。
步驟2：2-[(第三丁氧基)羰基]-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸鈉
Figure 109141255-A0202-12-0118-66
將5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2,7-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯(100mg，0.37mmol，1當量)、THF/H2O(2mL/2mL)及NaOH(0.74mL，2當量，1N)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3h。在真空下濃 縮反應混合物得到呈黃色固體之標題化合物(110mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：258[M+H-Na+]+。
實例8-製備2-(第三丁氧基羰基)-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸5,5-二氧化物
Figure 109141255-A0202-12-0119-67
步驟1：7-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0119-68
將7-羥基-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(8g，32.61mmol，1當量)、間甲苯磺醯氯(6.8g，35.67mmol，1.10當量)、CH2Cl2(100mL)及4-二甲胺基吡啶(7.9g，64.66mmol，2當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL圓底燒瓶中。在20℃下 攪拌溶液4h。用CH2Cl2(100mL)稀釋溶液且用0.5M HCl(2×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥混合物。過濾出固體。在真空下濃縮濾液得到呈黃色固體之標題化合物(8.5g，65%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：400[M+H]+。
步驟2：7-氰基-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0120-69
將7-[[(4-甲基苯)磺醯基]氧基]-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(8.5g，21.28mmol，1當量)、DMSO(100mL)及氰化鉀(2g，30.71mmol，1.50當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL圓底燒瓶中。在油浴中在90℃下攪拌所得混合物15h。隨後藉由添加200mL水/冰淬滅反應物。用EtOAc(4×100mL)萃取所得溶液，用鹽水(2×100mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(3g，55%產率)。MS：(ES,m/z)：255[M+H]+。
步驟3：5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸鹽酸鹽
Figure 109141255-A0202-12-0121-71
將7-氰基-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(3g，11.79mmol，1當量)及濃HCl(30mL)置於50mL圓底燒瓶中。在油浴中在60℃下攪拌上述溶液12h。在真空下濃縮所得混合物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.8g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：174[M+H]+。
步驟4：5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 109141255-A0202-12-0121-70
將MeOH(50mL)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下歷經10min逐滴添加亞硫醯氯(2.37g，20.08mmol，1.50當量)。在完成添加之後，在20℃下再攪拌溶液30min。在0℃下歷經10min向此中逐滴添加5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸鹽酸鹽(2.8g，13.35mmol，1當量)於MeOH(5mL)中之溶液。在油浴中在70℃下再攪拌 所得溶液2h。在真空下濃縮反應混合物得到呈黃色油狀之標題化合物(2.5g，84%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：188[M+H]+。
步驟5：5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2,7-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0122-72
將5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸甲酯(2.5g，13.35mmol，1當量)、二碳酸二第三丁酯(2.9g，13.29mmol，1.20當量)、CH2Cl2(50mL)及Et3N(3.4g，33.60mmol，3當量)置於100mL圓底燒瓶中。在20℃下攪拌上述混合物3h且隨後用CH2Cl2(100mL)稀釋。用鹽水(3×50mL)洗滌混合物且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，8：1)純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(2.6g，68%產率)。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟6：5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2,7-二甲酸2-(第三丁酯)7-甲酯5,5-二氧化物
Figure 109141255-A0202-12-0123-74
將5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2,7-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯(2.6g，9.05mmol，1當量)、CH2Cl2(50mL)及m-CPBA(4.6g，26.66mmol，3當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL圓底燒瓶中。在20℃下攪拌所得溶液4h。用CH2Cl2(100mL)稀釋反應混合物，用NaHCO3飽和水溶液(50mL)、NaHSO4飽和水溶液(50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：2)純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(2.2g，76%產率)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。
步驟7：2-(第三丁氧基羰基)-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-甲酸5,5-二氧化物
Figure 109141255-A0202-12-0123-73
將5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2,7-二甲酸2- (第三丁酯)7-甲酯5,5-二氧化物(500mg，1.57mmol，1當量)、THF/H2O(10mL，1：1)及NaOH(125.4mg，3.14mmol，2當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4h。用1N HCl將溶液之pH值調節至6，隨後在真空下濃縮。用CH2Cl2(3×10mL)洗滌殘餘物，且在真空下濃縮有機層得到呈淡黃色固體之標題化合物(560mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：206[M+H-Boc]+。
Figure 109141255-A0202-12-0124-75
實例9-製備(S)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺及(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0125-76
步驟1：(S)-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯及(R)-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0125-77
在室溫下攪拌2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(250mg，1.21mmol，1當量)、四氫-2H-哌喃-3-甲酸(157mg，1.21mmol，1當量)、DIEA(469mg，3.63mmol，3當量)及HATU(552mg，1.45mmol，1.2當量)及於DMF(4mL)中之混合物隔夜。隨後藉由添加水(2mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得溶液且用鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由對掌性製備型HPLC (管柱：Chiralpak IA 2×25cm，5μm；移動相A：己烷；移動相B：EtOH；流動速率：20mL/min；梯度：30% B持續26min；偵測器，UV 254、220nm)純化粗外消旋混合物得到標題化合物之單一異構體。分離呈白色固體之第一溶離異構體(55mg，14%產率)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。分離呈白色固體之第二溶離異構體(55mg，14%產率)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺及(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0126-78
在室溫下攪拌4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(55mg，0.17mmol，1當量)於MeOH/THF(1：4，2mL)、1N NaOH水溶液(0.35mL，2當量)、NH2OH(於水中50%，569mg，50當量)中之溶液1h。用冰-水浴冷卻反應混合物至0℃。用6N HCl水溶液將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50 mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至95% B，在2min內，保持0.6min；偵測器，UV 254nm)純化粗產物。與來自步驟1之第一溶離異構體反應得到呈粉紅色固體之標題化合物(15.2mg，28%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(s,1H),9.00(br,1H),7.26-7.52(m,3H),4.76(s,1H),4.57(s,1H),4.11-4.18(m,2H),3.31-3.91(m,4H),3.20-3.29(m,2H),2.80-2.98(m,1H),1.44-1.79(m,4H)。MS：(ES,m/z)：321[M+H]+。與來自步驟1之第二溶離異構體反應得到呈粉紅色固體之標題化合物(15.8mg，29%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(s,1H),9.00(br,1H),7.26-7.52(m,3H),4.76(s,1H),4.57(s,1H),4.06-4.18(m,2H),3.56-3.91(m,4H),3.20-3.31(m,2H),2.82-2.98(m,1H),1.43-1.79(m,4H)。MS：(ES,m/z)：321[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0127-79
實例10-製備N-羥基-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0128-80
步驟1：4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0128-81
在0℃下向1-甲氧基環丙烷-1-甲酸(50mg，0.43mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液中逐份添加HATU(197mg，0.52mmol，1.2當量)，隨後添加2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(138mg，0.43mmol，1當量)及DIEA(167mg，1.29mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加水(5mL)淬滅反應物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得溶液。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀 之標題化合物(20mg，15%產率)。MS：(ES,m/z)：306[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0129-82
向4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(20mg，0.07mmol，1當量)於MeOH/THF(1：4，1mL)中之溶液中同時添加6N NaOH水溶液(0.13mL，2當量)、NH2OH(於水中50%，0.12mL，50當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由製備型HPLC(管柱Sunfire C18 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：6% B至48% B，在8min內，保持0.6min；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈橙色固體之標題化合物(7.9mg，39%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(br,1H),9.01(br,1H),7.47-7.25(m,3H),5.03-4.53(m,2H),4.66-4.29(m,3H),3.95-3.78(m,1H),3.20-2.80(m,3H),0.98-0.75(m,4H)。MS：(ES,m/z)：307[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0130-83
實例11-製備N-羥基-4-特戊醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0131-84
步驟1：4-特戊醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0131-85
將2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.39mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液及Et3N(118mg，1.17mmol，3當量)置於25mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加2,2-二甲基丙醯氯(46.6mg，0.39mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。隨後藉由添加水(2mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(3×10mL)萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈淡黃色固體之標題化合物(90mg，80%產率)。MS：(ES,m/z)：292[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-特戊醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4] 噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0132-652
將4-特戊醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(90mg，0.31mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)、1N NaOH水溶液(0.62mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，510mg，15.46mmol，50當量)中之溶液置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1h。在0°下用6N HCl水溶液將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至95% B，在2min內，保持0.6min；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(34.2mg，27%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(s,1H),9.03(s,1H),7.29-7.39(m,3H),4.61(s,2H),4.18-4.20(t,J 1 =4.8HZ,J 2 =9.2Hz,2H),3.97-3.99(d,J=5.2Hz,2H),1.16(s,9H)。MS：(ES,m/z)：293[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0133-88
實例12-製備4-甲醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 109141255-A0202-12-0133-89
步驟1：4-甲醯基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0133-90
將2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.47mmol，1當量)及甲酸乙酯(2mL)置於8mL瓶中。在油浴中在60℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物得到呈黃色油狀之標題化合物，其 不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟2：4-甲醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0134-91
將含4-甲醯基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)、1N NaOH水溶液(0.85mL，0.85mmol，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.85mL，12.72mmol，30當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：4% B至58% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈粉紅色固體之標題化合物(15mg，10%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s,1H),10-10.11(s,1H),9.03(s,1H),8.20(s,0.4H),8.04(s,0.6H),7.33-7.43(m,3H),4.61-4.64(d,0.9H),4.52-4.55(d,1.2H),4.10-4.14(m,2H),3.76-3.78(m,2H)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
實例13-製備3-[8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4-羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯及N-羥基-4-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0135-92
步驟1：3-(8-(甲氧羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0135-93
將2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(21mg，0.1mmol)、1'-(第三丁氧基羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-甲酸(33mg，0.1mmol)及氯仿(3 mL)置於20ml閃爍瓶中。此隨後為在環境溫度下添加DIEA(0.052ml，0.3mmol)及DMC(20mg，0.12mmol)。在室溫下攪拌所得溶液3h。隨後用CH2Cl2(10mL)稀釋反應物且用75%鹽水溶液(20mL)洗滌。使所得溶液通過Isolute©相分離器，隨後濃縮至乾燥。殘餘物提供呈黃色半固體之標題化合物之定量產率，所述標題化合物不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：523[M+H]+。
步驟2：3-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0136-94
在20ml閃爍瓶中，使3-(8-(甲氧羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(52mg，0.1mmol)溶解於MeOH/THF(1：1，1mL)、NH2OH(於水中50%，0.5ml，7.57mmol)及1N NaOH水溶液(0.5mL，0.5mmol)中。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，隨後濃 縮至乾燥。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN/0.05%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：0% B至35% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到標題化合物。MS：(ES,m/z)：524[M+H]+。
步驟3：N-羥基-4-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0137-96
在20ml閃爍瓶中，使3-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(40mg，0.19mmol)溶解於CH2Cl2(2mL)中，隨後添加TFA(1mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液1h，隨後濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：0% B至35% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白 色固體之呈甲酸鹽形式之標題化合物(9mg，28%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：6.93-7.63(m,7 H)5.97-6.30(m,1 H)4.46-4.81(m,1 H)3.92-4.45(m,4 H)2.57-3.18(m,6 H)1.49-2.05(m,4 H)。MS：(ES,m/z)：424[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0138-97
Figure 109141255-A0202-12-0139-98
實例14-製備N-羥基-4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0139-99
步驟1：4-(5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯。
Figure 109141255-A0202-12-0140-100
將2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(15mg，0.072mmol，1當量)、5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(27.7mg，0.109mmol，1.5當量)及二氯乙烷(1mL)置於1打蘭瓶中。此隨後為在室溫下添加Et3N(18.3mg，0.181mmol，2.50當量)及DMC(18.36mg，0.109mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。隨後藉由添加水(1mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(2×1mL)萃取所得溶液。在真空下濃縮有機層得到呈淡黃色油狀之標題化合物(16mg，50%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：445[M+H]+。
步驟2：N-羥基-4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0140-101
使4-(5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷- 1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(16mg，0.036mmol，1當量)溶解於EtOAc(0.5mL)中。此隨後為在室溫下添加HCl(於二噁烷中4M，90μL，0.36mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。在真空下濃縮溶液。使所得灰白色固體溶解於MeOH/THF(1：4，0.5mL)、NH2OH(於水中50%，24mg，0.36mmol，10當量)及1N NaOH水溶液(0.072mL，2當量)中。反應物之pH量測為約11。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN/0.05%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：5% B至35% B，在6.6min內，保持0.9min；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(1.8mg，15%產率)。MS：(ES,m/z)：346[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0141-102
實例15-製備1-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0142-103
步驟1：4-(6-(第三丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0142-104
將2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(32mg，0.072mmol，1當量)、5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(22.1mg，0.086mmol，1.2當量)及二氯乙烷(1mL)置於1打蘭瓶中。此隨後為在室溫下添加Et3N(18.2mg，0.18mmol，2.50當量)及DMC(14.6mg，0.086mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。隨後藉由添加水(1mL)淬滅反應物。用CH2Cl2(2×2mL)萃取所得溶液。在真空下濃縮有機層得到呈黃色油狀之標題化合物(24mg，34%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：445[M+H]+。
步驟2：1-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0143-106
使4-(6-(第三丁氧基羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸酯(24mg，0.053mmol，1當量)溶解於MeOH/THF(1：4，0.5mL)、NH2OH(於水中50%，35mg，0.53mmol，10當量)及1N NaOH水溶液(0.106mL，2當量)中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN/0.05%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：25% B至65% B，在6.6min內，保持0.9min；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(2.4mg，10%產率)。MS：(ES,m/z)：446[M+H]+。
實例16-製備(R)-N-羥基-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0144-107
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0144-108
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7g，22.73mmol，1當量)於MeCN(80mL)中之溶液、碳酸鉀(4.69g，33.93mmol，1.50當量)及(2R)-1-胺基丙-2-醇(1.7g，22.63mmol，1當量)置於250mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得混合物3h且隨後在真空下濃縮。用EtOAc(80mL)稀釋殘餘物且用水(3×30mL)洗滌所得溶液。在真空下濃縮有機相得到呈灰白色固體之標題化合物(3g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0145-109
將(R)-3-溴-4-(((2-羥丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.75g，9.10mmol，1當量)於異丙醇(32mL)、碳酸鉀(2.53g，18.31mmol，2當量)及CuI(520mg，2.73mmol，0.30當量)中之溶液置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL圓底燒瓶中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液21h。在真空下濃縮所得混合物且用EtOAc(100mL)稀釋殘餘物。用水(3×150mL)洗滌所得混合物且濃縮有機相，隨後藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，99：1)純化殘餘物得到呈棕色油狀之標題化合物(1.1g，55%產率)。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟3：(R)-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0145-110
將1-甲基環丁烷-1-甲酸(52mg，0.46mmol，1當量)、DMF(4mL)、HATU(205mg，0.54mmol，1.20當量)、(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)及DIEA(174mg，1.35mmol，3當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得混合物16h且隨後用水(20mL)稀釋。用EtOAc(2×20mL)萃取所得溶液。合併有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(88mg，61%產率)。MS：(ES,m/z)：318[M+H]+。
步驟4：(R)-N-羥基-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0146-111
將(R)-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(88mg，0.28mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，2mL)置於8mL瓶中。此隨後為添加NH2OH(於水中50%，0.55mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.55mL，2當量)。在室溫下 攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至40% B，在7min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(53mg，60%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(br,1H),7.39-7.37(m,1H),7.31(m,2H),4.82-4.60(m,1H),4.49-4.21(m,2H),4.11-4.00(s,1H),3.51-3.36(m,2H),2.21(m,2H),1.95-1.75(m,3H),1.57-1.54(m,1H),1.33(m,6H)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0147-112
實例17-製備(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0147-114
步驟1：(R)-4-甲醯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0148-115
將(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.36mmol，1當量)及甲酸乙酯(2mL，1當量)置於8mL瓶中。使所得溶液在油浴中回流持續16h。在真空下濃縮所得混合物得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟2：(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0148-116
將含(R)-4-甲醯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2mL)置於8mL瓶中。向上述溶液中添加1N NaOH水溶液(0.8mL，0.80mmol，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.8mL，0.80mmol，30當 量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：Waters XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至53% B，在7min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈棕色固體之標題化合物(7.5mg，7%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(s,1H),9.03(s,1H),8.02(s,1H),7.43-7.32(m,3H),4.73-4.67(m,1H),4.32-4.28(d,J=14.4Hz,1H),4.06-3.81(m,2H),3.49-3.40(m,1H),1.28-1.26(m,3H)。MS：(ES,m/z)：251[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0149-117
實例18-製備(R)-4-乙醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0149-118
步驟1：(R)-4-乙醯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0150-120
將(R)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.36mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)及三乙胺(110mg，1.09mmol，3當量)中之溶液置於8mL瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加乙醯氯(31mg，0.39mmol，1.10當量)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18h。在真空下濃縮反應混合物得到呈綠色油狀之標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：264[M+H]+。
步驟2：(R)-4-乙醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0150-121
將(R)-4-乙醯基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(90mg，0.34mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中。添加1N NaOH水溶液(0.68mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.67mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液14h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：4% B至18% B，在6min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈綠色油狀之標題化合物(12.5mg，10%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.18-11.16(br,1H),9.03(s,1H),7.42-7.25(m,3H),4.76-4.68(m,1H),4.53-4.49(d,J=8.2Hz,1H),4.12-3.86(m,2H),3.42-3.41(m,1H),2.01-1.98(d,J=12.8Hz,3H),1.31-1.25(m,3H)。MS：(ES,m/z)：265[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0151-122
實例19-製備(R)-N-羥基-2-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0152-123
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲基丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0152-124
將(R)-1-胺基-3-甲基丁-2-醇(6.41g，62.13mmol，2當量)、MeCN(100mL)及K2CO3(6.44g，46.60mmol，1.5當量)置於500mL圓底燒瓶中。此隨後為分幾批添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.52g，30.91mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。使殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中且用H2O(2×100mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，3：2)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物(6.48g，63%產率)。MS：(ES,m/z)：330[M+H]+。
步驟2：(R)-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯 -8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0153-126
將(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲基丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.91g，14.87mmol，1當量)、異丙醇(50mL)、K2CO3(3.09g，22.36mmol，1.5當量)及CuI(1.42g，7.46mmol，0.5當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL壓力槽反應器中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。使殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中且用H2O(3×100mL)洗滌。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由C18層析(MeCN/H2O+0.05% TFA，1：3)純化殘餘物得到呈綠色固體之標題化合物之TFA鹽(1.5g，40%產率)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟3：(R)-2-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0153-125
將(R)-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(100mg，0.40mmol，1當量)及DMF(10mL)置於8mL瓶中。此隨後為在0℃下添加四氫-2H-哌喃-4-甲酸(62.4mg，0.48mmol，1.2當量)、HATU(183mg，0.76mmol，1.2當量)及DIEA(155mg，1.20mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物16h且隨後用EtOAc(50mL)稀釋。用H2O(5×50mL)洗滌所得混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(150mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：362[M+H]+。
步驟4：(R)-N-羥基-2-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0154-127
將(R)-2-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.42mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，1.5mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於水中50%，0.84mL，12.73mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(0.84 mL，0.82mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液16h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：10% B至30% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈黃色固體之標題化合物(21.6mg，13%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(br,1H),7.52-7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.92-4.88(d,J=16.4Hz,0.5H),4.80-4.76(d,J=14.8Hz,0.4H),4.61-4.57(d,J=16.0Hz,0.5H),4.40-4.36(d,J=15.2Hz,0.4H),4.15-4.12(d,J=11.6Hz,0.5H),3.99-3.96(d,J=11.6Hz,0.5H),3.80-3.78(m,2H),3.70-3.68(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.41-3.32(m,2H),2.98(m,0.5H),2.88-2.86(m,0.4H),1.98-1.86(m,1H),1.57-1.48(m,2H),1.41-1.33(m,1H),1.22-1.19(d,J=13.6Hz,1H),1.08-1.02(m,6H)。MS：(ES,m/z)：363[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0155-128
實例20-製備(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-異丙基-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0156-129
步驟1：(R)-4-甲醯基-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0156-130
將(R)-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(80mg，0.32mmol，1當量)及甲酸乙酯(1.5mL)置於8mL瓶中。在油浴中在60℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物得到呈黃色油狀之標題化合物(90mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：278[M+H]+。
步驟2：(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0156-131
將含(R)-4-甲醯基-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(89mg，0.32mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，1.5mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於水中50%，0.64mL，9.70mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(0.64mL，0.65mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至36% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(11.3mg，11%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.20(br,1H),8.20(s,4H),8.06(s,0.6H),7.45-7.32(m,3H),4.81-4.72(m,1H),4.54-4.50(d,J=16.0Hz,0.4H),4.30-4.27(d,J=14.8Hz,0.6H),4.09-4.05(d,J=13.2Hz,0.4H),3.90-3.83(m,0.6H),3.61-3.49(m,1.5H),3.43-3.37(m,0.5H),1.95-1.88(m,1H),1.09-1.03(m,6H)。MS：(ES,m/z)：279[M+H]+。
實例21-製備(R)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0158-132
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲氧基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0158-133
將(R)-1-胺基-3-甲氧基丙-2-醇(5.7g，54.22mmol，1.1當量)於MeCN(150mL)中之溶液及K2CO3(10g，72.46mmol，1.5當量)置於500mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在室溫下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15.2g，49.36mmol，1當量)於MeCN(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物16h。在真空下濃縮所得混合物。用H2O(100mL)稀釋殘餘物且用EtOAc(3×100mL)萃取。用H2O(2×100mL)洗滌有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：4)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物(6.4g，39%產率)。MS：(ES,m/z)：332[M+H]+。
步驟2：(R)-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0159-135
將(R)-3-溴-4-(((2-羥基-3-甲氧基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(6.4g，19.27mmol，1當量)於異丙醇(130mL)中之溶液、K2CO3(4.01g，29.06mmol，1.5當量)及CuI(1.47g，7.74mmol，0.4當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之150mL壓力槽反應器中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物。用H2O(100mL)稀釋殘餘物且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用H2O(2×100mL)洗滌有機層且在真空下濃縮。藉由C18層析(MeCN/H2O+0.05% TFA，88：12)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物之TFA鹽(3.5g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：252[M+H]+。
步驟3：(R)-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0159-134
將(R)-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(100mg，0.27mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液及HATU(125mg，0.33mmol，1.20當量)置於8mL瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加四氫-2H-哌喃-4-甲酸(43mg，0.33mmol，1.2當量)於DMF(0.5mL)中之溶液。在0℃下向此中添加DIEA(106mg，0.82mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物18h且隨後用H2O(10mL)稀釋。用EtOAc(3×20mL)萃取所得溶液。用H2O(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，隨後經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，2：1)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(94mg，94%產率)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟4：(R)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0160-136
將(R)-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(94mg， 0.26mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)中之溶液置於8mL瓶中。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.52mL，2.00當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.51mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：23mL/min；梯度：5% B至30% B，在7min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(27.7mg，29%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br,1H),9.08(br,1H),7.53-7.29(m,3H),4.91-4.43(m,2H),4.18-4.01(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.80-3.49(m,5H),3.40-3.32(m,5H),2.98-2.85(m,1H),1.57-1.41(m,3H),1.30-1.27(m,1H)。MS：(ES,m/z)：365[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0161-138
實例22-製備(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0162-140
步驟1：(R)-4-甲醯基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0162-139
使(R)-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(100mg，0.27mmol，1當量)溶解於CH2Cl2(2mL)中且添加Et3N(28mg，0.27mmol，1當量)。在真空下濃縮所得混合物。向10mL密封管中添加殘餘物及甲酸乙酯(2.5mL)。在油浴中在60℃下攪拌所得溶液18h。在真空下濃縮混合物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(70mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：280[M+H]+。
步驟2：(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0163-141
將(R)-4-甲醯基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(70mg，0.25mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.50mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.50mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：5% B至15% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈棕色固體之標題化合物(7.5mg，11%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br,1H),9.05-9.04(br,1H),8.20-8.04(d,1H),7.45-7.33(m,3H),4.78-4.73(m,1H),4.55-4.31(m,1H),4.09-3.83(m,2H),3.61-3.43(m,3H),3.34-3.33(d,3H)。MS：(ES,m/z)：281[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0164-142
實例23-製備(R)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0164-143
步驟1：(R)-3-溴-4-(((2-羥基-2-苯基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0164-144
將(R)-2-胺基-1-苯基乙-1-醇(10g，72.90mmol，1.5當量)於MeCN(100mL)中之溶液置於500mL圓底燒瓶中，隨後添加K2CO3(8.7g，62.49mmol，1.3當量)。此隨後為緩慢添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，48.71mmol，1當量)於MeCN(120mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且隨後在真空下濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc(350mL)中且用H2O(3×100mL)洗滌。在真空下濃縮有機層且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化得到呈黃色固體之標題化合物(9.7g，57%產率)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟2：(R)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0165-145
將(R)-3-溴-4-(((2-羥基-2-苯基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.0g，10.98mmol，1當量)於異丙醇(80mL)中之溶液置於100mL密封管中，隨後添加K2CO3(3.1g，22.43mmol，2當量)。此隨後為添加CuI(630mg，3.31mmol，0.3當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。 使殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中且用H2O(3×150mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。使殘餘物溶解於DMF中且藉由C18層析(MeCN/H2O+0.05% TFA，5%至20%，在15min內)純化得到呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(1.9g，61%產率)。MS：(ES,m/z)：284[M+H]+。
步驟3：(R)-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0166-146
將(R)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(100mg，0.77mmol，1當量)於DMF(2.0mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後添加HATU(114.8mg，0.30mmol，1.2當量)及四氫-2H-哌喃-4-甲酸(39.3mg，0.10mmol，1.2當量)。在0℃下向此中添加DIEA(97.2mg，0.75mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用EtOAc(20mL)稀釋反應物且用H2O(3×15mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，3：2)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(90mg，30%產率)。MS：(ES,m/z)： 396[M+H]+。
步驟4：(R)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0167-147
將(R)-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(90mg，0.23mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.48mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.48mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：30% B至70% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(60.9mg，67%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(s,1H),9.02(s,1H),7.61-7.35(m,8H),5.15-5.03(m,1H),4.95-4.90(m,1H),4.74-4.48(m,1H),4.29-4.08(m,1H),3.94-3.66(m,3H),3.45-3.32(m,2H),3.27- 2.87(m,1H),1.54-1.49(m,4H)。MS：(ES,m/z)：397[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0168-150
實例24-製備(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0168-148
步驟1：(R)-4-甲醯基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0168-149
將(R)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(110mg，1.48mmol，1當量)於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液置於8mL瓶中。此隨後為添 加Et3N(27.6mg，1當量)。在真空下濃縮所得混合物。隨後添加甲酸乙酯(3.0mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，3：1)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(140mg，30%產率)。MS：(ES,m/z)：312[M+H]+。
步驟2：(R)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0169-152
將(R)-4-甲醯基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(140mg，0.45mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.88mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.88mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：30% B至70% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(60.9 mg，67%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br,1H),9.03(s,1H),8.27-8.15(m,1H),7.57-7.38(m,8H),4.99-4.86(m,2H),4.66-4.37(m,1H),4.33-4.02(m,1H),3.81-3.57(m,1H)。MS：(ES,m/z)：313[M+H]+。
實例25-製備(S)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0170-154
步驟1：(S)-3-溴-4-(((2-羥基-2-苯基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0170-153
將(S)-2-胺基-1-苯基乙-1-醇(10g，72.90mmol，1.5當量)於MeCN(150mL)中之溶液置於500mL圓底燒瓶中，隨後添加K2CO3(8.7g，62.49mmol， 1.3當量)。此隨後為緩慢添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，48.71mmol，1當量)於MeCN(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且隨後在真空下濃縮。用H2O(200mL)稀釋溶液且用EtOAc(3×200mL)萃取。用H2O(2×200mL)洗滌有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：2)純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(7.9g，45%產率)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟2：(S)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0171-155
將(S)-3-溴-4-(((2-羥基-2-苯基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(7.9g，21.69mmol，1當量)於異丙醇(180mL)中之溶液置於100mL密封管中，隨後添加K2CO3(4.49g，32.54mmol，1.5當量)。此隨後為添加CuI(1.24g，6.53mmol，0.3當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空下濃縮反應物且用H2O(150mL)稀釋且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1) 純化殘餘物得到呈棕色油狀之標題化合物(2.9g，47%產率)。MS：(ES,m/z)：284[M+H]+。
步驟3：(S)-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0172-156
在8mL瓶中，將(S)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol，1當量)於DMF(2.0mL)中之溶液、HATU(161mg，0.42mmol，1.2當量)及四氫-2H-哌喃-4-甲酸(46mg，0.35mmol，1當量)及DIEA(136mg，1.05mmol，3當量)在室溫下攪拌隔夜。用H2O(10mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用H2O(3×10mL)洗滌有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(100mg，72%產率)。MS：(ES,m/z)：396[M+H]+。
步驟4：(S)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0173-157
將(S)-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.42mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.42mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：30% B至70% B，在10min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(54.3mg，54%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(s,1H),9.03(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.51-7.32(m,6H),5.15-5.03(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.81-4.46(m,1H),4.33-4.06(m,1H),3.98-3.89(m,0.5H),3.88-3.77(m,2H),3.76-3.66(m,0.5H),3.48-3.35(m,2H),3.13-2.98(m,0.5H),2.97-2.84(m,0.5H),1.65-1.37(m,3H),1.31-1.20(m,1H)。MS：(ES,m/z)：397[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0174-160
實例26-製備(S)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0174-158
步驟1：(S)-4-甲醯基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0174-159
將(S)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol，1當量)及甲酸乙酯(3mL)置於8mL瓶中。在油浴中在61℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標 題化合物(50mg，46%產率)。MS：(ES,m/z)：312[M+H]+。
步驟2：(S)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0175-161
將(S)-4-甲醯基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.32mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.31mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：30% B至70% B，在10min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(3.8mg，8%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.38-10.89(br,1H),9.23-8.89(br,1H),8.27-8.13(m,1H),7.57-7.49(m,3H),7.48-7.38(m,5H),5.01-4.86(m,2H),4.66-4.33(m,1H),4.23-4.03(m,1H),3.81-3.58(m,1H)。MS： (ES,m/z)：313[M+H]+。
實例27-製備N8-羥基-N2,N2-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-2,8-二甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0176-162
步驟1：(3-(二甲胺基)-2-羥基-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0176-163
將3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-羥基丙酸(1g，4.87mmol，1當量)於CH2Cl2(24mL)、二甲胺鹽酸鹽(800mg，9.81mmol，2當量)及4-二甲胺基吡啶(1.49g，12.21mmol，2.5當量)中之溶液置於25mL圓底燒瓶中。此隨後為在室溫下逐滴添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(1.51g，7.33mmol，1.5當量)於CH2Cl2(5mL)中之溶液且在此溫度下攪拌所得溶液3天。在真空 下濃縮所得混合物且用Et2O(20mL)再溶解殘餘物。過濾出沈澱固體且在真空下濃縮濾液。用EtOAc(20mL)再溶解殘餘物且用NH4Cl水溶液(3×10mL)洗滌所得混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空中移除溶劑得到呈棕色油狀之標題化合物(800mg粗物質)，其不經進一步純化即使用。
步驟2：3-胺基-2-羥基-N,N-二甲基丙醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0177-164
將(3-(二甲胺基)-2-羥基-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(800mg，3.44mmol，1當量)於CH2Cl2(8mL)中之溶液置於25mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加TFA(3mL)。在室溫下攪拌所得溶液6h。在真空中移除溶劑且用H2O(2mL)再溶解殘餘物。添加2N NaOH水溶液以將pH值調節至7且在真空下濃縮所得混合物。用EtOAc(20mL)溶解殘餘物且過濾出固體。在真空下濃縮濾液得到呈淡黃色油狀之標題化合物(500mg粗物質)其不經進一步純化即使用。
步驟3：3-溴-4-(((3-(二甲胺基)-2-羥基-3-側氧基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0178-166
將3-胺基-2-羥基-N,N-二甲基丙醯胺(500mg，3.78mmol，2當量)於MeCN(8mL)中之溶液及K2CO3(389mg，2.82mmol，1.5當量)置於25mL圓底燒瓶中。此隨後為在室溫下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(618mg，2.01mmol，1當量)於MeCN(5mL)中之溶液且在此溫度下攪拌所得溶液24h。在真空中移除溶劑且用H2O(10mL)再溶解殘餘物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得溶液且用H2O(2×10mL)洗滌有機層。在真空中移除溶劑且藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：13)純化殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(80mg，11%產率)。MS：(ES,m/z)：359[M+H]+。
步驟4：2-(二甲基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0178-165
將3-溴-4-(((3-(二甲胺基)-2-羥基-3-側氧基丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(80mg，0.22mmol，1當量) 於異丙醇(4mL)中之混合物、K2CO3(46mg，0.33mmol，1.5當量)及CuI(13mg，0.07mmol，0.3當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之8mL密封管中。在120℃下攪拌所得溶液17h。冷卻至室溫之後，在真空下濃縮所得混合物。添加水且用CH2Cl2(3×10mL)萃取所得溶液。用H2O(2×10mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中移除溶劑且藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：13)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(30mg，48%產率)。MS：(ES,m/z)：279[M+H]+。
步驟5：2-(二甲基胺甲醯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0179-167
將噁烷-4-甲酸(13mg，0.10mmol，1當量)於DMF(1.5mL)中之溶液及HATU(45mg，0.12mmol，1.2當量)置於8mL瓶中。此隨後為添加2-(二甲基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(30mg，0.11mmol，1.00當量)於DMF(0.5mL)及 DIEA(38mg，0.29mmol，3當量)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液17h。添加水且用EtOAc(2×10mL)萃取所得溶液。用H2O(2×10mL)及鹽水(2×10mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。在真空中移除溶劑且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(15mg，36%產率)。MS：(ES,m/z)：391[M+H]+。
步驟6：N8-羥基-N2,N2-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-2,8-二甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0180-168
將2-(二甲基胺甲醯基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(15mg，0.04mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加NH2OH(於水中50%，0.1mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.1mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h，且藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動 速率：25mL/min；梯度：5% B至30% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈棕色油狀之標題化合物(3.7mg，25%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.41-11.11(br,1H),7.61-7.42(m,1H),7.40-7.32(m,2H),5.01-4.91(m,1H),4.89-4.72(m,1H),4.69-4.42(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.82-3.75(m,3H),3.41-3.30(m,2H),3.12-3.05(m,3H),2.92-2.86(m,3H),1.61-1.24(m,4H)。MS：(ES,m/z)：392[M+H]+。
實例28-製備N-羥基-3,3-二甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0181-169
步驟1：3-溴-4-[[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]甲基]苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0181-170
將2-胺基-2-甲基丙-1-醇(11.52g，129.24mmol，2當量)於MeCN(150mL)中之溶液、K2CO3(13.40g，97.10mmol，1.5當量)置於500mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在室溫下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(20g，64.94mmol，1當量)於MeCN(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液16h，隨後在真空下濃縮。用H2O(200mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得溶液且合併有機層，用H2O(3×200mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：4)純化殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(8.7g，42%產率)。MS：(ES,m/z)：316[M+H]+。
步驟2：3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0182-171
將3-溴-4-[[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]甲基]苯甲酸甲酯(8.7g，27.52mmol，1當量)於異丙醇(150mL)中之溶液、K2CO3(5.7g，41.30mmol，1.5當量)及CuI(1.57g，8.26mmol，0.3當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL壓力槽反應器中。在油 浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮。用H2O(200mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(3×200mL)萃取所得溶液且合併之有機層用H2O(3×200mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：2)純化殘餘物得到呈綠色油狀之標題化合物(3.9g，60%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.63-7.60(d,J=12.8Hz,1H),7.54-7.52(s,1H),7.25-7.23(d,J=7.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.94-3.89(m,5H),1.23(s,6H)。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟3：3,3-二甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0183-172
將3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(200mg，0.85mmol，1當量)於THF(3mL)中之溶液及吡啶(336mg，4.25mmol，5當量)置於8mL瓶中。此隨後為在攪拌下逐滴添加1-甲基環丁烷-1-羰基氯(120mg，0.91mmol，1當量)於THF(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液17h，隨後在真空下濃縮。用H2O(10mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(3×10 mL)萃取所得溶液且合併之有機層用H2O(3×10mL)洗滌，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(54mg，19%產率)。MS：(ES,m/z)：332[M+H]+。
步驟4：N-羥基-3,3-二甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0184-173
將3,3-二甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(54mg，0.16mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL密封管中。此隨後為添加NH2OH(於水中50%，0.33mL，30當量)。向此中添加1N NaOH水溶液(0.33mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：15% B至41% B，在10min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈淡粉紅色固體之標題化合物(13mg，24%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(s,1H),7.26-7.19(m,3H),4.51-4.22(m,4H),2.13-2.10(s,2H),1.88-1.83(s,3H),1.51-1.45(m,7H),1.34(s,1H)。MS：(ES,m/z)：333[M+H]+。
實例29-製備4-乙醯基-N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0185-174
步驟1：4-乙醯基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0185-175
將3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液及Et3N(172mg，1.70mmol，4當量)置於8mL瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加乙醯氯(37mg，0.47mmol，1.1當量)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18h且在真空下濃 縮。使殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中且用H2O(3×20mL)洗滌。經無水MgSO4乾燥有機層，過濾，且濃縮得到呈綠色油狀之標題化合物(80mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：278[M+H]+。
步驟2：4-乙醯基-N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0186-176
將4-乙醯基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(171mg，0.62mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液，隨後1N NaOH水溶液(1.23mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，1.22mL，30當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：4% B至23% B，在6min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈棕色固體之標題化合物(41mg，24%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br, 1H),9.01(br,1H),7.26(s,2H),7.17(s,1H),4.75(s,2H),4.28(s,2H),1.98(s,3H),1.44(s,6H)。MS：(ES,m/z)：279[M+H]+。
實例30-製備N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0187-177
步驟1：3-溴-4-(((1-(羥甲基)環丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0187-178
將含(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(6g，48.55mmol，2當量)、K2CO3(11g，79.59mmol，3.5當量)之MeCN(120mL)置於500mL圓底燒瓶中，在室溫下攪拌混合物10min。此隨後為在0℃下在攪拌下歷經2h 逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，48.71mmol，1當量)於MeCN(150mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(7g，46%產率)。MS：(ES,m/z)：314,316[M+H]+。
步驟2：4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0188-180
將3-溴-4-(((1-(羥甲基)環丙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.5g，4.77mmol，1當量)、CuI(273mg，1.43mmol，0.3當量)、K2CO3(992mg，7.18mmol，1.5當量)於異丙醇(28mL)中之溶液置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之40mL密封管中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物且用CH2Cl2(150mL)稀釋殘餘物。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由C18層析(MeCN/H2O+0.05% TFA，1：4)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物(0.8g，72%產率)。MS：(ES,m/z)：234[M+H]+。
步驟3：4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0189-181
將4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲酸甲酯(130mg，0.56mmol，1當量)於CH2Cl2(10mL)及吡啶(1mL)中之溶液置於100mL圓底燒瓶中。攪拌混合物1h隨後添加噁烷-4-羰基氯(400mg，2.69mmol，4.83當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物(60mg，31%產率)。MS：(ES,m/z)：346[M+H]+。
步驟4：N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0189-182
將4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1當量)、NH2OH(於水中50%，0.50mL，44.56當量)、1N NaOH水溶液(1.5mL，8.82當量)及THF/MeOH(4：1，3mL)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：12% B至34% B，在9min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(21.5mg，32%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.18(br,1H),7.57-7.29(m,3H),4.61(s,2H),3.82-3.76(m,4H),3.57-3.24(m,2H),3.23-2.75(m,1H),1.48-0.85(m,8H)。MS：(ES,m/z)：347[M+H]+。
實例31-製備(R)-4-乙醯基-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0190-434
步驟1：(R)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0191-435
將(R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇(23.33g，226.15mmol，2當量)於MeCN(300mL)中之溶液置於1L圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(35g，113.65mmol，1當量)於MeCN(200mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液15h，隨後在真空下濃縮。用H2O(300mL)稀釋殘餘物，用EtOAc(3×200mL)萃取且濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：4)純化殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(22g，59%產率)。MS：(ES,m/z)：330[M+H]+。
步驟2：(R)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0191-436
將(R)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(13g，39.37mmol，1當量)於異丙醇(260mL)中之溶液、K2CO3(8.16g，59.13mmol，1.5當量)及CuI(2.25g，11.84mmol，0.3當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之500mL壓力槽反應器中。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物24h且隨後在真空下濃縮。用H2O(300mL)稀釋殘餘物，用CH2Cl2(3×300mL)萃取。用H2O(3×300mL)洗滌合併之有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(4.9g，50%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.66-7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.30-7.28(d,J=8.0Hz,1H),4.52-4.22(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.94-3.84(m,3H),3.81-3.62(m,1H),1.92-1.72(m,1H)1.09-0.91(m,6H)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟3：(R)-4-乙醯基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0192-437
將(R)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.60mmol，1當量)於CH2Cl2 (3mL)中之溶液及Et3N(243mg，2.40mmol，4當量)置於8mL瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加乙醯氯(52mg，0.66mmol，1.1當量)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18h且隨後在真空下濃縮。使殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中，用H2O(3×20mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(120mg，68%產率)。MS：(ES,m/z)：292[M+H]+。
步驟4：(R)-4-乙醯基-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0193-438
將(R)-4-乙醯基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(120mg，0.41mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後添加1N NaOH水溶液(0.82mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.82mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至40% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(81mg，67%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br,1H),7.37-7.19(m,3H),4.95-4.90(d,J=15.0Hz,0.3H),4.80-4.75(d,J=15.0Hz,0.6H),4.58-4.47(m,1.4H),4.36-4.22(m,2H),3.88-3.81(m,0.7H),2.08-2.01(m,1H),1.95-1.83(m,3H),1-0.98(m,6H)。MS：(ES,m/z)：293[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0194-439
實例32-製備(R)-N-羥基-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0194-440
步驟1：(R)-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0195-441
將(R)-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液、HATU(184mg，0.48mmol，1.20當量)、1-甲基環丁烷-1-甲酸(46mg，0.40mmol，1當量)及DIEA(156mg，1.21mmol，3當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液19h。用H2O(10mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用H2O(3×10mL)洗滌合併之有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：4)純化殘餘物得到呈棕色油狀之標題化合物(75mg，54%產率)。MS：(ES,m/z)：346[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0196-442
將(R)-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(75mg，0.22mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後添加NH2OH(於水中50%，0.43mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.44mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至70% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈粉紅色固體之標題化合物(45mg，60%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.39-10.80(br,1H),7.40-7.09(m,3H),4.80-4.63(m,1H),4.41-4.29(m,2H),4.25-4.15(m,1H),2.35-2.22(m,1H),1.98-1.60(m,5H),1.57-1.43(m,1H),1.39-1.21(m,3H),1.08-0.72(m,6H)。MS：(ES,m/z)：347[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0197-445
實例33-製備(R)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0197-443
步驟1：(R)-3-溴-4-(((1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0197-444
將(R)-2-胺基丙-1-醇(3.64g，48.46mmol，1當量)、MeCN(120mL)、K2CO3(10.05g，72.72mmol，1.5當量)及3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，48.71mmol，1當量)置於250mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3h。在真空下濃縮所得混合物且用水(200mL)稀釋。用EtOAc(2×300mL)萃取所得溶液，乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(6.5g，44%產率)。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：(R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0198-446
將(R)-3-溴-4-(((1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4g，13.24mmol，1當量)、異丙醇(80mL)、K2CO3(2.67g，19.32mmol，1.5當量)及CuI(760mg，3.99mmol，0.3當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL壓力槽反應器中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物且用水(200mL)稀釋。用CH2Cl2(2×200mL)萃取所得溶液，乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油 醚，1：2)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(2.1g，72%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.30-9.15(br,1H),7.74-7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),4.47-4.36(m,3H),3.85-3.79(s,3H),3.77-3.75(m,2H),1.23-1.22(d,J=6.0Hz,2H)。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟3：(R)-4-甲醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0199-447
將(R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(94mg，0.42mmol，1當量)及甲酸乙酯(2mL，1當量)置於8mL瓶中。在油浴中在57℃下攪拌所得溶液20h。在真空下濃縮混合物得到呈黃色油狀之標題化合物(100mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟4：(R)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0200-449
將(R)-4-甲醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，2.5mL)置於8mL瓶中。向此中添加1N NaOH水溶液(0.8mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.8mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至24% B，在6min內；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(66mg，45%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(br,1H),8.15-8.13(d,J=9.6Hz,1H),7.34-7.21(m,3H),4.91-4.79(q,1H),4.68-4.43(m,2H),4.39-4.11(m,3H),1.23-1.09(m,3H)。MS：(ES,m/z)：251[M+H]+。
實例34-製備(R)-N-羥基-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0200-448
步驟1：(R)-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0201-450
將(R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於DMF(13mL)中之溶液、1-甲基環丁烷-1-甲酸(80mg，0.70mmol，1.2當量)、HATU(150mg，0.39mmol，1.2當量)及DIEA(150mg，1.16mmol，3當量)置於20mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液10h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(80mg，56%產率)。MS：(ES,m/z)：318[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0201-451
將(R)-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液置於10mL圓底燒瓶中。此隨後為添加1N NaOH水溶液(0.50mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.50mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge XP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：12% B至47% B，在12min內；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物得到呈淡黃色固體之標題化合物(41mg，51%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br,1H),9.01(br,1H),7.32-7.18(m,3H),4.85-4.68(m,1.5 H),4.41-4.37(m,0.5H),4.28-4.06(m,3H),2.50-2.43(m,0.6 H),2.32-2.25(m,1 H),1.96-1.73(m,3H),1.59-1.47(m,1H),1.34(s,1.4 H),1.27(s,1.5 H),1.21-1.20(m,1.4 H),1-0.99(m,1.5 H)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
實例35-製備(R)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0202-452
步驟1：(R)-4-乙醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0203-453
將(R)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液及Et3N(96mg，0.95mmol，4當量)置於8mL瓶中，隨後在0℃下逐滴添加乙醯氯(20mg，0.25mmol，1.1當量)於CH2Cl2(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18h。在真空下濃縮所得混合物得到呈棕色油狀之標題化合物(60mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：264[M+H]+。
步驟2：(R)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0203-454
將(R)-4-乙醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并 [f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.23mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1.5mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後添加1N NaOH水溶液(0.45mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.44mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液14h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：4% B至18% B，在6min內；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物得到呈棕色油狀之標題化合物(12mg，20%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(br,1H),9(s,1H),7.32-7.16(m,4H),4.96-4.79(m,2H),4.53-4.42(m,1H),4.36-4.12(m,3H),2.03(s,1H),1.20(s,2H),1.21-1.19(m,1H),1.18-1.08(m,2H)。MS：(ES,m/z)：265[M+H]+。
實例36-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0204-455
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0205-456
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10g，32.47mmol，1當量)於THF(150mL)中之溶液、(S)-2-胺基丙-1-醇(2.4g，31.95mmol，1當量)及K2CO3(6.7g，1.5當量)置於500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3h，隨後在真空下濃縮。用EtOAc/石油醚(1：10，20mL)洗滌殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(5g，51%產率)。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟2：(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0205-457
將(S)-3-溴-4-(((1-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.2g，10.59mmol，1當量)於異丙醇(35mL)中之溶液、K2CO3(2.20g，15.92mmol，1.5當量)及CuI(610mg，3.20mmol，0.3當量)置於用惰性氮氣 氛圍淨化且維持之100mL圓底燒瓶中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液19h。在真空下濃縮所得混合物，用EtOAc(300mL)稀釋，且用H2O(3×100mL)洗滌。濃縮有機相且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：4)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1g，43%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.57-7.50(m,1H),7.45(s,1H),7.35-7.29(m,1H),4.27-4.19(m,1H),3.99-3.81(m,5H),3.37-3.21(m,2H),3.17-3.10(s,1H),1.05-0.94(d,J=6.4Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：222[M+H]+。
步驟3：(S)-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0206-458
將含(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)之DMF(2.0mL)、HATU(205mg，0.54mmol，1.2當量)、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(77.8mg，0.54mmol，1.2當量)及DIEA(174mg，1.35mmol，3當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用H2O(20mL) 稀釋混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用H2O(3×20mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，2：3)純化殘餘物得到呈橙色油狀之標題化合物(52mg，33%產率)。MS：(ES,m/z)：348[M+H]+。
步驟4：(S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0207-459
將含(S)-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(52mg，0.15mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2.0mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.3mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.3mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至35% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈橙色固體之標題化合物(20.7mg，30%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)： 11.13(s,1H),9.02-8.93(br,1H),7.31-7.25(s,2H),7.21-7.17(s,1H),4.80-4.87(m,3H),4.25-4.10(m,2H),3.59-3.55(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.96-1.93(d,2H),1.47-1.35(m,2H),1.210(s,3H),1.11(s,3H)。MS：(ES,m/z)：349[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0208-460
Figure 109141255-A0202-12-0209-461
Figure 109141255-A0202-12-0210-462
Figure 109141255-A0202-12-0211-463
Figure 109141255-A0202-12-0212-464
Figure 109141255-A0202-12-0213-465
實例37-製備(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺及(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0213-466
步驟1：(S)-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯及(S)-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁 氨呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0214-467
將四氫-2H-哌喃-3-甲酸(106mg，0.81mmol，1當量)於DMF(3mL)中之溶液、HATU(371mg，0.98mmol，1.2當量)、(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(180mg，0.81mmol，1當量)及DIEA(315mg，2.44mmol，3當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加H2O(5mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用H2O(2×10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物。藉由對掌性製備型HPLC(管柱Chiralpak IB，5μm，2×25cm；移動相A：己烷；移動相B：EtOH；梯度：40% B，持續22min；偵測器，UV 254、220nm)分離產物混合物得到呈灰白色固體之標題化合物(第一溶離異構體：60mg，22%產率；第二溶離異構體：86mg，32%產率)。MS：(ES,m/z)：334[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰 基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺及(S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0215-468
將含來自步驟1之分離異構體中之每一者(60mg，0.18mmol；及86mg，0.26mmol；1當量)之THF/MeOH(4；1，2mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加1N NaOH水溶液(2當量)及NH2OH(於H2O中50%，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge RP C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至40% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物。來自與步驟1之第一溶離異構體之反應的產物：(30.3mg，50%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(br s,1H),7.50-7.10(m,3H),4.96-4.72(m,2H),4.56-4.41(m,1H),4.32-4.15(m,2H),3.92-3.75(m,2H),3.37-3.31(m,1H),3.27-3.16(m,1H),2.95-2.75(m,1H),1.90-1.52(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.25-1.18(m,1H),1.13-0.95(m,2H)。MS：(ES,m/z)：335 [M+H]+。來自與步驟1之第二溶離異構體之反應的產物：(31.3mg，36%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(br s,1H),7.46-7.13(m,3H),4.96-4.84(m,1H),4.85-4.76(m,0.5H),4.71-4.65(m,0.5H),4.51-4.44(m,1H),4.33-4.15(m,2H),3.85-3.71(m,1.5H),3.42-3.35(m,0.5H),3.30-3.07(m,2H),2.87-2.65(m,1H),1.97-1.76(m,1H),1.70-1.34(m,3H),1.20(d,J=6.4Hz,1.4H),1.03(d,J=6.4Hz,1.6H)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0217-469
Figure 109141255-A0202-12-0218-470
Figure 109141255-A0202-12-0219-471
實例38-製備(S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0219-472
步驟1：(S)-4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0219-473
將1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(311mg，1.36mmol，1.2當量)置於8mL瓶中。隨後在攪拌下在0℃下添加HATU(516mg，1.36mmol，1.2當量)、含(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(250mg，1.13mmol，1當量)之DMF(0.5mL)及DIEA(438mg，3.39mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液18h。用H2O(30mL)稀釋反應物且用EtOAc(3×30mL)萃取。用H2O(3×20mL)及鹽水(2×20mL)依序洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮得到呈棕色固體之標題化合物(400mg，82%產率)。MS：(ES,m/z)：433[M+H]+。
步驟2：(S)-3-甲基-4-(哌啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0220-474
將含(S)-4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(400mg，0.92mmol，1當量)之CH2Cl2(1.5mL)置於8mL瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加TFA(1.5mL)。在室溫下攪拌所得溶液5h，隨後在真空下濃縮。 使殘餘物溶解於H2O(30mL)中且用1N NaOH水溶液將pH調節至9。用EtOAc(3×30mL)萃取所得溶液。用H2O(2×20mL)及鹽水(2×20mL)依序洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮得到呈棕色油狀之標題化合物(290mg，94%產率)。MS：(ES,m/z)：333[M+H]+。
步驟3：(S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0221-475
將(S)-3-甲基-4-(哌啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液置於8mL瓶中。在攪拌下在0℃下向此中逐滴添加Et3N(121mg，1.20mmol，4當量)及乙醯氯(26mg，0.33mmol，1.1當量)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液18h，隨後在真空下濃縮。使殘餘物溶解於CH2Cl2(30mL)中且用H2O(3×30mL)洗滌。經無水MgSO4乾燥有機相，過濾，且在真空下濃縮得到呈棕色固體之標題化合物(100mg，89%產率)。MS：(ES,m/z)：375 [M+H]+。
步驟4：(S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0222-476
將(S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.53mL，2當量)及NH2OH水溶液(於H2O中50%，0.53mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至40% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(36.7mg，28%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.18-8.62(m,1H),7.44-7.16(m,3H),4.92-4.76(m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.34-4.14(m,3H),3.82-3.61(m,1H),3.11-3.09(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.60-2.57(m,1H),1.97-1.91(m,3H),1.64-1.56 (m,2H),1.40-1.29(m,1H),1.24-1.03(m,3H),0.92(m,1H)。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0223-478
實例39-製備(S)-4-(1-甲醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0223-477
步驟1：(S)-4-(1-甲醯基哌啶-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0223-479
將含(S)-3-甲基-4-(哌啶-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(170mg，0.51mmol，1 當量)之甲酸乙酯(10mL)置於25mL圓底燒瓶中。在油浴中在60℃下攪拌所得溶液20h，隨後在真空下濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中且用H2O(2×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(MeOH/CH2Cl2，1：20)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(79mg，43%產率)。MS：(ES,m/z)：361[M+H]+。
步驟2：(S)-4-(1-甲醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0224-480
將(S)-4-(1-甲醯基哌啶-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(79mg，0.22mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中，隨後同時添加NH2OH水溶液(於H2O中50%，0.43mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.44mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至23% B，在7min內；偵測器， UV 254、220nm)純化粗產物得到呈淡粉紅色固體之標題化合物(11.2mg，14%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.09(br s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.44-7.16(m,3H),4.93-4.71(m,2H),4.50-4.46(m,1H),4.30-4.14(m,3H),3.75-3.54(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.92-2.70(m,2H),1.79-1.61(m,2H),1.45-1.30(m,1H),1.27-1.20(m,4H)。MS：(ES,m/z)：362[M+H]+。
實例40-製備(S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0225-481
步驟1：(S)-4-(1-(羥甲基)環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0225-482
在0℃下將3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-甲酸(36mg，0.27mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶 液、HATU(155mg，0.41mmol，1.50當量)、(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.27mmol，1當量)及DIEA(175mg，1.35mmol，5當量)置於10mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加H2O(5mL)淬滅反應物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得溶液。用H2O(10mL)及鹽水(10mL)依序洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，2：1)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(50mg，55%產率)。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟2：(S)-4-(1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0226-483
將(S)-4-(1-(羥甲基)環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol，1當量)於THF(1mL)中之溶液置於10mL瓶中。此隨後為在0℃下逐份添加氫化鈉(於油中之60%分散液，7mg，0.17mmol，1.5當量)。在攪拌下在0℃下向此中逐滴添加碘甲烷(27mg，0.19mmol，1.6當 量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。隨後藉由添加NH4Cl水溶液(2mL)淬滅反應物。用EtOAc(3×10mL)萃取所得溶液。用H2O(10mL)及鹽水(10mL)依序洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(25mg，60%產率)。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟3：(S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0227-484
將(S)-4-(1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(25mg，0.07mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於10mL瓶中，同時添加1N NaOH水溶液(0.14mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.14mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：8% B至60% B，在8min內；偵測器， UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(7.8mg，31%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.03(br s,1H),7.36-7.24(m,2H),7.23(s,1H),4.86(d,J=18.0Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.59(m,1H),4.49-4.32(m,3H),4.29-4.19(m,1H),4.10(d,J=6.4Hz,1H),3.95-3.71(m,2H),3.66-3.48(m,1H),3.26(s,1.5H),3.16(s,1H),1.24(d,J=6.0Hz,1.5H),1.04(d,J=6.4Hz,1.5H)。MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
實例41-製備(S)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0228-485
步驟1：(S)-4-甲醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0228-486
將(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)及甲酸乙酯(2.5mL，1當量)置於8mL瓶中。在油浴中在57℃下攪拌所得溶液16h。在真空下濃縮所得混合物得到呈黃色油狀之標題化合物，其不經純化即使用。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟2：(S)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0229-487
將含(S)-4-甲醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol，1當量)之THF/MeOH(4：1，2.5mL)置於8mL瓶中。向此中添加1N NaOH水溶液(0.8mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，0.8mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge XP C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至46% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(50.6mg，35%產率)。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.00(br s,1H),8.15-8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.35-7.22(m,3H),4.91-4.79(q,1H),4.69-4.10(m,4H),1.23-1.09(m,3H)。MS：(ES,m/z)：251[M+H]+。
實例42-製備(S)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0230-488
步驟1：(S)-4-乙醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0230-489
將(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲酸甲酯(80mg，0.36mmol，1當量)於CH2Cl2(2mL)中之溶液及Et3N(110mg，1.09mmol，3當量)置於8mL瓶中。此隨後為在0℃下添加乙醯氯(31mg，0.39mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌所得溶液18h且 在真空下濃縮得到呈棕色油狀之標題化合物(90mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：264[M+H]+。
步驟2：(S)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0231-490
將(S)-4-乙醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(90mg，0.34mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2mL)中之溶液置於8mL瓶中。隨後同時添加1N NaOH水溶液(0.68mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.67mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液14h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：4% B至18% B，在6min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(12.3mg，10%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.00(br s,1H),8.15-8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.35-7.22(m,3H),4.91-4.79(q,1H),4.69-4.10(m,4H),1.23-1.09(m,3H)。MS：(ES,m/z)：265[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0232-491
實例43-製備(S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0232-492
步驟1：(S)-4-(1-(甲氧基甲基)環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0232-493
將4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸(100mg，0.57mmol，1.3當量)於CH2Cl2(5mL)中之溶液及催化劑DMF(1滴)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之25mL 3頸圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加乙二醯氯(110mg，0.87mmol，1.9當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h且隨後在真空下濃縮。使殘餘物溶解於CH2Cl2(2mL)中形成溶液A。將(S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol，1當量)於CH2Cl2(4mL)中之溶液及Et3N(136mg，1.34mmol，3當量)置於另一8mL瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加溶液A。在室溫下攪拌所得溶液14h。隨後用CH2Cl2(20mL)稀釋所得混合物且用H2O(2×15mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機相且在真空下濃縮得到呈淡棕色油狀之標題化合物(160mg，94%產率)。MS：(ES,m/z)：378[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0233-494
將(S)-4-(1-(甲氧基甲基)環己烷-1-羰基)-3-甲 基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)中之溶液置於8mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於H2O中50%，0.5mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.53mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 110Å，AXIA封裝，5μm，21.2×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：5% B至52% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(8.8mg，9%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br s,1H),8.98(br s,1H),7.30(s,2H),7.16(s,1H),4.89-4.76(m,2H),4.63-4.57(m,1H),4.21-4.09(m,2H),3.59-3.44(m,4H),3.42-3.23(m,2H),3.19-3.02(m,3H),2.00-1.96(m,2H),1.51-1.45(m,2H),1.08-1.07(d,J=2.6Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0235-495
實例44-製備(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0236-496
步驟1：(R)-3-溴-4-(((1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0236-497
將3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.13g，3.67mmol，1當量)於MeCN/H2O(1：1，10mL)中之溶液及(2R)-2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇鹽酸鹽(600mg，3.62mmol，1當量)置於50mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在室溫下逐滴添加K2CO3(1.5g，10.87mmol，3當量)於H2O(4mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液72h且隨後在真空下濃縮。藉由製備型TLC(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(200mg)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟2：(R)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁 氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0237-498
將(R)-3-溴-4-(((1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(200mg，0.56mmol，1當量)於異丙醇(10mL)中之溶液、K2CO3(117mg，0.85mmol，1.5當量)及CuI(43mg，0.23mmol，0.4當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之25mL密封管中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液19h。在真空下濃縮所得混合物。用H2O(20mL)稀釋殘餘物且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用H2O(2×20mL)洗滌有機相且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，3：10)純化粗產物得到呈綠色油狀之標題化合物(170mg)。MS：(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟3：(R)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0237-499
將(R)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(25mg，0.09mmol，1當量)、CH2Cl2(1.5mL)、Et3N(28mg，0.28mmol，3當量)及四氫-2H-哌喃-4-羰基氯(16mg，0.11mmol，1.2當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液16h。藉由製備型TLC(EtOAc/石油醚，1：1)純化粗產物得到呈黃色油狀之標題化合物(35mg，99%產率)。MS：(ES,m/z)：388[M+H]+。
步驟4：(R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0238-500
將(R)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(35mg，0.09mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，1.5mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於水中50%，0.18mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.18mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge C18，5μm，19×150mm；移動相A： 水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至45% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(15.4mg，44%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.06(br s,1H),7.49-7.23(m,3H),5.70-5.50(m,1H),5.11-5.04(m,1.7H),4.88-4.76(m,1H),4.60-4.53(m,1.3H),3.90-3.61(m,2H),3.48-3.39(m,1.3H),3.16-3.05(m,0.7H),2.99-2.90(m,1H),1.75-1.48(m,2H),1.37-1.20(m,2H)。MS：(ES,m/z)：389[M+H]+。
實例45-製備(R)-N-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0239-501
步驟1：(R)-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0239-502
將環丁烷甲酸(25mg，0.25mmol，1當量)於CH2Cl2(5mL)中之溶液置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之10mL瓶(瓶A)中，隨後在0℃下添加乙二醯氯(13.1mg，0.5當量)且在室溫下攪拌2h。在瓶B中添加(R)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(30mg，0.11mmol，1當量)及Et3N(50mg，0.49mmol，6當量)，隨後將瓶A之溶液逐滴轉移至瓶B。在室溫下攪拌所得溶液2h，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(25mg，28%產率)。MS：(ES,m/z)：360[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0240-503
將(R)-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(35mg，0.09mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，3mL)置於10mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於水中50%，0.14mL，30 當量)及1N NaOH水溶液(0.14mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：5% B至68% B，在10min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈棕色油狀之標題化合物(12.3mg，49%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(br s,1H),9.06(br s,1H),7.37-7.36(m,1H),7.35-7.34(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.08(s,1H),5.68(s,1H),4.71-4.68(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.46(s,3H)。MS：(ES,m/z)：361[M+H]+。
實例46-製備(S)-3-乙基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0241-504
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸 甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0242-506
將(2S)-2-胺基丁-1-醇(7g，78.53mmol，1.8當量)於MeCN(150mL)中之溶液、K2CO3(9g，65.22mmol，1.5當量)及3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，43.84mmol，1當量)於MeCN(100mL)中之溶液置於500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得混合物14h且隨後在真空下濃縮。用H2O(200mL)稀釋殘餘物且用EtOAc(2×200mL)萃取。用H2O(2×200mL)洗滌合併之有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：9)純化殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(6.9g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：316[M+H]+。
步驟2：(S)-3-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0242-505
將(S)-3-溴-4-(((1-羥丁-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(6.9g，21.82mmol，1當量)於異丙醇(130 mL)中之溶液、K2CO3(5.14g，37.25mmol，1.7當量)及CuI(2.08g，10.95mmol，0.5當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之150mL壓力槽反應器中。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物20h，隨後在真空下濃縮。用H2O(1mL)稀釋殘餘物且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用H2O(3×100mL)洗滌合併之有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈綠色油狀之標題化合物(2.1g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟3：(S)-3-乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0243-507
將噁烷-4-甲酸(56mg，0.43mmol，1當量)於DMF(2.5mL)中之溶液、HATU(120mg，0.32mmol，1.2當量)、(S)-3-乙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol，1當量)及DIEA(164mg，1.27mmol，3當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液20h。用H2O(10mL)稀釋所得溶液且 用EtOAc(3×10mL)萃取。用H2O(2×10mL)洗滌合併之有機層且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：2)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(100mg，68%產率)。MS：(ES,m/z)：348[M+H]+。
步驟4：(S)-3-乙基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0244-508
將(S)-3-乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，2mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於水中50%，0.57mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.58mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：30mL/min；梯度：15% B至60% B，在12min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(25.5mg，25%產率)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s,1H),7.43-7.17(m,3H),4.91-4.87(m,0.3H),4.78-4.75(m,1.7H),4.39-4.18(m,3H),3.85(m,1H),3.82(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.14-3.13(m,1H),2.93-2.89(m,0.3H),2.87-2.75(m,0.7H),1.67-1.82(m,0.2H),1.63-1.62(m,1.8H),1.60-1.25(m,3H),0.96(m,1H),0.85-0.83(m,2H),0.77-0.71(m,1H)。MS：(ES,m/z)：349[M+H]+。
實例47-製備(S)-3-乙基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0245-509
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0245-510
將(2S)-2-胺基-3-甲氧基丙-1-醇鹽酸鹽(8.5g，27.60mmol，1當量)、K2CO3(20.0g，144.71mmol，5當量)於MeCN(150mL)中之溶液置於500mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15.0g，105.93mmol，2當量)於MeCN(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物(6.5g，71%產率)。MS：(ES,m/z)：332,334[M+H]+。
步驟2：(R)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0246-511
將(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(5.0g，15.05mmol，1當量)於異丙醇(120mL)中之溶液、K2CO3(3.13g，22.48mmol，1.5當量)及CuI(0.86g，4.52mmol，0.3當量)置於120mL密封管中。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：1)純化殘餘物得到呈黃綠色油狀之標題化合物(1g，26%產率)。MS：(ES,m/z)：252[M+H]+。
步驟3：(R)-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0247-512
將噁烷-4-甲酸(120mg，0.92mmol，1.5當量)於DMF(3mL)中之溶液、DMTMM(332mg，1.20mmol，2當量)及(R)-3-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(150mg，0.60mmol，1當量)置於10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。藉由急驟製備型HPLC(移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：MeCN；流動速率：45mL/min；梯度：5% B至50% B，在25min內；偵測器：220、254nm)純化粗產物得到呈無色油狀之標題化合物(60mg，28%產率)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟4：(R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0248-513
將(R)-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1當量)及THF/MeOH(3：1，4mL)置於8mL瓶中。隨後同時添加NH2OH(於水中50%，1.0mL，100當量)及1N NaOH水溶液(1.0mL，6當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：12% B至34% B，在9min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈黃色固體之標題化合物(22.7mg，34%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),7.40-7.20(m,3H),4.98-4.83(m,2H),4.51-4.27(m,3H),3.85-3.29(m,7H),3.28-3.12(m,2H),3.01-2.80(m,1H),1.72-0.80(m,4H)。MS：(ES,m/z)：365[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0249-516
實例48-製備(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0249-514
步驟1：(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0249-515
將(S)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(271mg，1.79 mmol，1.30當量)、K2CO3(572mg，4.14mmol，3.00當量)及MeCN(15ml)置於40mL閃爍瓶中。在冰-水浴中冷卻所得漿料至0℃。隨後，歷經10min逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(425mg，1.380mmol，1.00當量)於MeCN(3mL)中之溶液同時將內部溫度維持在0℃下。移除冰浴且使所得漿料緩慢升溫至室溫。在室溫下繼續攪拌16h。在減壓下濃縮反應物以移除大部分MeCN。將濃縮混合物分配於EtOAc(10mL)與H2O(5ml)之間。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(628mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
步驟2：(S)-3-苯甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0250-517
將含(S)-3-溴-4-(((1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(522mg，1.39mmol，1當量)之異丙醇(5mL)置於40mL閃爍瓶中。添加K2CO3(381mg，2.76mmol，2當量)隨後添加CuI(52.6mg，0.276mmol，0.2當量)。加熱所得溶液至回流持續 18h。經由矽藻土墊過濾所得混合物且用異丙醇(10mL)洗滌。使濾液體積減少至約5mL且在攪拌下向濾液中逐滴添加10N HCl(1.1當量)。在冰浴中冷卻所得漿料30min，隨後過濾得到呈黃色固體之呈HCl鹽形式之標題化合物(252mg，49.3%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.68-7.77(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.23-7.45(m,4H),4.36-4.58(m,2H),4.26(br d,J=11.4Hz,1H),3.74-4.05(m,4H),3.42(s,1H),3.07-3.27(m,2H),2.90(br dd,J=13.6,9.2Hz,1H),1.03(d,J=6.2Hz,1H)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟3：(S)-3-苯甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0251-518
將(S)-3-苯甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(50mg，0.150mmol，1當量)、Et3N(0.063ml，0.449mmol，3當量)、四氫-2H-哌喃-4-甲酸(23.4mg，0.180mmol，1.2當量)及二氯乙烷(3mL)置於4mL瓶中。隨後，添加DMC(30.4mg，0.180 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌所得溶液4小時。用1N NaOH水溶液(1mL)洗滌反應物。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(61.4mg，99%產率)。MS：(ES,m/z)：410[M+H]+。
步驟4：(S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0252-519
將含(S)-3-苯甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(61.4mg，0.150mmol，1當量)、NH2OH(於水中50%，0.198ml，3mmol，20當量)及1N NaOH水溶液(0.3ml，0.3mmol，2當量)之THF/MeOH(4：1，1.5mL)溶液置於4ml瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1h。濃縮反應物且藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：0% B至35% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化殘餘物得到標題化合物(16mg，26%產率)。MS：(ES,m/z)：411[M+H]+。
實例49-製備N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0253-521
步驟1：3-溴-4-(((2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0253-520
將2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(102mg，0.705mmol，1.3當量)、K2CO3(225mg，1.63mmol，3當量)及MeCN(10mL)置於40mL閃爍瓶中。在冰-水浴中冷卻所得漿料至0℃。隨後，歷經10分鐘逐滴添加3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(167mg，0.542mmol，1當量)於MeCN(3mL)中之溶液同時將內部溫度維持在0℃下。移除冰浴且使所得漿料緩慢升溫至室溫。在室溫下繼續攪拌16小時。在減壓下濃縮反應物以移除大部分MeCN。將濃縮混合物分配於EtOAc(10 mL)與H2O(5mL)之間。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮得到呈淡黃色油狀之標題化合物(265mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：373[M+H]+。
步驟2：3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0254-522
將含3-溴-4-(((2-羥基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(202mg，0.542mmol，1當量)之異丙醇(5mL)置於40mL閃爍瓶中。添加K2CO3(150mg，1.08mmol，2當量)隨後添加CuI(20.6mg，0.108mmol，0.2當量)。加熱所得溶液至回流持續18h。經由矽藻土墊過濾所得混合物且用異丙醇(10mL)洗滌。使濾液體積減少至約5mL且在攪拌下向濾液中逐滴添加10N HCl(1.1當量)。在冰浴中冷卻所得漿料30分鐘，隨後過濾得到呈黃色固體之呈HCl鹽形式之標題化合物(63.3mg，36%產率)。MS：(ES,m/z)：292[M+H]+。
步驟3：4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(四氫-2H-哌喃- 4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0255-524
將3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯鹽酸鹽(20mg，0.061mmol，1當量)、Et3N(0.024ml，0.183mmol，3當量)、四氫-2H-哌喃-4-甲酸(9.5mg，0.073mmol，1.2當量)及二氯乙烷(3mL)置於4mL瓶中。隨後，添加DMC(12.3mg，0.073mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌所得溶液4小時。用1N NaOH水溶液(1mL)洗滌反應物。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(24.6mg，99%產率)。MS：(ES,m/z)：404[M+H]+。
步驟4：N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0255-523
將含4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(24.6mg，0.061mmol，1當量)、NH2OH(於水中50%，0.198ml，3mmol，49當量)及1N NaOH水溶液(0.3ml，0.3mmol，4.92當量)之THF/MeOH(4：1，1.5mL)溶液置於4ml瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1h。濃縮反應物且藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：23mL/min；梯度：0% B至35% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化殘餘物得到標題化合物(16mg，26%產率)。MS：(ES,m/z)：405[M+H]+。
實例50-製備(R)-N-羥基-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0256-525
步驟1：(2-(5-溴-2-異丁醯基苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0257-526
將含1-(4-溴-2-羥苯基)-2-甲基丙-1-酮(5g，20.57mmol，1當量)之DMF(30mL)、K2CO3(9.2g，66.57mmol，3當量)、碘化鉀(3.7g，1當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(6g，26.77mmol，1.2當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加H2O(100mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈黃色固體之標題化合物(3.5g，44%產率)。MS：(ES,m/z)：286[M-Boc+H]+。
步驟2：8-溴-5-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯
Figure 109141255-A0202-12-0258-528
將含(2-(5-溴-2-異丁醯基苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(3g，7.77mmol，1當量)之CH2Cl2(10mL)及TFA(2mL)置於100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮。使殘餘物溶解於MeOH(20mL)中。用乙酸鈉飽和溶液將溶液之pH值調節至7，隨後在真空下濃縮。向殘餘物中添加MeOH(50mL)及Na(CN)BH3(2.6g，41.37mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，隨後在真空下濃縮。添加H2O(50mL)，且用EtOAc(3×50mL)萃取溶液。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(3.5g，87%產率)。MS：(ES,m/z)：270[M+H]+。
步驟3：8-溴-5-異丙基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0258-527
將含8-溴-5-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯(3.5g，12.95mmol，1當量)之CH2Cl2(30 mL)、Et3N(4g，39.53mmol，3當量)及二碳酸二第三丁酯(5.5g，25.20mmol，2當量)置於100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加H2O(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(2g，42%產率)。MS：(ES,m/z)：370[M+H]+。
步驟4：(R)-5-異丙基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯及(S)-5-異丙基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0259-529
將含8-溴-5-(丙-2-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4-甲酸第三丁酯(1g，2.70mmol，1當量)之MeOH(60mL)、Et3N(820mg，8.10mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(330mg，0.15當量)置於100mL壓力槽反應器中。向上述反應混合物中引入CO(g)(60atm)。在130℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後在真空下濃縮。隨後藉由添加H2O(30mL)淬滅反應物且用 EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈外消旋混合物之標題化合物。隨後藉由製備型SFC(管柱：Phenomenex Lux Cellulose-4，5μm，50×250mm；移動相A：85% CO2、15% MeOH；流動速率：150mL/min；偵測器，UV 220nm)純化外消旋體得到呈白色固體之單一異構體(第一溶離異構體：200mg，21%產率；第二溶離異構體：300mg，32%產率)。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟5：(R)-5-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0260-530
將來自步驟4之第一溶離異構體((R)-5-異丙基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯)(200mg，0.57mmol，1當量)、CH2Cl2(8mL)及TFA(2mL)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液3h，隨後在真空下濃縮得到呈黃色油狀之呈TFA鹽形式之標題化合物(200mg)，其不經進 一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟6：(R)-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0261-532
將(R)-5-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA(100mg，0.40mmol，1當量)、CH2Cl2(2mL)、Et3N(100mg，0.99mmol，4當量)及噁烷-4-羰基氯(83mg，0.56mmol，2當量)置於10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2h。隨後用H2O(30mL)淬滅反應物且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(100mg，69%產率)。MS：(ES,m/z)：362[M+H]+。
步驟7：(R)-N-羥基-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0261-531
將(R)-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol，1當量)、MeOH/THF(1：4，2mL)、NH2OH(於水中50%，1.4g，60當量)、1N NaOH水溶液(0.6mL，2當量)置於10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：15% B至39% B，在6min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(21.2mg，19%產率)。1H-NMR(DMSO,300MHz)δ(ppm)：11.20(s,1H),7.51-7.22(m,3H),5.14-5.11(d,J=11.4Hz,1H),4.62-4.58(d,J=11.1Hz,1H),4.43-4.39(d,J=13.2Hz,1H),4.12-3.66(m,3H),3.63-3.27(m,3H),3.21-2.91(m,1H),2.50-2.49(m,1H),1.65-1.18(m,4H),0.93-0.82(m,3H),0.67-0.60(m,3H)。MS：(ES,m/z)：363[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0262-533
實例51-製備(R)-N-羥基-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0263-534
步驟1：(R)-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0263-535
將含來自實例45步驟5之產物((R)-5-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯˙TFA)(50mg，0.20mmol，1當量)的DMF(3mL)、DIEA(103mg，0.80mmol，4當量)、HATU(115mg，0.30mmol，1.5當量)及氧雜環丁烷-3-甲酸(24mg，0.24mmol，1.2當量)置於10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用H2O(20mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮得到呈黃色油狀之標題化合物(60mg，90%產率)。MS：(ES,m/z)：334[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0264-536
將(R)-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(60mg，0.18mmol，1當量)、MeOH/THF(1：4，1mL)、NH2OH(於水中50%，711mg，60當量)、1N NaOH水溶液(0.4mL，2當量)置於10mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至60% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(6.6mg，11%產率)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：11.20(br s,1H),9.06-9.05(br s,1H),7.40-7.28(m,3H),5.15-5.12(d,J=11.2Hz,0.5H),4.90-4.87(m,0.5H),4.76-4.55(m,4H),4.49-4.15(m,3H),3.92-3.89(d,J=10.8Hz,0.5H),3.62-3.37(m,2.5H),0.88-0.86(m,3H),0.64-0.60(t,J=7Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0265-539
實例52-製備(R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0265-537
步驟1：(2-(2-乙醯基-5-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0265-654
將含1-(4-溴-2-羥苯基)乙-1-酮(30g，139mmol，1當量)之DMF(150mL)、K2CO3(29g，209mmol，1.5當量)、碘化鉀(23.2g，1當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(47g，209mmol，1.5當量)置於500mL 3頸圓底燒瓶中。在50℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。用H2O(50mL)淬滅濾液且用EtOAc(5×100mL)萃取。用鹽水(3×50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。用EtOAc/石油醚(1：10，100mL)之溶液濕磨殘餘物得到呈灰白色固體之標題化合物(42g，84%產率)。MS：(ES,m/z)：358[M+H]+。
步驟2：8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯
Figure 109141255-A0202-12-0266-540
將含2-(2-乙醯基-5-溴苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(23g，64.20mmol，1當量)之CH2Cl2(100mL)及TFA(25mL)置於500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮得到呈黃色固體之標題化合物(15.4g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：240[M+H]+。
步驟3：8-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯
Figure 109141255-A0202-12-0267-541
將8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯(15.4g，64.14mmol，1當量)於MeOH(200mL)中之溶液置於500mL圓底燒瓶中。在0℃下用無水NaOAc將溶液之pH值調節至7。隨後在0℃下添加NA(CN)BH3(18.1g，288mmol，4.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物4h且在真空下濃縮。向殘餘物中添加H2O(50mL)且藉由過濾收集固體得到呈白色固體之標題化合物(15g)。MS：(ES,m/z)：242[M+H]+。
步驟4：8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0267-542
將含8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(9g，37.17mmol，1當量)之CH2Cl2(80mL)、Et3N(11.25g，111mmol，3當量)及二碳酸二第三丁酯(12.1g，55.44mmol，1.5當量)置 於500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC(管柱：矽膠；移動相A：石油醚，移動相B：EtOAc；梯度：0% B至10% B，在50min內；偵測器：254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(11g，86%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟5：(R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-乙酯及(S)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0268-543
將含8-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4(5H)-甲酸第三丁酯(2.5g，7.33mmol，1當量)之EtOH(25mL)、Et3N(2.22g，22mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(0.534g，0.73mmol，0.1當量)置於50mL密封管中。向上述反應混合物中引入CO(g)(60atm)。在120℃下攪拌所得混合物隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC(管柱：矽膠；移動相A：石油醚，移動相B：EtOAc；梯度：0% B至10% B，在30min內；偵測器：254nm)純化粗產物得到呈外消旋混合物之標題化合物。隨後藉由製備型SFC(管柱： (R,R)WHELK-01 Kromasil，10μm，21.1×250mm；移動相A：75% CO2、25%異丙醇(0.2% N,N-二乙基苯胺)；流動速率：45mL/min；偵測器，UV 254nm)純化外消旋體得到呈淡黃色油狀之單一異構體(第一溶離異構體：540mg，21.9%產率；第二溶離異構體：680mg，27.7%產率)。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟6：(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0269-544
將來自步驟5之第一溶離異構體((R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-乙酯)(540mg，1.61mmol，1當量)、CH2Cl2(5mL)及TFA(2mL)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，隨後在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC(管柱：C18矽膠；移動相A：H2O/0.05% TFA，移動相B：MeCN；梯度：5% B至50% B，在30min內；偵測器：254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(450mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟7：(R)-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0270-545
將(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol，1當量)、DMF(2mL)、HATU(194mg，0.51mmol，1.2當量)、DIEA(165mg，1.28mmol，3當量)及1-甲基環丁烷-1-甲酸(48.6mg，0.43mmol，1當量)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用H2O(2mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(3×5mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC(管柱：C18矽膠；移動相A：石油醚，移動相B：EtOAc；梯度：0% B至30% B，在25min內；偵測器：254nm)純化粗產物得到呈黃色油狀之標題化合物(90mg，64%產率)。MS：(ES,m/z)：332[M+H]+。
步驟8：(R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0271-546
將(R)-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(90mg，0.27mmol，1當量)、MeOH/THF(1：4，1.5mL)、NH2OH(於水中50%，1.077g，16.2mmol，60當量)、1N NaOH水溶液(0.54mL，2當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液5h。在0℃下用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：10% B至40% B，在12min內；偵測器，UV 254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(44.8mg，52%產率)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.04(br s,1H),7.42-7.32(m,3H),5.72-4.84(m,1H),4.60-4.38(m,1H),3.83-3.56(m,2H),2.40-2.23(m,2H),1.92-1.76(m,3H),1.61-1.20(m,7H)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0272-547
Figure 109141255-A0202-12-0272-548
實例53-製備(S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0273-549
步驟1：(S)-4-(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0273-550
將含(S)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(來自實例47步驟5之第二溶離異構體)(150mg，0.64mmol，1當量)之DMF(5mL)、HATU(269mg，0.71mmol，1.5當量)、DIEA(413mg，3.20mmol，5當量)及3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-甲酸(84mg，0.64mmol，1當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用水淬滅反應物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(2×5mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：4)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(160mg，72%產率)。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟2：(S)-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0274-551
將(S)-4-(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol，1當量)、THF(2mL)及氫化鈉(17.2mg，0.72mmol，2.5當量)置於8mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌30min之後，添加碘甲烷(65mg，0.46mmol，1.6當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。隨後在0℃下用NH4Cl水溶液淬滅反應物。藉由急驟製備型HPLC(管柱：C18矽膠；移動相A：H2O/0.05% TFA，移動相B：MeCN；梯度：0% B至50% B，在30min內；偵測器：254nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(80mg，83%產率)。MS：(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟3：(S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0275-552
將含(S)-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(80mg，0.24mmol，1當量)之DMA(1mL)、氯甲酸異丙酯(36.5mg，1當量)、4-甲基嗎啉(30.2mg，0.30mmol，1當量)、NH2OH˙HCl(20.6mg，1當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：23mL/min；梯度：5% B至48% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(5.9mg，7%產率)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：11.18(s,1H),9.05(s,1H),7.43-7.32(m,3H),5.72-5.70(m,0.6H),4.74-4.31(m,6H),3.88-3.69(m,3.4H),3.40-3.05(m,4H),1.50-1.48(d,3H)。MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
實例54T-製備(S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺及(S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0276-554
步驟1：(S)-5-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯及(S)-5-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0276-553
將含(S)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(來自實例47步驟5之第二溶離異構體)(200mg，0.85mmol，1當量)之DMF(4mL)、HATU(388mg，1.02mmol，1.2當量)、DIEA(330mg，2.55mmol，3當量)及噁烷-3-甲酸(166mg，1.28mmol，1.5當量)置於8mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用水淬滅反應物。用EtOAc(3×5mL)萃取所得溶液。用鹽水(2×5mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法 (EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物之外消旋混合物(150mg)。藉由對掌性製備型HPLC(管柱Chiralpak IC，5μm，2×25cm；移動相A：己烷；移動相B：EtOH；梯度：30% B，持續21min；流動速率：20mL/min；偵測器，UV 254、220nm)分離外消旋體得到呈黃色油狀之標題化合物之單一異構體(第一溶離異構體：20mg，7%產率；第二溶離異構體：20mg，7%產率)。MS：(ES,m/z)：348[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺及(S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0277-555
將含來自步驟1之分離異構體中之每一者(20mg，0.06mmol；及20mg，0.06mmol；1當量)之THF/MeOH(4；1，1mL)置於8mL瓶中。隨後添加1N NaOH水溶液(0.12mL，2當量)及NH2OH(於H2O中50%，475mg，3.6mmol，60當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。在0℃下用6N HCl將溶液之pH值調節至6。 過濾出固體。藉由急驟製備型HPLC(管柱：C18矽膠，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至60% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物。來自與步驟1之第一溶離異構體之反應的產物：(7.8mg，41%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.05-9.04(br s,1H),7.56-7.29(m,3H),5.71-5.31(m,1H),4.52-4.02(m,2H),4.07-3.24(m,6H),2.97-2.83(m,1H),1.97-1.44(m,7H)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]+。來自與步驟1之第二溶離異構體之反應的產物：(12mg，66%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.15(br s,1H),9.05(br s,1H),7.53-7.29(m,3H),5.72-5.40(m,1H),4.53-4.02(m,2H),3.89-3.23(m,6H),3.11-2.80(m,1H),1.89-1.43(m,7H)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0278-556
Figure 109141255-A0202-12-0279-557
實例55-製備(S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0280-558
步驟1：(S)-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0280-559
將1-(甲氧基甲基)環己烷-1-甲酸(147mg，0.85mmol，2當量)、CH2Cl2(2mL)、DMF(1滴)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中，隨後在0℃下添加乙二醯氯(2mL)，且在室溫下攪拌2h。蒸發溶劑得到1-(甲氧基甲基)環己羰基氯。將4-二甲胺基吡啶(51.7mg，0.85mmol，1當量)、Et3N(172mg，1.70mmol，4當量)、(S)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(來自實例47步驟5之第二溶離異構體)(100mg，0.43mmol，1當量)及CH2Cl2(2mL)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之另一50mL 3頸圓底燒瓶中。隨後在0℃下逐滴添加1-(甲氧基甲基)環己羰基氯於CH2Cl2(2mL)中之溶液。在室溫下再攪拌所得溶液4h，隨後在真空下濃縮。藉由急驟製備型HPLC (管柱：C18矽膠；移動相A：石油醚，移動相B：EtOAc；梯度：0% B至20% B，在30min內；偵測器：254nm)純化粗產物得到呈黃色油狀之標題化合物(90mg，54%產率)。MS：(ES,m/z)：392[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0281-560
將(S)-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(90mg，0.23mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，5mL)、NH2OH(於水中50%，910mg，13.8mmol，60當量)、1N NaOH水溶液(0.46mL，0.46mmol，2當量)置於25mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。在0℃下用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini-NX C18 110Å，AXIA封裝，5μm，21.2×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：20mL/min；梯度：5% B至57% B，在8min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(19.7mg，23%產率)。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.17(s,1H),9.02(br s,1H),7.42-7.30(m,3H),5.58-5.56(m,1H),4.40-4.31(m,2H),3.75-3.53(m,5H),3.46-3.29(m,3H),3.12(s,3H),2.70-1.96(m,2H),1.62-1.55(m,5H)。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
實例56-製備(R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0282-561
步驟1：(2-(2-乙醯基-4-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0282-562
將1-(5-溴-2-羥苯基)乙-1-酮(30g，139.51mmol，1當量)、K2CO3(29g，209.83mmol，3當量)、碘化鉀(23.2g，1當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(37.5g，167.34mmol，1.2當量)於DMF(150mL)中之溶液置於500mL 3頸圓底燒瓶中。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻反應混合物至0℃且用H2O(50mL)淬滅。用CH2Cl2(2×100mL)萃取所得溶液，用鹽水(5×100mL)洗滌且經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(梯度0-50% EtOAc/石油醚，歷經50min)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(39g，78%產率)。MS：(ES,m/z)：358[M+H]+。
步驟2：7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯
Figure 109141255-A0202-12-0283-563
將N-[2-(2-乙醯基-4-溴苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(20g，55.83mmol，1當量)、CH2Cl2(100mL)及TFA(20mL)置於500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物，得到呈紅色固體之標題化合物(20g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：240[M+H]+。
步驟3：7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯
Figure 109141255-A0202-12-0284-565
將7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯(10g，38.74mmol，1當量)於MeOH(100mL)中之溶液置於500mL圓底燒瓶中，在0℃下用無水乙酸鈉將溶液之pH值調節至7。隨後在0℃下添加Na(CN)BH3(7.9g，113.52mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。在真空下濃縮所得混合物，且添加20mL水。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體之標題化合物(7g，75%產率)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：242[M+H]+。
步驟4：7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4-甲酸第三丁酯
Figure 109141255-A0202-12-0284-564
將7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯 (2g，8.26mmol，1當量)、CH2Cl2(20mL)、Et3N(2.51g，24.80mmol，3當量)、二碳酸二第三丁酯(2.71g，12.42mmol，1.5當量)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(梯度0-30% EtOAc/石油醚，歷經20min)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(2.4g，85%產率)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。
步驟5：(R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,7(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)7-乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0285-566
將7-溴-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并噁氮呯-4-甲酸第三丁酯(2.4g，7.01mmol，1當量)、乙醇(40mL)、Et3N(2.1g，20.75mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(515.1mg，0.70mmol，0.1當量)置於50mL壓力槽反應器中。引入CO(g)(60atm)且在120℃下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體且在真空下濃縮濾液，且藉由矽膠層析法(梯度0-10% EtOAc/石油醚，歷經30min)純化得到標題化合物之外消旋混合物，其藉由製備型SFC(管柱Chiralpak IC OBD，5μm，5×250mm；移動相：75% CO2、25%異丙醇；流動速率：170mL/min； 偵測器，UV 254、220nm)分離得到呈淡黃色油狀之標題化合物之單一異構體(第一溶離異構體：440mg，19%產率；第二溶離異構體：500mg，21%產率)。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟6：(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0286-567
將來自步驟5之第一溶離異構體((R)-5-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4,7(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)7-乙酯)(440mg，1.31mmol，1當量)、CH2Cl2(5mL)及TFA(2mL)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度10-50% EtOAc/石油醚，歷經30min)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300mg，97%產率)。MS：(ES,m/z)：236[M+H]+。
步驟7：(R)-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0287-568
將1-甲基環丁烷-1-甲酸(48.6mg，0.43mmol，1當量)、DMF(2mL)、(R)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol，1當量)、HATU(194.4mg，0.51mmol，1.2當量)及DIEA(165.2mg，1.28mmol，3當量)置於50mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用H2O(2mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水(3×5mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-30% EtOAc/石油醚，歷經25min)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(80mg，57%產率)。MS：(ES,m/z)：332[M+H]+。
步驟8：(R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0287-569
將(R)-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸乙酯(40mg，0.12mmol，1當量)及THF/MeOH(4：1，1.5mL)置於8mL圓底燒瓶中。此隨後為添加1N NaOH水溶液(0.24mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，478mg，60當量)。在室溫下攪拌所得溶液2.5h。用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：Sunfire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN；流動速率：25mL/min；梯度：5% B至35% B，在7min內；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(11mg，22%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.22-11.10(s,1H),7.68(s,1H),7.58-7.56(d,1H),7-6.92(d,2H),5.73-5.70(d,2H),4.94-4.83(d,1H),4.67-4.60(d,1H),4.40-4.37(d,2H),3.86-3.57(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.92-1.78(m,3H),1.63-1.1.45(m,4H),1.36-1.33(m,3H)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0288-570
Figure 109141255-A0202-12-0289-571
實例57-製備(2R,5R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0289-572
步驟1：7-羥基-4-側氧基-4H-
Figure 109141255-A0202-12-0290-424
烯-2-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0290-573
將乙醇(300mL)置於1000mL圓底燒瓶中。此隨後為逐份添加鈉(18g，783mmol，6當量)且在室溫下攪拌直至鈉完全溶解。向此中逐份添加1-(2,4-二羥基苯基)乙-1-酮(20g，131mmol，1當量)。在攪拌下向混合物中逐滴添加乙二酸二乙酯(56g，383mmol，3當量)。在油浴中在85℃下攪拌所得溶液2h。隨後在室溫下添加6N HCl(水溶液)且攪拌所得混合物10min。用CH2Cl2(3×150mL)萃取所得混合物，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。使殘餘物溶解於乙醇(200mL)中。向溶液中添加濃HCl(6mL)。在油浴中在85℃下攪拌所得溶液2h。藉由添加EtOAc(50mL)使產物沈澱。藉由過濾收集固體得到呈淡黃色固體之標題化合物(21g，68%產率)。MS：(ES,m/z)：235[M+H]+。
步驟2：7-羥基-4-側氧基
Figure 109141255-A0202-12-0290-425
烷-2-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0291-574
將7-羥基-4-側氧基-4H-
Figure 109141255-A0202-12-0291-426
烯-2-甲酸乙酯(10g，42.7mmol，1當量)於乙醇(600mL)中之溶液及阮尼鎳(Raney nickel)(2g)置於1000mL壓力槽反應器(10atm)中。引入氫氣且在油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化得到呈白色固體之標題化合物(6g，59%產率)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
步驟3：7-羥基-4-側氧基
Figure 109141255-A0202-12-0291-427
烷-2-甲酸
Figure 109141255-A0202-12-0291-575
將7-羥基-4-側氧基
Figure 109141255-A0202-12-0291-428
烷-2-甲酸乙酯(12g，50.8mmol，1當量)於THF(50mL)中之溶液置於250mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下逐滴添加NaOH(6.1g，152mmol，3當量)於水(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液4h。用3N HCl將溶液之pH值調節至1。用EtOAc(3×100mL)萃取所得溶液，經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮得到呈淡黃色固體之標題化 合物(10.5g，99%產率)。MS：(ES,m/z)：209[M+H]+。
步驟4：N-苯甲基-7-羥基-4-側氧基
Figure 109141255-A0202-12-0292-429
烷-2-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0292-653
將7-羥基-4-側氧基
Figure 109141255-A0202-12-0292-430
烷-2-甲酸(10.5g，50mmol，1當量)於DMF(90mL)中之溶液置於250mL圓底燒瓶中。此隨後為逐份添加HATU(23g，60mmol，1.2當量)。在攪拌下向此中逐滴添加苯基甲胺(5.9g，55mmol，1.1當量)及DIEA(19.5g，150mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後藉由添加水(300mL)淬滅反應物。用EtOAc(3×400mL)萃取所得溶液。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，2：1)純化得到呈白色固體之標題化合物(11g，73%產率)。MS：(ES,m/z)：298[M+H]+。
步驟5：4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-醇
Figure 109141255-A0202-12-0292-576
將氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉溶液(Red-Al®)(14.6g，51mmol，3當量，於甲苯中70%)之溶液置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之500mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加N-苯甲基-7-羥基-4-側氧基
Figure 109141255-A0202-12-0293-431
烷-2-甲醯胺(5g，17mmol，1當量)於THF(100mL)中之溶液。在油浴中在70℃下攪拌所得溶液4h。隨後藉由添加酒石酸鉀鈉四水合物(100mL)之飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc(3×150mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，在真空下濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：2)純化得到呈淡黃色固體之標題化合物(1g，22%產率)。MS：(ES,m/z)：268[M+H]+。
步驟6：三氟甲磺酸4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-酯
Figure 109141255-A0202-12-0293-578
將4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-醇(1.5g，5.61mmol，1當量)於CH2Cl2(50mL)中之溶液及三乙胺(1.1g，10.89mmol，2當量)置於100mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪 拌下在0℃下逐滴添加(三氟甲烷)磺醯基三氟甲磺酸酯(2.4g，8.51mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌所得溶液2h。隨後藉由添加水(20mL)淬滅反應物。用水(2×30mL)洗滌所得混合物，經無水MgSO4乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：5)純化得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.2g，54%產率)。MS：(ES,m/z)：400[M+H]+。
步驟7：(2R,5R)-4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯及(2S,5S)-4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0294-579
將三氟甲磺酸4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-酯(2.2g，5.51mmol，1當量)於乙醇(180mL)中之混合物、三乙胺(1.7g，16.80mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(0.45g，0.1當量)置於用一氧化碳氛圍淨化且維持之250mL壓力槽反應器(50atm)中。在油浴中在120℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物。使殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用水(2×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法 (EtOAc/石油醚，1：5)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀之標題化合物之外消旋混合物(1.2g，67%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.55-7.42(m,2H),7.36-7.24(m,5H),6.94-6.81(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),3.99-3.83(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.50-3.30(m,2H),2.70-2.55(m,1H),2.35-2.11(m,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。MS：(ES,m/z)：324[M+H]+。
藉由製備型SFC(管柱：Chiralpak AD-H，5μm，5×25cm；移動相A：CO2，移動相B：MeOH(0.2% N,N-二乙基苯胺)；流動速率：150mL/min；偵測器，UV 254nm)分離800mg外消旋混合物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物之單一異構體(第一溶離異構體：360mg；第二溶離異構體：430mg)。MS：(ES,m/z)：324[M+H]+。
步驟8：(2R,5R)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0295-580
將來自步驟7之第一溶離異構體((2R,5R)-4-苯甲基-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙 酯)(80mg，0.25mmol，1當量)於MeOH(5mL)中之溶液及鈀/碳置於用氫氣氛圍淨化且維持之25mL圓底燒瓶中。引入氫氣且在室溫下攪拌所得溶液3h。過濾出固體。在真空下濃縮所得混合物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(50mg，87%產率)。MS：(ES,m/z)：234[M+H]+。
步驟9：(2R,5R)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯
Figure 109141255-A0202-12-0296-581
將噁烷-4-甲酸(28mg，0.22mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液、HATU(98mg，0.26mmol，1.2當量)、(2R,5R)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(50mg，0.21mmol，1當量)及DIEA(89mg，0.69mmol，3當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用水(5mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×15mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，2：1)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀之 標題化合物(45mg，61%產率)。MS：(ES,m/z)：346[M+H]+。
步驟10：(2R,5R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0297-582
將(2R,5R)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸乙酯(45mg，0.13mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，1mL)中之溶液置於8mL瓶中。同時添加1N NaOH(0.26mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.24mL，30當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。藉由製備型HPLC(管柱：XBridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：MeCN；梯度：5% B至26% B，在8min內；偵測器：UV，254nm、220nm)純化粗產物，得到呈灰白色固體之標題化合物(7.8mg，18%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(br s,1H),9.01(br s,1H),7.45-7.28(m,1H),7.26-7.00(m,2H),5.38-4.97(m,2H),3.93-3.74(m,3H),3.62-3.36(m,2H), 3.29-2.91(m,2H),2.32-1.99(m,2H),1.71-1.13(m,4H)。MS：(ES,m/z)：333[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0298-584
實例58-製備4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0298-583
步驟1：5-溴-6-碘吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0299-586
將5-溴-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(11g，43.92mmol，1當量)、MeCN(330mL)、三甲基矽烷基碘化物(8.767g，1當量)及碘化鈉(19.7g，3當量)置於1000mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得混合物4h且隨後濃縮。用H2O(300mL)稀釋殘餘物。用2N NaOH將溶液之pH值調節至7。藉由過濾收集固體，得到呈黃色固體之標題化合物(16g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：250[M+H]+。
步驟2：5-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0299-585
將5-溴-6-碘吡啶-3-甲酸甲酯(6g，17.55mmol，1當量)、1,4-二噁烷(60mL)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(15mL，於THF中50%，3當量)、Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2(1.44g，0.1當量)及碳酸鉀(7.34g，53.10mmol，3當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。在油浴中 在75℃下攪拌所得溶液72h。冷卻反應混合物至室溫。過濾出固體。用EtOAc(100mL)稀釋濾液，用鹽水(3×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：10)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(3g，74%產率)。MS：(ES,m/z)：230[M+H]+。
步驟3：5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0300-587
將5-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(3g，13.04mmol，1當量)、CCl4(60mL)、NBS(2.435g，13.68mmol，1.05當量)及過氧化苯甲醯(158mg，0.62mmol，0.05當量)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。在油浴中在80℃下攪拌所得混合物16h。冷卻反應混合物至室溫。過濾出固體。濃縮濾液且用EtOAc(150mL)稀釋，用鹽水(3×50mL)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾，且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.5g)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：310[M+H]+。
步驟4：5-溴-6-[[(2-羥乙基)胺基]甲基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0301-588
將MeCN(50mL)、2-胺基乙-1-醇(990mg，16.21mmol，2當量)及碳酸鉀(2.26g，16.32mmol，2當量)置於250mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下在0℃下逐滴添加5-溴-6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.5g，4.86mmol，1當量，60%)於MeCN(20mL)中之溶液。在0℃下再攪拌所得溶液2h。過濾出固體。濃縮濾液藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(0.7g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
步驟5：5-溴-6-(((第三丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0301-589
將5-溴-6-[[(2-羥乙基)胺基]甲基]吡啶-3-甲酸 甲酯(500mg，1.73mmol，1當量)、THF(10mL)、二碳酸二第三丁酯(416mg，1.91mmol，1.10當量)及Et3N(350mg，3.47mmol，2當量)置於25mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得混合物1h，且隨後濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物，得到呈黃綠色油狀之標題化合物(0.55g，82%產率)。MS：(ES,m/z)：389[M+H]+。
步驟6：2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氨呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0302-590
將Pd(OAc)2(87mg，0.39mmol，0.05當量)、Johnphos(0.184g，0.08當量)、Cs2CO3(3.784g，11.61mmol，1.5當量)及1,4-二噁烷(30mL)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中。此隨後為添加5-溴-6-(((第三丁氧基羰基)(2-羥乙基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(3g，7.71mmol，1當量)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液。在油浴中在95℃下攪拌所得混合物16h。冷卻反應混合物至室溫，且用EtOAc(50mL)及H2O(50mL)稀釋。用鹽水(3×50mL)洗滌所得溶液。經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾，且濃縮。藉由矽 膠層析法(CH2Cl2/MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈橙色固體之標題化合物(1.2g，50%產率)。MS：(ES,m/z)：309[M+H]+。
步驟7：2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0303-591
將2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-4,8(5H)-二甲酸4-(第三丁酯)8-甲酯(1.2g，3.89mmol，1當量)、CH2Cl2(40mL)及TFA(5mL)置於100mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液2h。用碳酸氫鈉將溶液之pH值調節至7-8。經無水Na2SO4乾燥溶液，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析法(CH2Cl2/MeOH，10：1)純化殘餘物，得到呈橙色固體之標題化合物(0.6g，74%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.88(s,1H),7.90(s,1H),4.23(s,2H),4.12-4.08(t,2H),3.94(s,3H),3.30-3.17(t,2H)。MS：(ES,m/z)：209[M+H]+。
步驟8：4-(環己羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0304-593
將2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(50mg，0.24mmol，1當量)、CH2Cl2(2mL)、環己羰基氯(38mg，0.26mmol，1.1當量)及Et3N(72mg，0.71mmol，3當量)置於25mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得混合物1h，且濃縮。用水(10mL)稀釋殘餘物且用CH2Cl2(3×10ml)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈淡黃色油狀之標題化合物(60mg，78%產率)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
步驟9：4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0304-592
將4-(環己羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3- f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(68mg，0.21mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、1N NaOH水溶液(0.428mL，2當量)及NH2OH(於水中50%，0.212mL，30當量)置於10mL圓底燒瓶中。在25℃下攪拌所得溶液1h。用1N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至95% B，在2min內，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物得到呈灰白色固體之標題化合物(47mg，70%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.34(s,1H),8.53(d,1H),8.48(d,1H),4.84(d,2H),4.64(t,1H),4.54(t,1H),3.88(m,2H),2.62(s,1H),1.52(s,4H),1.37(s,1H),1.06-1.26(m,5H)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。
實例59-製備4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0305-594
步驟1：2-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物
Figure 109141255-A0202-12-0306-595
將5-甲基吡啶甲酸甲酯(43.7g，289mmol，1當量)及CH2Cl2(1L)置於3L 3頸圓底燒瓶中。此隨後為在0℃下分幾批添加3-氯苯-1-過氧甲酸(106g，614mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。隨後用Na2SO3飽和水溶液(500mL)淬滅反應物，且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用NaHCO3飽和水溶液(400mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。使粗產物自石油醚：CH2Cl2(20：1)再結晶，得到呈黃色固體之標題化合物(40g，83%產率)。MS：(ES,m/z)：168[M+H]+。
步驟2：6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0306-596
將2-(甲氧羰基)-5-甲基吡啶1-氧化物(10g，59.82mmol，1當量)及氯仿(50mL)置於100mL圓底燒瓶中，隨後在攪拌下逐滴添加磷醯三氯(42.2mL，9當量)。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物，且隨後用水(20mL)淬滅。用K2CO3(於水中10%)將溶液之pH值調節至7，且用EtOAc(3×20mL)萃取。用H2O(3×20mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(7g，57%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.96-8.02(m,2H),3.88(s,1H),2.41-2.51(m,3H)。MS：(ES,m/z)：186[M+H]+。
步驟3：5-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0307-597
將6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(4.2g，22.63mmol，1當量)、過氧化苯甲醯(549.9mg，2.27mmol，0.1當量)、NBS(4.04g，22.70mmol，1當量)及CCl4(35mL)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100 mL圓底燒瓶中。在油浴中在80℃下攪拌所得混合物隔夜。在真空下濃縮反應物，且用水(20mL)淬滅，隨後用EtOAc(3×30mL)萃取。用H2O(3×20mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.5g，38%產率)。MS：(ES,m/z)：265[M+H]+。
步驟4：6-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0308-598
將2-胺基乙-1-醇(1.4g，22.89mmol，2當量)於MeCN(20mL)中之溶液及K2CO3(4.74g，34.03mmol，3當量)置於50mL圓底燒瓶中。此隨後為在攪拌下逐滴添加5-(溴甲基)-6-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3g，11.34mmol，1當量)於MeCN(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1h。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.5g，49%產率)。MS：(ES,m/z)：245[M+H]+。
步驟5：2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸 異丙酯
Figure 109141255-A0202-12-0309-600
將6-氯-5-(((2-羥乙基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(1g，4.09mmol，1當量)、K2CO3(1.103g，7.98mmol，2當量)、異丙醇(10mL)及CuI(156mg，0.82mmol，0.2當量)置於20mL密封管中。在油浴中在110℃下攪拌所得溶液隔夜。隨後用水(10mL)淬滅反應物，且用EtOAc(3×10mL)萃取。用H2O(3×10mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到呈綠色固體之標題化合物(148mg，14%產率)。MS：(ES,m/z)：237[M+H]+。
步驟6：4-(環己羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯
Figure 109141255-A0202-12-0309-599
將2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(38mg，0.16mmol，1當量)、環己羰基氯 (24.88mg，0.17mmol，1.05當量)、CH2Cl2(10mL)及Et3N(18mg，0.18mmol，1.1當量)置於10mL圓底燒瓶中。在0℃下攪拌所得混合物2h。隨後用水(10mL)淬滅反應物，且用EtOAc(3×20mL)萃取。用H2O(3×20mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(20mg，32%產率)。MS：(ES,m/z)：347[M+H]+。
步驟7：4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0310-601
將4-(環己羰基)-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲酸異丙酯(18mg，0.05mmol，1當量)於THF/MeOH(2mL，4：1)中之溶液、NH2OH(於水中50%，604mg，9.15mmol，176當量)、1N NaOH水溶液(0.104mL，2當量)置於8mL瓶中。在室溫下攪拌所得混合物1h，隨後冷卻至0℃，且用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱HSS C18 OBD，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：MeCN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至95% B，在2min內，保持0.6min；偵測器：UV 254、220nm)純化粗產物得到呈粉紅色固體之標題化合物(8mg，37%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(s,1H),8.96-9.02(br s,1H),8.03-8.05(d,J=8Hz,1H),7.64-7.62(d,J=8Hz,1H),7.60-7.66(dd,J 1 =8Hz,J 2 =16Hz,1H),4.80(s,1H),4.65(s,1H),4.36-4.39(d,J=8Hz,2H),3.84-3.94(d,J=8HZ,2H),2.61-2.67(m,1H),1.60-1.65(m,4H),1.04-1.38(m,6H)。MS：(ES,m/z)：320[M+H]+。
實例60-製備N-羥基-8-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0311-602
步驟1：2-(苯甲基((3,5-二氯吡嗪-2-基)甲基)胺基)乙- 1-醇
Figure 109141255-A0202-12-0312-604
將3,5-二氯吡嗪-2-甲醛(8g，45.20mmol，1當量)、2-(苯甲基胺基)乙-1-醇(6.85g，45.32mmol，1當量)、乙酸(13mL)及THF(200mL)置於500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌溶液30min。在0℃下向此中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19.25g，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。隨後用H2O(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，4：1)純化殘餘物得到呈紅色油狀之標題化合物(6.71g，48%產率)。MS：(ES,m/z)：312[M+H]+。
步驟2：8-苯甲基-3-氯-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯
Figure 109141255-A0202-12-0312-603
將含2-(苯甲基((3,5-二氯吡嗪-2-基)甲基)胺 基)乙-1-醇(6.7g，21.46mmol，1當量)之THF(200mL)置於250mL圓底燒瓶中。此隨後為在0℃下逐份添加t-BuOK(2.88g，1.2當量)。在冰浴中在0℃下攪拌所得溶液3h。隨後用H2O(30mL)淬滅反應物，且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(2×50mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈棕色油狀之標題化合物(3.2g，54%產率)。MS：(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟3：8-苯甲基-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0313-605
將含8-苯甲基-3-氯-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯(2g，7.25mmol，1當量)之MeOH(10mL)、Et3N(2.2g，21.74mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2(520mg，0.71mmol，0.1當量)置於20mL壓力槽反應器中。向上述中引入CO(g)(30atm)。在油浴中在90℃下攪拌所得溶液隔夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：2)純化殘餘物得到呈黃色油狀之標題化合物(1.7g，78%產率)。 MS：(ES,m/z)：300[M+H]+。
步驟4：6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0314-606
將含8-苯甲基-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲酸甲酯(800mg，2.67mmol，1當量)之1,2-二氯乙烷(30mL)置於用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。此隨後為在0℃下歷經10min緩慢添加氯(1-氯乙氧基)甲酮(800mg，5.60mmol，2.09當量)。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液4h。在真空下濃縮混合物。隨後向此中添加MeOH(50mL)。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液1h。藉由過濾收集固體。藉由自MeOH再結晶來純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(500mg，89%產率)。MS：(ES,m/z)：210[M+H]+。
步驟5：8-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0315-607
將6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲酸甲酯(100mg，0.48mmol，1當量)、Et3N(144.8mg，1.43mmol，2.98當量)、CH2Cl2(2mL)置於8mL瓶中。在攪拌下在0℃下向此中逐滴添加噁烷-4-羰基氯(141.6mg)。在室溫下攪拌所得溶液2h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(EtOAc/石油醚，1：3)純化殘餘物得到呈綠色固體之標題化合物(80mg，52%產率)。MS：(ES,m/z)：322[M+H]+。
步驟6：N-羥基-8-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0315-608
將8-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.5mL)、NH2OH(於水中50%，1.97g，29.85mmol，120當量)、1N NaOH水溶液(0.50mL，0.50mmol，2當量)置於8mL瓶中。在室 溫下攪拌所得溶液1h。在0℃下用6N HCl將溶液之pH值調節至6。藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge Prep C18 OBD，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：MeCN；流動速率：0.7mL/min；梯度：5% B至20% B，在7min內；偵測器，UV 254、220nm)純化粗產物得到呈白色固體之標題化合物(34mg，38%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.45(br s,1H),9.19(br s,1H),8.71-8.68(m,1H),5.02(s,1H),4.91(s,1H),4.63-4.57(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.84-3.77(m,2H),3.41-3.31(m,1H),3.28-3.25(m,1H),2.99-2.82(m,1H),1.56-1.45(m,3H),1.28-1.25(m,1H)。MS：(ES,m/z)：323[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0316-609
實例61-製備N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0317-610
步驟1：3-(((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0317-611
將2-胺基乙酸甲酯(12g，135mmol，1.5當量)、3-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(12g，26mmol，1當量)、DIEA(32mL，3當量)及DMF(120mL)置於已用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液12h。隨後藉由添加水淬滅反應物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得溶液，且用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層。經無水Na2SO4乾燥有機混合物，過濾，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度1：10至1：1 EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題 化合物(4.9g，66%產率)。MS：(ES,m/z)：283[M+H]+。
步驟2：3-(((第三丁氧基羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0318-612
將3-(((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(4.7g，16.8mmol，1當量)、CH2Cl2(100mL)、二碳酸二第三丁酯(4.4g，20.2mmol，1.2當量)及4-二甲胺基吡啶(82mg，0.67mmol，0.04當量)置於100mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析法(梯度1：10至1：1 EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.8g，44%產率)。MS：(ES,m/z)：283[M-Boc+H]+。
步驟3：4-胺基-3-(((第三丁氧基羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0318-613
將3-(((第三丁氧基羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.8g，7.3mmol，1當量)、MeOH(30mL)及鈀/碳(280mg)置於100mL圓底燒瓶中。在室溫下在H2氣囊下攪拌所得溶液18h。過濾出固體，且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.9g，74%產率)。MS：(ES,m/z)：253[M-Boc+H]+。
步驟4：2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4,7-二甲酸4-(第三丁酯)7-甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0319-614
將4-胺基-3-(((第三丁氧基羰基)(2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.9g，7.5mmol，1當量)、THF(100mL)及氫化鈉(239mg，10mmol，1.3當量)置於已用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4h。將反應混合物傾入水/冰中，且用EtOAc(3×150mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在真空下濃縮。使粗產物自乙醚再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(0.5g，21%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.34-10.41(m,1H),7.76-7.79(m,2H),7.17-7.20(m,1H),4.27-4.53(m,4H),3.82(s,3H),1.34(s,3H),1.20(s,6H)。
步驟5：2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0320-615
將2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4H-苯并[e][1,4]二氮呯-4,7-二甲酸4-(第三丁酯)7-甲酯(12g，37mmol，1當量)及含4N HCl之二噁烷(360mL)置於已用惰性氮氣氛圍淨化且維持之500mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液6h。在真空下濃縮所得混合物，且用乙醚(300mL)洗滌，得到呈白色固體之呈HCl鹽形式之標題化合物(9.5g，99%產率)。MS：(ES,m/z)：221[M+H]+。
步驟6：4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0321-616
向4-甲氧基苯甲酸(20mg，0.136mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(1.4mL)中之溶液中添加DMC(27.7mg，0.164mmol，1.2當量)、DIEA(60μL，0.341mmol，2.5當量)及2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(35mg，0.136mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於CH2Cl2與水之間。分離各層。用鹽水洗滌有機層，且經無水Na2SO4乾燥。過濾溶液，且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度20-80% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體之標題化合物(29.7mg，62%產率)。MS：(ES,m/z)：355[M+H]+。
步驟7：N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0321-617
向4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(29mg，0.082mmol，1當量)於MeOH/THF(1：4，1.6mL)中之溶液中添加NH2OH(於H2O中50%，200μL，3.27mmol，40當量)及2N NaOH水溶液(82μL，0.164mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加額外NH2OH(於H2O中50%，90μL)及2N NaOH水溶液(90μL)且在30℃下攪拌反應物2天。用2N HCl酸化反應物。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(管柱XBridge RP C18 OBD，5μM，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：5% B至70% B，在7min內；偵測器：UV 254、220nm)純化殘餘物得到呈白色固體之標題化合物(4.9mg，17%產率)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(br s,1H),10.40(br s,1H),9.02(br s,1H),7.76(br s,1H),7.56-7.66(m,1H),7.31(br d,J=8.8Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),6.95(br d,J=8.8Hz,2H),4.65(s,2H),4.28(br s,2H),3.76(s,3H)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0322-618
實例62-製備4-環己羰基-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮呯-7-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0323-619
步驟1：4-(環己羰基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0323-620
向2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(62.5mg，0.284mmol，1當量)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加環己甲酸(38.2mg，0.298mmol，1.05當量)、DIEA(149μL，0.851mmol，3當量)及HBTU(124mg，0.326mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物3h。添加水且藉由過濾收集形成之沈澱得到標題化合物(94mg)，其不經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：331[M+H]+。
步驟2：4-環己羰基-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮呯-7-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0324-622
向4-(環己羰基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲酸甲酯(94mg，0.285mmol)於MeOH(750μL)及THF(3mL)中之溶液中添加NH2OH(於H2O中50%，1.48mL，24.2mmol，85當量)及2N NaOH水溶液(285μL，0.569mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物2h且藉由製備型HPLC(管柱XBridge RP C18 OBD，5μM，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：MeCN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：2% B至50% B，在7min內；偵測器：UV 254、220nm)直接純化得到標題化合物(1.7mg，2%產率，歷經2個步驟)。MS：(ES,m/z)：332[M+H]+。
實例63-製備4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0324-621
步驟1：4-(環己羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0325-623
向2mL反應瓶中裝入2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲酸甲酯(於1,2-二氯乙烷中0.2M，150μL，30μmol)及環己甲酸(於N,N-二甲基乙醯胺/10% Et3N中0.2M，165μL，33μmol)。添加DMC(於1,2-二氯乙烷中0.2M，165μL，33μmol)之溶液且密封瓶且在室溫下震盪隔夜。用鹽水(500μL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×600μL)萃取。在減壓下蒸發合併之有機層至乾燥。
步驟2：4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
Figure 109141255-A0202-12-0325-624
向4-(環己羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮 呯-8-甲酸甲酯之瓶中添加THF/MeOH(3：1，180μL)之混合溶劑且在50℃下震盪其15min以使殘餘物溶解。添加NH2OH(於水中50%，125μL)隨後添加1N NaOH水溶液(85μL)且密封瓶且在室溫下震盪隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物溶解於DMSO(500μL)中，隨後藉由HPLC純化產生標題化合物(1.9mg，30%產率)。MS：(ES,m/z)：319[M+H]+。
Figure 109141255-A0202-12-0326-625
Figure 109141255-A0202-12-0327-626
Figure 109141255-A0202-12-0328-627
Figure 109141255-A0202-12-0329-628
Figure 109141255-A0202-12-0330-629
Figure 109141255-A0202-12-0331-630
Figure 109141255-A0202-12-0332-631
實例64-製備2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0333-632
步驟1：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0333-633
在250mL 3三頸圓底燒瓶中向四氯化碳(80mL)中添加4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(11.4g，0.05mol)。向所得溶液中依次及一次性添加N-溴代丁二醯亞胺(9.3g，0.053mol)及過氧化二苯甲醯(0.6g，5mol%)。隨後加熱所得懸浮液至回流持續4h。在冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物，且用幾份四氯化碳洗滌濾餅。隨後在減壓下移除濾液，且將所得半固體分配於EtOAc與½碳酸鈉飽和水溶液之間。用水及鹽水洗滌有機層，且隨後經硫酸鎂乾燥。過濾溶液且在減壓下移除溶劑，得到15.5g灰白色固體，其藉由矽膠層析法(0%至6% EtOAc/己烷)純化得到標題化合物(9.5g，61%產 率)。
步驟2：4-溴-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0334-634
在500mL 3頸圓底燒瓶中向乙腈(80mL)中添加乙醇胺(7.7mL，0.125mol)。向所得澄清溶液中一次性添加粉末狀碳酸鉀(3.5g，0.025mol)，用更多乙腈(10mL)洗滌。在冰-丙酮浴中冷卻所得懸浮液。藉助於超音波浴，使4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7.7g，0.025mol)溶解於乙腈(100mL)中，且轉移至加料漏斗。歷經1h將此溶液添加至攪拌懸浮液，期間溫度保持在0℃以下。在完成添加之後，在冰溫度下攪拌反應混合物3h，隨後使其升溫至10℃。蒸發全部反應混合物，且將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。用水洗滌有機層三次，且隨後用鹽水洗滌一次。在經硫酸鎂乾燥及過濾之後，在減壓下移除溶劑，獲得澄清油狀物，其在靜置後固化。將此置於高真空下，獲得標題化合物(5.8g，80%產率)，其不經進一步純化即使用。
步驟3：2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲酸甲酯
Figure 109141255-A0202-12-0335-635
將4-溴-3-(((2-羥乙基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，0.0035mol)、碳酸鉀(1.0g，0.007mol)及碘化銅(I)(0.13g，20mol%)連同磁性攪拌棒一起置於80mL微波管中。添加預先脫氣之2-丙醇(25mL)，且在125℃下加熱所得懸浮液2.5h。再重複此製程兩次。合併三種反應物，過濾懸浮液，且用更多2-丙醇洗滌濾餅。將濾液直接預吸收至矽膠上且其藉由矽膠層析法(0%至10% EtOH+5% NH4OH/CH2Cl2)純化得到淺綠色油狀物(1.4g)。藉由矽膠層析法(60%至100% EtOAc+5% Et3N/己烷)進一步純化此物質，得到呈琥珀色油狀之標題化合物(1.0g，46%產率)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.81-7.87(m,2 H),7.00-7.06(m,1 H),4.05-4.11(m,2 H),3.99(s,2 H),3.87(s,3 H),3.20-3.26(m,2 H)。MS：(APCI,m/z)：208[M+H]+。
實例65-活體外組蛋白脫乙醯基酶分析
使用電泳遷移率變動分析進行酶HDAC6分析。全長人類重組HDAC6蛋白質表現於桿狀病毒系統中且藉由親和性層析法純化。使酶促反應物以25μL之總體積組裝於384孔盤中包含以下之反應緩衝液中：100mM HEPES，pH 7.5，25mM KCl，0.1%牛血清白蛋白，0.01% Triton X-100，1% DMSO(來自化合物)，2μM螢光標記之肽基質及酶。以1nM之最終濃度添加酶。使用肽基質RHKK(Ac)-NH2。在間隔3×稀釋間隔之12個濃度下測試化合物。將陰性對照樣品(在不存在抑制劑下0%抑制)及陽性對照樣品(100%抑制)一式四份地組裝於各分析盤中。將反應物在25℃下培育，且藉由添加45μL終止緩衝液(100mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.05% SDS)淬滅。
在LabChip® 3000微流電泳儀器(Perkin Elmer/Caliper Life Sciences)上分析終止之分析盤。量測電泳分離之脫乙醯基化產物及基質肽的螢光強度。各樣品中之活性測定為產物與總和之比(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物肽之峰值高度，且S為基質肽之峰值高度。使用以下方程式確定抑制%(Pinh)：
Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)×100，其中PSRinh為在存在抑制劑下產物總和比，PSR0%為在不存在抑制劑下平均產物總和比，且PSR100%為在100%抑制對照樣品中之平均產物總和比。藉由使用XLfit 4軟體用4參數劑量響應模型擬合抑制%曲線來確定抑制劑之IC50值。
如下表36中所闡述，IC50值定義如下：IC50
Figure 109141255-A0202-12-0336-432
0.1μM(+++)；IC50>0.1μM及
Figure 109141255-A0202-12-0336-433
0.5μM(++)；IC50>0.5μM(+)。
Figure 109141255-A0202-12-0337-636
Figure 109141255-A0202-12-0338-637
Figure 109141255-A0202-12-0339-638
Figure 109141255-A0202-12-0340-639
Figure 109141255-A0202-12-0341-640
Figure 109141255-A0202-12-0342-641
Figure 109141255-A0202-12-0343-642
Figure 109141255-A0202-12-0344-643
Figure 109141255-A0202-12-0345-644
Figure 109141255-A0202-12-0346-645
Figure 109141255-A0202-12-0347-646
Figure 109141255-A0202-12-0348-647
Figure 109141255-A0202-12-0349-648
等效物
儘管已結合上述特定實施例描述本發明，其許多替代方案、修改及其他變化將為一般技術者顯而易見。所有此等替代方案、修改及變化意欲屬於本發明之精神及範疇。
Figure 109141255-A0202-11-0003-4

Claims (10)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 109141255-A0202-13-0001-649
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    X1獨立地為CR1R2、NR3、O或C=O；
    X2及X4各獨立地為CR1R2、C=O、S(O)或SO2；
    X3為CR1'R2'；
    其中X4、X2及X1不同時均為CR1R2；
    Y1及Y4不鍵結至-C(O)NHOH且各獨立地為N或CR1；
    Y2及Y3當不鍵結至-C(O)NHOH時各獨立地為N或CR1，且Y2及Y3當鍵結至-C(O)NHOH時為C；
    L為-C(O)-、-C(O)(CR1R2)m-或-C(O)(CR1R2)mO-，其中L經由羰基鍵結至環氮；
    R獨立地選自以下組成之群：-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基及含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環基、雜環 基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1或-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環基、芳基及含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基，其限制條件為R不經由氮原子鍵結至L；
    R1及R2在每次出現時獨立地選自以下組成之群：-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基及-(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之群的取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基及含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；
    R1'及R2'在每次出現時獨立地選自以下組成之群：-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔 基、-C3-C8環烷基、雜環基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基及-(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環基視情況經一或多個選自以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環基、芳基及含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；
    或R1'及R2'可與其兩者所連接之碳原子組合形成螺環基、螺雜環基或螺環烯基；
    或R1'及R2'可與相鄰原子上之R1或R2組合形成雜環基、環烷基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基或環烯基；
    或R1'及R2'可與不相鄰原子上之R1或R2組合形成橋接環烷基或雜環烷基；
    R3及R4在每次出現時獨立地選自以下組成之群：-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基及-(CHR5)nN(C1-C6烷 基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下組成之群的取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環基、芳基及含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基；
    R5在每次出現時獨立地選自以下組成之群：-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C3-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1至5個選自由N、S、P及O組成之群的雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；
    各n獨立地且在每次出現時為0至6之整數；及
    各m獨立地且在每次出現時為1至6之整數；
    其限制條件為當X2及X4均為C=O時，X1不為NR3；及
    其限制條件為該化合物不為：
    4-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-2,3,4,5- 四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2,6-二甲基苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺
    N-羥基-4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-(丙胺基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(3-(二甲胺基)苯并[b]噻吩-2-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    7-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯；
    7-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-5-硫雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯5,5-二氧化物；
    (S)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-苯甲醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-特戊醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-乙醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-甲醯基-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    3-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-4-羰基)-3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；
    N-羥基-4-(8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    8-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸第三丁酯；
    N-羥基-4-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    6-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯；
    N-羥基-4-(2-氮雜螺[4.4]壬烷-6-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    2-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；
    N-羥基-4-(2H-螺[苯并呋喃-3,4'-哌啶]-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    3-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；
    4-(2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    9-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯；
    2-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯；
    N-羥基-4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(5-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(5-氮雜螺[2.4]庚烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    1-(8-(羥基胺甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-4-羰基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯；
    (R)-N-羥基-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-甲醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-乙醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-乙醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-2-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-甲醯基-N-羥基-2-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-3,3-二甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-乙醯基-N-羥基-3,3-二甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-乙醯基-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-乙醯基-N-羥基-3-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環戊烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(1,1-二氧離子基硫雜環丁烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-甲氧基環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-乙醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
    4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫吡啶并[3,2-f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
    4-(環己羰基)-N-羥基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
    4-(環己羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-甲氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-7-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1H-吲哚-5-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-苯基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-甲氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(4-(二氟甲氧基)苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-苯氧基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2,4-二甲氧基苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(苯并呋喃-5-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-(N-嗎啉基)苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(環丙烷羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(環丁烷羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-環己基-2-苯基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(2-苯氧基苯基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(3-氯苯氧基)乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4,4,4-三氟丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(環戊烷羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-異丁醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(N-嗎啉基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(4-氟苯基)丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2,3-二氫-1H-茚-2-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-苯基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯氧基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-乙醯基哌啶-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯氧基丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(2-側氧基-3-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-異丁氧基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(4,4-二氟環己烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(N-甲基-N-(甲磺醯基)甘胺醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(2,2-二甲基環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(3,3-二氟環丁烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-環丙基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-羥基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-羥基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-環己基-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-([1,1'-聯苯]-4-基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-2-(萘-2-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯基-2-(1H-四唑-1-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-羥基-3-甲基-2-苯基丁醯基)-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(第三丁氧基)-2-苯基乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲氧基-2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-苯氧基-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(2-側氧基哌啶-1-基)-2-苯基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-2-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(4-異丁氧基苯基)-2-甲基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-甲氧基環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(吡啶-2-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-苯基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-(吡啶-3-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-甲氧基-2-(吡啶-2-基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(3,3-二氟環戊烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-((1H-咪唑-1-基)甲基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-甲基-3-苯基丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基環戊烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-苯基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-苯甲基環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲氧基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(苯磺醯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-(4-氟苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-(4-氯苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(4-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-(3-氯苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-(2-氯苯基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫 苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(3-甲氧基苯基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(吡啶-4-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(吡嗪-2-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-苯氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(1-((1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷-1-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-(噻吩-2-基)環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-8-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲醯胺；
    8-(環己羰基)-N-羥基-6,7,8,9-四氫吡嗪并[2,3-f][1,4]噁氮呯-3-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-2-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-2-異丙基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-甲醯基-N-羥基-2-異丙基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-甲醯基-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-甲醯基-N-羥基-2-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-2-苯基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2-苯基-2,3,4,5- 四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-甲醯基-N-羥基-2-苯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-4,5-二氫-2H-螺[苯并[f][1,4]噁氮呯-3,1'-環丙烷]-8-甲醯胺；
    (S)-3-乙基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-異丙基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((1s,4R)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((1r,4S)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(1-甲醯基哌啶-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(3-乙基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(3-(4-氟苯氧基)丙醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((1s,4R)-4-(三氟甲氧基)環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((1r,4S)-4-(三氟甲氧基)環己烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((1s,3R)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((1r,3S)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(3-(苯甲氧基)環丁烷-1-羰基)-N-羥基-3-甲基- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-(四氫呋喃-2-基)乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(環己羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(4-氟苯甲醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-丙醯基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(環丙烷羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氨呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(環丁烷羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(環戊烷羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-異丁醯基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(3-羥基-3-甲基丁醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁醯基)-3-甲基- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-N-羥基-3-甲基-4-(氧雜環庚烷-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-N-羥基-4-(2-異丙基四氫呋喃-3-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-((2R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-4-((2S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-羰基)-3-甲基- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((1r,3S)-3-苯氧基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((1s,3R)-3-苯氧基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((2R,3S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((2S,4S)-2-異丙基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-苯甲醯基-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(3-(4-氟苯基)-2,2-二甲基丙醯基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-(甲氧基甲基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲氧基環丙烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(3-乙基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    4-(3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基)-N-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(2-艸米基乙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N8-羥基-N2,N2-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-2,8-二甲醯胺；
    (R)-N-羥基-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5- 四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-異丙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-異丙基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(3-(甲氧基甲基)氧雜環丁烷-3-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-3-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((1s,4R)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-((1r,4S)-4-甲氧基環己烷-1-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((R)-3-甲基四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-5-甲基-4-((S)-3-甲基四氫-2H-哌喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-4-(4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-羰基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (2R,5R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (2S,5S)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫-2,5-甲橋苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基) 丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-N-羥基-3-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-四氫-2H-哌喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-N-羥基-3-甲基-4-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(1-甲基環丁烷-1-羰基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-7-甲醯胺；
    (S)-3-苯甲基-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-((三氟甲氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (R)-N-羥基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-3-((三氟甲氧基)甲基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-N-羥基-3,5-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)- 2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (3S)-N-羥基-3,5-二甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；
    (S)-6-氟-N-羥基-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺；或
    (S)-6-氟-N-羥基-3-甲基-4-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]噁氮呯-8-甲醯胺，
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1為O，X2為CR1R2，X3為CR2’R2’，及X4為CR1R2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式IA：
    Figure 109141255-A0202-13-0032-650
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為式IB
    Figure 109141255-A0202-13-0032-651
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項3之化合物，其中Y1為CR1，Y3為CR1，及Y4為CR1。
  6. 如請求項4之化合物，其中Y1為CR1，Y2為CR1，及Y4為CR1。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L為-C(O)-。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1’為-H、或-C1-C6烷基；且R2’為-H、雜環基、或-C1-C6烷基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、芳基、及-OR3。
  9. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至8中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
KR20170124602A (ko) 2015-03-13 2017-11-10 포르마 세라퓨틱스 인크. Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2018269743B2 (en) 2017-05-17 2024-01-11 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
EP3668844A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Bayer Aktiengesellschaft 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides
WO2020096916A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
CN111848591B (zh) * 2019-04-25 2022-03-18 成都先导药物开发股份有限公司 Hdac抑制剂及其制备方法和用途
KR20220070465A (ko) 2019-09-27 2022-05-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Hdac6 억제제로서 유용한 2-이소인돌-1,3,4-옥사디아졸 유도체
CN113527206B (zh) * 2020-04-17 2022-12-30 上海中泽医药科技有限公司 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
UY39484A (es) 2020-11-02 2022-06-30 Novartis Ag Inhibidores de interleucina-17
CN112691706A (zh) * 2020-12-23 2021-04-23 中触媒新材料股份有限公司 一种乙醇制乙腈催化剂的再生方法
IL307883A (en) 2021-04-23 2023-12-01 Tenaya Therapeutics Inc HDAC6 inhibitors for use in the treatment of dilated myocardial disease
EP4333841A1 (en) 2021-05-04 2024-03-13 Tenaya Therapeutics, Inc. 2-fluoroalkyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-thiazol, hdac6 inhibitors for use in the treatment of metabolic disease and hfpef
WO2023035005A2 (en) * 2021-09-06 2023-03-09 Taipei Medical University Dual inhibitor of histone deacetylase 6 and heat shock protein 90
WO2023081328A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Valo Health, Inc. Histone deacetylase 6 inhibitor compounds and uses thereof
WO2024104822A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se Substituted tetrahydrobenzodiazepine as fungicides
WO2024104823A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Basf Se New substituted tetrahydrobenzoxazepine

Family Cites Families (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557425A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Boehringer Sohn Ingelheim Chinazolonderivate
DE3704203A1 (de) 1987-02-11 1988-08-25 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie
US5244911A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5153185A (en) 1991-04-16 1992-10-06 Merck & Co., Inc. 2-phenanthridonyl carbapenems
US5294610A (en) 1992-10-15 1994-03-15 Merck & Co. Inc. 2-(aza-9-fluorenonyl)carbapenem antibacterial agents
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
KR0126300B1 (ko) 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
WO1994015906A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors and their preparation
US5384317A (en) 1993-08-02 1995-01-24 Merck & Co., Inc. Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US6420127B1 (en) 1994-11-18 2002-07-16 Washington University Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections
DK0730601T3 (da) 1993-11-18 2005-06-06 Univ Washington Forbindelser og farmaceutiske præparater til behandling af profylakse af bakterieinfektioner
US6872542B1 (en) 1993-11-18 2005-03-29 Siga Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prophylaxis of diseases caused by pilus-forming bacteria
US6110913A (en) 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5532261A (en) 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE198593T1 (de) 1995-08-02 2001-01-15 Uriach & Cia Sa J Pyrimidonderivate mit antifungaler wirkung
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
EP0845026A1 (de) 1996-06-19 1998-06-03 CALL, Hans-Peter Dr. Mehrkomponentensystem zur verwendung mit waschaktiven substanzen
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
IL121748A0 (en) 1997-09-11 1998-02-22 Yeda Res & Dev Vanadium complexes of hydroxamates and pharmaceutical compositions comprising them
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
JP2000044562A (ja) 1998-07-31 2000-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピロロフタルイミド誘導体
US6288099B1 (en) 1998-12-04 2001-09-11 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
AU2163600A (en) 1998-12-04 2000-06-26 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
JP2000357809A (ja) 1999-06-15 2000-12-26 Fuji Photo Film Co Ltd 光電変換材料、光電変換素子及びポリメチン色素
JP4162106B2 (ja) 1999-06-17 2008-10-08 富士フイルム株式会社 光電変換素子および光電気化学電池ならびに金属錯体色素
AU6525300A (en) 1999-08-13 2001-03-13 Sepracor, Inc. Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
FR2809391B1 (fr) 2000-05-29 2003-05-09 Rhodia Chimie Sa Nouveau mortier phosphomagnesien, procede d'obtention de ce mortier
ES2572332T3 (es) 2000-10-31 2016-05-31 Rensselaer Polytech Inst 2,6-metano-3-benzazocinas sustituidas en posición 8 y morfinanos sustituidos en posición 3 como ligandos de receptores opioides
WO2002036066A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising organic vanadium complexes for treatment of ischemia
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
IN192526B (zh) 2001-09-25 2004-04-24 Ranbaxy Lab
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
OA12792A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
WO2003087059A2 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited (e)-oxime ether derivative of 5,6-dihydro-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-one
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
WO2004056182A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Basf Aktiengesellschaft Pesticidal dibenzo(hetero)azepine derivatives
JP2004210716A (ja) 2002-12-27 2004-07-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ジアミド誘導体
WO2004063156A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
US7704756B2 (en) 2003-01-21 2010-04-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Fluorogenic dyes
US7241775B2 (en) 2003-03-24 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Composition, process of making, and medical use of substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines
ES2563304T3 (es) 2003-04-24 2016-03-14 Incyte Holdings Corporation Derivados azaespiro alcano como inhibidores de metaloproteasas
GB0313766D0 (en) 2003-06-13 2003-07-23 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
WO2005028478A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
JP4993374B2 (ja) * 2004-04-05 2012-08-08 メルク エイチディーエーシー リサーチ エルエルシー ヒストン脱アセチル化酵素インヒビタープロドラッグ
US7705017B2 (en) 2004-05-03 2010-04-27 En Vivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US7622582B2 (en) 2004-05-17 2009-11-24 Tibotec Bvba Derivatives of 1-phenyl-benzofuro[3,2]pyridin-2(1H)-one
ATE374774T1 (de) 2004-06-09 2007-10-15 Nycomed Gmbh Substituierte tricyclische benzimidazole
WO2005123089A2 (en) 2004-06-10 2005-12-29 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
AR051041A1 (es) 2004-10-04 2006-12-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos condensados
UY29198A1 (es) 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
US8318699B2 (en) 2005-01-31 2012-11-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
CN101495116A (zh) 2005-03-22 2009-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 蛋白降解病症的治疗
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
AR057061A1 (es) 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
MX2007015772A (es) 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
EA200702587A1 (ru) 2005-06-22 2008-06-30 Никомед Гмбх Способ синтеза промежуточных продуктов, предназначенных для получения трициклических бензимидазолов
ES2337831T3 (es) 2005-06-24 2010-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de fenilglicinamida y piridilclicinamida utiles como agentes anticoagulantes.
JP2009504798A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 同位体置換されたベンゾイミダゾール誘導体
CA2620414A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0522881D0 (en) 2005-11-10 2005-12-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007061764A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US20090221589A1 (en) 2005-12-19 2009-09-03 Thomas Trieselmann Use of aminoalcohol derivatives for the treatment of overactive bladder
DE102005061655A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Diazepinone
AR059036A1 (es) 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
WO2007109178A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2652307A1 (en) 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2654726A1 (en) 2006-06-12 2008-03-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-hydrolase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
TW200808707A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Methylgene Inc Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101108859A (zh) 2006-07-17 2008-01-23 上海恒瑞医药有限公司 长春碱类化合物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20090046872A (ko) 2006-07-26 2009-05-11 노파르티스 아게 운데카프레닐 피로포스페이트 합성효소의 억제제
US20100173332A1 (en) 2006-09-07 2010-07-08 Auckland Uniservices Limited Method for the Fluorescent Detection of Nitroreductase Activity Using Nitro-Substituted Aromatic Compounds
WO2008048648A2 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Cb1-modulating compounds and their use
WO2008046155A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Dia-B Tech Limited Methods for regulating glucose homeostasis and agents therefor
WO2008055068A2 (en) 2006-10-28 2008-05-08 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EA017198B1 (ru) 2006-10-30 2012-10-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Гидроксаматы в качестве ингибиторов гистон-деацетилазы
US7820711B2 (en) 2006-11-14 2010-10-26 Pharmacyclics Inc. Uses of selective inhibitors of HDAC8 for treatment of T-cell proliferative disorders
WO2008061160A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Pharmacyclics, Inc. Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
WO2008071765A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active spiro-substituted benzimidazole derivatives
WO2008074858A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Nycomed Gmbh Intermediates and process for the production of 5-substituted tricyclic benzimidazoles
WO2008100800A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Forest Laboratories Holdings Limited Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
WO2008101186A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 The J. David Gladstone Institutes Inhibitors for hdac8
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
US20090105283A1 (en) 2007-04-11 2009-04-23 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US20080255161A1 (en) 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
MX2009012847A (es) 2007-06-13 2009-12-08 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion.
EP2200440B1 (en) 2007-07-23 2017-07-19 Crestone, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
JP5512545B2 (ja) 2008-01-09 2014-06-04 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン類
WO2009100045A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
JP2009191041A (ja) 2008-02-18 2009-08-27 Univ Of Tokyo ヒドロキシメチルケトン誘導体
EP2100879A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
EP2311840A1 (en) 2009-10-13 2011-04-20 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8980877B2 (en) 2008-04-15 2015-03-17 Dac S.R.L. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009137492A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Abbott Laboratories Heteroaryl-fused macrocyclic pyrimidine derivatives
WO2009137503A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors and uses thereof
WO2009152210A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 National Health Research Institutes Coumarin compounds and their use for treating cancer
WO2009151561A2 (en) 2008-06-12 2009-12-17 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for antimicrobial intervention
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
MY148558A (en) 2008-09-11 2013-04-30 Amgen Inc Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
AR073630A1 (es) 2008-10-07 2010-11-17 Schering Corp Analogos de espiroaminooxazolina como moduladores de los receptores adrenergicos alfa2c
EA201100613A1 (ru) 2008-10-14 2011-12-30 Астразенека Аб Конденсированные, спироциклические гетероароматические соединения для лечения бактериальных инфекций
US9040528B2 (en) 2008-10-14 2015-05-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds 542
WO2010056230A1 (en) 2008-10-15 2010-05-20 Cv Therapeutics, Inc. 3-hydroquinazolin-4-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
WO2010054278A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
US8815891B2 (en) 2008-11-11 2014-08-26 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG10201402969QA (en) 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
EA201101397A1 (ru) 2009-04-09 2012-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
WO2010125469A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pyrimidinedione-fused heterocyclic compounds as trpa1 modulators
US8624040B2 (en) 2009-06-22 2014-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JP5798115B2 (ja) * 2009-06-22 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 置換ヒドロキサム酸およびその使用
EP2445345B1 (en) 2009-06-23 2014-08-27 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
EP2266985A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
EP2456757B1 (en) 2009-07-22 2019-05-01 The Board of Trustees of the University of Illionis Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
KR20120104180A (ko) 2009-09-16 2012-09-20 사일린 파마슈티칼스, 인크 신규한 트리시클릭 단백질 키나제 조절제
BR112012006802A2 (pt) 2009-09-28 2020-08-18 F.Hoffmann-La Roche Ag composto, composição farmacêutica, método para tratar câncer, usos de um composto, kit e invenção
NZ597833A (en) 2009-09-28 2014-01-31 Hoffmann La Roche Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2305643A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011079036A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 The Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
US8198290B2 (en) 2009-12-23 2012-06-12 Berry And Associates, Inc. Methoxatin derivatives
EP2638009A4 (en) 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
WO2011088181A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP2011148714A (ja) 2010-01-19 2011-08-04 Nippon Soda Co Ltd 病害防除方法
LT2526093T (lt) 2010-01-22 2016-10-10 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Grįžtamieji amido junginiai kaip baltymo deacetilazės inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
US8519122B2 (en) 2010-02-12 2013-08-27 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modification of biomolecules
US20110212969A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011106627A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US8946223B2 (en) 2010-04-12 2015-02-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2012012322A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20120015942A1 (en) 2010-07-19 2012-01-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US20130210899A1 (en) 2010-07-30 2013-08-15 The Regents Of The University Of California Method and Therapeutic for the Treatment and Regulation of Memory Formation
US8471026B2 (en) 2010-08-26 2013-06-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
BR112013005609A2 (pt) 2010-09-09 2019-09-24 Hoffmann La Roche composto de fórmula (i), composição, uso de um composto e novos compostos, processos, método e usos
EP2624832B1 (en) 2010-10-08 2017-09-27 Vib Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
WO2012045194A1 (en) 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer
WO2012054332A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
RU2013122898A (ru) 2010-10-22 2014-11-27 Университы До Страсбур Похоксимовые конъюгаты, применимые для лечения связанных с hsp90 патологий, композиция и способ лечения с их помощью
PL2640709T3 (pl) 2010-11-16 2016-10-31 Związki pirymidynohydroksyamidowe jako inhibitory deacetylazy białkowej oraz sposoby ich stosowania”
CN102558200A (zh) 2010-12-21 2012-07-11 复旦大学 长春碱类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US8778931B2 (en) 2010-12-22 2014-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012085003A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2h,4h)-diones and related compounds useful as hiv replication inhibitors
US8980909B2 (en) 2011-01-12 2015-03-17 Crystal Biopharmaceutical Llc HDAC inhibiting derivatives of camptothecin
US9029391B2 (en) 2011-01-24 2015-05-12 Viiv Healthcare Uk Limited Isoquinoline compounds and methods for treating HIV
USRE47009E1 (en) 2011-02-01 2018-08-28 The Children's Hospital Of Philadelphia HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2670750B1 (en) 2011-02-02 2016-09-14 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor
EP2673279A1 (en) 2011-02-07 2013-12-18 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
AU2012217903A1 (en) 2011-02-14 2013-08-15 Alkermes, Inc. Peripherially acting mu opioid antagonists
EP2675810A1 (en) 2011-02-15 2013-12-25 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012110860A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Glenmark Pharmaceuticals S.A. TRICYCLIC COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS
WO2012117421A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors
MX340013B (es) 2011-03-21 2016-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) p110 delta y metodos de uso.
CN102838625B (zh) 2011-06-22 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP2723338A2 (en) 2011-06-24 2014-04-30 The Trustees of Stevens Institute of Technology Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
WO2013006408A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
JP6047563B2 (ja) 2011-07-08 2016-12-21 ノバルティス アーゲー 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の治療におけるその使用
WO2013009827A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
HUE034802T2 (en) 2011-08-30 2018-02-28 Chdi Foundation Inc Kinurenin-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical preparations and methods of use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US20140241990A1 (en) 2011-09-30 2014-08-28 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
KR101871027B1 (ko) 2011-10-18 2018-06-25 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘) 전기화학 및/또는 광전자 소자를 위한 화합물
WO2013059582A2 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Nupotential, Inc. Small molecule inhibitors of histone deacteylases
EA025437B1 (ru) 2011-12-11 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
ES2692771T3 (es) 2011-12-15 2018-12-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Samidorfano (ALKS 33) en combinación con buprenorfina para el tratamiento de trastornos depresivos
WO2013134467A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
GB2503789A (en) 2012-05-15 2014-01-08 Syngenta Participations Ag Quinazoline derivatives as antifungal agents
EP2872474B1 (en) 2012-07-10 2022-01-19 Georgia State University Research Foundation, Inc. Anthraquinone analogs and methods of making and using thereof
WO2014011902A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014018919A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Regents Of The University Of California Seriniquinones, melanoma-specific anticancer agents
US20150216171A1 (en) 2012-09-05 2015-08-06 Bayer Cropscience Ag Herbicidally active bicycloaryl carboxylic acid amides
CN104781259B (zh) 2012-09-28 2018-06-01 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US9878986B2 (en) 2013-04-29 2018-01-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
JP6353032B2 (ja) 2013-04-30 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジアミノピラジン化合物、前記化合物を含有する医薬、その使用、およびその調製方法
ES2862126T3 (es) 2013-10-10 2021-10-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidín-hidroxiamida como inhibidores de histona desacetilasa
EP3116859B1 (en) 2014-03-12 2018-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
GB201505133D0 (en) * 2015-03-26 2015-05-06 Egerton Charles E And Scott Harden Simon Self-propelled water board apparatus
WO2016168598A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Forma Therapeutics, Inc. 3-spirocyclic-6-hydroxamic acid tetralins as hdac inhibitors
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors

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