ES2903523T3 - Acidos 3-aril-4-amido-biciclico [4.5.0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC - Google Patents

Acidos 3-aril-4-amido-biciclico [4.5.0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC Download PDF

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Xiaozhang Zheng
Pui Yee Ng
Bingsong Han
Jennifer R Thomason
Mary-Margaret Zablocki
Cuixian Liu
Heather Davis
Aleksandra Rudnitskaya
David Lancia
David S Millan
Matthew W Martin
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es O; X2 y X4 son cada uno CR1R2; X3 es CR1'R2'; Y1 e Y4 no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno CR1; Y2 e Y3 son cada uno CR1 cuando no están unidos a -C(O)NHOH e Y2 e Y3 son C cuando están unidos a - C(O)NHOH; L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CR1R2)m- y -C(O)(CR1R2)mO-, donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo; R es independientemente, y en cada caso, seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6, - alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, espirociclo -C5-C12, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, - S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno; cada R1 y R2 se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en -H, -R3, -R4, - alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO2, -CN, -NHalquilo C1-C6, - N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -S(O)2alquilo C1-C6,-(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2alquilo C1-C6, -N(alquilo C1- C6)S(O)2alquilo C1-C6 y-(CHR5)nNR3R4, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO2, oxo, -CN, -R5, -OR3, - NHR3, -NR3R4, -S(O)2N (R3)2, -S(O)2R5, - C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O; cada R1' y R2' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, arilo y heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO2, oxo, -CN, -R3, -R5, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N (R3)2, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en donde al menos uno de R1' o R2' no es H; R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -S(O)2N(alquilo C1- C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6,-(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2alquilo C1-C6 y-(CHR5)nN(alquilo C1-C6)2, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO2, oxo, -CN, -R5, -O(C1-C6) alquilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1- C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -C(O)alquilo C1-C6, -CO2alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)S(O)2alquilo C1-C6, - S(O)R5, -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O; R5 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6, - alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO2, - CN, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1- C6, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6) SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), - S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6) y -(CH2)nN(alquilo C1-C6)2; cada n es independientemente y en cada caso un número entero de 0 a 6; y cada m es independientemente y en cada caso un número entero de 1 a 6.

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos 3-aril-4-amido-biciclico [4.5.0]hidroxámicos como inhibidores de HDAC
Campo de la divulgación
[0001] La presente divulgación se refiere a inhibidores de histonas desacetilasas dependientes de zinc (HDAC) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con HDAC, incluidas enfermedades de proliferación celular (p. ej., cáncer), enfermedades neurológicas e inflamatorias. Específicamente, esta divulgación se refiere a compuestos y composiciones que inhiben las HDAC, métodos para tratar enfermedades asociadas con las HDAC y métodos para sintetizar estos compuestos.
Antecedentes de la divulgación
[0002] Muchos miembros de la familia HDAC requieren zinc (Zn) para funcionar correctamente. Por ejemplo, la isoenzima de histona desacetilasa 6 (HDAC6 ) es una histona desacetilasa dependiente de zinc que posee actividad de histona desacetilasa. Otros miembros de la familia incluyen HDAC 1-5 y 7-11. (De Ruijter y col., Biochem. J. 2003, 370; 737-749).
[0003] Se sabe que HDAC6 desacetila y se asocia con a-tubulina, cortactina, proteína de choque térmico 90, pcatenina, proteína regulada por glucosa de 78 kDa, cadena pesada de miosina 9, proteína análoga de choque térmico 70 y miembro 1 de la subfamilia A homóloga de dnaJ (revisado en Li y col., FEBS J. 2013, 280: 775-93; Zhang y col., Protein Cell. 2015, 6(1): 42-54). Las enfermedades en las que la inhibición de HDAC6 podría tener un beneficio potencial incluyen el cáncer (revisado en Aldana-Masangkay et al, J. Biomed. Biotechnol. 2011, 875824), específicamente: mieloma múltiple (Hideshima et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2005, 102(24): 8567-8572); cáncer de pulmón (Kamemura y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 374 (1): 84-89); cáncer de ovario (Bazzaro et al, Clin. Cancer Res. 2008, 14(22): 7340-7347); cáncer de mama (Lee et al, Cancer Res. 2008, 68(18): 7561-7569; Park et al, Oncol. Rep. 2011, 25: 1677-81; Rey et al, Eur. J. Cell Biol. 2011, 90: 128-35); cáncer de próstata (Seidel et al, Biochem Pharmacol. 2015 (15) 00714-5); cáncer de páncreas (Nawrocki y col., Cancer Res. 2006, 6 6 (7): 3773­ 3781); cáncer renal (Cha y col., Clin. Cancer Res. 2009, 15(3): 840-850); cáncer hepatocelular (Ding y col., FEBS Lett.
2013, 587: 880-6; Kanno y col., Oncol. Rep. 2012, 28: 867-73); linfomas (Ding y col., Cancer Cell Int. 2014, 14: 139; Amengual y col., Clin Cancer Res. 2015, 21 (20): 4663-75); y leucemias como la leucemia mieloide aguda (AML) (Fiskus et al, Blood 2008, 112 (7): 2896-2905) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) (Rodriguez-Gonzalez et al, Blood 2008, 112 (11): Resumen 1923)).
[0004] La inhibición de HDAC6 también puede tener un papel en la enfermedad cardiovascular, incluida la sobrecarga de presión, la isquemia crónica y la lesión por infarto-reperfusión (Tannous et al, Circulation 2008, 117 (24): 3070­ 3078); infección bacteriana, incluidas las causadas por Escherichia coli uropatógena (Dhakal y Mulve, J. Biol. Chem.
2008, 284 (1): 446-454); enfermedades neurológicas causadas por la acumulación de agregados de proteínas intracelulares como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y Huntington (revisado en Simoes-Pires et al, Mol. Neurodegener. 2013, 8 : 7) o trauma del sistema nervioso central causado por daño tisular, degeneración neuronal o axómica por estrés oxidativo inducido (Rivieccio y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 2009, 106 (46): 19599-195604); e inflamación y enfermedades autoinmunes a través de una mayor tolerancia inmune mediada por células T, al menos en parte a través de los efectos sobre las células T reguladoras, que incluyen artritis reumatoide, psoriasis, artritis espondilitis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus, colitis y enfermedad de injerto contra huésped (revisado en Wang y col., Nat. Rev. Drug Disc. 2009 8(12): 969-981; Vishwakarma y col., Int. Immunopharmacol. 2013, 16: 72-8; Kalin y col., J. Med Chem. 2012, 55: 639-51); y enfermedad fibrótica, incluida la fibrosis renal (Choi et al,. Vascul. Pharmacol. 201572: 130-140).
[0005] Cuatro inhibidores de HDAC están aprobados actualmente para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Estos son el ácido suberanilohidroxámico (Vorinostat; Zolinza®) para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y el mieloma múltiple; Romidepsina (FK228; FR901228; Istodax®) para el tratamiento del linfoma periférico de células T; Panobinostat (LBH-589; Farydak®) para el tratamiento del mieloma múltiple; y belinostat (PXD101; Beleodaq®) para el tratamiento del linfoma periférico de células T. Sin embargo, estos fármacos tienen una eficacia limitada y pueden dar lugar a efectos secundarios no deseados. Por tanto, existe la necesidad de fármacos con un perfil de eficacia-seguridad mejorado.
[0006] Dada la compleja función de HDAC6 y su utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades neurológicas, y enfermedades inflamatorias, hay una necesidad de inhibidores de HDAC (p. ej., inhibidores HDAC6 ) con buenas propiedades terapéuticas.
[0007] El documento WO 2007022638 A1 se refiere a compuestos para la inhibición de histona desacetilasa.
[0008] El documento WO 2010151318 A1 se refiere a compuestos para su uso como inhibidores de HDAC6.
[0009] Christopher Blackburn et al (2013) se refiere a inhibidores de histona desacetilasa derivados de 4-(aminometil)N-hidroxibenzamida con alta selectividad para HDAC6.
Resumen de la invención
[0010] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X1 es O;
X2 y X4 son cada uno CR1R2;
X3 es CR1'R2';
Y1 e Y4 no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno CR1;
Y2 e Y3 son cada uno CR1 cuando no están unidos a -C(O)NHOH e Y2 e Y3, son C cuando están unidos a -C(O)NHOH;
L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CR1R2)m-, y - C(O)(CR1R2)mO-, donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo;
R es independientemente, y en cada caso, seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -espirociclo C5-C12, heterociclilo, espiro-heterociclilo, arilo y heteroarilo que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por -OH, halógeno, oxo, -NO 2, -CN, -R 1, -R 2, -O R3, -NHR3, -N r 3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR 3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR 3S(O)R1, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno;
cada R1 y R2 son independientemente, en cada aparición, seleccionado del grupo que consiste en -H, -R3, -R4, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6 , -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, -OH, halógeno, -N O 2, -CN, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6 )2, - S(O)2N(alquilo C1-C6 )2, -N(alquilo C1-Ca)S(O)2R5, -S(O)2alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C6 )S(O)2R5, - C(O)alquilo C1-C6 , -C O 2alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-Ca)S(O)2 alquilo C1-C6, y -(CHR5)nNR3R4, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -N O 2, oxo, -CN, -R 5, -O R3, -NHR3, -Nr 3R4, -S(O)2N (R3)2 , -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO 2R5, -NR 3S(O)2R5, -S(O)R5, - S(O)NR3R4, -NR 3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O; cada R1' y R2' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, arilo y heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO 2, oxo, -CN, -R 3, -R 5, -O R3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N (R3)2 , -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5 , -NR 3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR 3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en el que al menos uno de R1 o R2' no es H;
R3 y R4 son independientemente, en cada aparición, seleccionados del grupo que consiste de- -H, -alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6 , -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O)alquilo C1-C6, -CO 2alquilo C1-C6 y -(CHR5)nN(alquilo C1-C6)2 , donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO 2 , oxo, -CN, -R5, -Oalquilo (Ci-Ca), -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo Ci-Ca)2 , -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)alquilo Ci-Ca, -CO 2alquilo Ci-Ca, —N(alquilo Ci-Ca)S(O)2alquilo Ci-Ca, -S(O)R5, -S(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , - N(alquilo Ci-Ca)S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de i a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O;
R5 es independientemente, en cada aparición, seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, -cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-Ca, -cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de i a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO 2 ,
-CN, -NHalquilo Ci-Ca, -N(alquilo Ci-Ca)2 , -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2alquilo
Ci-Ca, -C(O)alquilo Ci-Ca, -CO 2alquilo Ci-Ca, -N(alquilo Ci-Ca) SO2alquilo Ci-Ca, -S(O S(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -N(alquilo Ci-Ca)S(O)(alquilo Ci-Ca) y -(CH2)nN(alquilo Ci-Ca)2;
cada n es independientemente y en cada caso un número entero de 0 a a; y
cada m es independientemente y en cada caso un número entero de i a a.
[0011] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0012] Otras formas de realización de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Resumen de la divulgación
[0013] Un aspecto de la divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
y sales, solvatos, hidratos y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
X1 es independientemente CR-R2, NR3, O o C=O;
X2 y X4 son cada uno independientemente CR-R2, C=O, S(O) o SO2;
X3 es CR^R2'; en donde X4, X2 y X1 no son todos simultáneamente CR-R2;
y 1 e Y4 no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno independientemente N o CR1;
Y2 e Y3 son cada uno independientemente N o CR1 cuando no están unidos a -C(O)NHOH e Y2 e Y3 son C cuando están unidos a -C(O)NHOH;
L es -C(O)-, -C(O)(CR1R2)m-, o -C(O)(CR1R2)mO -, donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo;
R es independientemente, y en cada aparición, -H, -alquilo Ci-Ca, -alquenilo C2-Ca, -cicloalquenilo C4-C8 , -alquinilo C2-Ca, -cicloalquilo C3-C8 , -espirociclo C5-C12, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, en el que cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, oxo, -NO 2 , -CN, -R1, -R 2, -O R3, -NHR3, -NR 3R4, -S(O)2NR3R4, - S ^ R 1 -C (O )R \ -C O 2R1, -N R ^ O ^ R 1, -S (O )R \ -S(O)NR3R4,
-NR 3S(O)R-, heterociclo, arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno;
cada R1 y R2 son independientemente, en cada aparición, -H, -R 3, -R4, -alquilo Ci-Ca, -alquenilo C2-Ca, -cicloalquenilo C4-C8, -alquinilo C2-Ca, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a
5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, - OH, halógeno, -NO 2, -CN, -NHalquilo
Ci-Ca, -N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2 , -N(alquilo Ci-Ca)S(O)2R5, -S(O)2alquilo Ci-Ca, -(alquilo Ci-Ca)S(O)2R5, -C(O)alquilo Ci-Ca, -CO 2alquilo Ci-Ca, -N(alquilo Ci-Ca)S(O)2alquilo Ci-Ca, o -(CHR5)nNR3R4, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, -N O 2, oxo, -CN,
-R 5, -O R 3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N (R3)2, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO 2R5, -NR 3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR 3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O;
o R1 y R2 pueden combinarse con el átomo al que ambos están unidos para formar un espirociclo, espiroheterociclo o un espirocicloalquenilo;
o R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O;
o R1 y R2, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo puente;
cada R1' y R2' son cada uno independientemente H, arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, -NO 2 , oxo, - CN, -R 3, -R 5, -O R3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N(R3)2, -S(O)2R5,
-C(O)R5, -CO2R5, -NR 3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en el que al menos uno de R1' o R2' no es H;
R3 y R4 son independientemente, en cada aparición, -H, -alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -S(O)2N(alquilo C1-Ca)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -(alquilo C1-Ca)S(O)2R5, -C(O)alquilo CrCa, -CO2alquilo C1-Ca o - (CHR5)nN(alquilo C1-Ca)2 , donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, -NO 2, oxo, -CN, -R5, -Oalquilo (C1-Ca), -NHalquilo C1-Ca, N(alquilo C1-Ca)2, -S(O)2N(alquilo C1-Ca)2, -S(O)2NH(alquilo C1-Ca), -C(O)alquilo C1-Ca, -C O 2alquilo C1-Ca, -N(alquilo C1-Ca)S(O)2alquilo C1-Ca, -S(O)R5, -S(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -N(alquilo C1-Ca)S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O;
R5 es independientemente, en cada aparición, -H, -alquilo C1-Ca, -alquenilo C2-Ca, -cicloalquenilo C4-C8 , -alquinilo C2-Ca, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO 2 , - CN, -NHalquilo C1-Ca, -N(alquilo C1-Ca)2, -S(O)2NH(alquilo C1-Ca), -S(O)2N(alquilo C1-Ca)2 , -S(O)2alquilo C1-Ca, -C(O)alquilo C1-Ca, -C O 2alquilo C1-Ca, -N(alquilo C1-Ca)SO2alquilo C1-Ca, -S(O)(alquilo C1-Ca), -S(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -N(alquilo C1-Ca)S(O)(alquilo C1-Ca) o -(CH2 )nN(alquilo C1-Ca)2; y
cada n es independientemente y en cada caso un número entero de 0 a a;
cada m es independientemente y en cada caso un número entero de 1 a a; y
siempre que cuando X2 y X4 sean ambos C=O, X1 no sea NR3
[0014] Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de HDACa en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o tautómero del mismo.
[0015] Otro aspecto de la descripción está dirigido a un método de inhibición de HDACa. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato, hidrato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0016] Otro aspecto de la descripción se refiere a un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o tautómero del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la modulación de HDACa.
[0017] Otro aspecto de la descripción se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, o tautómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la modulación de HDACa.
[0018] Otro aspecto de la descripción está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o tautómero del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo. La composición farmacéutica puede ser eficaz para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de HDACa en un sujeto que lo necesite. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender los compuestos de la presente divulgación para su uso en el tratamiento de enfermedades descritas en el presente documento. Las composiciones pueden contener al menos un compuesto de la divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La divulgación también proporciona el uso de los compuestos descritos en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con las h Da C.
[0019] La presente descripción también proporciona métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos humanos que incluyen, sin limitación, enfermedades oncológicas, neurológicas, inflamatorias, autoinmunes, infecciosas, metabólicas, hematológicas, o cardiovasculares o trastornos.
[0020] La presente descripción también proporciona compuestos que son útiles en la inhibición de enzimas de HDAC dependientes de zinc y, en particular HDAC6. Estos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades, incluido el cáncer.
[0021] La presente divulgación proporciona además compuestos que pueden inhibir una HDAC, por ejemplo, HDAC6. En algunas formas de realización, el perfil de eficacia-seguridad de los compuestos de la divulgación actual puede mejorarse en relación con otros inhibidores de HDAC conocidos (p. ej., HDAC6 ). Además, la presente tecnología también tiene la ventaja de poder usarse para varios tipos diferentes de enfermedades, que incluyen indicaciones cancerosas y no cancerosas. Las características y ventajas adicionales de la presente tecnología serán evidentes para un experto en la técnica al leer la Descripción Detallada de la divulgación, a continuación.
Descripción Detallada de la divulgación
[0022] HDAC6 es una histona desacetilasa dependiente de zinc que tiene dos dominios catalíticos. HDAC6 puede interactuar con y desacetilar proteínas no histonas, incluidas HSP90 y a-tubulina. La acetilación de HSP90 se asocia con la pérdida de función de HSP90. HDAC6 también está implicado en la degradación de proteínas mal plegadas como parte del agresoma. En consecuencia, la inhibición de una HDAC, p. ej., HDAC6 puede tener efectos posteriores que pueden desempeñar un papel en el desarrollo de ciertas enfermedades como el cáncer. La presente divulgación proporciona inhibidores de una HDAC, por ejemplo, HDAC6 y métodos para usar los mismos para tratar enfermedades.
[0023] En un primer aspecto de la descripción, se describen compuestos de la Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, y tautómeros de los mismos, en los que R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, e Y4 son como se describen en el presente documento anteriormente.
[0024] Los detalles de la descripción se exponen en la descripción adjunta a continuación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente divulgación, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
Definiciones
[0025] Los artículos "un" y "una" se utilizan en esta descripción para hacer referencia a uno o más de uno (p. ej., al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
[0026] El término "y/o" se utiliza en esta descripción para significar ya sea "y" o "o" a menos que indique lo contrario.
[0027] Se entiende que el término "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado (p. ej., un grupo alquilo) puede (pero no está obligado a) estar unido otros sustituyentes (p. ej., heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (p. ej., un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, en cualquier punto de la cadena puede estar unido a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Por tanto, el término "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene otros grupos funcionales.
[0028] El término "arilo" se refiere a grupos cíclicos, hidrocarbonados aromáticos que tienen de 1 a 2 anillos aromáticos, incluyendo grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden estar unidos en un solo punto (p. ej., bifenilo), o fusionados (p. ej., naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, p. ej., de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a -H, -halógeno, -O-alquilo C1-C6 , -alquilo C1-C6 , -Oalquenilo C2-C6 , -O C 2-C6 alquinilo, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)alquilo C1-C6 , -C(O)alquilo C1-C6 , -OC(O)Oalquilo C1-C6 , -NH 2, -NH(alquilo C1-C6 ), -N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2-alquilo C1-C6 , -S(O)NHalquilo C1-C6 y -S(O)N(alquilo C1-C6 )2. Los sustituyentes por sí mismos pueden estar opcionalmente sustituidos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo aquí definidos pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo completamente saturado. Los sistemas de anillo ejemplares de estos grupos arilo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo y tetrahidrobenzoanulenilo.
[0029] A menos que de otra manera específicamente definido, "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S, P, y O, siendo los átomos del anillo restantes C. El heteroarilo como se define en el presente documento también significa un grupo heteroaromático bicíclico en el que el heteroátomo se selecciona entre N, S, P y O. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, indazolediazolilo., bencimidazolilo, tieno[3.2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1.2-b]pirazolilo, furo[2.3-c]piridinilo, imidazo[1.2-a]piridinilo, indazolilo, pirrolo[2.3-c]piridinilo, pirrolo[3.2-c]piridinilo, pirazolo[3.4-c]piridinilo, tieno[3.2-c]piridinilo, tieno[2.3-c]piridinilo, tieno[2.3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4.3-b][1.6]naftiridinilo, tieno[2.3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1.5-a]piridinilo, [1.2.4]triazolo[4.3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2.3-b]piridinilo, pirrolo[3.4-b]piridinilo, pirrolo[3.2-b]piridinilo, imidazo[5.4-b]piridinilo, pirrolo[1.2-a]pirimidinilo, tetrahidropirrolo[1.2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-1A2-pirrolo[2.1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3.2-c]piridinilo, furo[2.3-c]piridinilo, 1H-pirido[3.4-b][1.4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2.3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3.2-b]piridina, [1.2.4]triazolo[1.5-a]piridinilo, benzo[1.2.3]triazolilo, imidazo[1.2-a]pirimidinilo, [1.2.4]triazolo[4.3-b]piridazinilo, benzo[c][1.2.5]tiadiazolilo, benzo[c][1.2.5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1.5-b][1.2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1.5-a]piridinilo, tiazolo[5.4-d]tiazolilo, imidazo[2.1-b][1.3.4]tiadiazolilo, tieno[2.3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y derivados de los mismos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos heteroarilo aquí definidos pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo completamente saturado. Los sistemas de anillo ejemplares de estos grupos heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinilo, indolilo, y dihidrobenzoxanilo.
[0030] "Alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo C1-C6 contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, isopentilo y neopentilo.
[0031] El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo pueden tener de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo lineal. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e /-butenilo. Un grupo alquenilo C2-C6 es un grupo alquenilo que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono.
[0032] El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo pueden tener de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo y n-pentinilo. Un grupo alquinilo C2-C6 es un grupo alquinilo que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono.
[0033] El término "cicloalquilo" significa anillos de carbono monocíclicos o policíclicos que contienen 3-18 átomos de carbono saturados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborrenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo. Un cicloalquilo C3-C8 es un grupo cicloalquilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar condensado (p. ej., decalina) o puenteado (p. ej., norbornano).
[0034] El término "cidoalquenilo" significa anillos de carbono insaturados no aromáticos monocíclicos que contienen 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y norborrenilo. Un cicloalquenilo C3-C8 es un grupo cicloalquenilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono.
[0035] Los términos "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refieren a anillos de 3 a 24 miembros monocíclicos o policíclicos que contienen carbono y heteroátomos tomados de oxígeno, nitrógeno, o azufre y en donde no se deslocalizan electrones n (aromaticidad) compartidos entre 10 el carbono del anillo o los heteroátomos. Los anillos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo S-óxido, tiomorfolinilo S-dióxido, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanilo. Un anillo heterociclilo o heterocicloalquilo también puede estar condensado o puenteado, por ejemplo, puede ser un anillo bicíclico.
[0036] Tal como se utiliza aquí, el término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo.
[0037] El término "carbonilo" se refiere a un grupo funcional que compone un átomo de carbono unido con doble enlace a un átomo de oxígeno. Puede abreviarse en el presente documento como "oxo", como C(O) o como C=O.
[0038] "Espirociclo" o "espirocíclico" significa sistemas de anillos bicíclicos carbogénicos con ambos anillos conectados a través de un solo átomo. El anillo puede ser de diferente tamaño y naturaleza, o idéntico en tamaño y naturaleza. Los ejemplos incluyen espiropentano, espirohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano o espirodecano. Uno o ambos anillos de un espirociclo pueden fusionarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático. Uno o más de los átomos de carbono en el espirociclo puede estar sustituido con un heteroátomo (p. ej., O, N, S, o P). Un espirociclo C3-C12 es un espirociclo que contiene entre 5 y 12 átomos de carbono. Uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos con un heteroátomo.
[0039] Se entiende que el término "heterociclo espirocíclico" o "espiroheterocíclico" significa un espirociclo en el que al menos uno de los anillos es un heterociclo (p. ej., al menos uno de los anillos es furanilo, morfolinilo, o piperadinilo).
[0040] La descripción también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, como el acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavularato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutailato, glicolilarsanmato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-metileno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, sales de ptoluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0041] El término "estereoisómeros" se refiere al conjunto de compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y comparten la misma conectividad de enlace entre estos átomos, pero difieren en la estructura tridimensional. El término "estereoisómero" se refiere a cualquier miembro de este conjunto de compuestos.
[0042] El término "diastereómeros" se refiere al conjunto de estereoisómeros que no puede hacerse superponible por la rotación alrededor de enlaces sencillos. Por ejemplo, los dobles enlaces cis y trans, la endo y exo sustitución en sistemas de anillos bicíclicos y los compuestos que contienen múltiples centros estereogénicos con diferentes configuraciones relativas se consideran diastereómeros. El término "diastereoisómero" se refiere a cualquier miembro de este conjunto de compuestos. En algunos ejemplos presentados, la ruta sintética puede producir un solo diastereoisómero o una mezcla de diastereoisómeros. En algunos casos, estos diastereoisómeros se separaron y en otros casos se usa un enlace ondulado para indicar el elemento estructural donde la configuración es variable.
[0043] El término "enantiómeros" se refiere a un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. El término "enantiómero" se refiere a un solo miembro de este par de estereoisómeros. El término "racémico" se refiere a una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros.
[0044] El término "tautómeros" se refiere a un conjunto de compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, pero difieren en la conectividad de enlace y están en equilibrio entre sí. Un "tautómero" es un solo miembro de este conjunto de compuestos. Normalmente se extrae un único tautómero, pero se entiende que esta única estructura pretende representar todos los posibles tautómeros que puedan existir. Los ejemplos incluyen tautomería enol-cetona. Cuando se extrae una cetona, se entiende que tanto la forma enol como la cetona son parte de la divulgación.
[0045] Una "cantidad eficaz" cuando se usa en conexión con un compuesto es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe aquí.
[0046] 12
[0047] El término "vehículo", como se usa en esta descripción, abarca los portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrado en portar o el transporte de un agente farmacéutico desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo de un sujeto.
[0048] El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un síntoma del trastorno del sujeto. El tratamiento incluye curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.
[0049] El término "trastorno" se utiliza en esta descripción para referirse a, y se usa de forma intercambiable con, los términos enfermedad, afección o trastorno, a menos que se indique lo contrario.
[0050] El término "administrar", "administración" o "aplicar" tal como se utiliza en esta descripción se refiere a administrar ya sea directamente un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto descrito o una composición a un sujeto, o la administración de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
[0051] El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la divulgación pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en los que el agua es la molécula de disolvente se denominan típicamente hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
[0052] Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus.
[0053] En otra forma de realización de la divulgación se describen compuestos de la Fórmula IA:
Figure imgf000009_0001
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, o tautómeros de los mismos; donde R, L, X1, X2, X3, X4, Y1, Y3, Y4 y se definen como anteriormente en la Fórmula I.
[0054] En algunas formas de realización de la descripción, los compuestos de Fórmula IA pueden ser de la Fórmula IA-1:
Figure imgf000010_0001
Por ejemplo, en algunas formas de realización de Formula IA-1, los compuestos pueden ser de Formula IA-1a, Formula IA-1b o Fórmula IA-1c:
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
[0055] En una forma de realización de la divulgación también se describen compuestos de la Fórmula IB:
Figure imgf000012_0001
y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, y enantiómeros de los mismos donde R, L,
Figure imgf000012_0002
Y1, Y2, y Y4 se definen como anteriormente en la Fórmula I.
[0056] En una forma de realización de los compuestos de Fórmula IB, X4 es CR1R2.
[0057] En otra forma de realización de los compuestos de Fórmula IB, X1 es
Figure imgf000012_0003
3, O, o C=O.
[0058] En otra forma de realización de los compuestos de Fórmula IB, X1 es O.
[0059] En otra forma de realización de los compuestos de Fórmula IB, X1 es
Figure imgf000012_0004
X4 es CR1R2.
[0060] En otra forma de realización de los compuestos de Fórmula IB, X1 es
Figure imgf000012_0005
, X2 es C=O, y X4 es CR1R2.
[0061] En algunas formas de realización de la descripción, los compuestos de la Fórmula IB, pueden ser de la Fórmula IB-1:
Figure imgf000012_0006
[0062] En algunas formas de realización de Fórmula (I), X1 es O. En otra forma de realización, X1 es O y X2 es CR1R2. En otra forma de realización más, X1 es O, X2 es CR1R2 y X3 es CR1'R2’. En otra forma de realización, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’ y X4 es CR1R2. En otra forma de realización más, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’, X4 es CR1R2 e Y1 es CR1. En otra forma de realización, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’ X4 es CR1R2, Y1 es CR1 e Y3 es CR1. En otra forma de realización más, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’, X4 es CR1R2, Y1 es CR1, Y3 es CR1 e Y4 es CR1. En otra forma de realización, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’, X4 es CR1R2, Y1 es CR1, Y3 es CR1, Y4 es CR1 e Y2 es C. En otra forma de realización más, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’, X4 es CR1R2, Y1 es CR1, Y3 es CR1, Y4 es CR1, Y2 es C y L es -C(O)-. En otra forma de realización, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2’, X4 es CR1R2, Y1 es CR1, Y3 es CR1, Y4 es CR1, Y2 es C, L es -C (O )- y R1’ es H. En otra forma de realización, X1 es O, X2 es CR1R2, X3 es CR1'R2' X4 es CR1R2, Y1 es CR1, Y3 es CR1, Y4 es CR1, Y2 es C, L es -C(O)-, R1’ es H, y R2' es arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o -R 3.
[0063] En algunas formas de realización de Fórmula (I), R es -alquilo C1-C6 , -cicloalquenilo C4-C8, -cicloalquilo C3-C8, -espirociclo C5-C12, heterociclilo, espiro-heterociclilo, arilo o heteroarilo que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en donde cada alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -OH, halógeno, oxo, -N O 2, -CN, -R 1, -R 2, -O R3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, o -CO2R1, -NR 3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR 3S(O)R1, heterociclo, arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno.
[0064] En algunas formas de realización de Fórmula (I), R1 y R2 pueden combinarse con el átomo al que están unidos ambos para formar un espirociclo. En otra forma de realización, R1 y R2 se combinan con el átomo al que ambos están unidos para formar un espiroheterociclo. En otra forma de realización, R1 y R2 se combinan con el átomo al que ambos están unidos para formar un espirocicloalquenilo.
[0065] En algunas formas de realización de Fórmula (I), R1 y R2, cuando en átomos adyacentes, se combinan para formar un heterociclo. En otra forma de realización, R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, se combinan para formar un cicloalquilo. En otra forma de realización más, R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, se combinan para formar un cicloalquenilo. En otra forma de realización, R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, se combinan para formar un arilo. En todavía otra forma de realización, R1 y R2, cuando en átomos adyacentes, se combinan para formar un heteroarilo que contiene 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P, y O.
[0066] En algunas formas de realización de Fórmula (I), R1 y R2, cuando están en átomos no adyacentes, se combinan para formar un cicloalquilo puente. En otra forma de realización, R1 y R2, cuando están en átomos no adyacentes, se combinan para formar un cicloalquenilo puente. En otra forma de realización más, R1 y R2, cuando están en átomos no adyacentes, se combinan para formar un heterocicloalquilo.
[0067] En algunas formas de realización de Fórmula (I), n es de 1 a 6. En otra forma de realización, n es 0 a 5. En otra forma de realización, n es de 0 a 4. En otra forma de realización, n es 1 a 4. En otra forma de realización, n es de 0 a 3. En otra forma de realización, n es de 0 a 2. En otra forma de realización, n es 0 ó 1. En otra forma de realización, n es 1 o 2.
[0068] En algunas formas de realización de Fórmula (I), m es de 1 a 6. En otra forma de realización, m es de 1 a 5. En otra forma de realización más, m es de 1 a 4. En otra forma de realización más, m es de 1 a 3. En otra forma de realización, m es 1 o 2. En otra forma de realización, m es 2 ó 3. En otra forma de realización, m es de 2 a 4.
[0069] Compuestos ilustrativos no limitantes de la descripción incluyen:
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -N-hidroxi-4-(oxetano-3-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8 -carboxamida;
(S)-4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-4-(ciclohexanocarbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-4-(ciclopentanocarbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclobutanocarbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-nicotinoil-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-isonicotinoil-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((S)-tetrahidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((R)-tetrahidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-((1s,4R)-4-metoxiciclohexano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-((1r,4S)-4-metoxiciclohexano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(2-metoxi-2-metilpropanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-pivaloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-picolinoil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-isobutiril-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclohexano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(4-(trifluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(4-clorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(3-clorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(tnfluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(tnfluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(3-(tnfluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(3-(tnfluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -4-acetil-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-4-(4-fluorobenzoil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(1-(metoximetil)cidopropano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; y
(3S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida.
[0070] En otras formas de realización, los compuestos ilustrativos de la Fórmula (I) incluyen, sin limitaciones:
S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -3-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-3-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -3-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(4-clorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(3-clorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-3-(4-fluorofeml)-N-hidroxi-4-(4-metNtetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(quinoxalin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(quinolin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(quinolin-7-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(naftalen-2-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-N-hidroxi-3-(quinoxalin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-N-hidroxi-3-(quinolin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-N-hidroxi-3-(quinolin-7-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-3-(naftalen-2-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -N-hidroxi-3-(quinoxalin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(quinolin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(quinolin-8-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-(naftalen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-N-hidroxi-3-(quinoxalin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-N-hidroxi-3-(quinolin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R)-N-hidroxi-3-(quinolin-8-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(R) -N-hidroxi-3-(naftalen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(3S)-N-hidroxi-5-metil-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(3S)-N-hidroxi-5-metil-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S) -6-fluoro-N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-6-fluoro-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(3-metoxi-3-metilbutanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-4-(3-hidroxi-3-metilbutanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(3-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(3-(trifluorometoxi)propanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
(S)-4-(3-(dimetilamino)propanoil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; y
(S)-4-(2,2-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida.
[0071] En otra forma de realización de la descripción, los compuestos de Fórmula I son enantiómeros. En algunas formas de realización, los compuestos son el enantiómero (S). En otras formas de realización, los compuestos son el enantiómero (R). En alguna forma de realización, la configuración enantiomérica (R) o (S) puede asignarse a cada molécula. En otras formas de realización, la configuración enantiomérica (R) o (S) puede no asignarse a las moléculas a pesar de la purificación o separación enantiomérica de las moléculas. En otras formas de realización más, los compuestos de Fórmula I pueden ser enantiómeros (+) o (-).
[0072] Debe entenderse que todas las formas isoméricas se incluyen dentro de la presente descripción, incluyendo mezclas de los mismos. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en configuración E o Z o configuración cis o trans. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas. En alguna forma de realización, la configuración cis o trans puede asignarse a cada molécula. En otras formas de realización, la configuración cis o trans puede no asignarse a las moléculas a pesar de la purificación química o separación de los diastereómeros.
Métodos para sintetizar los compuestos divulgados
[0073] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante una variedad de métodos, incluida la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los esquemas que se dan a continuación.
[0074] Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en parte por los siguientes esquemas sintéticos y ejemplos. En los esquemas descritos a continuación, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con principios generales o química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en un paso conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y orden de su ejecución, serán coherentes con la preparación de compuestos de Fórmula I.
[0075] Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula I. Por consiguiente, la presente divulgación incluye ambos posibles estereoisómeros (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero o diastereómero, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[0076] Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar hechos de materiales de partida disponibles comercialmente o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos, y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de compuestos
[0077] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Estos métodos incluyen, pero no se limitan, a los métodos que se describen a continuación. Los compuestos de la presente divulgación se pueden sintetizar siguiendo los pasos descritos en los Esquemas generales 1, 2, 3, 4 y 5 que comprenden diferentes secuencias de los intermedios de ensamblaje 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, 2k, 2m, 2n, 2o, 2p, 2q, 2r, 2s, 2t, 2u, 2v, 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb y 2cc. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se fabrican mediante procedimientos conocidos en la literatura publicada o como se ilustra.
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donde L, R, R1, R2, R1, R2’, Y1 e Y2 se definen como en la Fórmula (I).
[0078] La forma general de la preparación de moléculas diana de Fórmula (I) mediante el uso de productos intermedios 2a, 2b, 2c, 2d, y 2e se esboza en el Esquema General 1. La adición nucleofílica de alcohol 2b al Intermedio 2a usando una base, por ejemplo, de potasio carbonato (K2CO3 ), en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo (MeCN), proporciona el Intermedio 2c. Ciclación del Intermedio 2c en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador metálico, p. ej., yoduro de cobre (CuI), acetato de paladio (Pd(OAc)2), etc., y una base, por ejemplo, carbonato de potasio (K2CO3 ), en un disolvente, por ejemplo, isopropanol (/-PrOH), opcionalmente a temperatura elevada proporciona Intermedio 2d. La acilación del Intermedio 2d con un haluro de acilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH), y opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona el Intermedio 2e. Alternativamente, el acoplamiento de un ácido carboxílico con el Intermedio 2d en condiciones de acoplamiento estándar usando un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU) u O-benzotriazol-N,N,N’,N'-tetrametil-uroniohexafluorofosfato (HBTU), y una base, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un solvente, p. ej., diclorometano o DMF proporciona el Intermedio 2e. El intermedio 2e también se puede obtener haciendo reaccionar 2d con un ácido carboxílico y un agente de activación, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida (DMF). El tratamiento del Intermedio 2e con hidroxilamina y una base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso (NaOH acuoso) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (t Hf ) y/o metanol (MeOH), proporciona compuestos de Fórmula (I).
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donde L, R, R1’ y R2' se definen como en la Fórmula (I).
[0079] La forma general de la preparación de moléculas diana de Fórmula (I) mediante el uso de intermedios 2f, 2g, 2h, 2i, 2j, y 2k se esboza en el Esquema General 2. La adición nucleofílica de amina 2g al Intermedio 2f usando una base, p. ej., N,N-diisopropiletilamina (DIEA), y en un disolvente, p. ej., MeCN, diclorometano (DCM) o DMF, proporciona el intermedio 2 h. La protección del grupo amina en el intermedio 2h con un grupo protector lábil en ácido típico (p. ej., t-butoxicarbonilo (Boc)) usando un cloruro de alquilo y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), en un disolvente, por ejemplo, DCM o tetrahidrofurano (THF), siguió por hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, paladio sobre carbono, e hidrógeno (H2) gas en un disolvente, por ejemplo, DCM, proporciona el Intermedio 2i. La ciclación del Intermedio 2i en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio (K2CO3), y en un disolvente, por ejemplo, isopropanol (/-PrOH), opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona el Intermedio 2j. La acilación del Intermedio 2j con un haluro de acilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH), y opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona el Intermedio 2k. Alternativamente, el acoplamiento de un ácido carboxílico con el Intermedio 2j en condiciones de acoplamiento estándar usando un reactivo de acoplamiento, p. ej., 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU), u O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato (HBTU), y una base, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente, por ejemplo, diclorometano o DMF proporciona el intermedio 2k. El intermedio 2k también se puede obtener haciendo reaccionar 2j con un ácido carboxílico y un agente de activación, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida (DMF). El tratamiento del Intermedio 2k con hidroxilamina y una base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso (NaOH acuoso) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) y/o metanol (MeOH), proporciona compuestos de Fórmula (I).
Esquema 3. Síntesis general de sulfonamidas descrita en la divulgación.
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donde L, R, R1' y R2' se definen como en la Fórmula (I).
[0080] La forma general de la preparación de moléculas diana de Fórmula (I) mediante el uso de intermedios 2m, 2n, 2o, 2p, y 2q, se esboza en el Esquema General 3. La sulfonilación de alcohol 2n con intermedio 2m en presencia de un óxido de metal, por ejemplo, MgO, y en un disolvente, por ejemplo, THF y/o agua (H2O), proporciona el Intermedio 2o. La ciclación del Intermedio 2o en presencia de una base, por ejemplo, metóxido de sodio (NaOMe), y en un disolvente, por ejemplo, metanol (MeOH), /'-PrOH, etc., proporciona el Intermedio 2p. La acilación del Intermedio 2p de acilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH), y opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona el Intermedio 2q. Alternativamente, acoplamiento de un ácido carboxílico con el Intermedio 2p en condiciones de acoplamiento estándar usando un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, 1 -[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU) u O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato (HBTu ), y una base, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente, por ejemplo, diclorometano o DMF proporciona el Intermedio 2q. El intermedio 2q también se puede obtener haciendo reaccionar 2p con un ácido carboxílico y un agente de activación, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida (DMF). El tratamiento del Intermedio 2q con hidroxilamina y una base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso (NaOH acuoso), en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) y/o metanol (MeOH), proporciona compuestos de Fórmula (I).
Esquema 4. Síntesis general de amidas descrita en la divulgación.
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donde L, R, R1' y R2' se definen como en la Fórmula (I).
[0081] La forma general de la preparación de moléculas diana de Fórmula (I) mediante el uso de intermedios 2r, 2s, 2t, 2u, y 2v, se esboza en el Esquema General 4. El Intermedio 2t se puede obtener por alquilación de 2s con fenol 2r utilizando un Reactivo de Mitsunobu (p. ej., azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD)) y trifenilfosfina en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM). Desprotección del intermedio 2t usando un ácido fuerte como ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente, por ejemplo, diclorometano (DCM), seguido de ciclación en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina (Et3N), y opcionalmente en un disolvente, p. ej., THF, MeOH, etc., a temperatura elevada proporciona el Intermedio 2u. La acilación del Intermedio 2u con un haluro de acilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH), y opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona el Intermedio 2v. Alternativamente, acoplamiento de un ácido carboxílico con el Intermedio 2u en condiciones de acoplamiento estándar usando un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU) u O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato (HBTU), y una base, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente, por ejemplo, diclorometano o DMF proporciona el Intermedio 2v. El intermedio 2v también se puede obtener haciendo reaccionar 2u con un ácido carboxílico y un agente de activación, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida (DMF). El tratamiento del Intermedio 2v con hidroxilamina y una base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso (NaOH acuoso) en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) y/o metanol (MeOH), proporciona compuestos de Fórmula (I).
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en donde L, R, R1' y R2' se definen como en la Fórmula (I).
[0082] La forma general de la preparación de moléculas diana de Fórmula (I) mediante el uso de intermedios 2w, 2x, 2y, 2z, 2aa, 2bb, y 2cc, se esboza en el Esquema General 5. La alquilación del fenol 2w con intermedio 2x usando yoduro de potasio (KI) y una base, por ejemplo, carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente, por ejemplo, MeCN, THF, etc., proporciona el Intermedio 2y. Desprotección del Intermedio 2y usando un ácido fuerte como ácido trifluoroacético (TFA) en un solvente, por ejemplo, diclorometano (DCM) seguido de ciclación vía aminación reductora intramolecular en presencia de borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente, por ejemplo, THF, MeOH, etc., proporciona Intermedio 2z. La protección del grupo amina en el intermedio 2z con un grupo protector lábil en ácido típico (p. ej., t-butoxicarbonilo (Boc)) usando un cloruro de alquilo y opcionalmente 4-DMAP en un disolvente, por ejemplo, DCM o tetrahidrofurano (THF), seguido de carbonilación en la presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, dicloruro de [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y monóxido de carbono (CO) gaseoso en un disolvente, por ejemplo, DCM, proporciona el Intermedio 2aa. La desprotección del intermedio 2aa usando un ácido fuerte como el ácido trifluoroacético (TFA) en un disolvente, por ejemplo, diclorometano (DCM) proporciona el intermedio 2bb. La acilación del Intermedio 2bb con un haluro de acilo en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio (NaH), y opcionalmente a temperaturas elevadas, proporciona el Intermedio 2cc. Alternativamente, acoplamiento de un ácido carboxílico con el Intermedio 2bb en condiciones de acoplamiento estándar usando un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato (HATU) u O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato (HBTU), y una base, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), en un disolvente, por ejemplo, diclorometano o DMF proporciona el Intermedio 2cc. El intermedio 2cc también se puede obtener haciendo reaccionar 2bb con un ácido carboxílico y un agente de activación, por ejemplo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida (DMF). Tratamiento del intermedio 2cc con hidroxilamina y una base, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso (NaOH acuoso), en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) y/o metanol (MeOH), proporciona compuestos de Fórmula (I).
Métodos de uso de los compuestos divulgados
[0083] Otro aspecto de la divulgación se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad asociada con HDAC, por ejemplo, HDAC6 , modulación en un sujeto que lo necesita. El método implica administrar a un paciente que necesita tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con HDAC, por ejemplo, HDAC6 , modulación de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. En una forma de realización, la enfermedad puede ser, pero no se limita a, cáncer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad del neurodesarrollo, enfermedad inflamatoria o autoinmune, infección, enfermedad metabólica, enfermedad hematológica o enfermedad cardiovascular.
[0084] Otro aspecto de la descripción está dirigido a un método para inhibir una HDAC, por ejemplo, HDAC6. El método implica administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la Fórmula I.
[0085] La presente descripción se refiere a composiciones capaces de modular la actividad de (p. ej., inhibir) HDACs, por ejemplo HDAC6. La presente divulgación también se refiere al uso terapéutico de tales compuestos.
[0086] Un uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción es para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos tales como cáncer. El cáncer puede entenderse como el crecimiento celular anormal o no regulado dentro de un paciente y puede incluir, entre otros, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer hepatocelular, cáncer renal y leucemias tales como leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda. Los tipos de cáncer adicionales incluyen el linfoma de células T (p. ej., linfoma cutáneo de células T, linfoma periférico de células T) y mieloma múltiple.
[0087] Un uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción es tratar enfermedades neurológicas o trastornos o neurodegeneración. Los trastornos neurológicos se entienden como trastornos del sistema nervioso (p. ej., el cerebro y la médula espinal). Los trastornos neurológicos o enfermedades neurodegenerativas pueden incluir, entre otros, epilepsia, trastorno por déficit de atención (TDA), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, temblor esencial, trauma del sistema nervioso central causado por lesión tisular, degeneración neuronal o axómica inducida por estrés oxidativo y esclerosis múltiple.
[0088] Otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción es para el tratamiento de trastornos del neurodesarrollo. Los trastornos del neurodesarrollo pueden incluir, entre otros, el síndrome de Rett.
[0089] Otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción también consiste en tratar enfermedades inflamatorias o trastornos. La inflamación puede entenderse como la respuesta del huésped a una lesión o infección inicial. Los síntomas de inflamación pueden incluir, entre otros, enrojecimiento, hinchazón, dolor, calor y pérdida de función. La inflamación puede ser causada por la regulación positiva de citoquinas proinflamatorias como IL-1p y una mayor expresión del factor de transcripción FOXP3.
[0090] Otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción consiste también en tratar las enfermedades autoinmunes o trastornos. Los trastornos autoinmunitarios se entienden como trastornos en los que el propio sistema inmunológico del huésped responde a los tejidos y sustancias que se encuentran de forma natural en el cuerpo del huésped. Las enfermedades autoinmunes pueden incluir, entre otras, artritis reumatoide, artritis espondilitis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de trasplante, enfermedad fibrótica, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1, eccema y psoriasis.
[0091] Otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción consiste también en tratar las enfermedades infecciosas o trastornos. Las infecciones o enfermedades infecciosas son causadas por la invasión de un patógeno extraño. La infección puede ser causada, por ejemplo, por una bacteria, un hongo o un virus. Por ejemplo, una infección bacteriana puede ser causada por E. coli.
[0092] Sin embargo, otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción consiste también en tratar las enfermedades metabólicas o trastornos. Las enfermedades metabólicas se pueden caracterizar como anomalías en la forma en que un sujeto almacena energía. Los trastornos metabólicos pueden incluir, entre otros, síndrome metabólico, diabetes, obesidad, presión arterial alta e insuficiencia cardíaca.
[0093] Sin embargo, otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción consiste también en tratar los trastornos hematológicos. Las enfermedades hematológicas afectan principalmente a la sangre. Los trastornos hematológicos pueden incluir, entre otros, anemia, linfoma y leucemia.
[0094] Sin embargo, otro uso terapéutico de los compuestos de la presente descripción consiste también en tratar las enfermedades cardiovasculares o trastornos. Las enfermedades cardiovasculares afectan el corazón y los vasos sanguíneos de un paciente. Las condiciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a estrés cardiovascular, sobrecarga de presión, isquemia crónica, lesión por reperfusión por infarto, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad arterial periférica e insuficiencia cardíaca.
[0095] Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la modulación de HDAC6. En algunas formas de realización, la enfermedad es cáncer, enfermedad neurodegenerativa, trastorno del desarrollo neurológico, enfermedad inflamatoria o autoinmune, infección, enfermedad metabólica, enfermedad hematológica o enfermedad cardiovascular. En algunas formas de realización, el compuesto inhibe una histona desacetilasa. En otra forma de realización, el compuesto inhibe una histona desacetilasa dependiente de zinc. En otra forma de realización, el compuesto inhibe la histona desacetilasa dependiente de zinc de la isoenzima HDAC6.
[0096] En otro aspecto, la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, estereoisómero, o tautómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la modulación de HDAC6. En algunas formas de realización, la enfermedad es cáncer, enfermedad neurodegenerativa, trastorno del desarrollo neurológico, enfermedad inflamatoria o autoinmune, infección, enfermedad metabólica, enfermedad hematológica o enfermedad cardiovascular. En algunas formas de realización, el compuesto inhibe una histona desacetilasa. En otra forma de realización, el compuesto inhibe una histona desacetilasa dependiente de zinc. En otra forma de realización, el compuesto inhibe la histona desacetilasa dependiente de zinc de la isoenzima HDAC6.
[0097] En algunas formas de realización, el cáncer es linfoma cutáneo de células T, linfoma de células T periféricas, mieloma múltiple, leucemia, de pulmón, de ovario, de mama, de próstata, de páncreas, cáncer hepatocelular o renal. En otras formas de realización, la enfermedad neurodegenerativa es Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o atrofia muscular espinal. En otras formas de realización, el trastorno del desarrollo neurológico es el síndrome de Rett. En otras formas de realización más, la enfermedad inflamatoria o autoinmune es artritis reumatoide, artritis espondilitis, artritis psoriásica, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de trasplante o enfermedad fibrótica.
[0098] El compuesto descrito se puede administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.
[0099] La administración de los compuestos descritos se puede lograr mediante cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica o local, tales como los modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
[0100] Dependiendo del modo de administración deseado, las composiciones descritas pueden estar en forma de dosificación sólida, semi-sólida o líquida, tales como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos y suspensiones, a veces en dosis unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también se pueden administrar en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
[0101] Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; también para tabletas; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o sodio alginato, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantano, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un emulsionante o agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproílo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0102] Composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden, por ejemplo, prepararse por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto descrito se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, acuosa dextrosa, glicerol y etanol para formar de ese modo una solución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden usar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas séricas para solubilizar los compuestos descritos.
[0103] Los compuestos descritos también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; utilizando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como vehículo.
[0104] Los compuestos descritos también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas formas de realización, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la patente de EE.UU. N° 5.262.564.
[0105] Los compuestos descritos también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan los compuestos descritos. Los compuestos descritos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir, pero no se limitan a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietillaspanamidafenol o polietilenoóxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos descritos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipáticos o reticulados de hidrogeles. En una forma de realización, los compuestos descritos no están unidos covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico, o un poliacrilato.
[0106] La administración inyectable parental se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
[0107] Otro aspecto de la descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
[0108] Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 90% o de aproximadamente 1% a aproximadamente 2 0 % del compuesto descrito en peso o volumen.
[0109] El régimen de dosificación que utiliza el compuesto descrito se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto particular descrito empleado. Un médico o veterinario con experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
[0110] Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos descritos, cuando se utilizan para los efectos indicados, oscilan entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5000 mg del compuesto descrito según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto descrito, o en un rango de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una forma de realización, las composiciones están en forma de comprimido que se puede marcar.
[0111] Sin desear estar ligado por ninguna teoría particular, los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir la HDAC tales como HDAC6 interactuando con el ion zinc (Zn2+) en el sitio activo de la proteína a través del grupo de ácido hidroxámico unido al anillo aromático del compuesto. La unión puede evitar que el ion zinc interactúe con sus sustratos naturales, inhibiendo así la enzima.
Ejemplos
[0112] La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y ejemplos de síntesis, que no deben interpretarse como limitantes de esta divulgación en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas formas de realización y que por ello no se pretende limitar el alcance de la divulgación. Debe entenderse además que se puede recurrir a otras diversas formas de realización, modificaciones y equivalentes de las mismas que puedan sugerirse a los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente divulgación y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas.
[0113] La presente divulgación incluye una serie de características y ventajas únicas en comparación con otros inhibidores de enzimas de HDAC, por ejemplo HDAC6. Por ejemplo, la presente divulgación presenta una clase única de agentes terapéuticos de molécula pequeña de Fórmula I. Los compuestos se diseñaron usando información de estructura cristalina de complejos de proteína de ligando HDAC así como herramientas avanzadas de química computacional. Estas técnicas llevaron al desarrollo de nuevos armazones químicos que se refinaron iterativamente para optimizar las características clave de reconocimiento entre el ligando y el receptor que se sabe que son necesarios para la potencia.
[0114] Las definiciones utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes del presente son:
ac.: acuoso
Boc: t-butoxicarbonilo
CDCla: cloroformo deuterado
CH2Cl2: cloroformo de metileno, diclorometano
CuI: yoduro de cobre (I)
DIEA: diisopropiletilamina
DMA: dimetilacetamida
DMC: cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DMTMM: cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
EtaN: trietilamina
EtOAc: acetato de etilo
EtOH etanol
h: horas
H2O: agua
HATU: 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-hexafluorofosfato
HCl: ácido clorhídrico
K2CO3: carbonato de potasio
MeCN: acetonitrilo
MeOH: metanol
MgSO4: sulfato de magnesio
min: minutos
Na2SO4: sulfato de sodio
NaOH: hidróxido de sodio
NH2OH: hidroxilamina
NH4QHCOa: bicarbonato de amonio
NH4QOH hidróxido de amonio
Pd(dppf)Cl2: [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Pd(dppf)C^CH2Cl2: [1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-aducto de diclorometano Pd(OAc)2: acetato de paladio(II)
pet. éter: éter de petróleo
prep-HPLC: cromatografía líquida de alta presión preparatoria
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
Ejemplo 1 - Preparación de (S)-N-hidroxi-3-feml-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0115]
Figure imgf000025_0001
Paso 1: (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-femletil)ammo)metil)benzoato de metilo
[0116]
Figure imgf000025_0002
[0117] Se añadieron (S)-2-amino-2-feniletan-1-ol (7,5 g, 54,67 mmol, 2 equiv.), K2CO3 (5,68 g, 40,8 mmol, 1,5 equiv.) y MeCN (120 ml) a un matraz de fondo redondo de 500 ml. A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (14 g, 45,46 mmol, 1 equiv.) en MeCN (130 ml) con agitación a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (9 g, 54% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 364 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-fenM-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxMato de metilo
[0118]
Figure imgf000025_0003
[0119] Una solución de (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-feniletil)amino)metil)benzoato de metilo (5 g, 13,73 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (120 ml) se añadieron a un tubo sellado de 150 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. A esto le siguió la adición de K2CO3 (2,85 g, 20,47 mmol, 1,5 equiv.) y Cul (0,78 g, 4,12 mmol, 0,3 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 110° C en un baño de aceite. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NH4OH al 30% (100 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:3 a 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,4 g, 36% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 284 [M+H]+.
Paso 3: (S)-3-feml-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxMato de metilo
[0120]
Figure imgf000026_0001
[0121] Se añadieron ácido oxano-4-carboxílico (103 mg, 0,79 mmol, 1,5 equiv.), DMF (10 ml) y DMTMM (294 mg, 1,06 mmol, 2 equiv.) a un matraz de fondo redondo de 100 ml y la solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se añadió (S)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (150 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:10 a 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (132 mg, rendimiento del 63%). MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+.
Paso 4: (S)-N-hidroxi-3-fenN-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxamida
[0122]
Figure imgf000026_0002
[0123] (S)-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (132 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.), THF/MeOH (4:1, 2,5 ml), NH2OH (50% en agua, 2205 mg, 33,42 mmol, 100 equiv) y 1N NaOH ac. (0,67 ml, 2 equiv.) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 25 ml y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por prep-HPLC (columna: XBridge C18 OBD, 5 mm, 19 x 150 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; fase móvil B: MeCN; detector, UV 254 nm) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (66,6 mg, 46% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,22-11,12 (s ancho, 1H), 7,46-7,21 (m, 8H), 5,92-5,68 (m, 1H), 5,24-4,56 (m, 4H), 3,87-3,72 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,46-3,25 (m, 1H), 3,21-3,08 (m, 1H), 2,93-2,71 (m, 1H), 1,72- 1,35 (m, 3H), 1,12-0,81 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+.
Tabla-1: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 1, usando (R)-2-amino-2-fenMetan-1-ol o (S)-2-amino-2-feniletan-1-ol en Paso 1 cuando corresponda.
Figure imgf000027_0001
(Continuación)
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 2 - Preparación de (S)-N-hidroxi-3-fenN-4-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonMo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida y (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonN)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0124]
Figure imgf000028_0001
Paso 1: (S)-3-fenil-4-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonil)-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo y (S)-3-fenil-4-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonN)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0125]
Figure imgf000029_0001
[0126] Una solución de ácido oxano-3-carboxílico (105 mg, 0,81 mmol, 1,5 equiv.) en DMF (3 ml) y DMTMM (300 mg, 1,08 mmol, 2 equiv.) a un vial de 8 ml y la solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se añadió (S)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (150 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y luego se vertió en 30 mL de agua. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:10 a 1:1) para producir el racemato de los compuestos del título como un sólido blanco (181 mg, 86% de rendimiento). El racemato se separó mediante prep-HPLC quiral (Columna: Chiralpak CI, 5 pm, 2 x 25 cm; Fase móvil A: hexanos; Fase móvil B: EtOH; Velocidad de flujo: 16 ml/min; Gradiente: 50% B durante 40 min; Detector: UV 254, 220 nm) para producir los isómeros individuales de los compuestos del título como sólidos blancos. Primer isómero eluyente, extraído arbitrariamente como el isómero de tetrahidropirano S: (80 mg, 76% de rendimiento); segundo isómero eluyente, extraído arbitrariamente como el isómero de tetrahidropirano R: (70 mg, 67% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 396 [M+H]+.
Paso 2: (S)-N-Hidroxi-3-feml-4-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxamida y (S)-N-hidroxi-3-feml-4-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0127]
Figure imgf000029_0002
[0128] En viales de 8 ml se añadió cada uno de los isómeros separados del Paso 1 (80 mg, 0,20 mmol; y 70 mg, 0,18 mmol; 1 equiv.) en THF/MeOH (4:1, 2 ml) seguido de 1N NaOH ac. (2 equiv.) y NH2OH (50% en H2O, 120 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y los productos brutos se purificaron mediante prep-HPLC (Columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; Fase móvil B: MeCN; Velocidad de flujo: 20 ml/min; Gradiente: 5% B a 49% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir los compuestos del título como sólidos blancos. Producto de la reacción con el primer isómero eluyente del Paso 1: (42,7 mg, 53% de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,15 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,42-7,19 (m, 8H), 5,87-5,66 (m, 1H), 5,20- 4,56 (m, 4H) 3,91-3,74 (m, 2H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,93-2,71 (m, 1H), 1,58-1,03 (m, 4H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+. Producto de la reacción con el segundo isómero eluyente del Paso 1: (34,6 mg, 49% de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,44-7,19 (m, 8H), 5,86-5,63 (m, 1H), 5,20-4,58 (m, 4H), 3,72-3,58 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 0,5H), 3,28-3,15 (m, 2,5H), 2,82-2,65 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 1H), 1,63-1,49 (m, 3H). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+.
Tabla-2: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 2.
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 3 - Preparación de (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0129]
Figure imgf000030_0001
Paso-1: (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo.
[0130]
Figure imgf000031_0001
[0131] Ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (49 mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv), DMF (3 ml), HATU (129 mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv.) y DIEA (149 mg, 1,15 mmol, 4 equiv.) se añadieron a un vial de 8 ml. A esto le siguió la adición gota a gota de (S)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (80 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) en DMF (2 ml) con agitación a 0°C y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se vertió en 20 ml de H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:2) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (33 mg, rendimiento del 29%). MS: (ES, m/z): 409 [M+H]+.
Paso 2: (S)-4-(1-Acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0132]
Figure imgf000031_0002
[0133] (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (33 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.), THF/MeOH (4:1, 2 ml), NH2OH (50% en agua, 320 mg, 4,84 mmol, 60 equiv.) y 1N NaOH ac. (0,16 ml, 2 equiv.) se añadieron a un vial de 8 ml y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC (columna: XBridge C18 OBD, 5 pm, 19 x 250 mm; fase móvil A: agua/NH4HCO3 10 mM; fase móvil B: MeCN; gradiente: 6% B a 36% B en 8 min; detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (7,4 mg, rendimiento del 22%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,18 (s ancho, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 7,43-7,20 (m, 8H), 5,91-5,87 (m, 0,6H), 5,68-5,58 (m, 0,3H), 5,22 (d, J = 16.0 Hz, 0,3H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,75-4,58 (m, 2,4H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 1,6H), 2,41­ 2,31 (m, 0,4H), 2,07 (d, J = 16,8 Hz, 3H), 1,94-1,91 (m, 0,6H), 1,85-1,56 (m, 3,5H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,12 (d, J = 12,8 Hz, 0,4H), 0,89 (d, J = 12,8 Hz, 0,6 H). MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+.
Tabla-3: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 3.
Figure imgf000032_0003
Ejemplo 4 - Preparación de (S)-N-hidroxi-3-fenN-4-pivaloN-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0134]
Figure imgf000032_0001
Paso-1: (S)-3-fenil-4-pivaloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0135]
Figure imgf000032_0002
[0136] (S)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (60 mg, 0,21 mmol, 1 equiv), CH2CI2 (5 ml) y Et3N (107 mg, 1,06 mmol, 5 equiv.) se añadieron a un vial de 10 ml. A esto le siguió la adición de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (77 mg, 0,64 mmol, 3 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se vertió en 20 mL de agua y se extrajo con CH2Ch (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (78 mg). MS: (ES, m/z): 368 [M+H]+.
Paso 2: (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-pivaloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0137]
Figure imgf000033_0001
[0138] (S)-3-fenil-4-pivaloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (78 mg, 0,21 mmol, 1 equiv.), THF/MeOH (4:1, 2 ml) y NH2OH (50% en agua, 842 mg, 12,75 mmol, 60 equiv.) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 25 mL. Esto fue seguido por la adición gota a gota de 1N NaOH ac. (0,4 ml, 2 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, los sólidos se eliminaron por filtración y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Xbridge RP C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0 ,1 %; fase móvil B: MeCN; Gradiente: 25% de B a 50% de B en 7 min; detector, UV 254, 22 0 nm) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (30,4 mg, 39% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 11,13 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,41-7,27 (m, 7H), 7,21 (s, 1H), 5,87-5,83 (m, 1H), 5,11-5,07 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,49-4,43 (m, 1H), 1,13 (s, 9H). MS: (ES, m/z): 369 [M+H]+.
Tabla 4: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 4.
Figure imgf000033_0003
Ejemplo 5 - Preparación de (S)-N-hidroxi-4-(4-metNtetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-feml-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0139]
Figure imgf000033_0002
Paso 1: (S)-4-(4-metNtetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-feml-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxilato de metilo
[0140]
Figure imgf000034_0001
[0141] En un vial de 8 ml se añadió ácido 4-metil-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (50 mg, 0,35 mmol, 1 equiv) y CH2CI2 (4 ml) seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0,35 ml, 4,11 mmol, 2 equiv) y DMF (1 gota). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la solución resultante se concentró al vacío y se disolvió en CH2Ch (1 ml) para proporcionar la solución A. En otro vial de 8 ml se añadió (S)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (98 mg, 0,35 mmol, 1 equiv.) y Et3N (140 mg, 1,38 mmol, 4 equiv.). A esto le siguió la adición de la solución A a 0°C y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:2) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (31 mg, rendimiento del 22%). MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+.
Paso 2: (S)-N-hidroxi-4-(4-metMtetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-feml-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8 -carboxamida
[0142]
Figure imgf000034_0002
[0143] (S)-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (31 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.), THF/MeOH (4:1, 1,6 ml), NH2OH (50% en agua, 300 mg, 4,54 mmol, 60 equiv.) y 1N NaOH ac. (0,15 ml, 2 equiv.) se añadió a un vial de 8 ml y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC Columna: Xbridge RP C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; Fase móvil B: MeCN; Gradiente: 20% B a 45% B en 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (10,1 mg, 33% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,15 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 7,40-7,22 (m, 8 H), 5,90-5,86 (m, 1H), 5,10 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,75-4,40 (m, 3H), 3,59-3,56 (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,19-2,98 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,92-1,70 (m, 1H), 1,50-1,31 (m, 2H), 1,24 (s, 3H). MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+.
Tabla-5: El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 5.
Figure imgf000034_0003
Ejemplo 6 - Preparación de (S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(4-(trifluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0144]
Figure imgf000035_0001
Paso-t. Metil (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(4-(trifluorometil)fenil) etil)amino)metil)benzoato
[0145]
Figure imgf000035_0002
[0146] Una solución de (S)-2-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)etan-1-ol (670 mg, 3,27 mmol, 1 equiv.) en MeCN (60 ml) se añadió a un matraz de fondo redondo de 250 ml. A esto le siguió la adición en porciones de K2CO3 (2,25 g, 16,28 mmol, 5 equiv.). A esta mezcla se le añadió luego una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (1000 mg, 3,25 mmol, 1 equiv.) en MeCN (20 ml) gota a gota con agitación y la solución resultante se agitó durante la noche a 50°C en un baño de aceite. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con EtoAc ( 2 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1.1) para producir el compuesto del título como un aceite naranja (1,04 g, 74% de rendimiento). MS. (ES, m/z). 432 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0147]
Figure imgf000035_0003
[0148] En un tubo sellado de 20 ml se añadió una solución de (S)-3-bromo-4-(((2-mdroxi-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)benzoato de metilo (1,04 g, 2,41 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (18 ml) seguido de la adición en porciones de Cul (230 mg, 1,21 mmol, 0,5 equiv.). A esta mezcla se le añadió K2CO3 (500 mg, 3,62 mmol, 1,5 equiv.), en porciones y la solución resultante se agitó durante la noche a 105°C en un baño de aceite. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (60 ml) y se lavó con salmuera (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido verde (560 mg, 43% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+.
Paso-3: (S)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(4-(trifluorometN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0149]
Figure imgf000036_0001
[0150] En un vial de 8 ml se añadió una solución de ácido oxano-4-carboxílico (25 mg, 0,19 mmol, 1,12 equiv.) en DMF (3 ml) seguido de la adición en porciones de DMTMM (55,4 mg, 0,2 mmol, 1,2 equiv.) a 0°C. Después, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió (S)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (60 mg, 0,17 mmol, 1 equiv) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (34 mg, rendimiento del 28%). MS: (ES, m/z): 464 [M+H]+.
Paso 4: (S)-N-Hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0151]
Figure imgf000036_0002
[0152] Una solución de (S)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (34,0 mg, 0,07 mmol, 1 equiv) en THF/MeOH (4:1, 2,5 ml), NH2OH (50% en agua, 290 mg, 4,39 mmol, 60 equiv.) y 1n NaOH ac. (0,15 ml, 2 equiv.) se añadieron a un vial de 8 ml y la solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó mediante prep-HPLC (columna: Xbridge C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; fase móvil B: MeCN; gradiente: 25% B a 50% B en 7 min; detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (8,1 mg, rendimiento del 24%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,19 (s ancho, 1H), 9,06 (s ancho, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,48-7,21 (m, 3H), 5,96-5,81 (m, 1H), 5,21 (d, J = 16,0 Hz, 0,3H), 5,02 (s, 1,3H), 4,80-4,61 (m, 2,4H), 3,87 -3,68 (m, 2H), 3,44-3,43 (m, 1H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 0,7H), 2,80-2,73 (m, 0,3H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 1H), 1,13-0,84 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 465 [M+H]+.
Tabla 6 : El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 6.
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 7 - Preparación de (S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(p-tolMo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0153]
Figure imgf000037_0001
Paso-1: (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(p-tolil)etil)amino)metil)benzoato de metilo
[0154]
Figure imgf000037_0002
[0155] (S)-2-amino-2-(p-tolil)etanol (209 mg, 1,380 mmol, 1 equiv), K2CO3 (572 mg, 4,14 mmol, 3 equiv.) y MeCN (15 ml) se añadieron a un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y la suspensión resultante se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (425 mg, 1,380 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3 ml) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la suspensión resultante se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del MeCN y la mezcla concentrada se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (522 mg). MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0156]
Figure imgf000038_0001
[0157] En un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación se colocó (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(ptolil)etil)amino)metil)benzoato de metilo (522 mg, 1,380 mmol, 1 equiv.) en isopropanol ( 8 mL) y K2CO3 (381 mg, 2,76 mmol, 2 equiv.) seguido de la adición de CuI (52,6 mg, 0,276 mmol, 0,2 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y se lavó con isopropanol (10 ml). Se redujo el volumen del filtrado a ~5 ml y se añadió gota a gota 10N HCl (1,1 equiv.), con agitación, al filtrado. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo durante 30 min antes de filtrarse en un embudo Buchner para producir la sal HCl del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (140,4 mg, rendimiento del 30,5%). MS: (ES, m/z): 298 [M+H]+.
Paso-3: (S)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0158]
Figure imgf000038_0002
[0159] Clorhidrato de (S)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (20 mg, 0,060 mmol, 1 equiv), Et3N (0.029 mL, 0,210 mmol, 3,5 equiv), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (9,36 mg, 0.072 mmol, 1,2 equiv) y dicloroetano (2 mL) se agregaron a un vial de 4 mL equipado con una barra de agitación. Luego se añadió DMC (12,15 mg, 0,072 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 1N NaOH ac. (1 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró hasta sequedad para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (27,1 mg). MS: (ES, m/z): 410 [M+H]+.
Paso 4: (S)-N-Hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0160]
Figure imgf000038_0003
[0161] (S)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (27,1 mg, 0,066 mmol, 1 equiv.), NH2OH (50% en agua, 0,087 ml, 1,32 mmol, 20 equiv.) y 1N NaOH ac. (0,13 mL, 2 equiv.) en una solución de THF/MeOH (4:1, 1,5 mL) se agregaron a un vial de 4 mL y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró a sequedad y se purificó directamente mediante prep-HPLC (columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 |jm, 19 x 50 mm; Fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; Fase móvil B: MeCN/ácido fórmico al 0,1%; Gradiente: 0% B hasta 35% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (2,7 mg, 9,94% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,97-8,12 (m, 1H), 7,05-7,46 (m, 6 H), 6,10 (s ancho, 1H), 5,24-5,61 (m, 1H), 4,29 -4,85 (m, 3H), 3,79-4,13 (m, 2H), 3,09-3,59 (m, 3H), 2,59-2,85 (m, 1H), 2,18-2,46 (m, 3H), 1,55-2,12 (m, 4H), 1,19-1,55 (m, 2H), 0,81-1,19 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 411 [M+H]+.
Ejemplo 8 - Preparación de (S)-3-(4-clorofeml)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0162]
Figure imgf000039_0001
Paso 1: (S)-3-bromo-4-(((1-(4-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metilo
[0163]
Figure imgf000039_0002
[0164] (S)-2-amino-2-(4-clorofenil)etan-1-ol (237 mg, 1,38 mmol, 1 equiv), K2CO3 (572 mg, 4,14 mmol, 3 equiv) y MeCN (15 ml) se añadieron a un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y la suspensión resultante se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (425 mg, 1,38 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3 ml) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la suspensión resultante se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del MeCN y la mezcla concentrada se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (572 mg). MS: (ES, m/z): 399 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-(4-clorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0165]
Figure imgf000040_0001
[0166] En un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación se colocó (S)-3-bromo-4-(((1-(4-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metilo (572 mg, 1,435 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (5 ml) y K2CO3 (397 mg, 2,87 mmol, 2 equiv.) seguido de la adición de CuI (54,6 mg, 0,287 mmol, 0,2 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Se añadió una segunda porción de K2CO3 (397 mg, 2,87 mmol, 2 equiv.) seguido de la adición de una segunda porción de yoduro de cobre (I) (54,6 mg, 0,287 mmol, 0,2 equiv.). Después, la solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con isopropanol (10 ml). Se redujo el volumen del filtrado a ~5 ml y se añadió gota a gota 10N HCl (1,1 equiv.), con agitación, al filtrado. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo durante 30 min antes de filtrarse en un embudo Buchner para producir la sal HCl del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (110 mg, 21,7% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 318 [M+H]+.
Paso-3: (S)-3-(4-clorofenM)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxilato de metilo
[0167]
Figure imgf000040_0002
[0168] Clorhidrato de (S)-3-(4-clorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (20 mg, 0,056 mmol, 1 equiv), EtsN (0.024 mL, 0,169 mmol, 3,5 equiv), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (8,82 mg, 0,068 mmol, 1,2 equiv) y dicloroetano (2 mL) se agregaron a un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación. Luego se añadió DMC (11,45 mg, 0,068 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 1N NaOH ac. (1 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. MS: (ES, m/z): 430 [M+H]+.
Paso 4: (S)-3-(4-Clorofeml)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0169]
Figure imgf000040_0003
[0170] (S)-3-(4-dorofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (24,07 mg, 0,056 mmol, 1 equiv.), NH2OH (50% en agua, 0,074 ml, 1,12 mmol, 20 equiv.) y 1N NaOH ac. (0,11 ml, 2 equiv.) en una solución de THF/MeOH (4:1, 1,5 ml) se añadieron a un vial de 4 ml y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró hasta sequedad y se purificó directamente mediante prep-HPLC (columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 50 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; fase móvil B: MeCN/ácido fórmico al 0,1%; Velocidad de flujo: 23 ml/min; Gradiente: 15% B hasta 65% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para permitir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5,8 mg, rendimiento del 24%). MS: (ES, m/z): 431 [M+H]+.
Ejemplo 9 - Preparación de (S)-3-(3-clorofeml)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0171]
Figure imgf000041_0001
Paso 1: (S)-3-bromo-4-(((1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metilo
[0172]
Figure imgf000041_0002
[0173] (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etan-1-ol (250 mg, 1,20 mmol, 1 equiv.), K2CO3 (664 mg, 4,81 mmol, 4 equiv.) y MeCN (15 ml) se añadió a un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y la suspensión resultante se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (370 mg, 1,20 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3 ml) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la suspensión resultante se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del MeCN y la mezcla concentrada se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (436 mg). MS: (ES, m/z): 399 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-(3-clorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0174]
Figure imgf000042_0001
[0175] A un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación se añadió (S)-3-bromo-4-(((1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metilo (436 mg, 1,09 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (5 ml) y K2CO3 (302 mg, 2,19 mmol, 2 equiv.) seguido de CuI (41,7 mg, 0,219 mmol, 0,2 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite y se lavó con isopropanol (10 ml). Se redujo el volumen del filtrado a ~5 ml y se añadió gota a gota 10N HCl (1,1 equiv.), con agitación, al filtrado. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo durante 30 min antes de filtrarse en un embudo Buchner para producir la sal HCl del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (75,6 mg, 19,5% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 318 [M+H]+.
Paso-3: (S)-3-(3-clorofenM)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxilato de metilo
[0176]
Figure imgf000042_0002
[0177] Clorhidrato de (S)-3-(3-clorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (22 mg, 0,062 mmol, 1 equiv), Et3N (0.026 mL, 0,186 mmol, 3 equiv), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (9,70 mg, 0,075 mmol, 1,2 equiv) y dicloroetano (2 mL) se agregaron a un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación. Luego se añadió DMC (12,6 mg, 0,075 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 1N NaOH ac. (1 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró hasta sequedad para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS: (ES, m/z): 430 [M+H]+.
Paso 4: (S)-3-(3-Clorofeml)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0178]
Figure imgf000042_0003
[0179] (S)-3-(3-dorofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (26,7 mg, 0,062 mmol, 1 equiv.), NH2OH (50% en agua, 0,082 ml, 1,24 mmol, 20 equiv.) y 1N NaOH ac. (0,12 ml, 2 equiv.) se añadió en una solución de THF/MeOH (4:1, 1,5 ml) a un vial de 4 ml y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a sequedad y se purificó directamente mediante prep-HPLC (columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 50 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; fase móvil B: MeCN/ácido fórmico al 0,1%; Velocidad de flujo: 23 ml/min; Gradiente: 15% B hasta 65% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (5,3 mg, 20% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 (ppm): 7,94 (s ancho, 1H), 6,92-7,52 (m, 6 H), 6,04 (s ancho, 1H), 4,99-5,55 (m, 1H), 4,17­ 4,78 (m, 3H), 3,63-4,07 (m, 2H), 3,05-3,49 (m, 2H), 2,44-2,76 (m, 1H), 0,90-2,05 (m, 7H). MS: (ES, m/z): 431 [M+H]+.
Ejemplo 10 - Preparación de (S)-3-(4-fluorofeml)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonMo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0180]
Figure imgf000043_0001
Paso-1: (S)-3-bromo-4-(((1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metilo
[0181]
Figure imgf000043_0002
[0182] (S)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (260 mg, 1,68 mmol, 1 equiv), K2CO3 (572 mg, 4,14 mmol, 3 equiv.) y MeCN (15 ml) se añadieron a un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y la suspensión resultante se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (425 mg, 1,38 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3 ml) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la suspensión resultante se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del MeCN y la mezcla concentrada se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (592 mg). MS: (ES, m/z): 383 [M+H]+.
Paso-2: (S)-3-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0183]
Figure imgf000044_0001
[0184] En un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación se le anadio (S)-3-bromo-4-((((1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil)amino)metil)benzoato de metilo (592 mg, 1,55 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (5 ml) y K2CO3 (642 mg, 4,65 mmol, 2 equiv.) seguido de CuI (59 mg, 0,31 mmol, 0,2 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con isopropanol (10 ml). Se redujo el volumen del filtrado a ~5 ml y se añadió gota a gota 10N HCl (1,1 equiv.), con agitación, al filtrado. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo durante 30 min antes de filtrarse en un embudo Buchner para producir la sal de HCl del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (119,6 mg, rendimiento del 22,9%). MS: (ES, m/z): 302 [M+H]+.
Paso-3: (S)-3-(4-fluorofeml)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxilato de metilo
[0185]
Figure imgf000044_0002
[0186] Clorhidrato de (S)-3-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (60 mg, 0,178 mmol, 1 equiv), EtsN (0.087 mL, 0,622 mmol, 3,5 equiv), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (27,7 mg, 0,213 mmol, 1,2 equiv) y dicloroetano (2 mL) se agregaron a un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación. Luego se añadió DMC (36,0 mg, 0,213 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa. 1N NaOH (1 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (86 , 6 mg). MS: (ES, m/z): 414 [M+H]+.
Paso 4: (S)-3-(4-Fluorofeml)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0187]
Figure imgf000044_0003
[0188] (S)-3-(4-fluorofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (8 6 , 8 mg, 0,21 mmol, 1 equiv.), NH2OH (50% en agua, 0,074 ml, 6,32 mmol, 20 equiv.) y 1N NaOH ac. se añadió (0,63 ml, 2 equiv.) en una solución de THF/MeOH (4:1, 2,5 ml) a un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se concentró a sequedad y se purificó directamente mediante prep-HPLC (columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 50 mm; Fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; Fase móvil B: MeCN/fórmico al 0,1% ácido; Velocidad de flujo: 23 ml/min; Gradiente: 0% B hasta 35% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (43,9 mg, 33,5% de rendimiento). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8,41-8,79 (m, 1H), 7,83­ 8,24 (m, 1H), 7,33-7,61 (m, 1H), 7,09-7,23 (m, 3H), 6,90-7,09 (m, 2H), 6,84 (ancho s, 1H), 5,94 (ancho d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (ancho s, 1H), 5,21 (ancho d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,59 (br d, J = 18,2 Hz, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,30 (br d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,91 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,77 (s ancho, 1H), 3,08-3,44 (m, 2H), 2,52-2,89 (m, 1H), 1,80 (s ancho, 1H), 1,48-1,72 (m, 2H), 1,33 (s ancho, 1H). MS: (ES, m/z): 415 [M+H]+.
Ejemplo 11 - Preparación de (S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(o-tolMo)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0189]
Figure imgf000045_0001
Paso-1: (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(o-tolil)etil)amino)metil)benzoato de metilo
[0190]
Figure imgf000045_0002
[0191] (S)-2-amino-2-(o-tolil)etan-1-ol (500 mg, 3,31 mmol, 2,34 equiv), K2CO3 (572 mg, 4,14 mmol, 3 equiv.) y MeCN (15 ml) se añadieron a un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y la suspensión resultante se enfrió a 0°C en un baño de agua helada. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (425 mg, 1,38 mmol, 1 equiv.) en MeCN (3 ml) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna a 0°C. Se retiró el baño de hielo y se dejó que la suspensión resultante se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del MeCN y la mezcla concentrada se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (725,7 mg). MS: (ES, m/z): 379 [M+H]+.
Paso 2: (S)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0192]
Figure imgf000046_0001
[0193] En un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación se colocó (S)-3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(otolil)etil)amino)metil)benzoato de metilo (725,7 mg, 1,92 mmol, 1 equiv) en isopropanol (10 ml) y K2CO3 (795 mg, 5,76 mmol, 2 equiv.) seguido de CuI (73,1 mg, 0,384 mmol, 0,2 equiv.). La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con isopropanol (10 ml). El filtrado se redujo en volumen a ~3 ml y se añadió gota a gota 10N HCl (1,1 equiv.), con agitación, al filtrado. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo durante 30 min antes de filtrarse en un embudo Buchner para producir la sal de HCl del compuesto del título como un aceite marrón (772,6 mg). MS: (ES, m/z): 326 [M+H]+.
Paso-3: (S)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0194]
Figure imgf000046_0002
[0195] Clorhidrato de (S)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (250 mg, 0,691 mmol, 1 equiv), Et3N (0,385 mL, 2,76 mmol, 4 equiv), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (27,7 mg, 0,213 mmol, 1,5 equiv) y CH2Ch (7 mL) se agregaron a un vial de 4 ml equipado con una barra de agitación. Luego se añadió DMC (175 mg, 1,036 mmol, 1,2 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 1N NaOH ac. (1 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. A continuación, el producto bruto se purificó mediante prep-HPLC (columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 |jm, 19 x 50 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; fase móvil B: MeCN/ácido fórmico al 0,1%; caudal: 23 ml/min; Gradiente: 35% B hasta 85% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (55,7 mg, 18,4% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 438 [M+H]+.
Paso 4: (S)-N-Hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0196]
Figure imgf000046_0003
[0197] (S)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (55,7 mg, 0,127 mmol, 1 equiv.), NH2OH (50% en agua, 0,168 ml, 2,55 mmol, 20 equiv.) y 1N NaOH ac. se añadió (0,26 ml, 2 equiv.) en una solución de THF/MeOH (4:1, 2 ml) a un vial de 4 ml y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a sequedad y se purificó directamente mediante prep-HPLC (columna: Xbridge Prep C18 OBD, 5 |jm, 19 x 50 mm; fase móvil A: agua/ácido fórmico al 0,1%; fase móvil B: MeCN/ácido fórmico al 0,1%; Velocidad de flujo: 23 ml/min; Gradiente: 15% B hasta 65% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (5,1 mg, 9,76% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 411 [M+H]+.
Ejemplo 12 - Preparación de (R)-N-hidroxi-3-(piridm-3-M)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida y (S)-N-hidroxi-3-(piridm-3-M)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0198]
Figure imgf000047_0001
Paso 1: 3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(piridin-3-il)etil)amino)metil)benzoato de metilo
[0199]
Figure imgf000047_0002
[0200] Dihidrocloruro de 2-amino-2-(piridin-3-il)etan-1-ol (980 mg, 4,64 mmol, 2 equiv.) en MeCN (40 ml) se añadió a un matraz de fondo redondo de 250 ml seguido de la adición en porciones de K2CO3 (1,29 g, 9,33 mmol, 4 equiv.). A esta mezcla se le añadió luego una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (713 mg, 2,32 mmol, 1 equiv.) en MeCN (20 ml) gota a gota con agitación y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Ch, 1:20) para producir el compuesto del título como un sólido marrón claro (380 mg, 43% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 365 [M+H]+.
Paso 2 :3-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0 2 0 1 ]
Figure imgf000048_0001
[0202] Una solución de 3-bromo-4-((2-hidroxi-1-(piridin-3-il)etilamino)metil)benzoato de metilo (260 mg, 0,71 mmol, 1 equiv.) en isopropanol ( 8 ml) se añadió a un tubo sellado de 10 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno seguido de la adición en porciones de K2CO3 (147,5 mg, 1,07 mmol, 1,5 equiv). A esta mezcla se le añadió Cul (67,6 mg, 0,35 mmol, 0,5 equiv.) en porciones y la solución resultante se agitó durante la noche a 105°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente con un baño de agua/hielo y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (80 ml) y se lavó con salmuera (3 x 30 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (210 mg) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS: (ES, m/z): 285 [M+H]+.
Paso-3: (R)-3-(piridm-3-M)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxilato de metilo y (S)-3-(piridm-3-M)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato
[0203]
Figure imgf000048_0002
[0204] Se añadió una solución de ácido oxano-4-carboxílico (205 mg, 1,58 mmol, 5 equiv.) en DMF (2,5 ml) a un vial de 8 ml. A esto le siguió la adición en porciones de DMTMM (438 mg, 1,58 mmol, 5 equiv.) a 0°C. Después, la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 3-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (90 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de preparación rápida (columna: gel de sílice C18, 40 g, 20-45 mm, 100 A; Fase móvil A: agua/TFA al 0,05%; Fase móvil B: MeCN; Velocidad de flujo: 80 ml/min; Gradiente: 5% B a 30% B en 20 min; Detector: UV 254, 220 nm). Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para eliminar el MeCN y el valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución de 2N NaOH ac.. Después, la solución resultante se extrajo con CH2Ch (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el racemato de los compuestos del título como un sólido blanco (75 mg, rendimiento del 61%). El racemato se separó mediante Prep-HPLC quiral (Columna: Chiralpak Cl, 5 mm, 2 x 25 cm; Fase móvil: MeOH; Velocidad de flujo: 15 ml/min; Detector: UV 254, 220 nm) para producir los isómeros individuales de los compuestos del título como sólidos blancos. Primer isómero eluyente, extraído arbitrariamente como el isómero R: (23 mg, rendimiento del 30%); segundo isómero eluyente, extraído arbitrariamente como el isómero S: (25 mg, rendimiento del 32%). MS: (ES, m/z): 397 [M+H]+.
Paso 4: (R)-N-hidroxi-3-(piridm-3-M)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonM)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida y (S)-N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0205]
Figure imgf000049_0001
[0206] En viales de 8 ml se añadió cada uno de los isómeros separados del Paso 3 (23 mg, 0,06 mmol; y 25 mg, 0,06 mmol; 1 equiv.) en THF/MeOH (4:1,2,5 ml), seguido de 1N NaOH ac. (2 equiv.) y NH2OH (50% en H2O, 6 0 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y los productos brutos se purificaron mediante prep-HPLC (Columna: Xbridge C18 OBD, 5 |jm, 19 x 250 mm; Fase móvil A: Agua/NH4HCO310 mM; Fase móvil B: MeCN; Gradiente: 5% B a 40% B en 8 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir los compuestos del título como sólidos blancos. Producto de la reacción con el primer isómero eluyente del Paso 3: (14,5 mg, 63% de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 (ppm): 11,17 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 8,65-8,51 (m, 2H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,46­ 7,22 (m, 4H), 5,92-5,76 (m, 1H), 5,19-4,60 (m, 4H), 3,84-3,68 (m, 2H), 3,49-3,32 (m, 1H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,93 (ancho, 1H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,49-1,35 (m, 1H), 1,13-0,86 (m, 1H). Producto de la reacción con el segundo isómero eluyente del Paso 3: (13 mg, rendimiento del 52%); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 (ppm): 11,17 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 8,65-8,51 (m, 2H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,46-7,22 (m, 4H), 5,92-5,88 (m, 1H), 5,19-4,60 (m, 4H), 3,84­ 3,67 (m, 2H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,93 (ancho, 1H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,13-0,87 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 398 [M+H]+.
Tabla 7: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 12.
Figure imgf000049_0002
tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida y (R)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(trifluorometil)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxamida
[0207]
Figure imgf000050_0001
Paso-1: 3-bromo-4-(((2-mdroxi-1-(2-(trifluorometil)feml)etil)ammo)metil)benzoato de metilo.
[0208]
Figure imgf000050_0002
[0209] Una solución de 2-amino-2-(2-(trifluorometil)fenil)etan-1-ol (2 g, 9,75 mmol, 2 equiv.) en MeCN (40 ml) y K2CO3 (4 g, 28,94 mmol, 3 equiv.) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. A esta mezcla se le añadió una solución de 3-bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo (3 g, 9,74 mmol, 1 equiv.) en MeCN (40 ml) gota a gota con agitación y la solución resultante se agitó durante la noche a 50° C en un baño de aceite. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1:3) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (4,14 g, rendimiento del 98%). MS: (ES, m/z): 432 [M+H]+.
Paso 2 :3-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo
[0 2 1 0 ]
Figure imgf000050_0003
[0211] En un reactor de tanque a presión de 150 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió una solución de 3-bromo-4-(((2-hidroxi-1-(2-(trifluorometil)fenil)etil)amino)metil)benzoato de metilo (4,14 g, 9,58 mmol, 1 equiv.) en isopropanol (130 ml), K2CO3 (1,99 g, 14,40 mmol, 1,5 equiv.) y Cul (910 mg, 4,78 mmol, 0,5 equiv.) y la solución resultante se agitó durante 18 h a 110° C en un baño de aceite. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación rápida (columna: gel de sílice C18; Fase móvil A: agua/TFA al 0,05%; Fase móvil B: MeCN; Gradiente: 25% B a 30% B en 20 min; Detector: UV 254 nm) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,13 g, 34% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 352 [M+H]+.
Paso-3: (R)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(trifluorometil)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo y (R)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(trifluorometil)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxilato de metilo
[0 2 1 2 ]
Figure imgf000051_0001
[0213] Se añadió una solución de ácido oxano-4-carboxílico (167 mg, 1,28 mmol, 3 equiv) en DMF ( 8 ml) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. A esto le siguió la adición de DMTMM (355 mg, 1,28 mmol, 3 equiv.) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió 3-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (150 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) y la solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después, la solución se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC de preparación rápida (columna: gel de sílice C18, 40 g; fase móvil A: agua/TFA al 0,05%; fase móvil B: MeCN; gradiente: 5% B a 30% B en 15 min; Detector: UV 254 nm). Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para eliminar el MeCN y la solución resultante se extrajo con CH2Ch (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el racemato de los compuestos del título como un sólido blanco (130 mg, 59% de rendimiento). El racemato se separó mediante prep-HPLC quiral (columna: Chiralpak CI, 5 mm, 2 x 25 cm; fase móvil A: hexanos/CH2Ch (3:1), fase móvil B: EtOH; caudal: 20 ml/min; Detector: UV 254, 220 nm) para producir los isómeros individuales de los compuestos del título como aceites incoloros. Primer isómero eluyente, extraído arbitrariamente como el isómero S: (54 mg, rendimiento del 41%); segundo isómero eluyente, extraído arbitrariamente como el isómero R: (44 mg, 35% de rendimiento). MS: (ES, m/z): 464 [M+H]+.
Paso 4: (S)-N-Hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(trifluorometil)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida y (R)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(trifluorometil)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepma-8-carboxamida
[0214]
Figure imgf000051_0002
[0215] En viales de 8 ml se añadió cada uno de los isómeros separados del Paso 3 (54 mg, 0,12 mmol; y 44 mg, 0,09 mmol; 1 equiv.) en THF/MeOH (4:1, 3 ml) seguido de 1N NaOH ac. (2 equiv.) y NH2OH (50% en H2O, 6 0 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y los productos brutos se purificaron mediante prep-HPLC (Columna: Xbridge C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm; Fase móvil A: Agua/ácido fórmico al 0,1%; Fase móvil B: MeCN; Gradiente: 25% B a 55% B en 7 min; Detector, UV 254, 220 nm) para producir los compuestos del título como sólidos blancos. Producto de la reacción con el primer isómero eluyente del Paso 3: (19,4 mg, 36% de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 11,14 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 7,78-7,32 (m, 6 H), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 5,61-5,47 (m, 1H), 5,25-5,17 (m, 1H), 5,12-4,91 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 3,83-3,60 (m, 2H), 3,48­ 3,42 (m, 1H), 3,32-3,12 (m, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1.06 -1,03 (m, 1H). Producto de la reacción con el segundo isómero eluyente del Paso 3: (19,1 mg, 43% de rendimiento); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 11,16 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 7,87-7,32 (m, 6 H), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,91-5,87 (m, 1H), 5,61-5,47 (m, 1H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 3,83-3,60 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,32­ 3,14 (m, 1H), 3,00-2,84 (m, 1H), 1,65-1,37 (m, 3H), 1,06-1,03 (m, 1H). MS: (ES, m/z): 465 [M+H]+.
Tabla 8 : Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 13.
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 14 - Preparación de (S)-4-acetN-N-hidroxi-3-fenN-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0216]
Figure imgf000052_0001
Paso 1: Metil (S)-4-acetil-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato
[0217]
Figure imgf000052_0002
[0218] Se cargó un vial de reacción de 2 ml con (S)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo (0,2 M en 1,2-dicloroetano, 150 ml, 30 mmol) y ácido acético (0,2 M en DMA/EtaN al 10%, 165 ml, 33 mmol). A continuación, se añadió una solución de DMC (0,2 M en 1,2-dicloroetano, 165 ml, 33 mmol) y el vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad a presión reducida y se llevaron al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: (S)-4-Acetil-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida
[0219]
Figure imgf000053_0001
[0220] Se añadió THF/MeOH (3:1, 180 |jl) a un vial que contenía (S)-4-acetil-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxilato de metilo y la solución resultante se agitó a 50°C durante 15 min para disolver el residuo. Luego se añadió NH2OH (50% en agua, 125 jl), seguido de solución de 1N NaOH ac. (85 j l ) y el vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en DMSO (500 j l) y se purificó por HPLC para producir el compuesto del título. MS: (ES, m/z): 327 [M+H]+.
Tabla 9: Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 14.
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 15 - Ensayo de histona desacetilasa in vitro
[0221] El ensayo enzimático HDAC6 se realizó usando un ensayo de desplazamiento de movilidad electroforético. La proteína HDAC6 recombinante humana de longitud completa se expresó en el sistema baculoviral y se purificó mediante cromatografía de afinidad. Las reacciones enzimáticas se ensamblaron en placas de 384 pocillos en un volumen total de 25 j l de un tampón de reacción que comprende: HEPES 100 mM, pH 7,5, KCl 25 mM, albúmina de suero bovino al 0,1%, Triton X-100 al 0,01%, DMSO al 1% (de compuestos), 2 jM del sustrato peptídico marcado con fluorescencia y enzima. La enzima se añadió a una concentración final de 1 nM. Se utilizó el sustrato peptídico RHKK(Ac)-NH2. Los compuestos se probaron a 12 concentraciones espaciadas por intervalos de dilución 3x. Las muestras de control negativo (0 % de inhibición en ausencia de inhibidor) y las muestras de control positivo (1 0 0 % de inhibición) se ensamblaron en réplicas de cuatro en cada placa de ensayo. Las reacciones se incubaron a 25°C y se inactivaron mediante la adición de 45 j l de tampón de terminación (HEpES 100 mM, pH 7,5, Triton X-100 al 0,01%, SDS al 0,05%).
[0222] Las placas de ensayo terminadas se analizaron en instrumento de electroforesis microfluídica LabChip® 3000 (Perkin Elmer/Caliper Life Sciences). Se midió la intensidad de fluorescencia del producto desacetilado separado electroforéticamente y el péptido sustrato. La actividad en cada muestra se determinó como la relación producto a suma (PSR): P/(S+P), donde P es la altura del pico del péptido producto y S es la altura del pico del péptido sustrato. El porcentaje de inhibición (Pinh) se determina mediante la siguiente ecuación:
[0223] Pinh = (PSRü% - PSRinh)/(PSRü% - PSR100%) * 100, donde PSRinh es la relación de la suma del producto en presencia de inhibidor, PSR0% es la relación de suma de producto promedio en ausencia de inhibidor, y PSRi00% es la relación de suma de producto promedio en muestras de control de inhibición al 100%. Los valores de CI50 de los inhibidores se determinaron ajustando las curvas de % de inhibición con modelos de dosis-respuesta de 4 parámetros utilizando el software XLfit 4.
[0224] Como se expone en la Tabla 10, a continuación, los valores CI50 se definen como sigue: CI50 < 0,1 pM (+++); CI50 > 0,1 pM y < 0,5 pM (++); CI50 > 0,5 pM (+).
Tabla-10: Valores de concentración inhibitoria (CI50) para compuestos representativos contra HDAC6.
Figure imgf000054_0001
(Continuación)
Figure imgf000055_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000056_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    X1 es O;
    X2 y X4 son cada uno CR1R2;
    X3 es CR1'R2';
    Y1 e Y4 no están unidos a -C(O)NHOH y son cada uno CR1;
    Y2 e Y3 son cada uno CR1 cuando no están unidos a -C(O)NHOH e Y2 e Y3 son C cuando están unidos a -C(O)NHOH;
    L se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)(CR1R2)m- y -C(O)(CR1R2)mO-, donde L está unido al nitrógeno del anillo a través del grupo carbonilo;
    R es independientemente, y en cada caso, seleccionado del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C4-C8 , -alquinilo C2-C6 , -cicloalquilo C3-C8, espirociclo -C5-C12, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno;
    cada R1 y R2 se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en -H, -R3, -R4, -alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO2 , -CN, -NHalquilo C1-C6, - N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2N(alquilo C rC 6 )2, -N(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -S(O)2alquilo C1-C6 ,-(alquilo C1-C6)S(O)2R5, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2alquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6 )S(O)2alquilo C1-C6 y-(CHR5)nNR3R4, en donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO2, oxo, -CN, -R5, -OR3, - NHR3, -NR3R4, -S(O)2N (R3)2, -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O;
    cada R1' y R2' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, arilo y heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, donde cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO2 , oxo, -CN, -R3, -R5, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2N (R3)2 , -S(O)2R5, -C(O)R5, -CO2R5, -NR3S(O)2R5, -S(O)R5, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en donde al menos uno de R1' o R2' no es H;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente, en cada caso, del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C8, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, -S(O)2N(alquilo C1-C6 )2 , -S(O)2alquilo C1-C6,-(alquilo C1-C6 )S(O)2R5, -C(O)alquilo C1-C6, -CO2alquilo C1-C6 y-(CHR5)nN(alquilo C1-C6 )2, donde cada alquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, -NO2, oxo, -CN, -R5, -O(C1-C6 ) alquilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2N(alquilo C1 Ca)2 , -S(O)2NH(alquilo CrCa), -C(O)alquilo CrCa, -CO2alquilo Ci-Ce, -N(alquilo Ci-C6 )S(O)2alquilo Ci-Ce, -S(O)R5, -S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquilo Ci-Ca)S(O)R5, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O;
    R5 se selecciona independientemente, en cada aparición, del grupo que consiste en -H, -alquilo CrCa, -alquenilo C2-Ca, -cicloalquenilo C4-C8 , -alquinilo C2-Ca, -cicloalquilo C3-C8 , heterociclilo, arilo, heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, -OH, halógeno, -NO2, -CN, -NHalquilo CrCa, -N(alquilo CrCa)2, -S(O)2NH(alquilo C1-Ca), -S(O)2N(alquilo C1-Ca)2, -S(O)2alquilo C1-Ca, -C(O)alquilo C1-Ca, -CO2alquilo C1-Ca, -N(alquilo CrCa) SO2alquilo C1-Ca, -S(O)(alquilo C1-Ca), -S(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -N(alquilo C1-Ca)S(O)(alquilo CrCa) y-(CH 2 )nN(alquilo CrCafo
    cada n es independientemente y en cada caso un número entero de 0 a a; y
    cada m es independientemente y en cada caso un número entero de 1 a a.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es -C(O)-, R1' es H, Y2 es C, Y3 es CR1 y R2' es arilo o heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, P y O, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno y -R3
    3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es -alquilo CrCa, cicloalquenilo C4-C8 , cicloalquilo C3-C8 , espirociclo C5-C12, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo y heteroarilo que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, en donde cada alquilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, espirociclo, heterociclilo, espiroheterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, halógeno, oxo, -NO2 , -CN, -R1, -R2, -OR3, -NHR3, -NR3R4, -S(O)2NR3R4, -S(O)2R1, -C(O)R1, -CO2R1, -NR3S(O)2R1, -S(O)R1, -S(O)NR3R4, -NR3S(O)R1, heterociclo, arilo y heteroarilo que contienen de 1 a 5 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, S, P y O, con la condición de que R no esté unido a L a través de un átomo de nitrógeno.
    4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula IA:
    Figure imgf000057_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es de la Fórmula IA-1:
    Figure imgf000057_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto es de la Fórmula IA-1a, Fórmula IA-1b o Fórmula IA-1 c:
    Figure imgf000058_0001
    o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la Fórmula IB
    Figure imgf000059_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde el compuesto es de la Fórmula IB-1:
    Figure imgf000059_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-4-(oxetano-3-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (3S)-4-(8-oxabiciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-4-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-4-(ciclohexanocarbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclopentanocarbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-4-(ciclobutanocarbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-nicotinoil-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-isonicotinoil-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-4-(1-acetilpiperidina-4-carbonil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8 carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((S)-tetrahidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-((R)-tetrahidrofuran-3-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-((1s,4R)-4-metoxiciclohexano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-((1r,4S)-4-metoxiciclohexano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclopropano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(2-metoxi-2-metilpropanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-pivaloil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-picolinoil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-isobutiril-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (s)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(1-metoxiciclohexano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(4-(tnfluoroiTietN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(4-clorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(3-clorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-3-(piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(tnfluoroiTietN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(2-(tnfluoroiTietN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(3-(tnfluoroiTietN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-3-(3-(tnfluoroiTietN)feml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -4-acetil-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-4-(4-fluorobenzoil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropano-1-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; y
    (3S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidrofuran-2-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida.
    10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
    (S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(o-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(3-fluorofenN)-N-hidroxi-4-(4-iTietNtetrahidro-2H-piran-4-carbonN)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-3-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -3-(3-fluorofenN)-N-hidroxi-4-(4-iTietNtetrahidro-2H-piran-4-carbonN)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(2-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -3-(2-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-(p-tolil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(4-dorofernl)-N-hidroxi-4-(4-irietNtetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(3-dorofernl)-N-hidroxi-4-(4-irietNtetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-3-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(quinoxaNn-6-N)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carboml)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(quinolin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(quinolin-7-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(naftalen-2-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-3-(quinoxalin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-3-(quinolin-6-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-3-(quinolin-7-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-3-(naftalen-2-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -N-hidroxi-3-(quinoxalin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(quinolin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(quinolin-8-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-(naftalen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-3-(quinoxalin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-3-(quinolin-5-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R)-N-hidroxi-3-(quinolin-8-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (R) -N-hidroxi-3-(naftalen-1-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (3S)-N-hidroxi-5-metil-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (3S)-N-hidroxi-5-metil-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S) -6-fluoro-N-hidroxi-3-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-6-fluoro-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8
    carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-4-(3-metoxi-3-metilbutanoil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-4-(3-hidroxi-3-metilbutanoN)-3-fenN-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxaiTiida; (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(3-fenilpropanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(4,4,4-trifluorobutanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(3-(trifluorometoxi)propanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-N-hidroxi-3-fenil-4-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida;
    (S)-4-(3-(dimetilamino)propanoil)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida; y (S)-4-(2,2-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)propanoN)-N-hidroxi-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida.
    11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto es (S)-N-hidroxi-4-(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1.4]oxazepina-8-carboxamida.
    12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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