JPWO2004092169A1 - スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ａは置換基を有していてもよい５〜８員の環状基を表わす。］で示されるスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグに関する。般式（Ｉ）で示される化合物は、ケモカイン受容体拮抗作用を有しており、各種炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患またはＨＩＶ感染の予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、医薬として有用なケモカイン受容体拮抗作用を有するスピロピペリジン化合物、それらを有効成分として含有する薬剤、その製造方法および用途に関する。
ケモカインは、内因性の白血球走化性、活性化作用を有し、ヘパリン結合性の塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは、炎症、免疫反応時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球のホーミング、血球前駆細胞、体細胞の移動にも関わると考えられている。
血球細胞は種々のサイトカインによって、その分化、増殖、細胞死が制御されている。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞が、ある特定の部位に移動し、集積して、一連の炎症、免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖、死に加えて、細胞の移動も免疫系にとって必要不可欠な現象である。
生体内での血球細胞の移動は、まず、発生過程において、ＡＧＭ（ａｏｒｔａ ｇｏｎａｄ ｍｅｓｏｎｅｐｈｒｏｓ）領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造血へと移行することから始まる。更に、胎児肝、骨髄から胸腺へと、Ｔ細胞、胸腺樹状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けたＴ細胞は、二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえて、活性化、分化した皮膚のランゲルハンス細胞は、局所リンパ節のＴ細胞領域に移動し、樹状突起細胞としてナイーブＴ細胞を活性化する。メモリーＴ細胞はリンパ管、血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、Ｂ細胞、腸管上皮内Ｔ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、樹状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に関与する。
ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、ＭＩＰ３β（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ３β）、ＳＬＣ（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）とその受容体であるＣＣＲ７は、抗原を捕らえた成熟樹状細胞が、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞と効率良く出会うために、これらの細胞の局所リンパ組織への移動、ホーミングにおいて重要な働きをしている。ＳＬＣの発現に欠損があるＰＬＴマウスの二次リンパ節には、抗原特異的な免疫反応を司るために必要なＴ細胞、並びに樹状細胞がほとんど観察されない（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８９（３），４５１（１９９９））。
ＭＤＣ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）、ＴＡＲＣ（ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）とその受容体であるＣＣＲ４は、Ｔｈ２細胞の関わる免疫、炎症反応において、Ｔｈ２細胞の局所への移動に重要な働きをしている。ラット劇症肝炎モデル（Ｐ．ａｃｎｅｓ＋ＬＰＳ）において、抗ＴＡＲＣ抗体は、血中ＡＬＴ量の上昇、および肝臓中ＴＮＦα、ＦａｓＬの発現量の上昇を抑制し、更にラット致死率を改善した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２，１９３３（１９９８））。また、マウスＯＶＡ誘発気道過敏性モデルにおいて、抗ＭＤＣ抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６３，４０３（１９９９））。
ＭＣＰ−１（ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）とその受容体であるＣＣＲ２は、マクロファージの炎症部位への浸潤に関与している。抗ＭＣＰ−１抗体は、ラット抗Ｔｈｙ１．１抗体腎炎モデルにおいて、糸球体への単球、マクロファージの浸潤に対する抑制効果を示した（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．，５１，７７０（１９９７））。
このように、ケモカイン受容体は、種々の特異的な細胞において、ある特定した時期に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積するというメカニズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
ヒト免疫不全ウィルス（以下、ＨＩＶと略する。）感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ）と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望されている疾患の一つである。主要な標的細胞であるＣＤ４陽性細胞にＨＩＶの感染が一度成立すると、ＨＩＶは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司るＴ細胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリニ肺炎等の種々の日和見感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、カボジ肉腫等の悪性腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
現在エイズに対する各種の予防、治療方法としては、例えば、（１）逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤の投与によるＨＩＶの増殖抑制、（２）免疫賦活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
ＨＩＶは、免疫系の中枢を司るヘルパーＴ細胞に主に感染する。その際、Ｔ細胞の膜上に発現している膜蛋白ＣＤ４を利用することは、１９８５年より知られている（Ｃｅｌｌ，５２，６３１（１９８５））。ＣＤ４分子は４３３個のアミノ酸残基からなり、成熟ヘルパーＴ細胞以外にマクロファージ、一部のＢ細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞、リンパ組織にある樹状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし、ＣＤ４分子のみではＨＩＶの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、ＨＩＶが細胞に感染する際にかかわるＣＤ４分子以外の因子の存在の可能性が、示唆されるようになった。
１９９６年になって、ＣＤ４分子以外のＨＩＶ感染にかかわる因子としてフージン（Ｆｕｓｉｎ）という細胞膜蛋白が同定された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，８７２（１９９６））。このＦｕｓｉｎ分子は、ストローマ細胞由来因子−１（Ｓｔｒｏｍａｌ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｆａｃｔｏｒ−１：ＳＤＦ−１と略する。）の受容体（すなわち、ＣＸＣＲ４である）であることが証明された。更に、インビトロでＳＤＦ−１が、Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶの感染を特異的に抑制することも証明された（Ｎａｔｕｒｅ，３８２，８２９（１９９６）、Ｎａｔｕｒｅ，３８２，８３３（１９９６））。すなわち、ＳＤＦ−１がＨＩＶより先にＣＸＣＲ４に結合することによって、ＨＩＶが細胞に感染するための足掛かりを奪い、ＨＩＶの感染が阻害されたと考えられる。
また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βの受容体であるＣＣＲ５も、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶが感染する際に利用されることが発見された（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，１９５５（１９９６））。
従って、ＨＩＶとＣＸＣＲ４やＣＣＲ５を奪い合うことのできるもの、あるいはＨＩＶウイルスに結合し、該ウイルスがＣＸＣＲ４やＣＣＲ５に結合できない状態にさせるものは、ＨＩＶ感染阻害剤となり得るはずである。また当初、ＨＩＶ感染阻害剤として発見された低分子化合物が、実はＣＸＣＲ４のアンタゴニストであることが示された例もある（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４，７２（１９９８））。
以上から、ケモカイン受容体は、各種炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患、またはＨＩＶ感染に深く関与していると考えられる。例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移、動脈硬化等に関与していると考えられる。
一方、一般式（Ｚ）
Figure 2004092169
（式中、ＡｉＺおよびＢｊＺはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ（ただし、ＡｉＺの少なくとも１個の原子は炭素であり、かつ少なくとも１個のＢｊＺは炭素である。）；
ＡｉＺおよびＢｊＺによって形成されるスピロ二環は、それぞれ場合によって部分的に不飽和であってもよく、
ｐＺおよびｑＺはそれぞれ別個に２から６までの数であり、
ｍＺは０からｐＺまでの数であり、
Ｒ１０Ｚは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
ｎＺは０からｑＺまでの数であり、
Ｒ０Ｚは同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ等からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり、
−（ＬＺ）−は結合であるか、または炭素、窒素、硫黄および酸素から選ばれる１個から１０個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖であり、
ＱＺは１個または２個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり、かつ
Ｒ３Ｚは１個または２個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。）で示される化合物が血小板凝集抑制に有用である旨の記載がある（例えば、ＷＯ９７／１１９４０号参照）。
また、一般式（Ｙ）
Figure 2004092169
（式中、ｍＹまたはｌＹは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４または５を表わし、
Ｒ１Ｙは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等を表わし、
ＷＹは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１〜３アルキル基等を表わし、
ＱＹは、−ＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を表わし、
ＸＹは、単結合、Ｃ１〜３アルキル基、オキソ等で置換したＣ１〜３アルキル基等を表わし、
ＹＹ−ＺＹ環は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表わす。ただし、各記号の定義は、一部を抜粋したものである。）で示される化合物がケモカイン受容体モジュレーターとして有用である旨の記載がある（例えば、ＷＯ９８／２５６０５号参照）。
さらに、一般式（Ｘ）
Figure 2004092169
（式中、Ｒ１Ｘは式（Ｘ−２）
Figure 2004092169
、式（Ｘ−３）
Figure 2004092169
；Ｒ２Ｘは、アルキル、アルキニル等；Ｒ３Ｘ、Ｒ４Ｘは、Ｈ、（置換）アルキル等、またはＲ３ＸとＲ４Ｘとで式（Ｘ−４）
Figure 2004092169
；Ｒ５Ｘは、Ｈ，アルキルを表わす。）で示されるトリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体化合物が、ケモカイン／ケモカイン受容体の相互作用を制御することで、喘息、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、鼻炎、結膜炎、虚血再灌流傷害の抑制、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、自己免疫疾患の治療、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、癌転移予防、後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤に有用である旨の記載がある（例えば、ＷＯ０２／７４７７０号参照）。
本発明の課題とは、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の予防および／または治療剤は医薬品として有用であり、経口吸収性に優れ、かつ安全なＣＣＲ５拮抗剤を開発することにある。
本発明者らは、ＣＣＲ５拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、本発明の目的を達成することを見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．一般式（Ｉ）
Figure 2004092169
［式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ａは置換基を有していてもよい５〜８員の環状基（ただし、３位でスピロ結合した２，５−ジケトピペラジンを除く。）を表わし、環Ａはさらに環Ｂと縮合していてもよく、環Ｂは置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環を表わす。］
で示されるスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
２．環Ａが、置換基を有していてもよい５〜８員の複素環である前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
３．環Ａが、置換基を有していてもよい５〜８員の含窒素複素環である前記２記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
４．環Ａが、
Figure 2004092169
Figure 2004092169
５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、Ｒ３とＲ４は一緒になって、
Figure 2004092169
（基中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）を表わし、環Ｂは置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環を表わす。ただし、環Ａが、
Figure 2004092169
Figure 2004092169
る。］
で示される前記３記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
５．環Ａが、
Figure 2004092169
［式中、全ての記号は前記４の記載と同じ意味を表わす。］
で示される前記４記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
６．環Ａが、
Figure 2004092169
［式中、ＮＡは窒素原子を表わし、ＲＮＡは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、ＡＡは、
Figure 2004092169
（式中、矢印は、ＮＡと結合可能な位置を表わし、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、ＲＡ２およびＲＡ３は一緒になって、
Figure 2004092169
（基中、ＱＡ１およびＱＡ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、保護されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。ただし、ＱＡ１およびＱＡ２の少なくとも一方は、水素原子を表わさないものとする。）を表わす。］
で示される前記３記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
７．Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１〜１０の脂肪族炭化水素基である前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
８．Ｒ１が、置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式の環状基である前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
９．Ｒ１が、置換基を有していてもよい３〜１０員の単環または二環式の環状基によって置換された炭素数１〜６のアルキル基である前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
１０．前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
１１．ケモカイン受容体拮抗剤である前記１０記載の医薬組成物、
１２．ケモカイン受容体がＣＣＲ５である前記１１記載の医薬組成物、
１３．ヒト免疫不全ウィルス感染の予防および／または治療剤である前記１０記載の医薬組成物、
１４．後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤である前記１０記載の医薬組成物、
１５．後天性免疫不全症候群の病態進行抑制剤である前記１０記載の医薬組成物、
１６．ケモカイン受容体がＣＣＲ２である前記１１記載の医薬組成物、
１７．動脈硬化または腎症の予防および／または治療剤である前記１０記載の医薬組成物、
１８．前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬および／またはケモカイン阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬、
１９．前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＣＲ５またはＣＣＲ２に起因する疾患の予防および／または治療方法、および
２０．ＣＣＲ５またはＣＣＲ２に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本明細書中、「３位でスピロ結合した２，５−ジケトピペラジン」とは、ＷＯ０２／７４７７０号に記載された化合物の構造、すなわち、
Figure 2004092169
を表わす。
本発明化合物の命名および番号付けは、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／ＮＡＭＥ（商品名、バージョン５．０８／１７）を用いて行なった。
例えば、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子を表わし、環Ａが
Figure 2004092169
を表わし、Ｒ２が
Figure 2004092169
を表わし、Ｒ５が
Figure 2004092169
を表わす化合物、すなわち
Figure 2004092169
で示される化合物は、１−ブチル−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンと命名される。
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状のＣ１〜１８炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜１８炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基およびＣ２〜１８アルキニル基等が挙げられる。ここで、Ｃ１〜１８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜１８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル、ウンデカジエニル、ドデカジエニル、トリデカジエニル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、ヘキサデカジエニル、ヘプタデカジエニル、オクタデカジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル、ノナトリエニル、デカトリエニル、ウンデカトリエニル、ドデカトリエニル、トリデカトリエニル、テトラデカトリエニル、ペンタデカトリエニル、ヘキサデカトリエニル、ヘプタデカトリエニル、オクタデカトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜１８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ノナジイニル、デカジイニル、ウンデカジイニル、ドデカジイニル、トリデカジイニル、テトラデカジイニル、ペンタデカジイニル、ヘキサデカジイニル、ヘプタデカジイニル、オクタデカジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイニル、ウンデカトリイニル、ドデカトリイニル、トリデカトリイニル、テトラデカトリイニル、ペンタデカトリイニル、ヘキサデカトリイニル、ヘプタデカトリイニル、オクタデカトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、例えば、炭素数１〜６のアルキル基および炭素数２〜６のアルケニル基等であり、特に好ましくは、例えば、炭素数１〜６のアルキル基等である。とりわけ、メチル基およびエチル基が好ましい。
本明細書中、Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）下記第一群から選択される置換基、（ｂ）下記第二群から選択される置換基および（ｃ）置換基を有していてもよい環状基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第一群＞
（１）ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子等）、（２）ニトロ基、（３）トリフルオロメチル基、（４）トリフルオロメトキシ基、（５）シアノ基、（６）オキソ基
＜第二群＞
（１）−ＳＲａ１、（２）−ＳＯ２Ｒａ１、（３）−ＳＯ２ＮＲｂ１Ｒｂ２、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１、（５）−ＯＲａ１、（６）−ＯＣＯＲａ１、（７）−ＮＲａ１ＳＯ２Ｒａ２、（８）−ＮＲｂ１Ｒｂ２、（９）−ＮＲａ１ＣＯＲａ２、（１０）−ＮＲａ１ＣＯＯＲａ２、（１１）−ＮＲａ１ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ１）２、（１３）−ＣＯＲａ１、（１４）−ＣＯＯＲａ１、（１５）−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、（１６）−ＣＯＮＲａ１ＣＯＲａ２、（１７）−ＣＯＣＯＯＲａ１、（１８）−Ｂ（ＯＲａ１）２
［基中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環１）または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、Ｒｂ１とＲｂ２は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体基等）−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ１−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ１は、水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環１）または「置換基を有していてもよい環状基（環１）」によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わす。］
ここで、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基等が挙げられる。ここで、Ｃ１〜８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルケニル基としては、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オクタトリエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。Ｃ２〜８アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ブタジイニル、ペンタジイニル、ヘキサジイニル、ヘプタジイニル、オクタジイニル、ヘキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オクタトリイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１およびＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい環状基（環１）および（ｂ）下記第三群から選択される置換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第三群＞
（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲｃ１、（３）−ＳＲｃ１、（４）−ＮＲｄ１Ｒｄ２、（５）−ＣＯＯＲｃ１、（６）−ＣＯＮＲｄ１Ｒｄ２、（７）−ＮＲｃ１ＣＯＲｃ２、（８）−ＮＲｃ１ＳＯ２Ｒｃ２、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ１）２
［基中、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ１およびＲｄ２は、それぞれ、前記Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ １およびＲｂ２と同じ意味を表わす。ただし、Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｄ１およびＲｄ２は、いずれも本群（第三群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。］
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」としては、例えば、炭素環および複素環等が挙げられる。
炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール等が挙げられる。ここで、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。また、「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール」にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。
一方、複素環としては、例えば、１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環、スピロ結合した三環式複素環および架橋した三環式複素環等が挙げられる。ここで、「１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサアゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。また、「１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子および／または１〜３個の硫黄原子を含む３〜１５員の単環、二環または三環式（縮合またはスピロ）複素環」のうち、一部または全部飽和されているものとしては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、２，４，６−トリオキサスピロ［ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，１’−シクロヘキサン］、１，３−ジオキソラノ［４，５−ｇ］クロメン、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」として好ましくは、例えば、３〜１０員の単環または二環式の環状基等であり、より好ましくは、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、チオフェン、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、ジヒドロピラゾール、キノリン、ベンゾジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾフラン、ピリジン、テトラヒドロピラン、トリアゾール、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピリジン等であり、とりわけ、ベンゼンが好ましい。
「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｂ）置換基を有していてもよい環状基（環２）、（ｃ）前記第一群から選択される置換基および（ｄ）下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、「置換基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい環状基（環２）、（ｂ）前記第一群から選択される置換基および（ｃ）下記第四群から選択される置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第四群＞
（１）−ＳＲｅ１、（２）−ＳＯ２Ｒｅ１、（３）−ＳＯ２ＮＲｆ１Ｒｆ２、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、（５）−ＯＲｅ１、（６）−ＯＣＯＲｅ１、（７）−ＮＲｅ１ＳＯ２Ｒｅ２、（８）−ＮＲｆ１Ｒｆ２、（９）−ＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、（１０）−ＮＲｅ１ＣＯＯＲｅ２、（１１）−ＮＲｅ１ＣＯＮＲｆ１Ｒｆ２、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ１）２、（１３）−ＣＯＲｅ１、（１４）−ＣＯＯＲｅ１、（１５）−ＣＯＮＲｆ１Ｒｆ２、（１６）−ＣＯＮＲｅ１ＣＯＲｅ２、（１７）−ＣＯＣＯＯＲｅ１、（１８）−Ｂ（ＯＲｅ１）２
［基中、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい環状基（環２）または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、Ｒｆ１とＲｆ２は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ２は、水素原子、フェニル基またはフェニル基によって置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わす。］
ここで、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わす。Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ１およびＲｆ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい環状基（環２）および（ｂ）下記第五群から選択される置換基が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第五群＞
（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲｇ１、（３）−ＳＲｇ１、（４）−ＮＲｈ１Ｒｈ２、（５）−ＣＯＯＲｇ１、（６）−ＣＯＮＲｈ１Ｒｈ２、（７）−ＮＲｇ１ＣＯＲｇ２、（８）−ＮＲｇ１ＳＯ２Ｒｇ２、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｇ１）２、（１０）−ＳＯ２ＮＲｈ１Ｒｈ２
［基中、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｈ１およびＲｈ２は、それぞれ、前記Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｆ １およびＲｆ２と同じ意味を表わす。ただし、Ｒｇ１、Ｒｇ２、Ｒｈ１およびＲｈ２は、いずれも本群（第五群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。］
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基（環２）」における「環状基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」における「環状基」と同じ意味を表わす。
「置換基を有していてもよい環状基（環２）」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ｂ）置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環、（ｃ）前記第一群から選択される置換基および（ｄ）下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、「置換基」としての「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環、（ｂ）前記第一群から選択される置換基および（ｃ）下記第六群から選択される置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第六群＞
（１）−ＳＲｉ１、（２）−ＳＯ２Ｒｉ１、（３）−ＳＯ２ＮＲｊ１Ｒｊ２、（４）−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ１、（５）−ＯＲｉ１、（６）−ＯＣＯＲｉ１、（７）−ＮＲｉ１ＳＯ２Ｒｉ２、（８）−ＮＲｊ１Ｒｊ２、（９）−ＮＲｉ１ＣＯＲｉ２、（１０）−ＮＲｉ１ＣＯＯＲｉ２、（１１）−ＮＲｉ１ＣＯＮＲｊ１Ｒｊ２、（１２）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｉ１）２、（１３）−ＣＯＲｉ１、（１４）−ＣＯＯＲｉ１、（１５）−ＣＯＮＲｊ１Ｒｊ２、（１６）−ＣＯＮＲｉ１ＣＯＲｉ２、（１７）−ＣＯＣＯＯＲｉ１、（１８）−Ｂ（ＯＲｉ１）２
［基中、Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わすか、Ｒｊ１とＲｊ２は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基およびこれらの異性体基等）−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ２は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。］
ここで、Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わす。Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環および（ｂ）下記第七群から選択される置換基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。
＜第七群＞
（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲｋ１、（３）−ＳＲｋ１、（４）−ＮＲｍ１Ｒｍ２、（５）−ＣＯＯＲｋ１、（６）−ＣＯＮＲｍ１Ｒｍ２、（７）−ＮＲｋ１ＣＯＲｋ２、（８）−ＮＲｋ１ＳＯ２Ｒｋ２、（９）−Ｎ（ＳＯ２Ｒｋ１）２
［基中、Ｒｋ１、Ｒｋ２、Ｒｍ１およびＲｍ２は、それぞれ、前記Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ １およびＲｊ２と同じ意味を表わす。ただし、Ｒｋ１、Ｒｋ２、Ｒｍ１およびＲｍ２は、いずれも本群（第七群）から選択される置換基によって置換された脂肪族炭化水素基を表わさないものとする。］
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「３〜８員の単環式炭素環または複素環」としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜８の単環式炭素環アリールまたは１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール、その一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。
「一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜８の単環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙げられる。また、「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン等が挙げられる。「１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む３〜８員の単環式複素環アリール」のうち、その一部または全部が飽和されている複素環としては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「３〜８員の単環式炭素環または複素環」として好ましくは、５〜６員の環状基であり、より好ましくは、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾールであり、特に好ましくは、ベンゼンである。
本明細書中、「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）Ｃ１〜８アルキル基、（ｂ）前記第一群から選択される置換基および（ｃ）下記第八群から選択される置換基等が挙げられる。
＜第八群＞
（１）−ＯＲｎ１、（２）−ＮＲｏ１Ｒｏ２、（３）−ＣＯＯＲｎ１、（４）−ＳＲｎ１、（５）−ＣＯＮＲｏ１Ｒｏ２
［基中、Ｒｎ１、Ｒｏ１およびＲｏ２はそれぞれ独立して水素原子、フェニル基またはフェニル基で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒｏ １とＲｏ２は隣接する窒素原子と一緒になって、（１）−Ｃ２〜６アルキレン−、（２）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（３）−（Ｃ２〜６アルキレン）−Ｓ−（Ｃ２〜６アルキレン）−、（４）−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲＮ２−（Ｃ２〜６アルキレン）−（基中、ＲＮ２は、前記と同じ意味を表わす。）を表わす。］
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ａは置換基を有していてもよい５〜８員の環状基を表わし、この「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。具体的には、後記するＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される基やオキソ基等が挙げられ、これらは置換可能な位置に１〜８個置換していてもよい。また、環Ａはさらに、縮合可能な位置で後記する環Ｂと縮合していてもよい。
本明細書中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい５〜８員の環状基」における「５〜８員の環状基」としては、例えば、５〜８員の炭素環および５〜８員の複素環等が挙げられる。
５〜８員の炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されたＣ５〜８の単環式炭素環アリール等が挙げられる。「一部または全部が飽和されたＣ５〜８の単環式炭素環アリール」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等が挙げられる。また、「一部または全部が飽和されたＣ５〜８の単環式炭素環アリール」には架橋した炭素環も含まれ、例えば、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アダマンタン等が挙げられる。
５〜８員の炭素環として好ましくは、一部または全部が飽和されたＣ５〜６の単環式炭素環アリールであり、具体的には、例えば、
Figure 2004092169
等が挙げられる。
一方、５〜８員の複素環としては、例えば、窒素原子を少なくとも１個含む「５〜８員の含窒素複素環」と窒素原子を含まない「５〜８員の非含窒素複素環」等が挙げられる。
「５〜８員の含窒素複素環」としては、例えば、少なくとも１個の窒素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。「少なくとも１個の窒素原子を含み、所望によってさらに窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部飽和されている複素環」としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジナン、チアジナン、ジオキサジン、オキサゼパン、テトラヒドロオキサゼピン等が挙げられる。
「５〜８員の含窒素複素環」として好ましくは、１〜２個の窒素原子を含み、さらに１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む５〜７員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部が飽和されたものであり、具体的には、例えば、
Figure 2004092169
（ただし、αおよびβは同時に二重結合を表さない。）等が挙げられる。
一方、「５〜８員の非含窒素複素環」としては、例えば、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部が飽和されている複素環等が挙げられる。「酸素原子および／または硫黄原子から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部飽和されている複素環」としては、例えば、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、オキサチオラン等が挙げられる。
「５〜８員の非含窒素複素環」として好ましくは、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含む５〜６員の単環式複素環アリールのうち、一部または全部飽和されたものであり、具体的には、例えば、
Figure 2004092169
等が挙げられる。
環Ａとして好ましくは、置換基を有していてもよい５〜８員の複素環であり、より好ましくは置換基を有していてもよい５〜８員の含窒素複素環であり、特に好ましくは置換基を有していてもよい５〜７員の含窒素複素環である。
「置換基を有していてもよい５〜７員の含窒素複素環」として好ましくは、置換基を有していてもよい、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、パーヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、環Ｂと縮合したテトラヒドロピリミジン、環Ｂと縮合したパーヒドロピリミジン、環Ｂと縮合したテトラヒドロジアゼピン、環Ｂと縮合したパーヒドロジアゼピン、チアジアジナン、オキサゼパン、テトラヒドロオキサゼピン、環Ｂと縮合したテトラヒドロオキサゼピンであり、より好ましくは、
Figure 2004092169
［式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。］であり、特に好ましくは、
Figure 2004092169
［式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。］である。
本発明において、環Ａは環Ｂと縮合しないものがより好ましい。
本明細書中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「直鎖状または分枝状のＣ１〜８炭化水素基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されない。この「置換基」としては、例えば、（ａ）前記第一群から選択される置換基、（ｂ）前記第二群から選択される置換基または（ｃ）置換基を有していてもよい環状基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１〜５個置換していてもよい。ここで、置換基としての「置換基を有していてもよい環状基」は、前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」と同じ意味を表わす。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」として好ましくは、炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ブチニル、２−ブチニル基であり、特に好ましくは、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
本明細書中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基は、それぞれ前記第二群に挙げられた、−ＯＲａ１、−ＣＯＯＲａ１、−ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２［基中の記号は前記と同じ意味を表わす。］と同じ意味を表わす。
本明細書中、環Ｂは「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」を表わし、「３〜８員の単環式炭素環または複素環」は、前記Ｒｉ１、Ｒｉ２、Ｒｊ１およびＲｊ２で示される「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「３〜８員の単環式炭素環または複素環」と同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」における「置換基」は、前記Ｒ１で示される「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
環Ｂで示される、「置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環」の「３〜８員の単環式炭素環または複素環」として好ましくは、５〜６員の環状基であり、さらに好ましくは、
Figure 2004092169
であり、特に好ましくは、ベンゼンである。
本明細書中、Ｑ１およびＱ２で示される、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基および置換基を有していてもよい環状基は、それぞれ前記Ｒ２およびＲ５で示される置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基および置換基を有していてもよい環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、ＲＮＡ、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ２で示される置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基および置換基を有していてもよい環状基は、それぞれ前記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示される置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基および置換基を有していてもよい環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、ＱＡ１およびＱＡ２で示される置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基および置換基を有していてもよい環状基は、それぞれ前記Ｒ２およびＲ５で示される置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基および置換基を有していてもよい環状基と同じ意味を表わす。
本明細書中、ＡＡで示される式中に記載された矢印は、ＮＡの結合可能な位置を示すものであり、そのいずれか一方がＮＡで示される窒素原子と直接結合することを意味する。
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および環Ａが表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。特に実施例に記載されたものが好ましい。
本発明において、Ｒ１基として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、「置換基を有していてもよい環状基」を置換基として有していてもよい脂肪族炭化水素基である。ここで、「脂肪族炭化水素基」として好ましくは、例えば、炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、例えば、炭素数１〜６のアルキル基および炭素数２〜６のアルケニル基等であり、特に好ましくは、例えば、炭素数１〜６のアルキル基等である。とりわけ、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基およびエチル基がより好ましい。また、「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、３〜１０員の単環または二環式の環状基等であり、より好ましくは、例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ベンゼン、ピラゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、キノリン、ベンゾジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾフラン、イミダゾール、イソチアゾール、ジヒドロピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、トリアゾール、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール等であり、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピリジン等であり、とりわけ、ベンゼンが好ましい。「置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、シアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいベンゼン、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいジヒドロキシボリル基、−ＮＨＣＯ−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基）、−Ｏ−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）である。
本発明において、Ｒ１基として好ましい、より具体的な基としては、例えば、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいピリジン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいピラゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルケニル）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいチアゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいフラン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいチオフェン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいキノリン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゾジオキサン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいジオキサインダン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいベンゾフラン）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいイミダゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいイソチアゾール）、−（Ｃ１〜６アルキル基）−（置換基を有していてもよいジヒドロピラゾール）等が挙げられ、より好ましくは、例えば、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ４〜６シクロアルケニル）−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（キノリン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ジオキサインダン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（シクロプロパン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（チアゾール）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（チオフェン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ピリジン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（フラン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゾジオキサン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゾフラン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（シアノ基で置換されていてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン）−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルコキシ）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−（置換基を有してもよいアミノ基）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−（置換基を有してもよいジヒドロキシボリル基）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−ＮＨＣＯ−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル基）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−Ｏ−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−ＣＯ−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−Ｏ−（置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル）−（置換基を有してもよいアミノ基）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−Ｏ−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ピリジン）−Ｏ−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）−Ｏ−（置換基を有していてもよいピリジン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ピリジン）−Ｏ−（置換基を有していてもよいピリジン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（イミダゾール）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいジヒドロピラゾール）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（置換基を有していてもよいピラゾール）−（置換基を有していてもよいベンゼン）等が挙げられ、特に好ましくは、１，３−チアゾール−２−イルメチル基、１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル基、２−（４−イソプロピル−ベンジル）−プロピル基、２，４，６−トリメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２−フェニルイミダゾール−５−イルメチル基、２−フェニルエチル基、２−ベンジルオキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−（フラン−２−イル）−２−プロペニル基、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル基、３−シアノベンジル基、３−フェニルピラゾール−４−イルメチル基、３−フェニルプロピル基、３−フェノキシベンジル基、４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）ベンジル基、４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロヘキシ−３−エン−１−イルメチル基、４−（４−メチルスルホニルアミノ）−フェノキシベンジル基、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル基、４−（ジヒドロキシボリル）ベンジル基、４−（メチルカルボニルアミノ）ベンジル基、４−クロロベンジル基、４−フェニルベンジル基、４−フェノキシベンジル基、４−フルオロベンジル基、６−メチル−２，２−ジメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イルエチル基、キノリン−２−イルメチル基、ジオキサインダン−４−イルメチル基、シクロプロパン−１−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、フラン−２−イルメチル基、ベンジル基、ベンゾジオキサン−６−イルメチル基、ベンゾフラン−２−イルメチル基等が挙げられる。
また、本発明における好ましいＲ１としては、ＷＯ０１／４０２２７号およびＷＯ０２／７４７７０号において、好ましいＲ１として例示された基も挙げることができる。このようなＲ１を有する一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、より好ましくは、置換基を有していてもよい３〜１０員の単環または二環式の環状基によって置換された炭素数１〜６のアルキル基をＲ１として有する化合物等が挙げられる。特に好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン、置換基を有していてもよいシクロヘキサン、置換基を有していてもよいピリジン、置換基を有していてもよいシクロプロパン、置換基を有していてもよいチアゾール、置換基を有していてもよいチオフェン、置換基を有していてもよいフラン、置換基を有していてもよいイソキサゾール、置換基を有していてもよいオキサジアゾール、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシン、置換基を有していてもよいピラゾールまたは置換基を有していてもよいイミダゾール等によって置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基をＲ１として有する化合物である。
また、本発明において、好ましいＲ１基としては、以下の式
Figure 2004092169
（式中、ｒｉｎｇ１は前記「置換基を有していてもよい環状基（環１）」を表わし、ｒｉｎｇ２は前記「置換基を有していてもよい環状基（環２）」を表わし、ＹＡは結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲｆ１−、−ＣＯＮＲｆ１−、−ＮＲｅ１ＣＯ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＲｆ１ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＲｈ１−、−ＣＨ２ＮＲｇ１ＣＯ−、−ＮＲｅ １ＣＯＣＨ２−、−ＮＲｅ１ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎｆ１−、−ＳＯ２ＮＲｆ１ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｈ１−、−ＣＨ２ＮＲｇ１ＳＯ２−または−ＮＲｅ１ＳＯ２ＣＨ２−を表わし、Ｒｆ１、Ｒｅ１、Ｒｈ１およびＲｇ１はいずれも前記と同じ意味を表わす。）で示されるものも挙げることができる。ここで、ＹＡとして好ましくは、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−等が挙げられる。ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２として好ましくは、「５〜１０員の炭素環アリールまたは複素環アリール」等が挙げられる。「５〜１０員の炭素環アリールまたは複素環アリール」として、より好ましくは、例えば、「５〜６員の炭素環アリールまたは複素環アリール」等が挙げられ、特に好ましくは、例えば、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。前記したように、これらの環状基は置換基を有していてもよいが、特に、ｒｉｎｇ２に、カルボキシ基、アミド基またはスルホンアミド基が置換したものが好ましい。また、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２の置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルカノイルアミド基等が挙げられ、より好ましい置換基としては、例えば、脂肪族炭化水素基、アルコキシ基等が挙げられる。本発明においては、これらの組み合わせを有するＲ１基がより好ましい。
本発明において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい４〜６員の炭素環および置換基を有していてもよいＣ１〜６の脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは、水素原子、−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）、−（置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル）、−（置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル）、−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいＣ４〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯＯ−（置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル）−（置換基を有していてもよいベンゼン）であり、特に好ましくは、水素原子、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ２〜６アルケニル）、−（Ｃ２〜６アルキニル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＯＯ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ４〜６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）、−（Ｃ１〜６アルキル）−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ１〜４アルキル）−（ベンゼン）である。とりわけ、水素原子、プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェニルエチル基が好ましい。
本発明においては、好ましい基、好ましい環として上に列挙した組み合わせを含む式（Ｉ）の化合物が好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をも全て包含する。
本明細書中、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体の公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３ ５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
［塩］
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるもの全てが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩［無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等］が挙げられる。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ−オキシドや四級アンモニウム塩であってもよい。一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。また、本発明化合物のＮ−オキシドは、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。一般式（Ｉ）で示される化合物の四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。また、本発明化合物の四級アンモニウム塩は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体となっていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、Ｎ−オキシド体、四級アンモニウム塩の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のＮ−オキシド体、上記の四級アンモニウム塩、上記の溶媒和物に変換することができる。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下に示す（Ａ）〜（Ｈ）、（Ｊ）および（Ｋ）の方法、これらに準ずる方法、または実施例に記載した方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＷＯ０１／４０２２７号に記載の方法と同様の方法、ＷＯ０２／７４７７０号に記載の方法と同様の方法、公知の方法、またはこれらの方法を適宜改良した方法によっても製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
（Ａ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式（Ｉ−１）
Figure 2004092169
（式中、Ｒ１−１はＲ１と同じ意味を表わす。ただしＲ１−１は水素原子を表わさないものとし、Ｎ１は窒素原子を表わす。）
で示される化合物は、例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が水素原子を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−２）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を用いて以下の反応工程式（Ｉ）に記載の方法によって製造することができる。また、この反応以外にもＷＯ０２／７４７７０号に詳述された方法、公知の方法、またはこれらの方法を適宜改良した方法によって製造することができる。
Figure 2004092169
反応工程式（Ｉ）中、Ｒ１−１Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜１７の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
Figure 2004092169
Figure 2004092169
ン共重合体等）を表わす。）等）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、Ｒ１−１が置換基を有していてもよいＣ１〜１８の脂肪族炭化水素基であり、かつＲ１−１がＮ１原子と結合する場合−ＣＨ２−を介して結合する化合物は、一般式（Ｉ−２）で示される化合物と、一般式（Ａ−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物とを還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。
この還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、この還元的アミノ化反応は、Ｒ１基中の窒素原子がＮ−オキシドを表わす化合物においても行なうことができる。
また、一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、一般式（Ｉ−２）で示される化合物と、一般式（Ａ−２）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物とを反応に付すことによっても製造することができる。
この一般式（Ａ−２）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、
１）Ｒ１−１が脂肪族炭化水素基であれば、アルキル化反応、
２）Ｒ１−１がカルボニルを含有する基であれば、アミド化反応、
３）Ｒ１−１がスルホニル基を含有する基であれば、スルホンアミド化反応
等に付すことにより、製造することができる。
また、上記以外にも、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ，１９９９に記載された方法によって、窒素原子とＲ１−１基の結合形成反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、それぞれのＲ１−１基によって反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
１）アルキル化反応は公知であり、例えば、アミンを有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコキサイド、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属等の無機塩基、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７）等の有機塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ポタシウムヘキサメチルジシルアジド、ソディウムヘキサメチルジシルアジド等の金属アミド等）、脱離基を有する化合物を加え、−７８〜１００℃で反応させることにより行われる。
２）アミド化反応は公知であり、例えば
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アルカリ水溶液（例えば、重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（例えば、ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば、ジメチルホルムアミド等の酸アミド類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、または無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
３）スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中または無溶媒で、酸ハライド（例えば、オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リン等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の芳香族アミン類等）の存在下、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等が用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（Ｂ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ１）
Figure 2004092169
（式中、Ｒ１−１−Ａはアミノ保護基を表わし、他の全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の反応工程式（ＩＩ）に記載の方法によって製造することができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
Figure 2004092169
反応工程式（ＩＩ）中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
Ｕｇｉ反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール等）中、０〜８０℃の温度で行なわれる。
また、環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物等）中、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）または酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて、または用いないで６０〜１２０℃に加熱することにより行なわれる。
（Ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ａ２）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、ＷＯ０２／７４７７０号に記載の方法によって製造した化合物を用いて、還元反応を行なうことによって製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物等）中、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体等）の存在下または非存在下、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）を用いて、−７８〜４０℃の温度で行なわれる。
（Ｄ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ２）〜（Ｉ−１−Ａ５）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｂ−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を以下の反応工程式（ＩＩＩ）に例示したＡ環形成反応に付すか、および／または公知の方法を適宜改良した方法に付すことにより製造することができる。
Figure 2004092169
反応工程式（ＩＩＩ）中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。
（Ｅ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ６）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｅ−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下または非存在下、例えば、塩化スルフリル、フッ化スルフリル等を用いて、−２０℃〜還流温度で反応させることによって製造することができる。
（Ｆ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、Ｎ２は窒素原子を表わし、他の全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ７）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｆ−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、環化反応に付し、さらに一般式（Ｆ−２）
Figure 2004092169
（式中、Ｘ１は、脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物との反応に付すか、一般式（Ｆ−３）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または無溶媒で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、例えば、ホスゲン化合物（ホスゲン、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）等）やイミダゾール化合物（例えば、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）等）等を用いて、−２０℃〜還流温度で反応させることによって製造することができる。
この一般式（Ｆ−２）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、前記（Ａ）に記載のアルキル化反応、アミド化反応、スルホンアミド化反応と同様に行われる。
（Ｇ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ８）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｇ−１）
Figure 2004092169
（式中、Ｇ１−１はアミノ保護基（前記（Ｂ）に記載のアミノ保護基と同じ意味を表わす。）を表わし、Ｇ１−２はアルキル基を表わし、他の全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、アミノ基の脱保護反応に付し、さらに環化反応に付すことにより製造することができる。
このアミノ基の脱保護反応は公知であり、例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下での脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基等）は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基等）は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等）は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、ジメドン等）および／または有機酸（酢酸等）の存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）錯体等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、Ｇ１−１基とＲ１−１−Ａ基のアミノ保護基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
また、この環化反応は公知であり、例えば、加水分解後にアミド化反応を行なうか、または単に加熱することによっても行なうことができる。
この加水分解は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、このアミド化反応は公知であり、例えば、前記（Ａ）に記載のアミド化反応と同様に行われる。
また、加熱による環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド等）中、または無溶媒で、塩基（例えば、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）等）の存在下または非存在下、室温〜還流温度（無溶媒の場合は室温〜１５０℃）で反応させることにより行われる。
（Ｈ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ９）、（Ｉ−１−Ａ１０）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｈ−１）、一般式（Ｈ−２）
Figure 2004092169
（式中、Ｈ１−１、Ｈ１−２はアミノ保護基（前記（Ｂ）に記載のアミノ保護基と同じ意味を表わす。）を表わし、他の全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、前記（Ｂ）に記載の方法と同様のアミノ基の脱保護反応に付し、さらに前記（Ｆ）に記載の方法と同様の環化反応に付すことにより製造することができる。
また、一般式（Ｉ−１−Ａ９）、（Ｉ−１−Ａ１０）で示される本発明化合物のうち、環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ９−１）、（Ｉ−１−Ａ１０−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｈ−３）、一般式（Ｈ−４）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を、環化反応（メタセシス）に付すことによっても製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物等）中、Ｇｒｕｂｂｓ’触媒（例えば、ベンジリデン［１，３−ビス（メシチレン）−２−イミダゾリジニリデン］トリシクロヘキシルホスフィン ルテニウム（ＩＶ） ジクロリド等）の存在下、室温〜１００℃で反応させることにより行われる。
（Ｊ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基をわし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ１１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｊ−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（Ｊ−２）
Figure 2004092169
（式中、Ｘ１はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）等を表わし、他の全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を前記（Ａ）に記載の方法と同様のアミド化反応に付し、さらに環化反応に付すことにより製造することができる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミン（必要に応じてアミン（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等）存在下で行なわれる。）、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）存在下、−７８〜２００℃で反応させることにより行なわれる。
（Ｋ）一般式（Ｉ−１）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１−１がアミノ保護基を表わし、かつ環Ａが、
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−Ａ１２）、（Ｉ−１−Ａ１３）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｋ−１）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を環化反応に付し、さらに一般式（Ｋ−２）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と反応に付すか、一般式（Ｋ−３）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を環化反応に付すか、または一般式（Ｋ−４）
Figure 2004092169
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を環化反応（メタセシス）に付すことによって製造することができる。
一般式（Ｋ−１）、（Ｋ−３）で示される化合物の環化反応は公知であり、例えば、前記（Ａ）に記載の方法と同様のアミド化反応に付すことで行なわれる。
また、この一般式（Ｋ−２）で示される化合物との反応は公知であり、例えば、前記（Ａ）に記載のアルキル化反応、アミド化反応、スルホンアミド化反応と同様に行なわれる。
一般式（Ｋ−４）で示される化合物の環化反応は公知であり、例えば、前記（Ｈ）に記載の方法と同様の環化反応に付すことで行なわれる。
一般式（Ｉ−２）で示される本発明化合物は、前記した（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）および（Ｋ）の反応によって得られた化合物を前記のアミノ保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
反応工程式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において出発原料として用いる一般式（Ｂ−１）で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法によって容易に製造することができる。また、前記（Ｅ）〜（Ｈ）、（Ｊ）および（Ｋ）において出発原料として用いる一般式（Ｅ−１）、（Ｆ−１）、（Ｆ−３）、（Ｇ−１）、（Ｈ−１）、（Ｈ−２）、（Ｈ−３）、（Ｈ−４）、（Ｊ−１）、（Ｊ−２）、（Ｋ−１）、（Ｋ−３）および（Ｋ−４）で示される化合物は、公知であるか、あるいは一般式（Ｂ−１）で示される化合物を原料として、公知の方法を組み合わせることで容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
［本発明化合物の薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。以下に示す方法により本発明化合物のケモカイン受容体拮抗作用を証明することができる。
ＨＩＶがＣＤ４陽性細胞上の受容体であるＣＸＣＲ４、あるいはＣＣＲ５に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、ＨＩＶウイルスを用いたアッセイ系で行なうことがより直接的な手法である。しかし、ＨＩＶウイルスを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、マクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶ−１とＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βが共にＣＣＲ５に結合することから、ＨＩＶ側とＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β側双方のＣＣＲ５結合部位、並びにＣＣＲ５側のＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびＨＩＶ結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。したがって、既存の抗ＡＩＤＳ薬（逆転写阻害剤やプロテアーゼ阻害）と異なる作用機序であるＨＩＶウイルスの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、ＨＩＶの代わりにＣＣＲ５の内因性リガンドであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βを用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、ＲＡＮＴＥＳとＣＣＲ５の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ＣＣＲ５はＧ蛋白共役７回膜貫通型受容体であることから、ＲＡＮＴＥＳがＣＣＲ５を介して誘導するカルシウム（Ｃａ）イオンの、一過性上昇に対する効果を測定する系が実施可能である。Ｔ細胞指向性（Ｘ４）ＨＩＶと、ＳＤＦ−１が共にＣＸＣＲ４に結合することから、同様な考え方が可能である。
［毒性］
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［医薬品への適用］
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＣＲ５拮抗作用を有するので、例えば、各種炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患、またはＨＩＶ感染の予防および／または治療に有用である。具体的には、例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移、動脈硬化等の予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを前記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）に対して投与することができる。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等を含む。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、他の薬剤、例えば、ＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、ＨＩＶ感染の予防および／または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）に対して耐性を獲得したＨＩＶ−１に対して感染阻害作用を有する。従って、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤が効果を示さなくなったＨＩＶ感染者に対しても用いることができる。この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているＨＩＶ−１株が耐性を獲得したＨＩＶ感染の予防および／または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の低減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
また、併用する他の薬剤の、（１）予防および／または治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグとＨＩＶ感染を阻害しない薬物を組み合わせて、単剤よりもＨＩＶ感染の予防および／または治療効果を増強するものを含む。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染の予防および／または治療薬の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ケモカイン拮抗薬（例えば、ＣＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、インテグラーゼ阻害薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬等）、フュージョン阻害薬、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
インテグラーゼ阻害薬として、具体的には、Ｓ−１３６０、１８３８、Ｖ−１６５、Ｌ−７０８９０６アナログ、ＮＳＣ−６１８９２９、ｅｑｕｉｓｅｔｉｎ、ｔｅｍａｃｒａｚｉｎｅ、ＰＬ−２５００、Ｌ−８７０８１０等が挙げられる。
逆転写酵素阻害薬として、具体的には、（１）核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、アデフォビル ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、ＰＭＰＡ（商品名：テノフォヴィル）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害薬として、具体的には、インジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
ケモカイン拮抗薬としては、ケモカインレセプターの内因性のリガンド、またはその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対する抗体が含まれる。
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）、ＭＤＣ等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
ＣＣＲ２拮抗薬としては、具体的には、ＷＯ９９／０７３５１号、ＷＯ９９／４０９１３号、ＷＯ００／４６１９５号、ＷＯ００／４６１９６号、ＷＯ００／４６１９７号、ＷＯ００／４６１９８号、ＷＯ００／４６１９９号、ＷＯ００／６９４３２号、ＷＯ００／６９８１５号またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１８０３（２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ３拮抗薬としては、具体的には、ＤＥ１９８３７３８６号、ＷＯ９９／５５３２４号、ＷＯ９９／５５３３０号、ＷＯ００／０４００３号、ＷＯ００／２７８００号、ＷＯ００／２７８３５号、ＷＯ００／２７８４３号、ＷＯ００／２９３７７号、ＷＯ００／３１０３２号、ＷＯ００／３１０３３号、ＷＯ００／３４２７８号、ＷＯ００／３５４４９号、ＷＯ００／３５４５１号、ＷＯ００／３５４５２号、ＷＯ００／３５４５３号、ＷＯ００／３５４５４号、ＷＯ００／３５８７６号、ＷＯ００／３５８７７号、ＷＯ００／４１６８５号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５３１７２号、ＷＯ００／５３６００号、ＷＯ００／５８３０５号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／６２８１４号、ＷＯ００／７３３２７号またはＷＯ０１／０９０８８号に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＣＲ５拮抗薬としては、具体的には、ＷＯ９９／１７７７３号、ＷＯ９９／３２１００号、ＷＯ００／０６０８５号、ＷＯ００／０６１４６号、ＷＯ００／１０９６５号、ＷＯ００／０６１５３号、ＷＯ００／２１９１６号、ＷＯ００／３７４５５号、ＥＰ１０１３２７６号、ＷＯ００／３８６８０号、ＷＯ００／３９１２５号、ＷＯ００／４０２３９号、ＷＯ００／４２０４５号、ＷＯ００／５３１７５号、ＷＯ００／４２８５２号、ＷＯ００／６６５５１号、ＷＯ００／６６５５８号、ＷＯ００／６６５５９号、ＷＯ００／６６１４１号、ＷＯ００／６８２０３号、ＪＰ２０００３０９５９８号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５６７２９号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／７６９３３号、ＷＯ９８／２５６０５号、ＷＯ９９／０４７９４号、ＷＯ９９／３８５１４号またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，１８０３（２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
ＣＸＣＲ４拮抗薬としては、具体的には、ＡＭＤ−３１００、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０またはＷＯ００／６６１１２号に記載された化合物等が挙げられる。
フュージョン阻害薬としては、具体的には、Ｔ−２０（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：１００ｍｇカプセル、１回２００ｍｇ、１日３回；
３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：２５〜２００ｍｇ錠剤、１回１２５〜２００ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：０．３７５ｍｇ〜０．７５ｍｇ錠剤、１回０．７５ｍｇ、１日３回；
スタブジン：１５〜４０ｍｇカプセル、１回３０〜４０ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：１５０ｍｇ錠剤、１回１５０ｍｇ、１日２回；
アバカビル：３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：２００ｍｇ錠剤、１回２００ｍｇ、１４日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：１００ｍｇ錠剤、１回４００ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：５０〜２００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日１回；
インジナビル：２００〜４００カプセル、１回８００ｍｇ、１日３回；
リトナビル：１００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：２５０ｍｇ錠剤、１回７５０ｍｇ、１日３回；
サキナビル：２００ｍｇカプセル、１回１，２００ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：５０〜１５０ｍｇ錠剤、１回１，２００ｍｇ、１日２回。
 発明の効果
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、ＣＣＲ５またはＣＣＲ２の拮抗作用を有し、また、安全で低毒性であるので、例えば、各種炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患またはＨＩＶ感染の予防および／または治療に有用である。具体的には、例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移、動脈硬化等の予防および／または治療に有用である。
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
尚、ＮＭＲの結果については、構造的な特徴を示す値を選択して示す場合がある。
ＨＰＬＣの測定条件は、特に記載がない限り、以下の条件で測定を行なった。
使用したカラム：Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．
使用した流速：３ｍＬ／ｍｉｎ
使用した溶媒
Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
測定開始後０．５分間はＡ液とＢ液の混合比を９５／５に固定した。その後２．５分間でＡ液とＢ液の混合比を０／１００に直線的に変えた。その後０．５分間Ａ液とＢ液の混合比を０／１００に固定した。その後０．０１分間でＡ液とＢ液の混合比を９５／５に直線的に変えた。
参考例１：
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン
４−ピペリドン塩酸塩・一水和物（１５．３ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化ベンジルオキシカルボニル（２０．４ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸で中和し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２３．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）。
参考例２：
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（１−ブチルアミノ）ピペリジン・塩酸塩
参考例１で製造した化合物（５．０ｇ）とブチルアミン・塩酸塩（２．３４ｇ）の５０％メタノール水溶液（１０ｍＬ）を０℃で１５分間撹拌し、シアン化カリウム（１．４０ｇ）水（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加え、分液した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に４Ｎ−塩化水素・酢酸エチル溶液を加えて濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６．０７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。
参考例３：
１−ブチル−８−ベンジルオキシカルボニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
参考例２で製造した化合物（２．０ｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、シアン酸カリウム（９２２ｍｇ）水（２ｍＬ）溶液を室温で加え、５０℃で１時間撹拌し、氷冷水（１０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に３Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→２０：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
Ｍａｓｓ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋，３１６，２５４，２２４，９１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。
参考例４：
１−ブチル−３−イソブチル−８−ベンジルオキシカルボニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
参考例３で製造した化合物（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５３１ｍｇ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（６８６ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎクエン酸水溶液で中和し、水層を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１の混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６５８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
Ｍａｓｓ：ＡＰＣＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋，３７２，２８２；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１：
１−ブチル−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
参考例４で製造した化合物（６５０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液をアルゴン置換し、１０％パラジウム・炭素（６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素置換し、室温で２時間撹拌後、ろ過し、濃縮することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（４２９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：１）；
Ｍａｓｓ：ＡＰＣＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄｑ，Ｊ＝７．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ）１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓｅｐｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：
１−ブチル−３−イソブチル−８−（４−フェノキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
実施例１で製造した化合物（２８．１ｍｇ）の１％酢酸・Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、４−フェノキシベンズアルデヒド（２１．８ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．４ｍｇ）を順次加え、室温で８時間撹拌し、１０％酢酸・メタノール溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、予めメタノール（２ｍＬ×２回）、水（２ｍＬ×２回）、メタノール（２ｍＬ×２回）で順次洗浄したスルホン酸樹脂（Ｂｏｎｄｅｓｉｌ ＳＣＸ ４０μｍ、Ｖａｌｉａｎ社製、製品番号１２２１−３０２９、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）（１．２ｇ）に加えた。樹脂をメタノール（２ｍＬ×３回）で洗浄し、反応混合物を１０％トリエチルアミン・メタノール溶液（２ｍＬ×３回）で溶出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→２５：１）で精製し、４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液に溶解後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２（１）〜２（３）：
４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２（１）：
１−ブチル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５８−７．４４（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（２）：
１−ブチル−８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ）。
実施例２（３）：
１−ブチル−３−イソブチル−８−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１６（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．００（ｍ，３Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）。
実施例３：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−８−（４−フェノキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
１−ブロモ−２−メチルプロパンの代わりに相当するブロモメチルシクロヘキサンを用いて、参考例４→実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６９（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｍ，５Ｈ）。
実施例３（１）：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：
１，３，８−トリベンジル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ブチルアミン・塩酸塩の代わりにベンジルアミン・塩酸塩、１−ブロモ−２−メチルプロパンの代わりにブロモメチルベンゼン、４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４８（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４（１）〜４（５）：
ベンジルアミン・塩酸塩もしくはその代わりに１−フェニル−２−アミノエタン・塩酸塩、ブロモメチルベンゼンもしくはその代わりに相当するハロゲン化物、ベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例４（１）：
１，３−ジベンジル−８−［３−（メチルチオ）プロピル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４（２）：
３−ベンジル−８−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・二塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：０．５）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
実施例４（３）：
３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ６．３１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例４（４）：
３−（シクロブチルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８９（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４（５）：
３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８９（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５：
１−ブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
参考例４で製造した化合物の代わりに、参考例３で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６５−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例６：
１−ブチル−８−（４−フェノキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６（１）：
１−ブチル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例６と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ４．３８（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：
ベンジル４−［３−（４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１−ブチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ブチルカーバメート・塩酸塩
実施例５で製造した化合物（１５０ｍｇ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４２ｍｇ）、４−ベンジルオキシカルボニルアミノブタノールメタンスルホネート（５９５ｍｇ）を順次加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、分液した。水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１０：１）で精製し、４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解後、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物（２２９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．２５（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：
１−ブチル−３−イソブチル−８−（６−フェニルヘキシル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩
実施例１で製造した化合物（２８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド樹脂（アルゴノート社製、製品名ＰＳ−ＴｓＣｌ、製品番号８００２７６、１．２２ｍｍｏｌ／ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（１６４ｍｇ）と６−フェニルヘキサノール（３４５ｍｇ）から製造したスルホニル樹脂（１７５ｍｇ）を加え、７０℃で１８時間反応させ、ろ過した。樹脂をアセトニトリル（３ｍＬ×３回）で洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液を加え、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．１７（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
参考例５：
１−ブチル−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ−［４．５］デカン−２，４−ジオン
実施例５で製造した化合物（３２６ｍｇ）の水（３ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（１５４ｍｇ）およびｔ−ブチルジカーボネート（３４８ｍｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
参考例６：
１−ブチル−３−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル）−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
実施例５で製造した化合物の代わりに、参考例５で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４８（ｓ，９Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）。
実施例９：
ベンジル３−［１−ブチル−２，４−ジオキソ−８−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］プロピルカーバメート・塩酸塩
参考例６で製造した化合物を、２５％トリフルオロ酢酸・ジクロロメタン溶液に溶解し、室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を実施例１で製造した化合物の代わりとして、実施例８と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（クロロホルム：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：
メチル［（２Ｓ）−９−ベンジル−２−イソブチル−３，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル］アセテート
アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（１８９ｍｇ）のメタノール（１１ｍＬ）溶液に（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸（１５７ｍｇ）、メチルイソシアノアセテート（０．１１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→３０：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１９５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０（１）〜１０（４）：
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンもしくはその代わりに相当するピペリドン誘導体、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸もしくはその代わりに相当するアミノ酸誘導体、メチルイソシアノアセテートもしくはその代わりに相当するイソニトリル誘導体を用いて、実施例１０と同様の操作を行ない、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１０（１）：
（２Ｓ）−９−ベンジル−４−ブチル−２−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−３，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ３．５８（ｍ，１Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，９Ｈ）。
実施例１０（２）：
（２Ｓ）−４，９−ジベンジル−２−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−３，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８６（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０（３）：
（２Ｓ）−４，９−ジベンジル−２−（シクロヘキシルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−３，５−ジオン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０（４）：
Ｎ−［４−（４−｛［（２Ｓ）−４−ブチル−２−（シクロヘキシルメチル）−３，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］メチル｝フェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド・塩酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ４．３５（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：
（３Ｓ）−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェノキシベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン・二塩酸塩
（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−フェニルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ＷＯ０１／４０２２７号実施例４０（９０）に記載の化合物）（２１６ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ）を加え、氷冷下、酢酸（０．１２ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。反応混合物を７時間還流し、放冷後、水に注いだ。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物（８６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，７．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｑ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．１４（ｍ，１５Ｈ），１．１０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：
（３Ｓ）−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェノキシベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン・三塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム（７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液を氷冷し、（３Ｓ）−１−ブチル−２，５−ジオキソ−３−シクロヘキシルメチル−９−（４−フェニルオキシフェニルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン（ＷＯ０１／４０２２７号実施例４０（９０）に記載の化合物）（２１１ｍｇ）を加え、一晩還流した。反応混合物を放冷後、トリエタノールアミン（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、水（０．０８５ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→１９：１）で精製した。精製物を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物（１４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．１４（ｍ，１１Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８６−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３８−１．０６（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例７：
エチル（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）アセテート
６０％水素化ナトリウム（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、トリエチルホスホノアセテート（５．９ｍＬ）を加え１５分間撹拌した。Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を加え１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３：
８−ベンジル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
参考例７で製造した化合物（１．００ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン・一水和物（０．５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（０．５９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ １．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
実施例１４：
１−ブチル−８−ベンジル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・二塩酸塩
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１３で製造した化合物を用い、４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Ｍａｓｓ：ＡＰＣＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（クロロホルム：メタノール＝５：１）。
実施例１５：
１−ブチル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン・二塩酸塩
参考例４で製造した化合物の代わりに実施例１４で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１９（クロロホルム：メタノール＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６：
Ｎ−（４−｛４−［（１−ブチル−３−オキソ−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド・二塩酸塩
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１５で製造した化合物を用い、４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりにＮ−［４−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミドを用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９３−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
参考例８：
１−ベンジル−４−モルホリノエチルアミノカルボニル−４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−アミノベンゾイル））アミノピペリジン
（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸の代わりに２−アミノ安息香酸、ベンジルイソニトリルの代わりに４−（２−イソシアノエチル）−モルホリンを用いて実施例１０と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１７：
１’−ベンジル−４−ブチルスピロ［１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン］−２，５（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン・塩酸塩
参考例８で製造した化合物（１．７７ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、酢酸（５ｍＬ）を加え、１７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製し、４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、以下の物性値を有する本発明化合物（０．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．８７（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８：
４−ブチルスピロ［１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン］−２，５（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン・塩酸塩
参考例４で製造した化合物の代わりに実施例１７で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１２（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９：
Ｎ−（４−｛４−［（４−ブチル−２，５−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，４−ベンゾジアゼピン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェノキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド・塩酸塩
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１８で製造した化合物を用い、４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりにＮ−［４−（４−ホルミル−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミドを用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０（１）〜２０（８１）：
ブチルアミン・塩酸塩もしくはその代わりに相当するアミン誘導体、１−ブロモ−２−メチルプロパンもしくはその代わりに相当するハロゲン化物、４−フェノキシベンズアルデヒドもしくはその代わりに相当するアルデヒド誘導体を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２０（１）：
８−［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−イソブチル−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２）：
３−（シクロヘキシルメチル）−１−プロピル−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例２０（３）：
３−｛［３−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝ベンゾニトリル
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４）：
４−［３−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］ブタン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋，３０８。
実施例２０（５）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−（３−フェニルプロピル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−｛［４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロヘキシ−３−エン−１−イル］メチル｝−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（７）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（８）：
３−（シクロヘキシルメチル）−１−プロピル−８−［２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキシ−１−エン−１−イル）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．８９；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ，，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（９）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−（２−メトキシベンジル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１０）：
８−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１１）：
３−（シクロヘキシルメチル）−１−プロピル−８−（チエノ−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１２）：
８−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５１；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１３）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１４）：
１−ブチル−３−イソブチル−８−（キノリン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４４；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１５）：
８−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−ブチル−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４９；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１６）：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７１；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１７）：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−８−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，３３６。
実施例２０（１８）：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−８−（２−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６４；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（１９）：
３−ベンジル−８−（３−フェニルプロピル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２０）：
３−ベンジル−８−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２１）：
３−ベンジル−８−（２−エチルヘキシル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２２）：
３−ベンジル−８−（４−クロロベンジル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４６；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２８，４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２３）：
３−ベンジル−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３８；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２４）：
３−ベンジル−１−ブチル−８−｛［４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロヘキシ−３−エン−１−イル］メチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６６；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２５）：
３−ベンジル−１−ブチル−８−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２６）：
３−ベンジル−１−ブチル−８−（２−メトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５８；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２７）：
３−ベンジル−１−ブチル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋，２０３。
実施例２０（２８）：
３−ベンジル−８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−ブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（２９）：
１−ベンジル−３−イソブチル−８−（３−フェノキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．８０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３０）：
１−ベンジル−３−イソブチル−８−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロピル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．９３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３１）：
１−ベンジル−８−｛［４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロヘキシ−３−エン−１−イル］メチル｝−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６４；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３２）：
１−ベンジル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３３）：
１，３−ジベンジル−８−（３−メチルブチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３４）：
１，３−ジベンジル−８−（シクロプロピルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３５）：
１，３−ジベンジル−８−［３−（メチルチオ）プロピル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３６）：
１，３−ジベンジル−８−ブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３７）：
４−［（１，３−ジベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］フェニルボロン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（３８）：
１，３−ジベンジル−８−（５−ヒドロキシペンチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋，３５０。
実施例２０（３９）：
１，３−ジベンジル−８−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，６，８−トリオキサスピロ［ビシクロ［３．３．０］オクタン−７，１’−シクロヘキサン］−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６９；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｎａ）＋，５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４０）：
１，３−ジベンジル−８−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｎａ）＋，４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４１）：
Ｎ−｛４−［（１，３−ジベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）メチル］フェニル｝アセトアミド
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４２）：
１，３−ジベンジル−８−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５１；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４３）：
１，３−ジベンジル−８−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５１；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４４）：
１，３−ジベンジル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６６；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４５）：
１，３−ジベンジル−８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４６）：
３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４７）：
３−イソブチル−８−（３−メチルブチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６７；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４８）：
３−イソブチル−８−［３−（メチルチオ）プロピル］−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５８；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（４９）：
８−ブチル−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５０）：
８−［（２Ｅ）−３−（２−フリル）プロポ−２−エニル］−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６９；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５１）：
８−｛［４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）シクロヘキシ−３−エン−１−イル］メチル｝−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５２）：
８−（２−フリルメチル）−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５６；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５３）：
８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５４）：
３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．９５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５５）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−（シクロプロピルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５６）：
８−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．８２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５７）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−（５−ヒドロキシペンチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５８）：
３−（シクロヘキシルメチル）−８−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（５９）：
８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．９３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５２６（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６０）：
３−ベンジル−８−（シクロプロピルメチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５６；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６１）：
３−ベンジル−８−［３−（メチルチオ）プロピル］−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋，４１８。
実施例２０（６２）：
３−ベンジル−８−ブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６２；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６３）：
３−ベンジル−８−（５−ヒドロキシペンチル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４４；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，３６４。
実施例２０（６４）：
３−ベンジル−８−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３８；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６５）：
３−ベンジル−１−（２−フェニルエチル）−８−プロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６６）：
３−ベンジル−８−［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５３；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６７）：
３−ベンジル−８−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７５；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｎａ）＋，４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６８）：
３−（シクロヘキシルメチル）−１−フェニル−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．７１；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０（６９）：
１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８９（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２０（７０）：
３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．９０（ｓ，６Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０（７１）：
３−エチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８９（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０（７２）：
１−（２−フェニルエチル）−３−プロピル−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｎａ）＋，４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８８（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０（７３）：
３−ブチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８９（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０（７４）：
３−ペンチル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５４６（Ｍ＋Ｎａ）＋，５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８９（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０（７５）：
３−［（２Ｅ）−ブト−２−エニル］−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ５．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０（７６）：
３−ブト−３−エニル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ５．０１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０（７７）：
３−ブト−３−イニル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８５（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０（７８）：
３−ブト−２−イニル−１−（２−フェニルエチル）−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０（７９）：
３−イソブチル−８−（３−メトキシベンジル）−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．７９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０（８０）：
８−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０（８１）：
８−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−イソブチル−１−（２−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．８２（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１：
１−ベンジル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン・二塩酸塩
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（４．６ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、２−アミノベンズアミド（２．２ｇ）および濃塩酸（１ｍＬ）を加え一昼夜撹拌した。析出物をろ取し，以下の物性値を有する本発明化合物（３．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ２．０７−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
参考例９：
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデン］アセトニトリル
トリエチルホスホノアセテートの代わりにジエチル（シアノメチル）ホスホネートを用いて参考例７と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する表題化合物（１．７８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
参考例１０：
［１−ベンジル−４−（ブチルアミノ）ピペリジン−４−イル］アセトニトリル
参考例９で製造した化合物（７３１ｍｇ）に１−ブチルアミン（２１２ｍｇ）を加え、９０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を放冷後、濃縮し、以下の物性値を有する表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
参考例１１：
４−（２−アミノエチル）−１−ベンジル−Ｎ−ブチルピペリジン−４−アミン
水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液を氷冷し、参考例１０で製造した化合物（１４８ｍｇ）を加え、アルゴン下、０℃で２．５時間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を０℃で加え、６５℃で５分間撹拌した。反応混合物を放冷後、ろ過し、濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：５：１）；
参考例１２：
１−ベンジル−Ｎ−ブチル−４−｛２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン
参考例１１で製造した化合物（１１３ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、シクロヘキシルアルデヒド（４４ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。反応混合物をクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．９６；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３１５。
実施例２２：
９−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
参考例１２で製造した化合物のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。反応混合物に、トリホスゲン（３９ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した後に、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１００：１００：１）で精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７５（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９４（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８２３（２Ｍ＋Ｈ）＋，４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２（１）：
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−オキソ−９−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］プロピル｝カーバメート
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリドンを、１−ブチルアミンの代わりに１−プロピルアミンを、シクロヘキシルアルデヒドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カーバメートを用いて参考例７→参考例１０→参考例１１→参考例１２→実施例２２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．４０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
実施例２２で製造した化合物（２７．５ｍｇ）のエタノール溶液に、２０％水酸化パラジウム（ｗｅｔ，５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷後、セライト（商品名）を用いてろ過し、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８４（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：５：１）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２０；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ６４３（２Ｍ＋Ｈ）＋，３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４（１）〜２４（２）：
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例２３で製造した化合物を用い、４−フェノキシベンズアルデヒドもしくはその代わりに３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを用いて実施例２と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２４（１）：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−９−（４−フェノキシベンジル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋，１８３。
実施例２４（２）：
１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン・酢酸塩
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９１（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＦＡＢ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋，１８５。
実施例２５：
９−ベンジル−１−ブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
参考例１１で製造した化合物（４０６．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、カルボジイミダゾール（３３１．３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５６ｍＬ）を加え、アルゴン下、４０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２０７．５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６：
９−ベンジル−１−ブチル−３−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
実施例２５で製造した化合物（１１．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ，１．５４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（７．０３μＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（３．８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２−７．４４（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７：
９−ベンジル−１−ブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン−２−オン
実施例２５で製造した化合物（３５．８ｍｇ）のトルエン（３．４ｍＬ）溶液に、アルゴン下、４−クロロベンゾニトリル（１５．６１ｍｇ）およびナトリウム ｔ−ブトキシド（１６．３６ｍｇ）を加え撹拌し、さらにパラジウム ジアセテート（２５．４ｍｇ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４．７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８：
９−ベンジル−１，３−ジブチル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
参考例１１で製造した化合物（３７ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に、ブタナール（３０．２μＬ）、トリアセトキシホウ素ナトリウム（７０．７ｍｇ）および酢酸（０．３５ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃でトリホスゲン（４９．７ｍｇ）を加え３０分間撹拌し、０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物に水および炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（６．０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．７９−１．００（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．９４−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８（１）：
９−ベンジル−１−ブチル−３−シクロヘキシル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
ブタナールの代わりにシクロヘキサノンを用いて、実施例２８と同様の操作を行ない、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．７０（ｍ，１３Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ７９５（２Ｍ＋Ｈ）＋，３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１３：
ベンジル ４−メチレン−１−ピペリジンカルボキシレート
脱水ジメチルスルホキシド（１７６ｍＬ）中に水素化ナトリウム（１３．２ｇ）を加え、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を放冷し、１５℃でメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１１０．４ｇ）のジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）懸濁液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、ベンジル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（６０ｇ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水（２．５Ｌ）を加え、酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝９：１：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（５１．１ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１４：
ベンジル １−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
参考例１３で製造した化合物（５１．１ｇ）のクロロホルム（４５０ｍＬ）溶液に、リン酸水素二ナトリウム・１２水和物（９５．０ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物に、７０％ｍ−クロロ過安息香酸（６５．５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（０．５Ｌ）で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）で洗浄した後、乾燥し、濃縮することにより以下の物性値を有する表題化合物（５２．３ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１５：
ベンジル ４−［（ベンジルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
参考例１４で製造した化合物（４ｇ（０．１６ｍｏｌ））の２−プロパノール（５０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．３２ｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより以下の物性値を有する表題化合物（５．７ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１６：
ベンジル ４−｛［ベンジル（２−フルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
参考例１５で製造した化合物（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０℃以下で２−フルオロベンゾイルクロライド（２．４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水（６０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより以下の物性値を有する表題化合物（２．７ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９：
ベンジル ５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
参考例１６で製造した化合物（２．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．４５ｇ）を加え、２時間撹拌し、室温で４日間反応させた。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより以下の物性値を有する本発明化合物（１．５ｇ）を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９（１）〜２９（５）：
ベンジルアミンの代わりに相当するアミンを用いて、参考例１５→参考例１６→実施例２９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２９（１）：
ベンジル ５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９（２）：
ベンジル ５−オキソ−４−プロピル−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９（３）：
ベンジル ５−オキソ−４−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９（４）：
ベンジル ５−オキソ−４−（シクロヘキシルメチル）−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９（５）：
ベンジル ４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０：
４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
実施例２９で製造した化合物（３００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２０％パラジウム炭素（ｗｅｔ，６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物（２０９ｍｇ）を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０（１）〜３０（５）：
実施例２９で製造した化合物の代わりに実施例２９（１）〜２９（５）で製造した化合物を用いて、実施例３０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例３０（１）：
４−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０（２）：
４−プロピル−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０（３）：
４−シクロペンチル−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０（４）：
４−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０（５）：
４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１：
４−ベンジル−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
実施例３０で製造した化合物（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液に、３−フェニルプロパナール（０．０２ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＢＨ（ＯＡｃ）３（アルゴノート社製、製品番号８００４１５、ｌｏａｄｉｎｇ；２．２５ｍｍｏｌ／ｇ）（１３．３ｍｇ）を加え、終夜２５℃で撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）およびＰＳ−ＮＨＮＨ２（アルゴノート社製、製品番号８００２７２、ｌｏａｄｉｎｇ；３．６５ｍｍｏｌ／ｇ）（８．２ｍｇ）を加え、２５℃で終夜撹拌後、ろ過し、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，２６５；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４２。
実施例３１（１）〜３１（１１）：
実施例３１で製造した化合物の代わりに、実施例３０（１）〜３０（５）で製造した化合物を、３−フェニルプロパナールの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例３１（１）：
４−ベンジル−１’−（シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８０９（２Ｍ＋Ｈ）＋，４０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１。
実施例３１（２）：
４−ベンジル−１’−ヘプチル−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８４１（２Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ＋Ｈ）＋，２２５；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５１。
実施例３１（３）：
１’−（シクロペンチルメチル）−４−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８３７（２Ｍ＋Ｈ）＋，４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３４。
実施例３１（４）：
１’−ブチル−４−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ７８５（２Ｍ＋Ｈ）＋，３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２９。
実施例３１（５）：
４−｛［５−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］メチル｝ベンゾニトリル
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ９０３（２Ｍ＋Ｈ）＋，４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．３１。
実施例３１（６）：
４−シクロペンチル−１’−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ９６９（２Ｍ＋Ｈ）＋，４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，２０１，１８５；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２９。
実施例３１（７）：
４−シクロペンチル−１’−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８４１（２Ｍ＋Ｈ）＋，４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．２７。
実施例３１（８）：
４−（シクロヘキシルメチル）−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８９３（２Ｍ＋Ｈ）＋，４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．５１。
実施例３１（９）：
４−（シクロヘキシルメチル）−１’−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋，２０１，１８５；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４５。
実施例３１（１０）：
１’−ヘプチル−４−プロピル−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ７４５（２Ｍ＋Ｈ）＋，３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．４。
実施例３１（１１）：
４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１’−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋，２１８；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．０５。
実施例３２：
４−ベンジル−１’−（シクロペンチルカルボニル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−５−オン
実施例３０で製造した化合物（０．０１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．７ｍＬ）溶液に、シクロペンタンカルボニルクロライド（０．０２０ｍｍｏｌ）およびポリ（４−ビニルピリジン）（２％ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ、アルドリッチ社製、ＣＡＳ＃９０１７−４０−７）（５．３ｍｇ）を加え、終夜２５℃で撹拌した。反応混合物にＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（アルゴノート社製、製品番号８００２２９、ｌｏａｄｉｎｇ；４．３６ｍｍｏｌ／ｇ）（６．９ｍｇ）を加え、２５℃で終夜撹拌後、ろ過し、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８３７（２Ｍ＋Ｈ）＋，４１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．８２。
実施例３３：
４−ベンジル−Ｎ−シクロペンチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［１，４−ベンズオキサゼピン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
実施例３０で製造した化合物（０．０１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．７ｍＬ）溶液に、シクロペンチルイソシアナート（０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、終夜２５℃で撹拌した。反応混合物に、ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅ（アルゴノート社製、製品番号８００２２９、ｌｏａｄｉｎｇ；４．３６ｍｍｏｌ／ｇ）（６．９ｍｇ）を加え、２５℃で終夜撹拌後、ろ過し、濃縮することにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８６７（２Ｍ＋Ｈ）＋，４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．６９。
実施例３４：
９−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−２−チア−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，２−ジオキシド
参考例１２で製造した化合物（１８３．８ｍｇ）の無水ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２２ｍＬ）および塩化スルフリル（３５．１μＬ）を加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（０．９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９２（ｍ，７Ｈ），１．９８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１７：
２−（１−ベンジル−４−ピペリジニリデン）エタノール
参考例７で製造した化合物（７．１５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ，８８ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌した。メタノールを加え１時間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する表題化合物（５．２１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．１１−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
参考例１８：
２−（１−ベンジル−４−ピペリジニリデン）エチル ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
参考例１７で製造した化合物（４．９０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１８０ｍｇ）を加え１５分間撹拌後、トリクロロアセトニトリル（２．７０ｍＬ）を加え、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で中和後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（６．２５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
参考例１９：
Ｎ−（１−ベンジル−４−ビニル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリクロロアセタミド
参考例１９で製造した化合物（６．１０ｇ）のキシレン（１００ｍＬ）溶液を、１４０℃で１７時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（１．９４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３６６，３６４，３６２（Ｍ＋Ｈ）＋，２００。
参考例２０：
１−ベンジル−４−ビニル−４−ピペリジナミド
参考例１９で製造した化合物（１７０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
参考例２１：
１−ベンジル−Ｎ−ブチル−４−ビニル−４−ピペリジンアミン
参考例２０で製造した化合物（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、ブタナール（０．１０４ｍＬ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝５０：５：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（２６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．５１（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例２２：
Ｎ−（１−ベンジル−４−ビニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−ブチル−Ｎ’−（シクロヘキシルメチル）ウレア
シクロヘキシル酢酸（３００ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．２８７ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４９８ｍＬ）を加え、室温で１時間、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。ここに参考例２１で製造した化合物（２００ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ→酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１００：５：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６７（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７９（ｍ，７Ｈ），１．０６−１．４９（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．９４（ｍ，２Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４１２（Ｍ＋Ｈ）＋，２００。
実施例３５：
８−ベンジル−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
参考例２２で製造した化合物（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液にアルゴン下、０℃で水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，７．８ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールを０℃で加えた後、さらに濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，９Ｈ），１．０９−１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ８２３（２Ｍ＋Ｈ）＋，４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６：
３−（３−アミノプロピル）−９−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
実施例２２（１）で製造した化合物（１２．０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、４０℃で３日間撹拌した。６０℃に昇温後、メタノール（０．１ｍＬ）を加えて３時間撹拌した後、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（９．３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７：
フェニルメチル｛３−［２−オキソ−９−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−１，３，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル］プロピル｝カーバメート
実施例３６で製造した化合物（９．３ｍｇ）の水（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（１３．２２ｍｇ）およびベンジルオキシカルボニルクロリド（０．０１７８２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（６．３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．４０（ｍ，１０Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＭＡＬＤＩ（Ｐｏｓ．）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２３：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−１−ピペリジンカルボキシラート
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドンを用いて参考例７と同様の操作をし、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例２４：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチリデン）−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２３で製造した化合物（２４．４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｍヘキサン溶液，２２４ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応液を氷冷した１Ｎ塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する表題化合物（１９．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
参考例２５：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）オキシ］エチリデン｝−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２４で製造した化合物（１９．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，３７７ｍｇ）を加え３０分間撹拌後、トリクロロアセトニトリル（９．０３ｍＬ）を加え、０℃でさらに２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（２５．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
参考例２６：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（トリクロロアセチル）アミノ］−４−ビニル−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２５で製造した化合物（５．２０ｇ）のキシレン（１００ｍＬ）溶液を、１３０℃で１日間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（４．７７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．４６（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，９Ｈ）。
参考例２７：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−４−ビニル−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２６で製造した化合物（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、６０℃で７時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１００：１０：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
参考例２８：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブチルアミノ）−４−ビニル−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２７で製造した化合物（２．２３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ブタナール（０．９３３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ここに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．５０ｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（２．６０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例２９：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブチル｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−ビニル−１−ピペリジンカルボキシラート
シクロヘキシルイソシアナート（０．３５Ｍトルエン溶液，１０．１ｍＬ）に、参考例２８で製造した化合物（５００ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（６１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１１−１．３７（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８１−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
参考例３０：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［｛［アリル（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝（ブチル）アミノ］−４−ビニル−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２９で製造した化合物（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にアルゴン下、臭化アリル（１．０２ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，２３８ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。０℃で水を加えそのまま濃縮した。残渣に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、以下の物性値を有する表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．２８（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．８２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８：
ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−８−オキソ−３，７，９−トリアザスピロ［５．６］ドデカ−１１−エン−３−カルボキシラート
参考例３０で製造した化合物（１．０７ｇ）のジクロロメタン（２３２ｍＬ）溶液にアルゴン下、Ｇｒｕｂｂｓ’触媒（ベンジリデン［１，３−ビス（メシチレン）−２−イミダゾリジニリデン］トリシクロヘキシルホスフィン ルテニウム（ＩＶ） ジクロリド，７８７ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→６：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．８０（ｍ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９２−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，３７８。
実施例３９：
７−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−３，７，９−トリアザスピロ［５．６］ドデカ−１１−エン−８−オン
実施例３８で製造した化合物（１０８ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（３．０ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（８３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．０９−１．５２（ｍ，５Ｈ），０．８９−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋，２３５。
実施例４０：
７−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−３，７，９−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−８−オン
実施例３９で製造した化合物（２５ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（ｗｅｔ，５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒をセライト（商品名）でろ去後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．０７−１．４０（ｍ，７Ｈ），０．９１−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１：
３−ベンジル−７−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−３，７，９−トリアザスピロ［５．６］ドデカン−８−オン
実施例４０で製造した化合物（２２ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．０１３３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ここに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８ｍｇ）を加え、さらに４時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（７．８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．８８（ｍ，１０Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，９Ｈ），０．８７−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１（１）：
３−ベンジル−７−ブチル−９−（シクロヘキシルメチル）−３，７，９−トリアザスピロ［５．６］ドデカ−１１−エン−８−オン
実施例４０で製造した化合物の代わりに実施例３９で製造した化合物を用いて、実施例４１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．８３−１．００（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
Ｍａｓｓ：ＥＳＩ（Ｐｏｓ．，２０Ｖ）ｍ／ｚ ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例３１：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［ブチル（２−イソブチルアクリロイル）アミノ］−４−ビニル−１−ピペリジンカルボキシラート
参考例２８で製造した化合物（８５ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）および２−クロロカルボニル−４−メチル−１−ペンテン（６７ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、メタノール（０．１０ｍＬ）を加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．２２（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１２−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２：
ｔｅｒｔ−ブチル １−ブチル−３−イソブチル−２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート
参考例３１で製造した化合物（６３ｍｇ）のトルエン（６．４ｍＬ）溶液にＧｒｕｂｂｓ’触媒（ベンジリデン［１，３−ビス（メシチレン）−２−イミダゾリジニリデン］トリシクロヘキシルホスフィン ルテニウム（ＩＶ） ジクロリド，６８ｍｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４３：
１−ブチル−３−イソブチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン・塩酸塩
実施例３８で製造した化合物の代わりに実施例４２で製造した化合物を用いて、実施例３９と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．９８（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４４：
８−ベンジル−１−ブチル−３−イソブチル−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン
実施例４０で製造した化合物の代わりに実施例４３で製造した化合物を用いて、実施例４１と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
生物学的実施例：
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＣＣＲ５拮抗活性またはＣＣＲ２拮抗活性を有することは、例えば、以下の実験で証明された。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示す。
［実験方法］
（１）ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離
ヒト胎盤ｃＤＮＡは、Ｍａｒａｔｈｏｎ ｃＤＮＡ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて作製した。ＰＣＲプライマーであるｈＣＣＲ５ＸｂａＩ−Ｆ１：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＴＣＣＧＴＴＣＣＣＣＴＡＣＡＡＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１）およびｈＣＣＲ５ＸｂａＩ−Ｒ１：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＣＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＧＴＣＡＣＣＡ−３’（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋ Ｕ５４９９４の配列に基き設計した。
ヒト胎盤ｃＤＮＡを鋳型として、Ｅｘ Ｔａｑ（Ｔａｋａｒａ）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９５℃で３０秒、６０℃で４５秒、７２度で１分］×３５回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて製し、制限酵素ＸｂａＩで切断した。切断した断片を、発現ベクターｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒにＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｋｉｔ Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５ａに形質転換した。このプラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。
（２）ＣＨＯ細胞の培養
ＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）含有）を用いて培養した。また、形質導入した細胞は、前記にブラストサイジン（５ｍｇ／ｍｌ）を添加し、培養した。
（３）ＣＨＯ細胞への形質導入
ＤＭＲＩＥ−Ｃ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を用いて、プラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５をＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞に形質導入した。４８時間後、５ｍｇ／ｍｌのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
（４）ＲＡＮＴＥＳとＣＣＲ５の結合（ＲＡＮＴＥＳのＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験
樹立したヒトＣＣＲ５安定過剰発現ＣＨＯ細胞（ＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞）を、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地およびＦＢＳ（１０％）に懸濁し、９６穴プレートに３．０×１０６細胞／穴となるように巻き込んだ。３７℃で１日培養した後、培養上清を除去して、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地（Ｆｕｒａ−２ＡＭ（５μＭ）、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）含有）を８０μｌ／穴添加し、遮光状態で、３７℃で１時間インキュベートした。１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で２回洗浄した後、同溶液を１００μｌ／穴添加した。このＦｕｒａ−２ＡＭを取り込んだＣＣＲ５／ＣＨＯ細胞に対して、試験化合物を添加後３分経過時に、１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）溶液で希釈した組み換えヒトＲＡＮＴＥＳ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を、最終濃度１０ｎＭ添加した。ヒトＲＡＮＴＥＳによって誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の一過性上昇を、９６穴用Ｃａ２＋検出器（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
Figure 2004092169
Ｅｃ：ＲＡＮＴＥＳによるＣａ２＋一過性上昇の測定値
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＲＡＮＴＥＳによるＣａ２＋一過性上昇の測定値
その結果、本発明化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害を示した。
（５）ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合（ＭＣＰ−１のＣａイオン一過性上昇誘導活性）に対する阻害実験
ヒトＣＣＲ２を発現している細胞、例えばヒト単球細胞株ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＴＩＢ−２０２）をＦＢＳ（１０％）、Ｆｕｒａ２−ＡＭ（５μＭ）、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）を含むＲＰＭＩ１６４０培地に５．０×１０６細胞／ｍｌとなるように懸濁し、遮光した状態で、３７℃で３０分間保温した。４〜８倍の１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）／Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）を添加し、遮光した状態で、さらに３７℃で３０分間保温した。１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）／Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）溶液で細胞を洗浄した後、同溶液で２．０×１０６細胞／ｍｌに再懸濁し、９６穴プレートに１００μｌ添加した。試験化合物溶液を添加後、３分経過時に１×Ｈａｎｋｓ／ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ；ｐＨ７．４）／Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）で希釈した組換えヒトＭＣＰ−１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を最終濃度３０ｎＭ添加した。ヒトＭＣＰ−１により誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の一過性上昇を９６穴用Ｃａ２＋検出機（浜松ホトニクス）を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％）を以下の計算式により算出した。
Figure 2004092169
Ｅｃ：ＭＣＰ−１によるＣａ２＋一過性上昇の測定値、
Ｅａ：試験化合物を添加した時のＭＣＰ−１によるＣａ２＋一過性上昇の測定値。
その結果、本発明化合物は、ＭＣＰ−１とＣＣＲ２の結合を阻害した。例えば、実施例３７で製造した化合物は、１０μＭで５０％以上の阻害を示した。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
１−ブチル−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（５．０ｋｇ）；カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（０．２ｋｇ）；ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（０．１ｋｇ）；微結晶セルロース（４．７ｋｇ）。
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
１−ブチル−３−イソブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２．０ｋｇ）；マンニトール（２０ｋｇ）；蒸留水（５００Ｌ）。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、安全で低毒性であるので、医薬品原薬として利用可能であり、また、ケモカイン拮抗作用を有するので、各種炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の免疫疾患またはＨＩＶ感染の予防および／または治療に有用である。
【配列表】
Figure 2004092169

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2004092169
    ［式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ａは置換基を有していてもよい５〜８員の環状基（ただし、３位でスピロ結合した２，５−ジケトピペラジンを除く。）を表わし、環Ａはさらに環Ｂと縮合していてもよく、環Ｂは置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環を表わす。］
    で示されるスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  2. 環Ａが、置換基を有していてもよい５〜８員の複素環である請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  3. 環Ａが、置換基を有していてもよい５〜８員の含窒素複素環である請求の範囲２記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  4. 環Ａが、
    Figure 2004092169
    Figure 2004092169
    ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、Ｒ３とＲ４は一緒になって、
    Figure 2004092169
    （基中、Ｑ１およびＱ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。）を表わし、環Ｂは置換基を有していてもよい３〜８員の単環式炭素環または複素環を表わす。ただし、環Ａが、
    Figure 2004092169
    Figure 2004092169
    る。］
    で示される請求の範囲３記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  5. 環Ａが、
    Figure 2004092169
    ［式中、全ての記号は請求の範囲４の記載と同じ意味を表わす。］
    で示される請求の範囲４記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  6. 環Ａが、
    Figure 2004092169
    ［式中、ＮＡは窒素原子を表わし、ＲＮＡは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わし、ＡＡは、
    Figure 2004092169
    （式中、矢印は、ＮＡと結合可能な位置を表わし、ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わすか、ＲＡ２およびＲＡ３は一緒になって、
    Figure 2004092169
    （基中、ＱＡ１およびＱＡ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。ただし、ＱＡ１およびＱＡ２の少なくとも一方は、水素原子を表わさないものとする。）を表す。］
    で示される請求の範囲３記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  7. Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１〜１０の脂肪族炭化水素基である請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  8. Ｒ１が、置換基を有していてもよい５〜１０員の単環または二環式の環状基である請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  9. Ｒ１が、置換基を有していてもよい３〜１０員の単環または二環式の環状基によって置換された炭素数１〜６のアルキル基である請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
  10. 請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  11. ケモカイン受容体拮抗剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
  12. ケモカイン受容体がＣＣＲ５である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
  13. ヒト免疫不全ウィルス感染の予防および／または治療剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
  14. 後天性免疫不全症候群の予防および／または治療剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
  15. 後天性免疫不全症候群の病態進行抑制剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
  16. ケモカイン受容体がＣＣＲ２である請求の範囲１１記載の医薬組成物。
  17. 動脈硬化または腎症の予防および／または治療剤である請求の範囲１０記載の医薬組成物。
  18. 請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、プロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬および／またはケモカイン阻害薬から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
  19. 請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＣＣＲ５またはＣＣＲ２に起因する疾患の予防および／または治療方法。
  20. ＣＣＲ５またはＣＣＲ２に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１記載のスピロピペリジン化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その四級アンモニウム塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
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