MXPA01011116A

MXPA01011116A - Terapia de hiv de combinacion de antagonista ccr5 - interferon alfa pegilado.

Info

Publication number: MXPA01011116A
Application number: MXPA01011116A
Authority: MX
Inventors: Mark A Laughlin
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-01
Publication date: 2002-06-04
Also published as: CA2365900A1; AU4681500A; WO2000066141A3; HUP0202734A2; PT1175224E; ZA200108870B; AR023824A1; EP1175224A2; TWI289454B; DE60018273D1; ATE289516T1; WO2000066141A2; BR0010593A; HK1039278B; CN1349408A; NO20015367D0; JP2002543144A; PE20010283A1; EP1175224B1; NO328679B1

Abstract

Se describe el uso de un interferon-alfa pegilado, y el antagonista CCR5, adicionalmente en asociacion con por lo menos uno de ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida sola o en combinacion con una terapia de droga anti HIV-1, por ejemplo HAART, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones de HIV-1 asi como tambien infecciones de HIV-1 como asi tambien co-infecciones de HIV-1 y HCV en pacientes adultos y pediatricos que no han sido sometidos a tratamiento, asi como tambien pacientes adultos y pediatricos que han experimentado tratamiento.

Description

TERAPIA DE HIV DE COMBINACIÓN DE ANTAGONISTA CCR5 - INTERFERON ALFA PEGILADO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un antagonista CCR5 y un interferon-alfa pegilado para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por HIV-1 así como también para co- infecciones de HIV-1 y HCV en pacientes. El tratamiento involucra administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de interferon alfa pegilado en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista CCR5 suficiente para disminuir el HIV-1 -ARN La crisis mundial de salud causada por Virus -1 de Inmunodeficiencia Humana ("HIV-1"), que es el agente causante del Síndrome de Inmupodeficiepcia adquirida (SIDA), es incuestionable y aunque recientes avances en las terapias con drogas han tenido éxito en hacer más lenta la progresión del SIDA, existe aún la necesidad de encontrar un medio menos costoso como más eficiente y más seguro para controlar el virus. Se ha informado que el gen CCR5 juega up rol en la resistencia a la infección causada por HIV. La infección de HIV comienza por la adhesión del virus a una membrana celular objetiva a través de la interacción con el receptor celular CD4 y una segunda molécula co-receptora secundaria de quemoquina, y prosigue por la réplica y designación de las células infectadas a través de la sangre y otros tejidos. Existen varios receptores de quemoquina, pero para el HIV macrófago- trópico, considerado como la cepa patogénica primordial que se replica in vivo en las primeras etapas de la infección, el principal receptor de quemoquipa requerido para la entrada de HIV en la célula es el CCR5. Por lo tanto, la interferencia con la interacción entre el receptor viral CCR5 y el HIV pueden bloquear la entrada de HIV en la célula. La presente invención se refiere al uso de pequeñas moléculas que son antagonistas de CCR5 en asociación con interferon-alfa pegilado para tratar pacientes que tienen infecciones de HIV-1. A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotheraoy. 9:187-203 (1998) describe tratamientos clínicos corrientes de infecciones de HIV-1 en el hombre que incluyen por lo menos combinaciones de triple drogas o las denominadas Terapia Antirretrovirales Altamente Activa ("HAART"); HAART involucra varias combinaciones de inhibidores de transcriptasa inversa nucleocídica ("NRTI"), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleocídica ("NNRTI") e inhibidores de proteasa HIV ("Pl"). En pacientes cumplidores que no han tomado drogas, el HAART es eficaz para reducir la mortalidad y la progresión de HIV-1 a SIDA. Sin embargo, estas terapias con multidrogas no eliminan el HIV-1 y el tratamiento a largo término usualmente da como resultado resistencia a las multidrogas. El desarrollo de nuevas terapias con drogas para proveer mejor tratamiento con HIV-1 sigue siendo una prioridad.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención provee el uso de antagonistas CCR5 y un ipterferop-alfa pegilado para la preparación de up medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por HIV-1 en pacientes. ?_a presente invención provee también el uso de un interferón-alfa pegilado y un antagonista CCR5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones de HIV-1 en pacientes en los cuales el antagonista CCR5 está representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV: * * i i tea* o una sal farmacéuticamente aceptable de I o II o lll o IV: donde los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula 10 estructural I X es -C(R13)2-, -C(R,3)(R19)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((C,-Cß)alquilo)-, OR3 CH2-(C C5)alqu?lo-R3 OR4 0-(C?-Cß)alqu¡lo CH-(C,-C5)alqu?lo I I I I I l l — CR13— , _CR13— _c- — CR1J— 20 0-C(0)-(C1-C6)alqu?lo 0-C(0)-0-(C?-C3)alqu?lo 0-C(0)-NH-(d-Cs)alq uno -^R13— -CR1 J— — CR 13 0-C(0)-N((C?-C3)alqu?lo)2 NR5-C(0)-(C,-C6)alqu?lo — CR13— , - R13— NR3-C(0)-0-(C?-C6)alqu?lo NR5-C(0)-NH-(C?-C6)alqu?lo I I — R13— , ^ R13— NR5-C(0)-N-((C?-C3)alquilo)2 C(0)-(C,-C5)alqu?!o — CR13— , o — — R es R6-fenilo, R6-pirid¡lo, R6-tiofenilo o R6-paftilo; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß o alquenilo C2-Ce; R2 es R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-heteroarilo substituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óxido de heteroarilo substituido de 6 miembros; R10, R1 1-heteroar?lo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorenilo; heteroarilo difenilmetilo R3 es R5-fenilo, Rs-heteroarilo o R6-naftilo; R4 es hidrógeno, alquilo C?-C6, flúor-alquilo C?-C6, ciclopropilmetilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(C?-C3)alquilo, -CH2C(O)-O-(C?-C6)alqu?lo, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)-NH(C?-Cß)alqu¡lo o -CH2C(O)-N((C?-C6)alqu?lo)2; R5 y R1 1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(C?-C6); 1 i 'f 1 ^^j^« M^ -k*ü--•L'- MM - - • ' . .. -^-» R6 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cs, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3S02-, CF3SO2-, R14-fenilo, R14-bencilo, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(C?-Cß alquilo), -NHCO(C?-C6 alquilo), -NHSO2(C?-C6 O alquilo), heteroarilo de 5 miembros y — X , donde X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-Cß)alquilo, halógeno, -NR20R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3; R9 es R7, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH(cloro-(C?-C5)alquilo), -NHCONH((C3-C,0)-cicloalquilo(C?-C6)alqu?lo, -NHCO(C?-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C3)alqu¡lo)2, -NHSO2(d-C6)alquilo, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C?-C5)alquilo, C3-C?0 cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(C?-C6)alquilo, -OSO2(C?-C6)alquilo, -OSO2CF3, hidroxi(C?-C6)alquilo, -CON R20R21, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C?-C6)alquilo, -CO2R20, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R10 es (C?-C6)alquilo, -NH2 o R12-fep?lo; R12 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-C6)alquilo, -CF3, -CO2R2o, -CN, (C?-Cß)alcoxi y halógeno; R13, R14, R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alqu¡lo(C?-C6); ^¿^¿^^^^^ ^^^^^^^^ ^^g^Éífe R17 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C5 o R1 ' y R18 conjuntamente son el grupo alquilepo C2-C5 y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono, R19 es R6-fenilo, R6-heteroaplo, Rs-naft?lo, acloalquilo C3~C?0, (C3-C10 cicloalquil(C?-C3)alqu?lo o (C?-Cs)alcox?(C? -C6)alqu?lo; R20, R21 y R22 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci-Ce; y R23 es alquilo C?-C6 o fenilo. y donde los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural II: » o una sal farmacéuticamente de los mismos, en los cuales 1 ) Xa es -C(R 3)2-, -C(R13)(R19)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((C1-C6)alquilo)- OR3 CHríd-CsJalquilo-R3 ÑOR4 0-(C?-Cß)alqu?lo CH-(C?-C6)alqu?lo R 31, 3J— , — CR 13 R 13 ^^^ ^^j&ife^ ''•' -' '" ' '^' C-C(OHC,-C6)alqu?lo 0-C(0)-0-(C,-C6)alqu¡lo 0-C(0)-NH-(C;-C6)alquilo ) ' 3 R — , -^R13— , _CR'3— 5 0-C(0)-N((C1-Ce)alqu?lo)2 NR5-C(OHC-C3)alqu¡lo I 13- , -CR13- NRs-C(O)-0-(C,-C5)alqu?lo NR5-C(0)-NH-(C?-Cß)alqu¡lo -CR13— -^R13_ 10 NR5-C(0)-N-((C,-Cs)alqu?lo)2 CfOHd-CsJalquilo -CR13- , o - - Ra es RSa-fepilo, R6a-piridilo, RSa-tiofepilo, R6-naftilo; R1 es hidrógeno, alquilo C?-Cß o alquenilo C2-Ce; 15 R2 es R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-heteroarilo sustituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R10, R11-heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo, fluorenilo; heteroarilo . difenilmetilo R es R -fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazipilo o tiazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo d-Cß, flúor-alquilo C,-C3, ciclopropilmetilo; -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(C1-C6)alquilo, -CH2C(O)-0-(C1-C6)alquilo, CH2C(O)NH2, -CH2C(0)-NH(C?-C6)alquilo o -CH2C(O)-N((C1-C6)alquilo)2; R5 y R1 1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Cß ); R6a representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, CF30-. -CN, -CF3SO2-, R' 2- fenilo, O 10 ? -NHCOCF3), heteroaplo de 5 miembros y ~~ N , donde X es -O-, -NH- o - N(CH3)- R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en RSa y CH3SO2-; R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-Cß)alquilo, halógeno, -NR20R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3; 15 R9 es R7, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R2°)CONR21R22, - NHCONH(cloro-(C?-C6)alquilo), -NHCONH((C3-C?o)-cicloalquilo(C?-C6)alquilo, - NHCO(C?-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alqu¡lo)2, -NHSO2(d- C6)alquilo, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C1-C6)alquilo, C3-C10 cicloalquilo, -SR23, -SOR23, SO2R23, -SO2NH(C?-C3)alquilo, -OSO2(C?-C6)alqu¡lo, -OSO2CF3, hidrox?(C 20 C6)alquilo, -CON R20R21, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(C?-C6)alqu¡lo, -CO2R20, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R10 es (C?-Cß)alquilo, -NH2 o R12-fenilo; * .*. ¿ -*,Á ?..,. * l*ás,t.*s ^.--l ^..

R12 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-Cd)alqu?lo, -CF3, -CO2R20, -CN, (C?-C6)alcox? y halógeno R13, R14 R15 y R1 S están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y (Ci-Cßjalquilo, R17 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-Cs, o R17 y R18 conjuntamente son up grupo alquileno C2-C5 y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono R19 es R6-fen?lo, R6-heteroar?lo, Rs-naft?lo, cicloalquilo C6-C?o, (C3- 10 C?o)c?cloalqu?lo, (C?-Ce)alqu?lo o (C?-C6)alcox?(C?-C6)alqu?lo, R20, R21 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci-Ce, y R23 es alquilo C?-C6 o fenilo, o (2) Xa es - C(R13)(R19)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((C,-C6)alqu?lo)-, 15 OR3 CH2-(C1-C5)alqu?lo-R3 NOR4a 0-C(0)-(C?-C6)alqu?lo ^ R 13 — CR13— — CR 13 0-C(0)-(C,-C6)alqu?lo O-C(0)-NH-(C?-C3)alqu?lo 13 20 — CR 13 — CR 0-C(0)-N((C?-C5)alqu?lo)2 NR5-C(0)-(C?-Cs)alqu?lo — CR ' 3 -^:R13— NR5-C(0)-0-(C,-C5)alquilo NR5-C(0)-NH-(C1-C3)alquilo ! | — CR13— , — CR13— NRs-C(0)-N-((C,-C6)alqu?lo)2 C(0)-(C?-C6)alqu?lo I I — CR13— , o —N— Ra es RSb-fenilo, R6 -pipdilo o R6b-tiofenilo; R4a es flúor-Ci-Ce-alquilo, ciclopropilmetilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2-0-(d- C5)alquilo, -CH2C(O)-O-(d-C6)alqu?lo, -CH2C(O)-(C?-C6)alquilo, -CH2C(O)NH2, CH2C(O)-NH-(C?-C6)alquilo, o -CH2C(O)-N((d-C6)alquilo)2; R6 es CH3SO2-; y R\ R2, R3, R5, R14, R15, R16 y R19 son tal como se han definido en II (1 ). y donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural lll: R es R8-fepilo, R8-piridilo, R8-tiofenilo o R -naftilo; R1 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R2 es R9, R10, R1 1-fenilo; R9, R10, R11-heteroarilo de 6 miembros substituido; R9, R10, R1 1-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R12, R13-heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorepilo; j >¡ ^^ ^.A.Í^^?..,, U .c . ^ - ... ,..., ** .„„^. ^^^^aateafcaüs heteroarilo difenilmetiio R3 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi (d-C6) alquilo (d-C6), cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C?o (C1-C5) alquilo, R8-fenilo, R8-fenil (d-C6) alquilo, R3- naftilo, R8-naftilo (C?-C6) alquilo, R8-heteroarilo, o R8-heteroarilo(C?-C6) alquilo; R4, R5, R7 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alqu¡lo-(d-C6); R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-CT; 10 R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fepilo, R14-bencilo, "NH2' -NHCOCF3, -NHCONH(C?-C3 alquilo), -NHCO(d-C6 alquilo), -NHSO2(C?-C6 O ? alquilo), heteroariio de 5 miembros y N , donde X es -O-, -NH- o -N(CHa)-; R9 y R10 están independientemente seleccionados del grupo que consiste 20 en (C?-C5)alquilo, halógeno, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3 y - Si(CH3)3; R11 es R9, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R17)CONR18R19, - ¡¡ ¿¡uáü¿&í .*Áí* ,t.^ t t-f, - : . l ntJf- .?--, ?it> vi i 1 -i ^^t^— — ^^ti^,^¿^^M>i^^tÉ|Mta,i^— ^i^Ütá*^* NHCONH(cloro-(C?-C6)alquilo), -NHCONH((C3-d)-cicloalquilo(C?-C6)alqu?lo, - NHCO(C?-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHSO2N((d-C6)alquilo)2, -NHSO:(C?- C6)alquilo, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(d-C6)alqu?lo, C3-C?0 cicloalquilo. -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(C?-C6)alquilo, -OSO2(C?-C6)alquilo, -OS02CF3, h?drox?(C?- C6)alqu?lo, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(d-C5)alqu¡lo, -CO2R17, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R12 es (C?-C6)alquilo, -NH2 o R14-fenilo; R14 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-Ce)alquilo, -CF3, -CO2R17, -CN, (C?-C6)alcox¡ y halógeno; R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 o R15 y R16 conjuntamente son el grupo alquileno C2- C5 y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; R16, R17, y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(C?-Cs); y R20 es alquilo C?-C6 o fepilo; y donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural IV: o na sal farmacéuticamente del mismo, en los cuales i -. . *. -¡f* ^..r - ,.1^ , - , . - ,„ , , , .,|^<MM^^|^M>MM^^^^^^^^rfH¿|aa^ (1 ) Ra es R8a-fenilo, R8 -piridilo, R8 -tiofenilo o R8-paftilo; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 es R9, R10, R11-fenilo; R9, R10, R11-heteroarilo de 6 miembros substituido, R9, R10, R1 1-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R12, R13-heteroaplo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorepilo; heteroarilo 10 difepilmetilo R3 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi (C1-C6) alquilo (d-Ce), cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C?o alquilo(C?-C6), R8-fenilo, R8-fenil (d-C6) alquilo, R8- naftilo, R8-naftilo (d-C6) alquilo, R8-heteroarilo, o R8-heteroarilo(C?-C6) alquilo; R4, Rs, R7 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que 15 consiste en hidrógeno y (C?-C6)-alquilo; Rd es hidrógeno, alquilo C?-C6 o alquenilo C2-Cß; R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cß, alcoxi d-Cß, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenilo, R14-bepcilo, 20 'NH2. -NHCOCF3, -NHCONH(C,-C6 alquilo), -NHCO(C?-C6 alquilo), -NHSO2(C?-C6 ?*?MiÍMM?¡ t . . ^t ?^a. . » ... .^... ... . , • . ... ^» . . n^iy o u alquilo), heteroarilo de 5 miembros y — N X , donde X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; R3a representa de 1 a 3 substituyeptes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, - CF3-, CH3O-, -CN, CF3SO2- 0 _ A R14-fep?lo, -NHCOCF3, heteroaplo de 5 miembros y N , donde X es tal como se ha definido más arriba; R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, - CF3-, CH3O-, CH3C(O)-, -CN, CF3SO2-, R14-bencilo, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), < X , o -NHCOCF3, heteroarilo de 5 miembros y — N^? , donde X es tal como se ha definido más arriba; R9 y R10 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-Cß)alquilo, halógeno, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3 y -Si(CH3)3; R11 es R9, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pipdilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(cloro-(C?-C6)alquilo), -NHCONH((C3-C?)-cicloalqu?lo(C?-C6)alquilo, -NHCO(d-C3)alquilo, -NHCOCF3, -NHSO2N((C?-C6)alquilo)2l -NHSO2(d-C6)álqu?lo, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(C?-C6)alqu?lo, C3-C?o cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(C?-C5)alquilo, -OSO2(d-C5)alquilo, -OSO2CF3, h?droxi(C?- C6)alqu?lo, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(d-C6)alquilo, -C02R17, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R12 es (C?-C6)alqu?lo, -NH2 o R1 -fep?lo; R14 representa de 1 a 3 substituyeptes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (d-C6)alqu?lo, -CF3, -C02R?7, -CN, (C?-C6)alcoxi y halógeno; R15 y R15 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-d; o R15 y R1 S conjuntamente son el grupo alquileno C2- Cs y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos 10 de carbono; R17, R18, y R19 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(C?-C6); y R20 es alquilo C?-C3 o fenilo; o (2) Ra es R8-fepilo, R8-piridilo o R8-tiofenilo; 15 heteroarilo R2 es fluorenilo, difenilmetilo, y R1, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son tal como se han definido en IV (1 ). 20 Se prefieren los compuestos de la fórmula I en los cuales R es R6 -fenilo, especialmente aquellos en los cuales R6 es un sustituyente único y especialmente aquellos en los que el substituyente R6 está en la posición 4. Asimismo, se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R13, R14, R15 y R1d son cada uno, hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. Asimismo se prefieren los * ?jSÉ?áa¿ÉpMßAl . , * .? ..t l&A.? . ! . «JfaL..-, * - ... .... - . -*^i*?^*-. ^ *^^ *^*. ^_ , ^_^¡M_j^j,J¡ compuestos de la fórmula I en los cuales X es -CHOR3, -C(R13)(R19)- o -C(=NOR4)-; una definición preferida para R3 es piridilo especialmente 2-p?pdilo, una definición preferida para R4 es (d-C6)alqu?lo, especialmente metilo, etilo o isopropilo, una definición preferida para R13 es hidrógeno y una definición 5 preferida para R19 es Rs-fenilo. Para los compuestos de la fórmula I, R1 es preferiblemente (C?-C6)alquilo, especialmente metilo. En los compuestos de fórmula I, R2 es preferiblemente R7, R8, R9-fen?lo, R7, R8, R9-piridilo o un N-óxido del mismo o R7, R8, R9-pirimidilo. Cuando R2 es pipdilo, es preferiblemente es 3- o 4- piridilo, y cuando es pirimidilo, es preferiblemente es 5-pirimidilo. Los substituyentes R7 y R8 están preferiblemente 10 unidos a los miembros del anillo de carbono adyacentes al carbono que une el anillo al resto de la molécula y el substituyente R9 puede estar ur*tdo a cualquiera de los miembros del anillo de carbono no sustituido remanentes, por ejemplo, tal como se muestra en las estructuras siguientes: Los substituyentes R7 y R8 preferidos son: (d-C6)alqu¡lo, especialmente metilo; halógeno, especialmente cloro; y -NH2; un substituyente R9 preferido es 20 hidrógeno.

Se prefieren los compuestos de fórmula 11(1 ) en los cuales Ra es R6a-fenilo especialmente aquellos en los que R6a es un substituyente único, y especialmente aquellos en los cuales el substituyente R6a está en posición 4. Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula 11(1 ) en los cuales Xa es -CHOR3, - C(R13)(R19)- o -C(=NOR4)-, una definición preferida para R3 es piridilo. especialmente 2-piridilo, una definición preferida para R4 es (d-Cß)alquilo, especialmente metilo, etilo o isopropilo, una definición preferida para R13 es hidrógeno, y una definición preferida para R19 es Rd-fenilo. Para los compuestos de la fórmula 11(1 ), R1 es preferiblemente (d-Cs)alquilo, especialmente metilo Asimismo, para los compuestos de la fórmula 11(1 ), R14, R15 y R16 son preferiblemente hidrógeno. Se prefieren los compuestos de fórmula ll(2) en los cuales Ra es R5b-fenilo especialmente aquellos en los que RSb es un substituyente único, y especialmente aquellos en los cuales el substituyepte R6b está en posición 4. Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula ll(2) en los cuales Xa es -CHOR3, -C(R13)(R19)- o -C(=NOR4a)-; una definición preferida para R3 es piridilo, especialmente 2-piridilo, definiciones preferidas para R43 son ciclopropilmetilo y trifluoretilo, una definición preferida para R13 es hidrógeno, y una definición preferida para R19 es R6-fenilo. Para los compuestos de la fórmula 11(1 ), R1 es preferiblemente (C?-C6)alquilo, especialmente metilo. Para los compuestos de la fórmula ll(2), R1 es preferiblemente ((C?-C6)alquilo, especialmente metilo, Asimismo para los compuestos de la fórmula ll(2) R14, R15 y R16 son preferiblemente hidrógeno. En los compuestos de fórmula 11(1 ) y (2), R2 es preferiblemente R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-pipdilo o un N-óxido de los mismos; o R7, R8, R9-pirimidilo. Cuando R2 es piridilo, preferiblemente es 3- o 4- piridilo y cuando es pirimidilo, es preferiblemente 5-pirimidilo. Los substituyentes R7 y R8 están preferiblemente unidos a los miembros del anillo de carbono adyacentes al carbono que une al anillo al resto de la molécula y el substituyente R9 puede estar unido a cualquiera de ' los miembros de anillo de carbono remanentes no sustituidos tal como se , .k,-t?é.. Á,.* , . : Aéu*. . . *** . . ,. -*M* * * *-** - - ~ . . . . . ¿áMBafeiO muestra precedentemente para los compuestos de fórmula I. Los substituyeptes R7 y R8 preferidos para los compuestos de fórmula II son: (Ci-Cßjalquilo, especialmente metilo; halógeno, especialmente cloro; y -NH2; siendo un substituyente R9 preferido el hidrógeno. Se prefieren los compuestos de la fórmula lll en los cuales R es R8-fen?lo o R8-naftilo, especialmente aquellos en los cuales R3 es un substituyente único, y especialmente aquellos en los que el substituyente R8 está en posición 4. Para R8-fenilo, los subsituyentes R8 preferidos son -CF3, -OCF3, CH3CO, CH3C(=NOCH3)-, Br y I. Para R8-naftilo, R8 es preferiblemente alcoxi C?-C6, Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula lll en los cuales R3 es hidrógeno, (C?-C6)alquilo, R8-fenilo, R8-bencilo o R8-p?ridilo; son definiciones más preferidas para R3 metilo, etilo, fenilo, bencilo y piridilo, R1 e§ preferiblemente hidrógeno. Para los compuestos de la fórmula lll, R6 es preferiblemente hidrógeno o metilo especialmente metilo. R4 es preferiblemente metilo; R5 y R7 son cada uno preferiblemente hidrógeno. En los compuestos de la fórmula lll, R2 es preferiblemente R9, R10, R1 1-fenilo, R9, R10, R11-piridilo en un N-óxido de los mismos o R9, R10, R11-pirimidilo. Cuando R12 preferiblemente es 3- ó 4-piridilo, y cuando es pirimidilo, preferiblemente 5-pirimidilo. Los sustituyentes R9 y R10 están unidos preferiblemente a los miembros del anillo de carbono adyacentes al carbono que une el anillo al resto de la molécula y el sustituyepte R11 puede estar unido a cualquiera de los miembros de anillo de carbono remanentes no sustituidos, por ejemplo tal como se muestra en las estructuras siguientes: ¡ . r.-i -?. r¡ í » -*Á»¿:< ; ...J .,-.. ,. . • a - i . ^_^_^.^^i_¿_a¿ii Los sustituyentes R9 y R10 preferidos son. (C?-C6)alquilo, especialmente metilo; halógeno, especialmente cloro o bromo, -OH y -NH2. Cuando R2 es fenilo. R1 1 es preferiblemente hidrógeno o -OH; cuando R2 es piridilo, R1 1 es preferiblemente hidrógeno; y cuando R2 es pirimidilo, R1 1 es preferiblemente hidrógeno, metilo o fenilo. Ejemplos de grupos R2 particularmente preferidos son los siguientes: Me Me Me i? Me Me ll Me Ph t. ¡, ?*? .t-luj '..... i¿*t**MMU*MMi»M^ÍÍMhMilMMÍÍttÍÍMttltl¡ÍÍ m^?^ m Los compuestos preferidos de la fórmula IV son los que están definidos en d). Son más preferidos los que tienen la fórmula IV (1 ) en los cuales Ra es R8a-fenilo o R3-paft?lo, donde R3a es -CF3, CF30- o halógeno y R3 es alcoxi C?-C¿ Los sustituyentes R8a o R8 son preferiblemente un sustituyente único, es especialmente preferido que el sustituyente R8a o R8 esté en la posición 4 Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula IV (1 ) en los cuales R3 es hidrógeno, (d-C3)alqu?lo, R8-fenilo, R8-bencilo o R8-pipdilo; definiciones más preferidas para R3 son metilo, etilo, fenilo, bencilo y piridilo. R1 es preferiblemente hidrógeno. Para los compuestos de la fórmula IV (1 ), R5 es preferiblemente hidrógeno o metilo, especialmente metilo. R4 es preferiblemente metilo; R5 y R7 son cada uno preferiblemente hidrógeno. R2 en la fórmula IV (1 ) es preferiblemente tal como se ha definido para la fórmula lll, es decir, R9, R10, R11-fenilo, R9, R10, R11-?iridilo o un N-óxido de los mismos, o R9, R10, R1 -.pirimidilo, donde la sustitución R9, R10, R11 es tal como se ha definido más arriba para los compuestos preferidos de la fórmula lll. La presente invención provee también el uso de un ¡nterferón alfa pegilado, un antagonista CCR5, ribavirina y HAART para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes co-infectados con HIV-1 y con HCV. Ei tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de ribavirina y una cantidad terapéuticamente eficaz de HAART y una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV: ji. ?-éi?*.**- — .....h **.-, -...**- .. . .. . .v >, „ ü_ iiijL_ a?i??ffl¡it o una sal farmacéutica de un compuesto de la fórmula I o II o lll o IV; suficiente para disminuir los niveles de HIV-1-ARN y HCV-ARN en el plasma, donde X, R, y R1 a R16 son tal como se han definido en la fórmula I; y -. c donde X, Ra y R1 a R16 son tal como se han definido en la fórmula II (1 ) y II (2) y donde R, y R1 a R17 son tal como se han definido en la fórmula lll; y donde Ra, y R1 a R17 son tal como se han definido en la fórmula IV. La presente invención provee también el uso de interferóp-alfa pegilado, HAART y un antagonista CCR5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes pediátricos infectados con HIV-1. El tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón-alfa 0 pegilado en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de HAART y una cantidad terapéuticamente eficaz de up antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV: o una sal farmacéutica de los compuestos I o II o lll o IV; suficiente para disminuir los niveles de HIV-1 -ARN en el plasma, donde X, R, y R1 a R16 son tal como se han definido en I; y donde Xa, Ra y R1 a R16 son tal como se han definido en II (1 ) y II (2); donde R, y R1 a R17 son tal como se han definido en la fórmula lll; y donde Ra, y R1 a R17 son tal como se han definido en la fórmula IV. DESCRIPCIÓN DETALLADA Tal como se usan aquí los términos siguientes son tal como se definen a continuación a menos que se indique lo contrario. Alquilo (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, alquilamipo y dialquilamino) representa cadena de carbono rectas y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono. Alquenilo representa cadenas de carbono C2-Cd que tienen uno o dos enlaces ¡nsaturados, con la condición de que dos enlaces insaturados no sean adyacentes entre sí.

Fenilo sustituido se refiere al grupo fenilo que puede estar sustituido en cualquier posición disponible en el anillo fepilo. Acilo se refiere a un radical de un ácido carboxílico que tiene la fórmula alqu?lo-C(O)-, aril-C(O)-, aralquil-C(O)-, (C3-C )cicloalquilo-C(0)-, (C3- 5 C7)cicloalquilo-(C?-C6)alquilo-C(0)-, y heteroarilo-C(O)-, donde alquilo y heteroaplo son tal como se definen aquí; arilo es R12-fenilo o R12-paftilo; y aralquilo es aril-(C?-Cs)alquilo, donde arilo es tal como se definió anteriormente. Heteroarilo representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 1 1 a 12 átomos que tienen uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, estando dichos heteroátomos 10 interrumpidos por una estructura de anillo carbocíclico y teniendo suficiente cantidad de electrones pi deslocalizados para proveer carácter aromático. Para los anillos heteroarilo de seis miembros, los átomos de carbono pueden estar sustituidos con grupos R7, R8 o R9. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N- óxido. Todos los regioisómeros están contemplados, por ejemplo 2-piridilo, 3- piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo típicos de seis miembros son piridilo, -j íj pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para los anillos heteroarilo de 5 miembros, los átomos de carbono pueden estar sustituidos con grupos R10 o R11. Los anillos heteroarilo de cinco miembros típicos son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de 5 miembros que tienen un heteroátomo pueden estar unidos a través de la posición 2- ó 3-; los anillos de 5 miembros que tienen heteroátomos están ?n preferiblemente unidos a través de la posición 4. Los grupos bicíclicos son típicamente sistemas de anillo benzo-fusionado derivados de los grupos heteroarilo mencionados más arriba, por ejemplo quinolilo, ftalazinüo, quinazolipilo, bepzofuranilo, benzotienilo e ipdolilo.

Los puntos de sustitución preferidos para los anillos heteroarilo de 6 miembros en R2 son los descriptos precedentemente. Cuando R2 es un grupo heteroaplo de 5 miembros, los sustituyentes R10 y R11 están preferiblemente unido a los miembros del anillo de carbono adyacentes al carbono que une el anillo al 5 resto de la molécula y R11 es preferiblemente alquilo; sin embargo, si un heteroátomo es adyacente al carbono que une al anillo al resto al resto de la molécula (es decir, tal como en 2-pirrolilo), R10 está preferiblemente unido a up miembro de un anillo de carbono adyacente al carbono que une el anillo al resto de la molécula. Halógeno representa flúor, cloro, bromo e iodo. 10 Fluor(C?-C6)alquilo representa una cadena alquilo recta o ramificada sustituida con 1 a 5 átomos de flúor, que estar unida al mismo o a diferentes átomos de carbono, por ejemplo -CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2- y -CF2CF3. El presente método para tratar pacientes que tienen infecciones de HIV-1 comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antagonista 15 CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV como terapia de combinación o en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos uno elegido entre ribavirina, interleuquina-2("IL-2"), interleuquina-12 ("IL- 12"), y pentafusida sola o en combinación con una terapia anti-HIV-1 especialmente HAART de acuerdo con la buena práctica clínica para minimizar los niveles de HIV-1-ARN en el plasma. Ver por ejemplo A-M. Vandamme et al., 20 en Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 9:187-203 (1998) y "Drugs for HIV Infectiop" en The Medical Letter Vol. 39 (Issue 1015) Diciembre 5, 1997, páginas 1 1 1 -1 16. En un aspecto preferido de la presente invención, la combinación de up ¡nterferón alfa-pegilado y un antagonista CCR5 de las fórmulas I a IV se administra a un paciente infectado con HIV-1 o co-infectado con HIV-1 y HCV, en asociación con ribavirina y HAART. Es una característica especial de la presente invención que cada uno de los ¡nterferóp alfa-pegilados, los antagonistas CCR5 de las fórmulas I a IV y los componentes de HAART tienen up diferente mecanismo de acción en el tratamiento de HIV-1. Otra característica especial de 5 la presente invención es que el interferón alfa-pegilado y los antagonistas CCR5 de las fórmulas I a IV no causan resistencia cruzada entre sí o con los componentes de HAART. La iniciación de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de un interferón alfa-pegilado. ribavirina y un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV y HAART puede ocurrir antes, después o 10 concurrentemente con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de un ¡nterferón alfa-pegilado y un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV de acuerdo con la presente invención. En una realización de la presente invención, el método para tratar pacientes que tienen infecciones de HIV-1 comprende dos períodos de tiempo de tratamiento. En el primer período de tiempo de tratamiento, una * -. combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de ¡nterferón alfa-pegilado y up compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV se administra para un primer período de tiempo de tratamiento suficiente para disminuir los niveles de HIV-1 -ARN en el plasma, preferiblemente en una potencia de 10, más preferiblemente en por lo menos dos potencias de diez, es decir, por lo menos 102, menos que el nivel de plasma de HIV-1-ARN inicial. En el segundo período de tratamiento, el método abarca continuar la administración de una 0 cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de interferóp alfa-pegilado en asociación con un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV y una cantidad terapéuticamente eficaz de HAART de acuerdo con buena práctica clínica para minimizar los niveles de HIV-1 -ARN en el ~t,l,*s-*i : . ?a >** , •... . . * .* *..*.„* ..*>-.. te-A. , — ¿ . ,. .; . . . ~??» í ?® plasma. A-M Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 9: 187-203 (1998) describen corrientes tratamientos clínicos de infecciones de HIV-1 incluyendo aquellas en las cuales se inicia una terapia de multidrogas pero pueden considerarse muchos otros casos para la elección del HAART preciso para cada paciente. Ver por ejemplo, Tablas 1 y 2 y Figura 2 en A-M Vandamme et al. enumerados precedentemente. Los términos "compuesto CCR5" y "antagonista CCR5" tal como se usan aquí se refiere a cualquier compuesto que interfiere con la interacción entre el receptor viral CCR5 y HIV-1 para bloquear la entrada de HIV-1 en la célula. Los ensayos, por ejemplo, Ensayo de Adhesión de Membrana CCR5, Ensayos de Entrada de HIV-1 y Ensayos de Réplica de Entrada de HIV-1 , entre otros, se presentan aquí a continuación para identificar un compuesto como antagonista CCR5 y para determinar su actividad antagonista CCR5. El término "pacientes que tienen infecciones de HIV-1" tal como se usa aquí se refiere a cualquier paciente, incluyendo up paciente pediátrico- que tiene una infección HIV-1 y que incluye pacientes que no han sido sometidos a tratamiento y pacientes que ya han experimentado un tratamiento y que tienen infección de HIV-1 así como también pacientes que no han tenido tratamiento y pacientes que ya han experimentado tratamiento co-infectados con HIV-1 y el virus de hepatitis C ("HCV"). El término "paciente pediátrico" tal como se usa aquí se refiere a un paciente por debajo de la edad de 17, e incluye normalmente aquellos comprendidos entre el nacimiento hasta los 16 años de edad. El término "pacientes que no han sido sometidos a tratamiento" tal como se usa aquí se refiere a los pacientes que tienen HIV-1 o que han sido co-infectados con HIV-1 y con HCV que nunca han sido tratados con ninguna droga anti- Aí^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^*^? retroviral, por ejemplo NRTI, NNRTI, Pl o cualquier inteferón, incluyendo pero sin limitarlo a i nterferón -alfa o ¡nterferón alfa-pegilado. El término "pacientes que han experimentado tratamiento" tal como se usa aquí se refiere a aquellos pacientes que tienen HIV-1 o que han sido co- infectados con HIV-1 y HCV que han iniciado alguna forma de terapia apti-HIV incluyendo pero sin limitarlo a HAART o alguna forma de terapia anti-HCV incluyendo pero sin limitarlo a mterferón alfa, interferóp alfa-pegilado o ribavipna. El término "pacientes que tienen infecciones de hepatitis C" tal como se usa aquí se refiere a cualquier paciente incluyendo un paciente pediátrico que tiene hepatitis C y que incluye pacientes no sometidos a tratamiento que tienen infecciones causadas por hepatitis y pacientes que han experimentado tratamiento que tienen infecciones causadas por hepatitis C así como también los pacientes pediátricos, pacientes que no han experimentado tratamiento y pacientes que han experimentado tratamiento que tienen infecciones crónicas de hepatitis C. Los pacientes que tienen hepatitis C incluyen aquellos que han sido infectados con múltiples genotipos de HCV incluyendo el tipo 1 así como también los que han sido infectados con por ejemplo genotipos 2, 3, 4, 5 y/o 6 de HCV y otros posibles genotipos de HCV. El término "pacientes que no han sido sometidos a tratamiento y que tienen infecciones de hepatitis C" tal como se usa aquí se refiere a pacientes con hepatitis C que nunca han sido tratados con ribaviripa o con cualquier ¡nterferón incluyendo pero sin limitarlo a interferón-alfa, o ¡nterferón alfa-pegilado. El término "pacientes que han experimentado tratamiento que tienen infecciones causadas por hepatitis C" tal como se usa aquí se refiere a los pacientes con hepatitis C que han sido tratados con ribaviripa o con cualquier - ~J ¡¿-¿L*t.u.-, - i t iiíi - * i , ¡ , , tám?M^ t^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^l ¡i¡ interferóp incluyendo pero sin limitarlo a ipterferóp-alfa o interferón alfa-pegilado incluyendo los que tienen recaídas o no responden. El término que tienen "recaídas" tal como se usa aquí se refiere a los pacientes que han experimentado tratamiento que tienen hepatitis C y que han sufrido recaída después de una respuesta inicial al tratamiento previo con interferóp solamente o en combinación con ribavirina. El término "que no responden" tal como se usa aquí se refiere a pacientes que han experimentado tratamiento que tienen hepatitis C que no han respondido al tratamiento previo con cualquier ¡nterferón solo o en combinación con ribavirina. Cuando el interferón-alfa pegilado administrado es un ¡nterferón alfa-2b pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado durante el tratamiento de acuerdo con la presente invención, incluyendo en el primer y segundo período del tiempo de tratamiento, está en el rango de aproximadamente 0,1 a 9,0 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado por semana, en dosis simples o divididas, preferiblemente una vez por semana (QW) o dos veces por semana (BIW), preferiblemente en un rango de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado una vez por semana (QW) o en el rango de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 4,5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana (BIW), o que está en el en rango de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado por semana, preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo de ipterferón alfa-2b pegilado administrado una vez por semana (QW) o en el rango de aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 1 ,5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana, o -^¿¿^¡^ Sígí^j que está en el rango de aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1 ,5 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado por semana, más preferiblemente que está en el rango de aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1 ,5 microgramos por kilogramo de ¡nterferón pegilado 5 alfa-2b administrado una vez por semana, o aproximadamente 0,375 hasta aproximadamente 0,75 microgramos por kilogramo de ipterferón alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana. Cuando el ¡nterferóp-alfa pegilado administrado a los pacientes pediátricos es un interferón alfa-2b pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz del interferón alfa-2b pegilado administrado durante el tratamiento de acuerdo con la 10 presente invención, incluyendo el primer y el segundo períodos de tratamiento, está en un rango de aproximadamente 0,1 a 9,0 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado por semana, en dosis simples o divididas, preferiblemente una vez por semana (QW) o dos veces por semana (BIW), más preferiblemente 0,1 hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado una vez por semana (QW), o * -. aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 4,5 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado por semana en dosis simples o divididas, preferiblemente una vez por semana (QW) o de dos veces por semana (BIW), más preferiblemente de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 4,5 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado una vez por semana, o preferiblemente aproximadamente 0,75 hasta aproxiamdamepte 3,0 microgramos por kilogramo de interferóp alfa-2b pegilado 0 administrado en dosis simples o divididas, preferiblemente una vez por semana (QW) o dos veces por semana (BIW), más preferiblemente aproximadamente 0.75 hasta aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado una vez por semana o aproximadamente 0,375 hasta rfta^iÉÉ aproximadamente 1 ,5 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana y aún más preferiblemente aproximadamente 2,25 hasta aproximadamente 2.6 microgramos por kilogramo de ¡nterferón alfa-2b pegilado administrado una vez por semana o aproximadamente 1 , 1 hasta 5 aproximadamente 1 ,3 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana (BIW). Cuando el ipterferón-alfa pegilado administrado es un mterferón alfa-2a pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz del interferóp alfa-2a pegilado administrado durante el tratamiento de acuerdo con la presente invención incluyendo en el primer y segundo períodos de tratamiento, está en el rango de ? Q aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 500 microgramos por semana, preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos por semana, o preferiblemente aproximadamente 180 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos por semana o preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 180 microgramos por semana o aún más preferiblemente aproximadamente 180 microgramos por semana, o alternativamente la cantidad 5 eficaz está en el rango de aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 500 microgramos una vez por semana ("QW) preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos QW, o preferiblemente aproximadamente 180 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos QW o preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 180 microgramos QW o aún más 0 preferiblemente aproximadamente 180 microgramos QW o alternativamente la cantidad eficaz está en el rango de aproximadamente 25 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos dos veces por semana ("BIW",, preferiblemente aproximadamente 75 microgramos hasta aproximadamente 125 Ü I__ microgramos BIW preferiblemente aproximadamente 75 microgramos hasta aproximadamente 125 microgramos BIW o preferiblemente aproximadamente 75 microgramos hasta aproximadamente 90 microgramos BIW o aún más preferiblemente. Cuando el ¡nterferon-alfa pegilado es administrado a un paciente pediátpco, es un interferón alfa-2a pegilado, y la cantidad terapéuticamente eficaz del interferóp aifa-2a es administrado durante el tratamiento de acuerdo con la presente invención, incluyendo en el primer período del tiempo de tratamiento está en el rango de aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 500 microgramos una vez por semana ("QW'), preferiblemente aproximadamente 300 microgramos hasta aproximadamente 375 microgramos QW o la cantidad terapéuticamente eficaz del interferóp alfa-2a pegilado administrado a un paciente pediátrico está en el rango de aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 250 microgramos dos veces por semana, preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 190 microgramos una vez por semana. La ribavirina es administrada al paciente en asociación con ¡nterferón-alfa pegilado, es decir, antes, después o concurrentemente con la administración del ¡nterferón alfa pegilado. La dosis del ¡nterferón-alfa pegilado es administrada preferiblemente durante el mismo período de tiempo en que el paciente recibe dosis de ribaviripa. La cantidad de ribavirina administrada concurrentemente con el interferóp-alfa pegilado es de aproximado 400 hasta aproximadamente 1600 mg por día, preferiblemente aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 800 hasta aproximadamente 1200 mg por día y aún mas preferiblemente aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1200 mg/kg por día. La dosis de intereferóp-alfa pegilado se administra preferiblemente a un paciente pediátrico durante el mismo período de tiempo que en que dicho paciente recibe dosis de ribavirina. La cantidad de ribavirina administrada al paciente pediátrico concurrentemente con el ¡nterferón-alfa pegilado es de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 15 mg por kilogramo por día, preferiblemente aproximadamente 8, 12 ó 15 mg por kilogramo por día, en dosis divididas. Las formulaciones de interferón-alfa pegiladas no son eficaces cuando son administradas por vía oral, de modo que el método de administración del interferón-alfa pegilado es por vía parenteral, preferiblemente subcutáneo, por inyección IV ó IM. La ribavirina puede ser administrada por vía oral en cápsulas, tabletas o en forma líquida en asociación con administración parenteral de ¡pterferóp-alfa pegilado. Naturalmente, otros tipos de administración de ambos medicamentos, siempre que estén disponibles también han sido contemplados, tal como rocío nasal, forma de dosificación trapsdérmica, en supositorios, liberación sostenida, y mediante inhalación pulmonar. Cualquier forma de administración funcionará a condición de que se liberen las dosis adecuadas sin destruir el ingrediente activo. El término "inhibidores de transcriptasa inversa pucleotídica y nucleosídica" (NTRI") tal como se emplea aquí se refiere a nucleótidos y nucleósidos y análogos de los mismos que inhiben la actividad de la trapscriptasa inversa HIV-1 , que es la enzima que cataliza la conversión de HIV-1 ARN genómico viral en HIV-1 ADN proviral. Los NRTI típicos apropiados incluyen zidovudina (AZT) obtenible bajo la denominación RETROVIR de Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle. NC 27709; didanosina (ddl) obtenible bajo la marca VIDEX de Bristol-Myers Squibb Co., Pripcetop, NJ 08543; zalcitabina (ddC) obtenible bajo la denominación comercial HIVID de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; estavudina (d4T) obtenible bajo la marca ZERIT de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; i - l ,-* *. -.. *.,., , . . -.^ -, , ía H , !,, , , , ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^Igjll gg lamivudipa (3TC) obtenible bajo la denominación comercial EPIVIR de Glaxo- Wellcome Research Tpangle, NC 27709; abacavira 1592U89 descppto en WO96/30025 y obtenible bajo la denominación comercial ZIAGEN de Glaxo- Wellcome Research Tpangle, NC 27709; adefovir dipivoxil [b?s(POM)-PMEA] obtenible bajo la denominación comercial PREVON de Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), un inhibidor de transcpptasa inversa nucleosídico descnpto en la Patente Europea EP-0358154 y EP-0736533 y desarrolada por Bristol-Myers Squibb, Pripcetop, NJ 08543; BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en forma de una mezcla racémica de BCH- 10618 y BCH-10619) desarrollado por Biochem Pharma Laval, Quebec H7V, 4A7, Canadá; emitricitabina '(-)-FTC) licenciada por Emory University bajo Emory Univ. Patente Norteamericana N° 5.814.639 y desamollada por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (denominada también beta-L-D4C y denominada beta-L-2', 3'-dideoxi-5-fluorcitidena) licenciada por Yale University a Vion Pharmaceuticals, New Havep CT 0651 1 ; y DAPD, el nucleósido de pupna, (-)-beta-D-2,6,-diamipopurina dioxolano descripta en la Patente Europea EP 0656778 y licenciada por Emory Upiversity y Upiversity of Georgia a Triangle Pharmaceutícals, Durham, NC 27707; y lodenosina (FddA), 9-(2,3-dideoxi-2-fluor-b-D-treo-pentofuranosil)adepina, un inhibidor de transcriptasa inversa a base de puripa estable al ácido descubierta por NIH y desarrollada por U.S- Bioscience Inc., West Copshohokep, PA. 19428. El término "inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicas" ("NNRTI") tal como se usa aquí se refiere a no pucleósidos que inhiben la actividad de la trapscnptasa inversa HIV-1. Los inhibidores de trapscriptasa inversa no nucleosídicos típicos apropiados incluyen pevirapina (BI-RG-587) obtenible bajo la denominación comercial VIRAMUNE de Boehpnger Ingelheim, manufacturado por Roxane Laboratories, ll ¿,r . ... .... - . <**•*» -**- -- Columbus.OH 43216; delaviradina (BHAP, U-90152) obtenible bajo la denominación comercial RESCRIPTOR de Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-256) una benzoxazin-2-ona descnpta en la WO94/03440 y obtenible bajo la denominación comercial SUSTIVA DE DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880 -0723; DuPont Co. 961 y DuPont 083, también desarrolladas por DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721 , una furopipdina-tiopirimida desarrolada por Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; capravirina (anteriormente AG-1549 o Shionogí N° S-1 153); 5- (3,5-diclorofen?l)-tio-4-isoprop¡l-1-(4-piridil)metil-1 H-imidazol-2-ilmet?l carbonato descripto en WO 96/10019 y desarrollado por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442-1 (etoximet?l)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2.4(1 H,3H)-pirimidindiona descubierto por Mitsubishi Chemical Co. y desarrollado por Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y derivados de (+)-calanoilida A (NSC-675451 ) y derivados de B cumarina descpptos en NIH Patente Norteamericana N° 5.489.697, licenciada a Med Chem Research, que está co-desarrollando (+) calanolida A con Vita-lnvest como producto oralmente admipistrable. El término "inhibidor de proteasa" ("Pl") tal como se usa aquí se refiere a inhibidores de la proteasa HIV-1 , una enzima necesaria para la disociación proteolítica de los precursores de poliproteínas virales (por ejemplo, GAG virales y poliproteínas GAG Pol), en proteínas funcionales individuales que se encuentran en HIV-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa HIV ¡ncluyen compuestos que tienen una estructura peptido imética.alto peso molecular (7600 daltons) y carácter substancialmente peptídico, por ejemplo CRIXIVAN (obtenible en Merck), así como también inhibidores de proteasa no peptídicos, por ejemplo, VIRACEPT (obtenible en Agouron).

¡^«¡^ Los inhibidores de proteasa apropiados típicos ¡ncluyen saquinavir (Ro 31- 8959) obtenible en cápsulas de gel duras bajo la denominación comercial INVIRASE y como cápsulas de gel blandas bajo la denominación comercial FORTOUASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 071 10-1 199; ritonavir (ABT-538) obtenible bajo la denominación comercial de NORVIR de Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; ¡ndipavir (MK-639) obtenible bajo la denominación comercial CRIXIVAN de Merck & Co., Inc., West Poipt, PA 19486-0004; MK-994, desarrollada por Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) obtenible bajo la denominación comercial VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, CA 92037-1020; Ag 1776 desarrollada por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, CA 92037-1020; amprenavir (141W94), un inhibidor de proteasa no peptídico, denominación comercial AGENERASE, desarrollada por Vértex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-421 1 y obtenible en Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC bajo un programa de acceso expandido; lasinavir (BMS-234475) obtenible en Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08542 (originalmente descubierto por Novartis, Basilea, Suiza (CGP-61755); DMP-450, una úrea cíclica descubierta por Dupont y desarrolada por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322632, PD 178390 desarrollada por Parke-Davis, Morris Plains, NJ 07050; up azapéptido desarrolado por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 como un HIV-1 Pl de 2da. Generación; y ABT-378 desarrollada por Abbott, Abbott Park, IL 60064; y AG-1549, un carbamato de imidazol activo descubierto por Shionogi (Shionogi N° S-1 153) y desamollado por Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020. El término "terapia anti-HIV-1 " tal como se usa aquí se refiere a cualquier droga anti-HIV-1 que es útil para tratar infecciones de HIV-1 en el hombre I solamente o como parte de terapias de combinación de multidroga, especialmente las-terapias de combinación triple y cuádruple denominadas HAART. « •„.„.». ^ ...«.« -, — » . /? tim iiíáaiu ?lMima im?mi?ÉtÉiáílli «ÜillMiHMilMM Las terapias anti-HIV-1 apropiadas típicas incluyen, pero no están limitadas a terapias de combinación multidroga tales como (i) por lo menos tres drogas anti- HIV-1 seleccionadas de dos NRTI, una Pl, una segunda Pl, y una NNRTI; y (ii) por lo menos dos drogas anti-HIV seleccionadas de NNRTI y Pls; ver Tablas I, II y II, que se dan a continuación. Las terapias de combinación de multidrogas- HAART, incluyen (a) terapias de triple combinación, tales como dos NRTI y una Pl; o (b) dos NRTI y una NNRTI; y (c) terapias de combinación cuádruple tales como dos NRTI, una Pl y una segunda Pl o una NNRTI. En tratamiento de pacientes que no han recibido antes drogas, se prefiere comenzar el tratamiento anti-HIV-1 con la terapia de combinación triple; el uso de dos NRTI y una Pi se prefiere a menos que exista intolerancia a Pl. El cumplimiento con la droga es esencial. Losoiveles de CD4' y HIV-1 -ARN en el plasma deberían ser controlados cada 3-6 meses. Si la carga viral llegara a una meseta, podría agregarse una cuarta droga, por ejemplo, una Pl o una NNRTI. Ver la Tabla A que se da a continuación.

Tabla A TERAPIAS DE MULTI DROGAS ANTI-HIV-1 A. Terapias de Combinación Triple 1 . Dos NRT + una P?2 2. Dos NRTI + una NNRTI3 B. Terapias de Combinación Cuádruple4 Dos NRTI + una Pl + una segunda Pl o una NNRTI C. ALTERNATIVAS:5 "Dos NTRI1 Una NTRI5'* una Pl2 Dos Pl8 - una NTRI ó NNRTI3 Una Pl2 + una NRTI7 * una NNRTI3 - NOTAS AL PIÉ DE LA TABLA A o 1. Una de las siguientes: zidovudipa + lamivudina; zidovudina + didanosina; stavudina + lamivudipa; stavudina + didaposina; zidovudina + zalcitabina; Ver también Tabla I. 2. Cápsulas de gel blandas de indinavir, nelfinavir, ptonavir o saquinavir. El ptonavir se usa menos frecuentemente debido a los engorrosos efectos 'O adversos. La vieja formulación de squipavir se usó menos debido a su baja biodisponibilidad y eficacia limitada, pero la nueva formulación de saquinavir debería ser mas eficaz. Ver también Tabla lll. 3. .Nevirapina o delavirdina. Ver también Tabla II. 4. Ver A-M. Vandamne et al Antiviral Chemistry + Chemotherapyh 9:187 a p 193-197 y Figuras 1 + 2. ' 5. Los regímenes alternativos son para pacientes incapaces de tomar el régimen recomendado debido a problemas de cumplimiento o toxicidad, y para aquellos que fallan o tienen recidiva sobre un régimen recomendado. Las combinaciones de doble nucieósido pueden conducir a resistencia al HIV y a fallas clínicas en muchos pacientes. 6. La mayor parte de datos obtenidos con saquinavir y ritonavir (para cada 0 400 mg). Ver también Tabla la lll 7 Zidovudina, stavudipa o didanosina. Ver también la Tabla I.

L ""»** * -*--*• ***** * g^y ^^^ ¿ÜMM^MüBBttili Otras drogas anti-H IV- 1 útiles para la administración en asociación con ¡nterferón alfa pegilado incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2 y IL-12, y Yisum Project No. 1 1607. Estas drogas apti-HIV-1 anteriormente numeradas pueden también ser administradas en asociación con ¡pterferon alfa pegilado en asociación con cualquier terapia de droga apti-HIV-1 , especialmente las combinaciones de drogas triples y cuádruples denominadas HAART. La hidroxiurea (Droxia) es up inhibidor de trifosfato reductasa ribonucleosídico, y que es la enzima involucrada en la activación de las células T. La hidroxiurea descubierta en el NC1 está siendo desarrollada por Bristol-Myers Squibb. En estudios preclípicos, se demostró que tenía un efecto sipérgico sobre la actividad de la didanosina y que ha sido estudiado con estavudina. Yissum Project No. 1 1607, una proteína sintética basada en la proteípa Vif de HIV-1 bajo desarrollo preclínico desarrollado por Yissum Research Development Co., Jerusalen 91402, Israel. IL-2 ha sido descripta en Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, y las Patentes Norteamericanas de Chiron Nos. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 478234, 4752585, y 4949314 que es obtenible bajo la denominación comercial PROLEUKIN (aldesieuquina) de Chiron Corp., Emeryville, CA 94602-2997 como polvo liofilizado para la infusión IV o para la administración sc mediante reconstituciópj y dilución con agua; se prefiere en dosis de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 millones de lU/día, y se prefiere sc; una dosis de aproximadamente 15 millones lU/día, es mas preferida. IL-12 ha sido descripta en la W096/25171 y es obtenible en Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 071 10-1 199 y American Home Productos, Madison NJ 07940; una dosis de aproximadamente 0,5 microgramos/kg/día hasta aproximadamente 10 microgramos/kg/día, sc.

Pentafuside (DP-178, T-20) up péptido sintético de 36 aminoácidos, descripto en la Patente Norteamericana No. 5.464.933 otorgada en licencia por Duke jUniversity a Trimeris que desarrolla pentafusida en colaboración con Dukej Unversity; la pentafusida actúa mediante la inhibición de la fusión de HIV-1 a las 5 membranas objetivo. La peptafusida (3-100 mg/día) se administra como infusión sc continúa o inyección conjuntamente con efavirenz y 2 Pl a pacientes HIV-1 positivos refractarios a terapias de triple combinación; se prefiere el uso de 100 mg/día. Un inhibidor de fusión de segunda generación de T-1249 (39aa) está bajo desarrollo de Trimeris. Otros inhibidores bajo desarrollo incluyen CXCR4, AM03100, e INTERGRASE de Merck & Co. 10 La ribaviripa, 1 -ß-D-ribofuranos?l-1 H-1.2,4-triazol-3-carboxamida, obtenible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, ha sido descripta en el índice Merck, con el compuesto No.8199, Décimo Primera Edición. Su manufactura y formulación ha sido descripta en la Patente Norteamericana No. 4.21 1.771. El interferón alfa pegilado, PEG ?2ooo -IFN-alfa2b obtenible en Schering- 5 Plough Research Ipstitute, Kenilworth, NJ) aumentó la actividad anti HIV-1 de la ribavirina ip vitro. La combinación de PEG ?2ooo-IFN-alfa2b y ribavirina inhibió la réplica de HIV in vitro usando células mopopucleares de sangre periférica activadas por fitohemagilutinina ("PHA"- P) - ("PBMC")en dosis que corresponden a las concentraciones plasmáticas observadas en animales y en el hombre. Se separaron PBMC sanos de up dador buffy-coat de un dador de sangre HIV-0 ceronegativo mediante centrifugación de gradiente de densidad Ficoll-Hypaque El PBMC se activó mediante 1 µg/ml de fitohemaglutipina (PHA-P) durante dos días en un medio de cultivo de células A: RPMI 1640 suplementado con 10% de plasma de ternero fetal ¡nactivado por calor (+56°C, 45 min.) (FCS), 2 mM de L- glutámina y una mezcla de tri-antibiótico (penicilina, estreptomicina, neomicina. maisfei.i i * -.,..». Í. * ?.„. i.. ,. ->.. ..* ' . . . ***?. *.. ^-t- . ... ...- -. .^.^? ... ^^^_^j^jt^^t^?aaBiÉB PSN). Después de estos dos días, se lavaron las células y se cultivaron a razón de un millón de células por mililitro en el medio de cultivo de células B: medio de cultivo de células A suplementado con 20 lU/ml de interleuquipa-2 humana recombinante. Las células se mantuvieron a +37°C en una atmósfera humedecida de CO2 al 5%. Se repitieron dos veces los experimentos con células de otros dadores de sangre. En total, se llevaron a cabo tres experimentos independientes. Se infectaron PBMC con 1.000 Dosis Infecciosas de Cultivos de Tejidos al 50% (TCID50) de la cepa de referencia HIV-1 -LAI " F. Barre' -Sinoussi, Science 1983, 220, 868-871 ]. Esta cepa había sido amplificada usando células mononucleares de sangre umbilical (UBMC). La carga viral había titulada en PBMC activada por PHA-P mediante dilución de punto final. Luego se calculó laTCID50 usando la fórmula de Karber [Arch. E licenciada. Path. Pharmak, 1931 , 162, 126-133]. La PEGi2ooo-IFN- 2b y ribavirina, sola y en combinación, y AZT se usaron como control y se administraron 24 horas antes de la infección con HIV-1 y se mantuvieron a lo largo de todo el cultivo. Se usaron tres dosis de PEG ?2ooo-IFN- 2b y ribavirina. Se agregaron 200.000 PBMCs activados por PHA-P a cada uno de los receptáculos de microplacas de 96 receptáculos. Las células se trataron durante 24 horas antes de la infección con la cepa HIV-1 -LAI de referencia. Dos veces por semana se recogieron los sobrenadantes celulares y se renovaron las drogas y el medio. Al séptimo día se determinó la actividad RT en los sobrenadantes de células y los efectos citotóxicos potenciales de las drogas y las combinaciones de droga mediante observación microscópica. Se midió la replicación viral determinando la actividad de transcriptasa inversa {"RT') en los sobrenadantes de células usando un equipo Retro-Sys®, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Innovagen, Lund, Suecia).

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Se calcularon las dosis eficaces usando actividades RT acumulativas con software de microcomputadora Chou J. y TC. Se analizaron los efectos combinados usando o bien el índice de combinación (Cl) [Chou & Talalay, 1984] con software de microcomputadora J y 5 TC Chou, o el índice de concentración inhibitoria fraccionaria (FIC) [Antimicrob Agents. Chemother., 1987, 31 , 1613-1617]. Cuando el índice Cl o FIC es igual a 1 , la combinación es aditiva. Cuando está por debajo de 1 ,0, la combinación es sinérgica y cuando está por amiba de 1 ,0, la combinación se juzga antagonística. El PEG?2oo0-IFN-alfa2b así como también la combinación de PEG?20oc-IFN- alfa2b y la ribavirina inhibieron la replica de HIV en dosis que correspondían a 10 concentraciones plasmáticas medidas en ratones y en pacientes infectados con HIV-1 [BE. Gilbert, et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1988. 32. 1 17-121 ; E. Connor et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993, 37, 537-539]. Estas drogas anti-HIV-1 previamente enumeradas pueden también administrarse en asociación con mterferonasa pegilado en asociación con cualquier terapia de drogas anti-HIV-1 especialmente las combinaciones de -.c drogas triples y cuádruples denominadas HAART. El término "interferon-alfa" tal como se usa aquí se refiere a una familia de proteína específicas de especies altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y que modulan la respuesta inmunitaria. Entre las interferon-alfas apropiadas típicas se incluyen pero no están limitadas a ipterferon aifa-2b recombinante tal como Introp-A interferon obtenible en Schering Corporation, Kenilworth, N.J., ipterferon alfa-2a recombinante tal como el Roferon 20 interferon obtenible en Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., el interferon alfa-2C recombinante tal como Berofor alfa 2 interferon obtenible en Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT., interferon alfa-n1 , una mezcla purificada de alfa interferones naturales tales como Sumiferon obtenibles en Sumitomo, Japón *-*?^ »??Í ÉmálliÉli?^i?¡¡ i .*. . <. J ..J .>J . - fa¿„,jat, -- -, *. , * _, t ^ ^-*_^¿- r- ' _^- ^- ^jagj¡^Bfr o como Wellferon ipterferon alfa-p1 (INS) obtenible en Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o como alfa mterferon consenso tal como los descpptos en las Patentes Norteamericanas Nos. 4 897.471 y 4.695.623 (especialmente los Ejemplos 7, 8 ó 9 de los mismos) y el producto específico obtenible en Amgen, Inc., Newbury Park, CA, o el ipterferon alfa-p3 una mezcla de alfa interferones naturales preparados por Interferon Sciences y obtenibles en Purdue Frederick Co., Norwalk, CT. bajo la denominación comercial Alferon. El uso de interferon alfa-2a o alfa-2b es preferido. Debido a que el ipterferon alfa 2b, entre todos los interferones, tiene la más amplia aprobación en todo el mundo para tratar la infección de hepatitis crónica C, es la preferida. La manufactura del interferop alfa 2b ha sido descripta en la Patente Norteamericana No. 4.530.901. El término "interferon alfa pegilado" tal como se usa aquí, se refiere a conjugados de interferop alfa modificados con polietilenglicol, preferiblemente ipterferon alfa-2a y -2b. El conjugado de polietilepglicol-ipterferon alfa-2b preferido es PEG?2ooo-IFN-alfa 2b. Las frases "interferon alfa conjugado de polietilenglicol de un peso molecular de 12.000" y "PEG ooo-IFN-alfa" tal como se usan aquí se refieren a conjugados tales como los que se preparan de acuerdo con los métodos de la Solicitud Internacional No. WO 95/13090 y que contienen enlaces uretano entre los grupos amino de interferop alfa-2a o -2b y polietilenglicol que tienen up peso molecular de 12.000. El PEGi2ooo-interferop alfa-2b preferidos se prepara mediante adhesión de un polímero PEG al grupo epsilop amino de un residuo lisina en la molécula IFN alfa-2b. Una molécula simple PEG12000 está conjugada con los grupos amino libres en una molécula IFN alfa-2b a través de up enlace uretapo. Este conjugado se caracteriza por un peso molecular de PEG?2ooo adherido. El conjugado PEG?20oo-IFN alfa2b se formula en forma de up polvo liofilizado para inyección. El objetivo de la conjugación de IFN alfa con PEG es el de mejorar la liberación de la ^ - ^. t i¡ t^^ r , ^a-L. •" '--- - -*~ <**^*^ — ^E^ — g^^. proteípa prolongando significativamente su vida media en el plasma y por lo tanto provee una actividad extensa de la IFN alfa. Otros conjugados de ipterferon alfa pueden prepararse mediante acoplamiento de up ¡nterferon alfa a un polímero soluble en agua. Una lista no 5 limitativa de dichos polímeros incluye otros homopolímeros de óxido de polialquilepo tales como polipropilengicoles, polioles polioxietilenadcs, copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos. Como alternativa para los polímeros a base de óxido de polialquilepo, los materiales efectivamente po-antigépicos tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos, polímeros a base de carbohidratos y 0 similares pueden usarse. Dichos conjugados de interferon alfa-polímero han sido descriptos en la Patente Norteamericana No. 4.766.106, Patente Norteamericana No. 4.917.888, Solicitud de Patente Europea No. 0 236 987, Solicitud de Patente Europea Nos. 0510 356, 0 593 868 y 0 809 996 (¡nterferon alfa-2a pegilado) y en la Publicación Internacional No. WO 95/13090. La composición farmacéutica del interferop alfa pegilado apropiada para C administración parenteral puede formularse con un buffer apropiado, por ejemplo Tris-HCl, acetato o fosfato tal como buffer de fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sucrosa), portadores (por ejemplo albúmina de plasma humana), agentes de toxicidad (por ejemplo NaCI), preservadores (por ejemplo timerosol, cresol o benilalcohol), y agentes tensoactivos (por ejemplo tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección. El ¡nterferon alfa pegilado puede almacenarse en forma de polvos liofilizados bajo refrigeración a 2°-8°C. Las soluciones acuosas reconstituidas son estables cuando se almacenan entre 2° y 8°C y se usan dentro de las 24 horas de reconstitución. Ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 4.492.537; 5.762.923 y 5.766.582. Las soluciones acuosas reconstituidas pueden almacenarse también en jeringas de multi-dosis, prellenadas, tal como las que son útiles para liberar drogas tales como insulina. Las jeringas típicas apropiadas incluyen sistemas que comprenden un frasco pre-llepado adherido a una jeringa de tipo pluma tal como NOVOLET Novo Pen obtenible en Novo 5 Nordisk, así como también jeringas de tipo pluma, pre-llenadas, que permiten una fácil auto-inyección por parte del usuario. Otros sistemas de jeringas incluyen una jeringa de tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene up diluyente y un polvo ipterferon alfa pegilado liofilizado en un compartimento separado. Algunos compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula 10 estructural I o II o lll o IV pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos dichos isómeros tanto en forma pura como en mezcla incluyendo mezclas racémicas. Algunos de los compuestos de las fórmulas I o II o lll o IV serán de naturaleza acida, por ejemplo aquellos compuestos que poseen un grupo -, -- carboxilo o fenólíco hidroxilo. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamipa y similares. Algunos compuestos básicos de las fórmulas I o lll o IV forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido. Per 20 ejemplo, los átomos de pirodo-nitrógeno pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen substituyeptes básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico. málico, fumárico, succínico, ascorbico, maleico, metansalfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan mediante contacto de la forma de fase libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse mediante tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonado de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas salinas en cierto modo en cuanto a ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son por otra parte equivalentes a sus respectivas formas de pase libre para los propósitos de la invención. Todas dichas sales acidas y de base están destinadas a convertirse en sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos de las fórmulas I o II para los propósitos de la invención. Los compuestos de la fórmula I o II o lll o IV son las otras entidades inventivas de la invención. Los compuestos de la fórmula I o II han sido descriptos conjuntamente con los métodos para prepararlos en la Solicitud de Patente Norteamericana del mismo titular (Carpeta de Agente ? INO1031 ) y los compuestos de la fórmula o lll o IV en la Solicitud de Patente Norteamericana del mismo titular SN (Carpeta del Agente # IN01032), cada una de las cuales se presentó en el mismo día que estas solicitud, las cuales son incorporadas aquí como referencia. Los compuestos de las fórmulas I o II o II o IV también pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en el arte, por ejemplo mediante los procedimientos descriptos en los siguientes esquemas de reacción, mediante los métodos descriptos en los ejemplos siguientes y mediante el uso de los métodos descpptos en W096/26196, WO98/05292, WO98/10425 y WO98/06697. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la 5 fórmula I o II o lll o IV, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios, los polvos y tabletas pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o 10 lacto. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólida apropiadas para administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y de ' sus métodos de manufactura para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edición, (1990), Mack Publishipg Co., Eastop, Pennsylvania. 15 Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua- propilenglicol para inyección parepteral o mediante adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración mtranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta las cuales pueden estar en 20 combinación con up portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. Asimismo se ¡ncluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes de su uso a preparaciones de forma á¡MMa£¿*?am*&i.-í fea j,^. , . i .* „ » **¡eí*-** .«»-»>»-. - - • . - **.-... * _Ü-^^L^_; _. _ — =¿3a?_¿sa— =_?^_ líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la fórmula I o II o lll o IV pueden ser también transdermicamente liberables. Las composiciones transdérmicas pueden tener ía 5 forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche trapsdérmico de la matriz o del tipo de depósito tal como es convencional en el arte para este propósito. Preferiblemente los compuestos de la fórmula I o II o lll o IV se administran por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de 10 dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado que contiene las cantidades apropiadas de componente activo por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo de la fórmula I o II o lll o IV en una dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 250 mg, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 55 mg hasta aproximadamente 200 mg de acuerdo con una aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se está tratando. La determinación del (* régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia y el experto en la materia. Por razones de conveniencia la dosis diana total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario. ? ÉÉ¿rí¿Éi ¡?iB?* - *..Í .. .- £,?* A -¿- *Í ..'-, uA*.**.. ^..,.s... . ... .. ->. ..^. >«m^ j,, ja^»^»^^^^a^aa»^Ji > J- La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la fórmula I o lll o IV y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos estarán reguladas de acuerdo con la opinión del clínico de cabecera que considere factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosis diaria típico recomendado para administración oral de los compuestos de la fórmula I o II o lll o IV puede variar entre desde aproximadamente 100 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día, preferiblemente 150 mg/día a 250 mg/día, y más preferiblemente aproximadamente 200 mg/día, en dos cuatro dosis divididas. Una persona que sufre de infección crónica de hepatitis C puede exhibir una o más de los siguientes signos o síntomas: (a) elevado ALT, (b) posible ensayo para anticuerpos anti-HCV, (c) presencia de HCV demostrada mediante un ensayo positivo para determinar la presencia de HCV-ARN en el suero, (d) estigmata clínica de enfermedad hepática crónica. (e) deterioro hepatocelular.

En un aspecto preferido de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de la terapia de combinación de interferon-alfa pegilado y un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o II o IV es administrada en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de ribaviripa y terapia anti-retroviral, por ejemplo, HAART a un paciente que tiene una infección de HIV-1 y que exhibe uno o más de los signos o síntomas precedentes en el primer y segundo período de tiempo de tratamiento en cantidades suficientes para eliminar o por lo menos para aliviar uno o más de los signos o síntomas, y para disminuir los niveles de HCV-ARN en el plasma , [., .. . . ....^.., „ i i Muflir i ni 11 n i mr^t ? ? ^^^ ^l^a^¿^ ¡^l¡ mediante por lo menos una potencia de diez, y preferiblemente para erradicar HCV-ARN detectable por lo menos hacia el final del segundo período de tiempo de tratamiento y para mantener HCV-ARN no detectable durante por lo menos 24 semanas después de terminar el segundo período de tratamiento La suma del primer y segundo períodos de tratamiento es de aproximadamente 40-50 semanas, y preferiblemente es de 48 semanas. La administración de la ribavippa puede interrumpirse al finar del segundo período de tiempo dependiendo de la opinión del médico. El término "HCV-ARN no detectable" en el contexto de la presente invención significa que existen menos de 100 copias de HCV-ARN por ml de plasma del paciente medido por metodología de PCR de transcpptasa inversa de multiciclo cuantitativa. El HCV-ARN se mide preferiblemente en la presente invención mediante metodología de RT-PCR a base de investigaciones bien conocidas por el médico clínico experto. Esta metodología se refiere aquí a HCV-ARN/qPCR. El límite inferior de detección de HCV-ARN es de 100 copias/mL. El ensayo de HCV-ARN/qPCR en el suero y el ensayo del genotipo de HCV se llevará a cabo en un laboratorio central. Ver también J. G. McHutchinson et al (N Engl. J. Med., 1998, 339:1485-1492), y G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med 339: 1493-1499). En una realización preferida de la presente invención, aquellos pacientes coinfectados con infecciones de HIV-1 y HCV se tratan con una terapia de combinación de interferon-alfa pegilado y un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV en asociación con pbavipna y una combinación HAART considerada apropiada por el médico de cabecera y el paciente; se prefiere usar la terapia de combinación de ipterferop alfa-2b-ribavipna comercializada por Schering Corp., bajo la denominación comercial REBETRON. Pero también J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1485-1492). y G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med. 339: 1493-1499). La ribavirina, 1 -ß-D- r?bofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida, obtenible en ICN Pharmaceuticals, Inc. , Costa Mesa, California, está descripta en el índice Merck, como compuesto No. 8199, décimo primera edición. Su manufactura y formulación han sido descriptas en la Patente Norteamericana No. 4.21 1.771. Para el paciente pediátrico co-infectado con las infecciones de HIV-1 y HCV, un HAART apropiado incluye NRTI+ un Pl, por ejemplo Nelfinavir + un NNRTI, por ejemplo Efavirenz en combinación con las dosis y regímenes de dosificación para interferon alfa pegilado y pbavipna enumerados precedentemente. Ver también las Tablas l-IV que se dan aquí. Una hormona del crecimiento humano tal como la hormona polipeptídica, somatropina de origen de ADNr recombinapte obtenible bajo ia denominación comercial HUMATROPE de Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN 46285, puede administrarse a estos pacientes pediátricos en las dosis y el programa de administración enumerado en la lámina de información del producto consultando con el médico de cabecera para reducir el retardo del desamollo asociado con el tratamiento de ipterferon alfa pegilado. HAART se administra al paciente en asociación con interferop-alfa pegilado, es decir, la dosis de ¡pterferon-alfa pegilado puede administrarse antes, después o durante el mismo período de tiempo en que el paciente recibe dosis de HAART. Una hormona de crecimiento humano tal como la hormona polipeptídica, somatropia de origen ADNr recombinapte, obtenible bajo la denominación comercial HUMATROPE de Eli Lilly & CO., Ipdianapolis, IN 46285, puede ser administrada también en asociación con HAART y con interferon alfa pegilado al paciente pediátrico que tiene infección de HIV-1 en las dosis y en el programa de administración enumerados en la lámina de información del producto en consulta con el médico de cabecera. ?Á ?, * -,* J¡ >' ma .».. .-Li ' — «*-» • • . . . ' --, --¿2S*. ¡ !_ -¡ ^__i_¡_^¿¿¡, En una realización preferida de la presente invención el ¡pterferon alfa pegilado se administra a pacientes infectados con HIV-1 antes de la iniciación de un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll 0 IV y de HAART, y preferiblemente aproximadamente dos a cuatro semanas antes de la iniciación de HAART. En otra realización preferida de la presente invención, la administración del interferon alfa pegilado se inicia concurrentemente, es decir el mismo día que la administración de un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I o lll o lll o IV y HAART. En otra realización preferida de la presente invención, el ipterferon alfa pegilado es administrado después que el paciente infectado con HIV-1 ha iniciado el uso de un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural 1 o II o lll o IV y HAART. El objetivo de la terapia de HIV-1 de la presente invención es de reducir la carga viral de HIV-1-ARN por debajo del límite detectable. El "limite detectable de HIV-1 -ARN" en el contexto de la presente invención significa que existen menos de aproximadamente 200 a menos de aproximadamente 50 copias de HIV-1 -ARN por ml de plasma del paciente medido por metodología de PCR transcriptasa inversa multi-cíclica cuantitativa. El HIV-1 -ARN se mide preferiblemente en la presente invención por la metodología de Amplicor-1 Monitor 1 .5 (obtenible en Roche Diagnsotics) o de Nuclisens HIV-1 QT -1. Esta metodología ha sido descripta por Schooley, RT, Aptiviral Therapy(1997), 2 (Suppl. 4):59-70. Las dosis y regímenes de dosificación de NRTIs, NNRTIs, Pl, pentafusida, IL-2, IL-12, un compuesto antagonista de CCR5 representado por la fórmula estructural I o II o lll o IV y el ¡pterferon alfa pegilado será determinado por el médico de cabecera teniendo en cuenta las dosis aprobadas del régimen de dosificación en el inserto del paquete o según se establece en el protocolo teniendo en cuenta la edad, el sexo y el estado del paciente y la gravedad de las ,^** t. «... l- .*Ji-J .. **ul ^,.. * - ^.A. ** * . _ * . . _ -,._, ,* *. **. . * ,*.**.**.--*. .^^g^^^g^gjj^^j^ i infecciones de HIV-1 y HCV. Para el paciente pediátrico infectado por HIV-1 , o coinfectado con infecciones de HIV-1 y HCV, un HAART apropiado incluye NRTI+ up Pl, por ejemplo, Nelfinavir4- un NNRTI, por ejemplo, Efavirepz en combinación con las dosis y regímenes de dosificación para ¡nterferon alfa pegilado y ribavirina descpptos precedentemente. Ver también las Tablas l-IV que se dan a continuación para las dosis y los regímenes de dosificación. El siguiente protocolo clínico puede usarse para administrar la terapia apti-HIV-1 de la presente invención. Muchas modificaciones de este protocolo clínico resultarán obvias para los expertos en la materia y el siguiente Estudio de Diseño no debe interpretarse limitativo del alcance del método de esta invención que está únicamente limitado por las reivindicaciones que se enumeran a continuación. Ver por ejemplo J. G. McHutchinson et al. (N. Epgl. J. Med., 1998, 339: 1485-1492), y G. L. Davis et al. (N. Epgl. J. Med. 339:1493-1499). El estudio de la población debería incluir pacientes masculinos y femeninos a los cuales se ha diagnosticado la infección de HIV-1 que o bien no han sido sometidos a tratamiento o que han experimentado el tratamiento y que deberían incluirse si cumplen con los siguientes criterios de inclusión y exclusión: Criterios de Inclusión del Sujeto: Sujetos a los que se les ha diagnosticado infección de HIV-1 que no han sido sometidos a tratamiento o que han experimentado tratamiento. HIV-ARN mediante ensayo Amplicor, Versión 1 ,5 de más de 500 copias/mL. Recuento CD + de más de 100 copias/ml, preferiblemente más de 2C0 células/mL. Sujetos con buen estado físico con resultados de ensayo de laboratorio de seguridad clínicamente aceptables y ECG. Deben cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio: Recuento de plaquetas • 100,00/mL Hemoglobina • 9 gm/dL (90 gm/L) Recuento absoluto de neutrófilos • 1.500/µL Creatinina < 1 ,5 veces el límite superior del normal SGOT/SGPT < 5 x límite superior al normal Bilirubipa < 2,5 x límite superior al normal • Un ensayo de embarazo negativo en orina (para mujeres solamente) Los sujetos deben estar dispuestos y deben ser capaces de otorgar con sentimiento escrito y deben ser capaces de adherirse al programa establecido en el protocolo.

Criterios de Exclusión de Sujetos • Mujeres embarazadas o en lactancia o que no usan un control de la natalidad adecuado. • Sujetos con alergia a las proteínas de E. coli • Sujetos con una historia significativa en el pasado médica/psiquiátrica, específicamente depresión o demencia.

En una realización preferida de la presente invención los sujetos se distribuyeron al azar para recibir interferon alfa 2b pegilado, es decir, PEG1200:- merferon alfa 2b en dosis comprendidas entre 0,5 y 4,5 microgramos por kilogramo por ejemplo en dosis de 0,5, 1 ,0, 1 ,5, 3,0 ó 4,5 microgramos por kilogramo mediante inyección subcutánea una vez por semana. La cantidad de ribaviripa administrada concurrentemente con el interferon alfa pegilado es de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 1 .600 mg por día, preferiblemente aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1.200 mg/día o aproximadamente 800 hasta aproximadamente 1.200 mg/día y aún más preferiblemente aproximadamente 1.000 hasta aproximadamente 1.200 mg/kg por día. La cantidad de compuesto antagonista CCR5 de la fórmula I o II o lll o IV en una formulación o dosis unitaria puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 300 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 250 mg, y aún más preferiblemente aproximadamente 55 mg hasta aproximadamente 200 mg, de acuerdo con una aplicación particular. El HAART puede iniciarse también antes o concurrentemente con la administración del ¡nterferop alfa 2b pegilado, es decir, PEG?2ooo-¡pterferon alfa 2b, un compuesto antagonista CCR5 de la fórmula I o II o lll o IV y ribavirina. Los compuestos antagonistas CCR5 de la siguientes estructuras son representativas de las fórmulas I y II útiles en la presente invención: ¿t^^g en la cual Rd, X y R2 son tal como se han definido en la tabla siguiente: 20 Los compuestos antagonistas CCR5 de las siguientes estructuras son representativos de las fórmulas lll y IV útiles en la presente invención: en las cuales R, R , R y R son tal como se han definido en la tabla siguiente Las dosis reales empleadas pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosis apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la materia. Por razones de conveniencia, la dos¡s U» ' . , -- ¿..i, *.* * ... *. l. ~* diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera.

Diseño General y Plan de Estudio: 5 El objetivo de eficacia principal será disminuir los niveles de HIV-I-ARN en el plasma en un factor de 10 o más. En ensayo de HIV-1 -ARN/qPCR en el plasma se llevará a cabo en un laboratorio central. Un resultado de ensayo HIV-1-ARN positivo se requerirá en la línea de base; únicamente los pacientes positivos para HIV-1 -ARN podrán elegirse para 0 participar. ti¿a •- - " - - » —* > - * - -U-. *.*. - - - - --^ ^^¿aa=aja Tabla I INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NUCLEOSIDICA (NRTI) DOSIS Y RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN NRTI (Denominación Comercial, Titular) Dosis usual para adultos Zidovudina, AZT (Retrovir - Glaxo Wellcomome)"200 mg PO tid o 300 mg PO bid 5 Stavudina (Zerit - Bristol-Myers Squibb)* 40 mg PO bid1 Didanosina (videx - Bristol-Myers Squibb)* 200 mg PO bid2 Lamivudina (Epivir - Glaxo Wellcome)* 150 mg PO bidJ Zalcitabina (Hivid - Roche) 0,75 mg PO tid Zidovudina más lamivudina (Combivir - Glaxo Wellcome) 1 tableta PO bid 200 o 400 mg PO tid 10 Abacavir (Ziagen-Gvlaxo-Wellcome) Adefovir dipivoxil (Prevon-Gilead Sciences) 125 o 200 mg PO qd:j Lobucavir (BMS-180194-BMS) 200 mg PO bid5 200 mg PO, qid BCH-10652 (Biochem Pharma) 400 mg PO, qid7 Emitricitabina ((-)-FTC-Triangle Phapnaceuticals) 200 mg PO qda Beta-L-FD4 (B-L-D4C-Vion Phapnaceutical) 0,2-25 mg/ky/día9 15 DAPD (Triangle Pharmaceuticals) Lodenosina (FddA-U,S, Bioscience) 1 ,6-3,2 mg/kg PO bid Notas al Pie de la Tabla I Obtenible en una formulación líquida. Para pacientes de menos de 60 kg, 30 mg PO bid. Con tabletas; para pacientes < 60 kg. 125 mg PO bid; > 60 kg. 200 mg PO bid;. Con polvo, la dosificación varia desde 167 mg (< 60 kg) a 250 mg PO (< 60 kg) bid. Las dosis 20 deberían tomarse por lo menos 30 minutos antes de la comida o por lo menos 2 horas después. Para pacientes de menos de 50 kg. 2 mg/kg PO bid. Cada tableta contiene 300 mg de zidovudina y 150mg de lamivudina. Obtenible bajo un programa de acceso expandido - prueba lll de fase patrocinada por NIH. k, ?-3 J*t&s?l£*L*-¿?a? . t i *, -* i, * , -*,* -..- - - ... ..k - . **-.

Notas al Pie de la Tabla Fase II. Fase l/ll; ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. Fase ll/lll; ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. Preclínico; activo en modelo de HBV en patos; ver PharmaProjects. secciones J5A & J5Z.

Preclínico; po activo y IV; DAPD es una prodroga de otra dioxolepo pupna, DXG Ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. Fase II, FddA tiene potencial para una dosis de una vez por día. ^, - .. . . >.. .. ^¿ a fMta Tabla II INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEOSIDICA (NNRTI) DOSIS Y RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN NNRTI (Denominación Comercial, Titular) Dosis usual para adultos y Régimen de Dosificación Nevirapina (Viramune - Roxane) 200 mg PO bid1 Delavirdina (Rescriptor - Pharmacia & Upjohn) 400 mg PO tid Efavirenz (Sustiva, Dupont) 200 mg PO qi PNU-142721 (Pharmacia + Upjohn) AG-1549 (Agouvon Pharmaceuticals) MKC-442 (Triangle Pharmaceuticals) 750 mg PO bid5 (+) Calanolida A (Med Chem Research) 800 mg PO5 1 Para las primeras dos semanas de tratamiento con nevirapina para disminuir el riesgo de sarpullido, los pacientes deberían tomar únicamente una tableta de 200 mg por día. 2 Terapia cuádruple de efavirenz con ipdipavir + 2 NRTIs de triple terapia de efavirenz + AZT + lamivudina. 3 Fase preclínica; ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. 4 Fase l/ll dosis de evaluación y uso con comitante con otras terapias anti-HIV-1 ; ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. 5 Triple terapia de (a) MKC-442 con estavudina y lamivudina o didanosina o (b) MKC-442 con nelfinavir (qv) y NRTIs. 5 Fase I; ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z.

Tabla lll DOSIS DE INHIBIDOR DE PROTEASA (Pl) Y RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN Pl (Denominación Comercial Titular) Dosis + Régimen de Dosificación Saqumavir (Invirasa - capsula de gel dura-Roche) 600 mg PO tid1 (Fortovase - cápsula de gel blanda - Roche) 1 100 mg PO t?d1 Ritonavir (Norvir - Abbott) 600 mg PO bid2 Ipdinavir (Cpxivap - Merck) 800 mg PO qid3 Nelfinavir (Viracept - Agouron) 750 mg PO tid4 Agenerase (Amprenavir, 141 W94, Glaxo) 900 mg - 1200 mg PO bid5 Las?nav?r (BMS-234475, BMS) 10 DMP-450 (Tpangle Pharmaceuticals) BMS-2322623 (BMS) ABT-378 (Abbott) 60 mg PO bid9 Con, o dentro de las dos horas, después de una comida completa. Con alimento, la formulación líquida tiene up sabor desagradable, el fabpcante sugiere tomarla con leche chocolatada o con un suplemento nutncional líquido Con agua, una hora antes o dos horas después de la comida Los pacientes que toman mdinavir deberían beber por lo menos 48 onzas (1 ,5 litros) de agua diapamente. 15 Con alimento Terapia de combinación cuádruple de amprenavir con AZT + lamivudipa + abacavir Fase l/ll, ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. Fase II, ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. Estudios preclínicos, Esteres de prodrogas de BMS 2322623 que mejoran la absorción oral, ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. Estudios de fase I que muestran ABT-378 que son diez veces más potentes que ptonavir; ver PharmaProjects, secciones J5A & J5Z. i¡¡j léií??m¡á&MU í¡?i-.i. i ,- > . * ^^^^^^^^*^H Tabla IV Otras drogas Anti-HIV-1 Droga (Denominación Comercial, Titular) Dosis Usual en Adultos y Régimen de Dosificación Hidroxiurea (Droxia, BMS) 1000 mg PO qid1 Ribavirina (Rebetol, Schering-Plough) 600 mg-1200mg/día, PO IL-2(Proleukina, Chiron Corp.) 1 -20 millón lU/día, sc IL-12(Roche) 0,5-10 microgramos/kg/día, sc Yissum Proyect No. 1 1607 (Yissum) Terapia triple de hidroxiurea con 400 mg de ddl + 500 mg AZT; ver PharmaProjects. sección B3C1. Preclínico; ver PharmaProjects; secciones J5A & J5Z. ^^^^^^¡¡^^^ •*¿_. M-¿-?ÁÉÉé& Los siguientes ensayos pueden usarse para identificar un compuesto como antagonistas CCR5 así como también para determinar la actividad antagonística CCR5 de los compuestos de las fórmulas I a IV. Estos ensayos han sido descpptos en la solicitud de patente norteamericana del mismo titular (Carpeta del Agente N° IN01031 ) y la solicitud de patente norteamericana del mismo tituiar SN (Carpeta del Agente N° IN01032), presentada el mismo día que esta solicitud Ensayo de Adhesión de la Membrana CCR5: Up alto rastreo del rendimiento empleando un ensayo de adhesión de membrana CCR5 identifica los inhibidores de la adhesión RANTES. Este ensayo utiliza membranas preparadas a partir de células NIH 3T3 que expresan en receptor de quemoquina humana CCR5 que tiene la capacidad de adherirse a RANTES, un *» ligando natural para el receptor. Usando un formato de placa de 96 receptáculos, se incubaron las preparaciones de membrana con 1 5I-RANTES en presencia o ausencia del compuesto durante una hora. Los compuestos se diluyeron en serie en un amplio rango de 0,001 µg/ml a 1 µg/ml y se ensayaron por triplicado. Se cosecharon los cockteles de reacción a través de filtros de fibra de vidrio, y se lavaron cuidadosamente. El recuento total de réplica se promedió y los datos se informaron como la concentración requerida para inhibir el 50% de la adhesión total de 125I-RANTES. Los compuestos con potente actividad en el ensayo de adhesión de membrana se caracterizaron adiciopalmepte en entradas de HIV-1 a base de células secundarias y ensayos de réplica.

Ensayo de Entrada de HIV-1 : Los viriones informantes de HIV-1 defectuosos de réplica fueron generados mediante co-trapsfec ón de un plásmido que codifica la cepa NL4-3 de HIV-1 (que ha sido modificada por mutación del gen de envoltura y por introducción de A » ^ Í... 3.-J. *.. .* . .., I*U ^**.*. . ***-* . *. ,** z~ *. . ,. . . -.*..**.,... nnMüjn |1MI? - »_tMLL^Mj_fliitt JjJL? MÍ ^ÉI l up plásmido informante de luciferasa) junto con un plásmido que codifica uno de varios genes de envoltura HIV-1 tal como ha sido descripto por Connor et al, Viroloqy. 206 (1995), p. 935-944. Después de la trapsfección de los dos plás idos mediante precipitación con fosfato de calcio, se cosecharon los sobrenadantes virales a los 3 días y se determinó el título viral funcional. Estas cargas se usaron luego para infectar células U87 que expresan establemente CD4 y el receptor de quemoquina CCR5 que ha sido preincubado con o sin el compuesto de ensayo Las infecciones se llevaron a cabo durante dos horas a 37°C, las células se lavaron y los medios fueron reemplazados por compuesto que contenía el medio fresco. Las células fueron incubadas durante 3 días, fueron usadas y se determinó la actividad de luciferasa. Los resultados se informan como la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50% de la actividad de luciferasa en los cultivos de control.

Ensayo de Replicación de HIV-1 : Este ensayo usa células mononucleares de sangre periférica primaria o la línea de células U87-CCR5 estable para determinar el efecto de los compuestos apti-CCR5 para bloquear la infección de las cepas HIV-1 primarias. Se purificaron los linfocitos primarios a partir de dadores sanos normales y se estimularon in vitro con PHA y con IL-2 tres días antes de la infección. Usando un formato de placas de 96 receptáculos, las células fueron pretratadas con droga durante 1 hora a 37°C y subsiguientemente se infectaron con aislados HIV-1 M-trópicos.

Después de la infección, las células se lavaron para eliminar el inoculo residual y se cultivaron en presencia del compuesto durante 4 días. Se cosecharon les sobrenadantes de cultivo y se midió la replicacióp viral por determinación de la concentración de antígeno p24 viral. * •*•* ¡ j ' * •***- U&k^j^r Ensayo de Flujo de Calcio Las células que expresaban el co-receptor CCR5 HIV se cargaron con colorantes sensibles al calcio antes de la adición del compuesto o del ligando CCR5 natural. Los compuestos con propiedades agonistas indujeron una señal de 5 flujo de calcio en la célula, mientras que los antagonistas CCR5 fueron identificados como compuestos que no inducen señalización por sí mismos, pero que son capaces de bloquear la señalización mediante el ligando natural RANTES.

Ensayo de Adhesión de GTP?S 10 Un ensayo de adhesión GTP?S mide la activación del receptor mediante los ligandos CCR5. Este ensayo mide la adhesión del GTP rotulado con ^S a las proteínas G acopladas al receptor, lo cual ocurre como resultado de la activación del receptor mediante un ligando apropiado. En este ensayo, el ligando CCR5, RANTES se incubó con membranas de las células que expresan CCR5 y por adhesión a la activación del receptor (o con adhesión) que se determina 15 ensayando el rótulo 35S adherido. El ensayo determina cuantitativamente si los compuestos exhiben características agonistas induciendo la activación del receptor o alternativamente propiedades antagonistas midiendo la inhibición de la adhesión RANTES en una forma competitiva o no competitiva.

Ensayo de Quemotaxis: 20 EI ensayo de quemotaxis es un ensayo funcional que caracteriza las propiedades de agonista versus antagonista de los compuestos de ensayo. El ensayo mide la capacidad de una línea de célula de múridos no adherente que expresa CCR5 humano (BaF-550) para migrar a través de una membrana en respuesta a los compuestos de ensayo o bien a los ligandos naturales (es decir, ?.^a?fc»^. -*. .. **t ? i t ? . t , tjjJ ; r . , ,. , _„t t . . . ,* , *- . . .. . - - » ^...¿. -¿si^ -K^í RANTES, MIP-1 ß). Las células migrap a través de la membrana permeable hacia los compuestos con actividad agonista. Los compuestos que son antagonistas no solo fallan en inducir quemotaxis, sino que son también capaces de inhibir la migración de células en respuesta a los ligandos CCR5 conocidos. En el ensayo para determinar la inhibición de la adhesión a RANTES, los compuestos de las fórmulas l-IV tienen un rango de actividad desde un Ki de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1500 pM, teniendo los compuestos preferidos up rango de actividad de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 750 nM, más preferiblemente aproximadamente 0,5 a 300 nM, y más preferiblemente aún aproximadamente 0,5 a 50 nM.

Claims

NQ EDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 El uso de un ipterferon-alfa pegilado y un antagonista CCR5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones de HIV-1 en pacientes 2 El uso de un ipterferón-alfa pegilado y up antagonista CCR5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones de HIV-1 en pacientes donde el antagonista CCR5 está representado por la fórmula estructural 10 I ó II ó lll ó IV o una sal farmacéuticamente aceptable de I ó II ó lll ó IV, donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula 20 estructural T X es -C(R1 J)2-, -C(R1 J)(R19)-, -C(0)-, -O-, -NH-, -N((d-C6)alqui¡o)- OR3 CH2-(C?-C5)alquilo-R3 ÑOR4 0-(C,-C5)alqu?lo CH-(C,-C3)alqu¡lo : ' I I I I _^R'3_ _^R13_ , _^_ , _ R13_ r~ 0-C(OHC?-C6)alqu?lo 0-C(0)-0-(d-C5)aíqu?lo 0-C(0)-NH-(C1-C5)alqu?io I I R*'3— , — CR13— , — R'3— 0-C(0)-N((C?-C3)alquilo)2 NR -C(0)-(C?-C5)alquilo -^R13— , ^R13— NR5-C(0)-0-(C,-C6)alqu?lo NR5-C(0)-NH-(C?-Cß)alquilo I i — CR13— , -^ R13— NR5-C(0)-N-((C?-Cß)alqu?lo)2 C(0)-(C?-C5)alquilo -^R13— , o — N— R es Rd-fenilo, R6-piridilo, R6-tiofenilo o Rs-naftilo; R1 es hidrógeno, alquilo C?-C6 o alquepilo C2-C6; R2 es R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-heteroarilo substituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óxido de heteroarilo substituido de 6 miembros; R10, R1 1-heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorepilo; heteroarilo M*- . - ¿ ^ ? * . • - ¡ L --- - - ' -- ' ' - - • * • -*«^^^^ difenilmetilo R3 es R6-fepilo, Rs-heteroarilo o Rs-naftilo; R4 es hidrógeno, alquilo C?-C6, flúor-alquilo C?-Cdl ciclopropilmetiio, -CH2CH2OH, -CH2CH2-0-(C?-Cs)alqu¡lo, -CH2C(0)-0-(C?-C3)alquilo, -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)-NH(C?-C6)alquilo o -CH2C(0)-N((C,-C3)alquilo)2; R5 y R11 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(C?-Ce); R6 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Cß, -CF3, CF30-, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02-, R14-fenilo, R14-bepcilo, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, ° S°2 -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(C,-C6 alquilo), -NHCO(C?-C6 alquilo), -NHS02(C?-C6 O alquilo), heteroarilo de 5 miembros y ? , donde X es -O-, -NH- o ^ ' ' — x -N(CH3)-; ^ R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-Cß)alquilo, halógeno, -NR20R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3; R9 es R7, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, piridilo, N-óxido de piridiio, pirimidinilo, pirazipilo, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH(cloro-(C?-C3)alquilo), -NHCONH((C3-Cio)-cicloalquilo(C1-C6)alquilo, -NHCO(C1-C3)alquilo, -NHCOCF3, -NHS02N((C,-C3)alquilo)2, -NHS02(C?-C6)alquilo, -N(S02CF3)2, -NHC02(C?-C6)alquilo, C3-C?o cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -SÓ2R23, -S02NH(C?-C6)alquilo, -OS02(C?-C6)alquilo, -OS02CF3, hidroxi(d- * * .. -*. .**.. ^ - - - - -- -- - - ' - * ~*«&*fc C6)alquilo, -CON R20R21, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(C1-C6)alquilo -C02R20, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R10 es (C?-C6)alquilo, -NH2 o R12-fen?lo; R12 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-C5)alquilo, -CF3, -CO2R20, -CN, (C?-Cd)alcoxi y halógeno; R13, R14, R15 y R1 S están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alqu?lo(C?-Ce); R17 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-Cß o R17 y R18 conjuntamente son el grupo alquileno C2- C5 y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; R19 es Rs-fenilo, Rd-heteroarilo, Rs-naftilo, cicloalquilo C3-C?o, (C3-C?0 cicloalquil(C?-C6)alquilo o (C?-C6)alcoxi(C?-C6)alquiio; R20, R21 y R22 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci-Cd; y R23 es alquilo C?-C6 o fenilo. y donde los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural II: o una sal farmacéuticamente de los mismos, en los cuales ??*.i ^,?M.i. *.? 1 . iJÚ . . ' - . . . - - .^^g^^^^^^^^^^^- (1 ) Xa es -C(R,J)2-, -C(R13)(R19)-, -C(0)-, -O-, -NH-, -N((C?-C6)alquilo)-, OR3 CH~(C,-C5)alqu?lo-R3 ÑOR4 0-(C1-C3)alqu?lo CH-(C?-Cß)alqu?lo ; ! I I i I -JZR' _ CR13— , U— , — CR13— , — C— 0-C(0)-(C-,-C6)alqu?lo 0-C(0)-0-(C?-C5)alqu?lo 0-C(0)-NH-(C,-C5)alqu?lo i : R13_ , -CR13— , -^R13— 0-C(0)-N((C,-C6)alqu?lo)2 NR5-C(0)-(C?-C3)alqu?lo -^R13_ , -^R13- NR5-C(0)-0-(C?-C6)alqu?lo NRs-C(0)-NH-(C?-C3)alqu?lo ! : -CR13— , -CR13— NR5-C(0)-N-((C?-C6)alquilo)2 C(0)-(C?-C8)alquilo ! I ^ R13_ , o — N— Ra es R6a-fenilo, RSa-piridilo, R6a-tiofenilo, R6-naftilo; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce o alquenilo C2-Ce; R2 es R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-heteroarilo sustituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R 0, R11 -heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo, fluorenilo; R17 R17 _ R12 ' _ heteroarilo R13 R18 difenilmetilo 0 '•ij*¿- ?- i -*-*»*•- ' -" - ' - R3 es R10-fenilo, pipdilo, pirimidilo, pirazinilo o tiazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo C?-C6, flúor-alquilo C?-C3, ciclopropilmetilo; -CH2CH2OH, -CH2CH2-0-(C?-C6)alquilo, -CH2C(0)-0-(C1-C6)alquilo, CH2C(0)NH2, -CH2C(0)-NH(C?-C3)alquilo o -CH2C(0)-N((C,-C6)alqu¡lo)2; R5 y R1 1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ce ); R6a representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, CF30-, -CN, -CF3S02-, R 12 fenilo, O -NHCOCF3), heteroarilo de 5 miembros y — N X , donde X es -O-, -NH- o - N(CH3)-; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en R6a y CH3S02-; R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-C6)alquilo, halógeno, -NR 0R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3; R9 es R7, hidrógeno, fenilo, -N02l -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R20)CONR2 R22, - NHCONH(cloro-(C?-C6)alquilo), -NHCONH((C3-C?o)-cicloalquilo(C? -C6)alqu?lo, - NHCO(C C6)alquilo, -NHCOCF3l -NHS02N((CrC6)alquilo)2, -NHS02(C- C6)alquilo, -N(SO2CF3)2, -NHC02(C?-C6)alquilo, C3-C?o cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -S02R23, -S02NH(C?-C6)alquilo, -OSO^d-CeJalquilo, -OS02CF3, hidroxi(C- Cs)alquilo, -CON R20R21, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(C?-C6)alqu?lo, -C02R20, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; • R10 es (C?-C6)alquilo, -NH2 o R12-fenilo; ^ i I ?-? ltá.^. «.x a .l .. .. R12 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionacos del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-Cd)alquilo, -CF3, -CO2R20, -CN, (C?-Ce)alcoxi y halógeno; R13, R14, R15 y R1 d están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y (C?-Cs)alquilo; R17 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, o R17 y R18 conjuntamente son un grupo alquileno C2-C5 y con el carbono al cual están unidos forman up anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono. R19 es R6-fenilo, R6-heteroarilo, Rd-naftilo, cicloalquilo C3-C?o, (C3-C?o)cicloalquilo, (C?-C6)alqu¡lo o (C?-C5)alcoxi(C?-C6)alquilo; R20, R21 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que » consiste en H y alquilo d-Cß; y R23 es alquilo d-C5 o fenilo; o (2): Xa es -.C(R1J)(R1B)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((C?-C6)alquilo)-, 0-C(OHC,-Cß)alquiIo O-C(0)-NH-(C,-C6)alquilo — CR >1133—_ , — CR''3— 0-C(0)-N((C,-Cß)alquilo)2 NR5-C(0)-(CrC6)alquilo — CR13— > "~~ CR ~~ -"»*- - - - • •• - - ' — • ' . .*-*.. -> - - *- ? - . - «^ mMz?A NR5-C(0)-0-(C1-C5)alquilo NR5-C(0)-NH-(C1-C3)alqu?lo I — CR13— , — CR'3— NR5-C(0)-N-((C,-C5)alqu?Io)2 C(0)-(C?-C6)alqu?lo I i — CR13— , o — N — Ra es R6b-fenilo, R6b-??ridilo o Rd -tiofepilo; R4a es flúor-d-Cd-alquilo, ciclopropilmetilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2-0-(d-Cs)alquilo, -CH2C(0)-0-(C?-C6)alquilo, -CH2C(OHC?-Cß)alqu?lo, -CH2C(0)NH2, CH2C(O)-NH-(C?-Cß)alquilo, o -CH2C(0)-N((C?-C6)alquilo)2; RSb es CH3S02-; y R\ R2, R3, R5, R14, R15, R16 y R19 son tal como se han definido en II (1 ). y donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural lll: R es R8-fenilo, R8-piridilo, R8-tiofenilo o R3-naftilo; R1 es hidrógeno o alquilo d-Cß; R2 es R9, R10, R11-fepilo; R9, R10, R11-heteroarilo de 6 miembros substituido; R9, R10, R11-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R12, R13-heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorepilo; . .« *,^* r* heteroarilo difenilmetilo R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6, alcoxi (C?-C3) alquilo (C?-C3), cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C?0 (d-C6) alquilo, R8-fen?lo, R8-fenil (C1-C5) alquilo, Ra-naftilo, R3-naftilo (d-C3) alquilo, R8-heteroarilo, o R8-heteroaplo(C?-C6) alquilo; R4, R5, R7 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(d-Cd); R6 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß o alquenilo C2-Cd, R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Ce, alcoxi CI-CT, -CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02-, R1 -fenilo, R14-bencilo, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-. -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(d-C6 alquilo), -NHCO(d-C3 alquilo), -NHS02(C?-C3 O alquilo), heteroarilo de 5 miembros y — N x , donde X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; R9 y R10 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (d-C6)alquilo, halógeno, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3 y -S?(CH3)3; R11 es R9, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazipilo, -N(R17)CONR18R1 , - -l? ?l 1* ? i i i rtni f 1 iíl^ ¿l*í¡?^^? ^M Mí^^,^^^^^^^^^^^^t?á^m? ?^^^ ?? im mt ¿t¿? ??g NHCONH(cloro-(d-C6)alquilo), -NHCONH((C3-d )-acloalquilo(C?-C6)alquilo, - NHCO(C?-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHS02N((d-C6)alquilo)2, -NHS02(d-C6)alqu?lo, -N(S02CF3)2, -NHC02(C?-C6)alquilo, C3-C?o cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -S02R23, -S02NH(C?-C3)alqu?lo, -OS02(d-C6)alquilo, -OS02CF3, h?droxi(C?-C6)alquilo, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(d-C3)alqu?lo, -C02R17, S?(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; . R12 es (C?-C6)alquilo, -NH2 o R14-fepilo; R14 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-C6)alquilo, -CF3, -C02R? , -CN, (C?-C6)alcox? y halógeno; R15 y R1 S están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo d-Cß o R15 y R1 S conjuntamente son el gpjpo alquileno C2-C5 y con el carbono al cual están unidos forman up anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; R16, R17, y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(C?-Cd); y R20 es alquilo C?-C6 o fepilo; y donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural IV: o una sal farmacéuticamente del mismo, en los cuales (1 ) Ra es R8a-fenilo, R8 -piridilo, R8b-tiofenilo o R8-naftilo; R1 es hidrógeno o alquilo d-Cßi R2 es R9, R10, Rl 1-fenilo; R9, R10, R11-heteroarilo de 6 miembros substituido; R9, R10, R1 1-N-óx?do de heteroarilo de 6 miembros substituido; R12, R13-heteroaplo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorenilo; heteroarilo difenilmetilo R3 es hidrógeno, alquilo d-C6, alcoxi (d-C6) alquilo (C?-C6), cicloalquilo C3-C?0, cicloalquilo C3-C10 alquilo(C?-C6), R3-fenilo, R8-fenil (C?-C6) alquilo, R3-naftilo, R8-naftilo (C?-C6) alquilo, R8-heteroarilo, o R8-heteroarilo(d-C3) alquilo; R4, R5, R7 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y (C?-C6)-alquilo; Rs es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C?-d; R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cd, alcoxi d-Cß, -CF3, CF30-, CH3C(0)-, -CN, CH3S02-, CF3S02-, R14-fenilo, R1 -benc?lo, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(d-C6 alquilo), -NHCO(C?-C6 alquilo), -NHS02(d-Cs ^^^g^gfe o u alquilo), heteroarilo de 5 miembros y — N X , donde X es -O-, -NH- o \ / -N(CH3)-; R8a representa de 1 a 3 substituyeles independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, - CF3-, CH30-, -CN, CF3S02-, O R14-fenilo, -NHCOCF3, heteroarilo de 5 miembros y — X? , donde X es tal \ i como se ha definido más arriba; R8b representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, - CF3-, CH30-, CH3C(0)-, -CN. CF3SO2-, R14-bencilo, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), < X / o ^-^ so2 o -NHCOCF3, heteroarilo de 5 miembros y _N^X , donde X es tal como se ha definido más arriba; R9 y R10 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (d-Cd)alquilo, halógeno, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3 y -Si(CH3)3; R11 es R9, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazipilo, -N(R1 ')CONR18R19, -NHCONH(cloro-(C?-C6)alquiio), -NHCONH((C3-C? )-cicloalquilo(d-C6)alqui!o, -NHCO(d-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHS02N((d-C5)alquilo)2, -NHSO^C,-C6)alquilo, -N(S02CF3)2, -NHC02(C?-C6)alquilo, C3-C?o cicloalquilo, -SR23, -SOR23, *% i -+.tí 4.?*í*l- - . UU -S02R23, -S02NH(C?-C6)alquilo, -OS02(C?-C6)alquilo, -OSO2CF3, hidrox?(C,- C6)alquilo, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(d-C6)alqu?lo. -C02R17, S?(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R12 es (C?-C6)alqu?lo, -NH2 o R14-fenilo; 5 R14 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-C6)alquilo, -CF3, -CO2R17, -CN. (C?-Cd)alcoxi y halógeno; R15 y R1d están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C?-C6 o R15 y R1 d conjuntamente son el grupo alquilepo C2- Cs y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos 10 de carbono; R17, R18, y R 9 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(d-Cd); y R20 es alquilo C?-C6 o fenilo; o (2) Ra es R8-fenilo, R8-piridilo o R8-tiofenilo; heteroarilo y R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 R13, R14 R15, R16, R17, R18, R19 y R20 son tal como se han definido en IV (1 ). 3. El uso de la reivindicación precedente donde los pacientes no han sido 20 sometidos a tratamiento o son pacientes que han experimentado tratamiento. 4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde los pacientes son pacientes pediátricos que no han sido sometidos a tratamiento o pacientes pediátricos que han experimentado tratamiento. -,.-^----^^^^ . n.i.-j ,„< l t t?, |>|n^|? a<t,M,M^jh^^^^^t^^gMMM|(^^MMih|>^,|iM|MjM J|M^|jii <í|i | 5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el interferon alfa pegilado administrado es interferon alfa-2a pegilado o interferon alfa-2b pegilado 6 El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el tratamiento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de interferon -alfa pegilado en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista CCR5 suficiente para disminuir los niveles de HIV-1 -ARN en dichos pacientes. 7 El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el interferon-alfa pegilado administrado es up ¡nterferon alfa-2b pegilado y donde la cantidad de ¡nterferon alfa-2b pegilado administrado está en el rango de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo por semana, preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo por semana, y aún más preferiblemente está en el rango de aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1 ,5 microgramos por kilogramo por semana. 8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el interferón alfa pegilado administrado es un interferón alfa-2a pegilado y la cantidad de ¡pterferon alfa 2a pegilado administrada está en el rango de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 microgramos por semana preferiblemente en el rango de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 microgramos por semana o preferiblemente en el rango de aproximadamente 180 hasta aproximadamente 250 microgramos por semana, y aún más preferiblemente en el rango de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 180 microgramos una vez por semana. 9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo «.«»» ..^._ ¡..kL. -, ., - „... menos uno de ribavirina, IL-2, IL-12, peptafusida sola o en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia con droga anti-H IV-1. 10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde los pacientes han sido co-mfectados con HIV-1 y HCV y donde el tratamiento 5 comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de ribavirina y una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia con droga apti-HIV-1. 1 1. El uso de la reivindicación 9 ó 10, donde la terapia con droga apti-HIV-1 es HAART. 12. El uso de up ¡nterferon alfa pegilado, un antagonista CCR5, ribavirina y HAART para la preparación de un medicamento para el tratamiento de 10 coinfecciones de HIV-1 y HCV en pacientes en los cuales el antagonista CCR5 está representado por la fórmula estructural I ó II ó II ó IV: • o una sal farmacéuticamente aceptable de I ó II, o II ó IV; suficiente para disminuir los niveles de HIV-1 ARN y HCV-ARN; donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula 20 estructural I: »¿kkiÉÍÍ$¡í É¡* & í i •*, 4 ».j. >«*«* ; . -U¿*~~. . >-. *. . - • - • -^. ?*****^^ ***, . ¡ - **- X es -C(R ) 113J,)2_-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((d-C6)alqu??o)- OR3 CH2-(C1-C5)alqu?lo-R3 OR4 0-(C,-C3)alqu?lo CH-(C,-Cd)alqu?lo I I _CR13_ _ R13— — CR1J— 0-C(OHC?-C6)alqu?lo 0-C(0)-0-(C:-Ce)alqu?lo 0-C(0)-NH-(C,-C6)alqu?lo -^R13— , — CR13— , — CR13— 0-C(0)-N((C?-C6)alqu?lo)2 NR3-C(0)-(C?-C6)alqu?lo — CR13— , — CR13— NR5-C(0)-0-(C?-C6)alqu?lo NR5-C(0)-NH-(C,-C6)alqu?io -^R13— , — CR13— NR3-C(0)-N-((C?-C3)alqu?lo)2 C(0)-(C?-C6)alqu?lo — CR13— R es R6-fenilo, Rd-p?rid?lo, R5-tiofenilo o R5-naft?lo; R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß o alquenilo C2-Cd, R2 es R7, R8, R -fep?lo; R7, R8, R9-heteroaplo substituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óx?do de heteroaplo substituido de 6 miembros; R10, R11-heteroar?lo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorenilo; ' heteroarilo Á i i *. t ?. Í i. A»* ^^^^^^¡^^ * difemlmetilo R3 es R6-fenilo, Rd-heteroarilo o R6-naft?lo; R4 es hidrógeno, alquilo d-C6, flúor-alquilo d-C6, ciclopropilmetilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(C?-C6)alqu?lo, -CH2C(0)-0-(d-C3)alqulo, -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)-NH(C?-C5)alqu?lo o -CH2C(0)-N((d-C6)alqu?lo)2; R5 y R1 1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(d-Cd); Rd representa de 1 a 3 substituyeptes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C Cß, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3S02-, CF3S02-, R14-fepüo, R14-bencilo, / CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, ° s°2 -NH2 -NHCOCF3, -NHCONH(C?-C6 alquilo), -NHCO(d-C6 alquilo), -NHS02(C?-C6 O alquilo), heteroarilo de 5 miembros y N^ X , donde X es -O-, -NH- O -N(CH3)-; ^ R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-C5)alquilo, halógeno, -NR20R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3, R9 es R7, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR2C, pipdilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R20)CONR21R22, - NHCONH(cloro-(C?-C6)alqu¡lo), -NHCONH((C3-C?o)-cicloalquilo(d-C6)alqu?!o, - NHCO(d-C6)alqu?lo, -NHCOCF3, -NHS02N((d-C6)alquilo)2, -NHS02(d- C6)alqu?lo, -N(S02CF3)2, -NHC02(C?-C6)alquilo, C3-C?o cicloalquilo, -SR23, -SOR23, MM^^ -SO2R23, -S02NH(C,-C6)alqu¡¡o, -OS02(C?-C6)alquilo, -OS02CF3, hidrox?(C,- C6)alquilo, -CON R20R21 , -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(C,-C6)a!qu?lo, -C02R20, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R10 es (d-C6)alquilo, -NH2 o R12-fenilo; R12 representa de 1 a 3 substituyeptes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (d-Cs)alqu?lo, -CF3, -C02R2o, -CN, (d-Cd)alcox? y halógeno; R13, R14, R15 y R15 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alqu¡lo(C?-Ce); R17 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 o R17 y R18 conjuntamente son el grupo alquileno C2-Cs y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; R19 es Rd-fenilo, Rd-heteroarilo, R6-paftilo, cicloalquilo C3-C10, (C3-C10 c¡cloalquil(C?-C3)alquilo o (C?-Cd)alcox?(C?-C6)alqu?lo; R20, R21 y R22 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo Ci-Ce; y R23 es alquilo d-C5 o fepilo. y donde los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural II: o una sal farmacéuticamente de los mismos, en los cuales (1 ) Xa es -C(R13)2-, -C(R13)(R19)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((C?-C6)alqu?lo)-. OR3 CH2-(C?-C5)alqu?lo-R3 OR4 0-(C1-C5)alqu¡lo CH-(C,-C6)a?qu?lo -ÍRU, -CR13- , UU- , -CR'3- , -C— 0-C(0)-(C?-C5)alqu?lo 0-C(0)-0-(C,-C3)a¡quilo 0-C(0)-NH-(C,-C3)alquilo _ Ri 3_ , -CR13— , -CR13— 0-C(0)-N((C?-Cß)alqu?lo)2 NR5-C(0)-(C?-Cß)alqu?lo -CR13- , -CR13- NR5-C(0)-0-(C?-C6)alqu?lo NR5-C(0)-NH-(C?-C3)alqu¡lo j I -^;R13— , -^R13— NR5-C(0)-N-((C?-C5)alquilo)2 C(0)-(d-C5)alqu¡io Ra es R6a-fenilo, Rda-piridilo, R6a-tiofenilo, Rd-paftilo; R1 es hidrógeno, alquilo -Cß o alquepilo C2-Cß; R2 es R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-heteroarilo sustituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R10,. R11 -heteroarilo de 5 miembros substituido; paftilo, fluorepilo; . ^É*^fl¿fa heteroarilo difepilmetilo R es R -fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazipilo o tiazolilo; R4 es hidrógeno, alquilo d-C3, flúor-alquilo d-Cß, ciclopropilmetilo; -CH2CH2OH, -CH CH2-0-(C?-C6)alquilo, -CH2C(0)-0-(C?-C3)alquilo, CH2C(0)NH2, -CH2C(0)-NH(d-C6)alquilo o -CH2C(0)-N((C?-C6)alquilo)2; R5 y R1 1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ce ); Rda representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF3, CF30-, -CJM, -CF3S02-, R12-fenilo, O -NHCOCF3), heteroarilo de 5 miembros y — X , donde X es -O-, -NH- o N(CH3)-; Rd está independientemente seleccionado del grupo que consiste en R6a y CH3S02-; R7 y R8 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (C?-C6)alquilo, halógeno, -NR20R21, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo, y -OCF3; R9 es R7, hidrógeno, fepilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR20, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R20)CONR21 R22, -NHCONH(cloro-(C,-C5)alquilo), -NHCONH((C3-C?o)-cicloalquilo(C?-C6)alquilo, -NHCO(C,-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHS02N((C?-C6)alquilo)2, -NHS02(d-C6)aiquilo, -N(S02CF3)2, -NHC02(d-C5)alqu¡lo, C3-C10 cicloalquilo, -SR23, -SOR23. -S02R23, -S0 NH(C?-C3)alquilo, -OS02(C?-C6)alquilo, -OS02CF , hidroxi(C?- j i -, ? i j. . ... - „ .a.. . . - - . - **-*-* - ** *»¿^¡^&iá? C6)alquilo, -CON R20R21, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(C?-C5)alqu?lo, -C02R20, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R10 es (d-C3)alquilo, -NH2 o R, 2-fepilo; R12 representa de 1 a 3 substituyeptes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-C3)alquilo, -CF3, -C02R2o, -CN, (C?-C6)alcoxi y halógeno; R13, R14, R15 y R1 d están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y (C?-Cd)alquilo; R17 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-Cd, o R17 y R18 conjuntamente son un grupo alquileno C2-Cs y con el carbono al cual están unidos forman up anillo espiro de 3 a 5 átomos de carbono. R19 es Rd-fenilo, Rs-heteroarilo, Rd-naftilo, cicloalquilo C6-C?o, (C3-C?o)cicloalquilo, (C?-C6)alqu¡lo o (C?-Cd)alcoxi(C?-Cs)alqu¡lo; R20, R21 y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo d-Cß; y R23 es alquilo C?-C6 o fenilo; o (2): Xa es -.C(R13)(R1S)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N((C?-C6)alquilo)- OR3 CHHd-CsJalquilo-R3 ÑOR- 0-C(OHd-C5)alqu,lo _CR13-, - R13- , - - • -CR - 0-C(0)-(d-C6)alqu?lo 0-C(O)-NH-(C,-C6)alqu?lo _CR'3— _CR13— , ..., .- j^ .. ..... . . .. .^i.l4.. .. , , ,. , ., , . , - - i . i- p - f1 t ] i Mrt.MM^— ^MMJ^M^^>^h^aMajÍjg ¡| 0-C(0)-N((d-C3)alqu?lo)2 NR5-C(0)-(C,-C6)alqu?Io 13 R'2— , — C — NR5-C(0)-0-(C?-C5)alqu?lo NR5-C(0)-NH-(C?-C5)alqu?lo 13 _CR13- , -CR — NR5-C(0)-N-((d-C5)alqu?lo)2 C(0)-(C?-Cß)alqu?lo — CR13 — . o — N— Ra es Rd -fepilo, Rd -p?pd?lo o R6b-tiofenilo; R4a es flúor-Ci-Cß-alquilo, ciclopropilmetilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2-0-(d- C6)alquilo, -CH2C(O)-O-(C?-C6)alquilo, -CH2C(0)-(C?-C3)alqu?lo, -CH2C(0)NH2, CH2C(0)-NH-(d-C6)alquilo, o -CH2C(0)-N((C,-C5)alquilo)2; Rd es CH3S02-; y R1, R2, R3, R5, R14 R15, R1 S y R19 son tal como se han definido en II (1 ). y donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural lll: R es R8-fepilo, R8-piridilo, R3-tiofenilo o R8-naftilo; R1 es hidrógeno o alquilo d-Cß; •^^ ^kÉH^^^b R2 es R9, R10, R1 1-fenilo; R9, R10, R1 1-heteroarilo de 6 miembros substituido; R9. R10, R1 1-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido; R12, R13-heteroapic de 5 miembros substituido: paftilo, fluorenilo; —¿— heteroaplo difenilmetilo R3 es hidrógeno, alquilo Ci-Cd, alcoxi (d-Cß) alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C?o (d-C6) alquilo, R3-fen?lo. R3-fenil (C?-C3) alquilo, R8-paftilo, R8-naftilo (d-C6) alquilo, R8-heteroarilo, o R3-heteroarilo(C?-C3) alquilo; R4, R5, R7 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(C?-C6); R6 es hidrógeno, alquilo Ci-Cd o alquenilo C2-Cd; R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-Cd, alcoxi Ci-Cß, -CF3, CF30-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3S02-, R14-fenilo, R14-benc?lo, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, 0^^S02 -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(C?-Cß alquilo), -NHCO(C?-C3 alquilo), -NHS02(C,-C6 O alquilo), heteroarilo de 5 miembros y ~N\_,X , donde X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; -H -- - - , . . . . ». ¿a *M¿á R9 y R10 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (d-C6)alquilo, halógeno, -NR17R13, -OH, -CF3, -0CH3, -O-acilo, y -OCF3 y - Si(CH3)3; R11 es R9, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO. -CH=NOR17, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazipilo, -N(R17)CONR18R13, - NHCONH(cloro-(d-C6)alquilo), -NHCONH((C3-C?)-cicloalquilo(d-C5)alqu?lo, - NHCO(C?-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHS?2N((C?-C6)alqu?lo)2, -NHS02(d-C6)alquilo, -N(S02CF3)2, -NHCO2(C?-Cß)alquilo, C3-C10 cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -S02R23, -S02NH(d-C6)alquilo, -OS02(C?-C6)alquilo, -OS02CF3, hidroxi(d-Cs)alqu?lo, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(d-C6)alqu?lo, -C02R17, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R12 es (C?-Cß)alquilo, -NH2 o R14-fenilo; R14 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (d-Cd)alquilo, -CF3, -CO2R17, -CN. (d-Cd)alcoxi y halógeno; R15 y R16 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 o R15 y R'6 conjuntamente son el grupo alquilepo C2-Cs y con el carbono al cual están unidos forman up anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; R1 d, R17, y R18 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alqu¡lo(C?-C6); y R20 es alquilo Ci-Cß o fenilo; y donde en los compuestos antagonistas CCR5 representados por !a fórmula estructural IV: ,_. tei j **. o una sal farmacéuticamente del mismo, en los cuales (1 ) Ra es R8a-fen?lo, R8b-p?ridilo, R8b-tiofenilo o R3-naftilo; R1 es hidrógeno o alquilo d-Cß; R2 es R9, R10, R1 1-fenilo; R9, R10, R11-heteroar?lo de 6 miembros substituido; R9, R10, R1 1-N-óxido de heteroarilo de 6 miembros substituido: R12, R13-heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorenilo; 15 R 15 , i — C — C— heteroarilo 16 R ' difepilmetilo R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi (d-Cß) alquilo (Ci-Cß), cicloalquilo C3-C10, cicloalquiio C3-C o alquilo(C?-C6), R8-fenilo, R8-fenil (d-C3) alquilo, R8- naftilo, R8-paftilo (C?-C6) alquilo, R8-heteroarilo, o R8-heteroapio(C?-Cd) alquilo; R4, R5, R7 y R13 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y (C?-C6)-alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß o alquenilo C2-Ce; R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo d-Cß, alcoxi Ci-Cß, -CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fen?lo, R14-bencilo, k*A JL **, * .* * ^¡^^^^ Mi^M — ^ t^^^=Sj jgs CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-, -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(C?-C5 alquilo), -NHCO(C?-C6 alquilo), -NHS02(C?-Cs O i alquilo), heteroaplo de 5 miembros y — N x , donde X es -O-, -NH- o -N(CH3)-, R8a representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, - CF3-, CH30-, -CN, CF3S02-, o ? R -fenilo, -NHCOCF3, heteroaplo de 5 miembros y N. ,x , donde X es tal como se ha definido más arriba, R8 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, - CF3-, CH30-, CH3C(0)-, -CN, CF3S02- R14-benc?lo, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), O A -NHCOCF3, heteroaplo de 5 miembros y N _ < , donde X es tal como se ha definido más arriba, R9 y R10 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en (d-C6)alqu?lo, halógeno, -NR17R13, -OH, -CF3, -OCH3, -0-ac?lo, y -OCF3 y -S?(CH3)3, ** ** . *. , tn i ?? r ?t f i i- i — — ^^^ MMUtt R11 es R9, hidrógeno, fenilo, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR", piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R17)CONR18R19, - NHCONH(cloro-(C?-C6)alquilo), -NHCONH((C3-d)-cicloalquilo(C?-C6)alqu?lo, - NHCO(C?-C6)alquilo, -NHCOCF3, -NHS02N((C?-C3)alqu¡lo)2, -NHSO2(d- C6)alqu?lo, -N(S02CF3)2, -NHC02(d-C6)alqu?lo, C3-C?0 cicloalquilo, -SR23, -SOR23, -S02R23, -S02NH(C?-C3)alqu?lo, -OS02(d-C6)alqu¡lo, -OS02CF3, h?drox?(d- C6)alquilo, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-0-CH3)2, -OCONH(d-C3)alqu?lo, -C02R17, Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2; R12 es (d-Cd)alqu?lo, -NH2 o R14-fenilo; R14 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, (C?-C6)alqu?lo, -CF3, -CO2R17, -CN, (C?-Cd)alcox? y halógeno; , R15 y R1 d están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 o R1S y R16 conjuntamente son el grupo alquileno C2- C5 y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; R17, R18, y R19 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(C?-Cd); y R20 es alquilo C1-C6 o fenilo; o (2) Ra es R8-fenilo, R8-piridilo o R8-tiofenilo; heteroarilo R es fluorenilo, difenilmetilo, y R1 , R3, R4 R5, Rd, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R1 S, R17, R13, R19 y R ,2?0 son tal como se han definido en IV (1 ). 13. El uso de la reivindicación 12, donde los pacientes son pacientes que han experimentado tratamiento o pacientes que no han experimentado tratamiento. 14. El uso de la reivindicación 12 donde los pacientes son pacientes pediátricos que han experimentado tratamiento o pacientes pediátricos que no han experimentado tratamiento. 15. El uso de la reivindicación 12 donde el ¡pterferon-alfa pegilado administrado es ¡pterferon alfa-2a pegilado o ¡nterferon alfa-2b pegilado. 16. El uso de la reivindicación 15 donde el interferop alfa pegilado administrado es up interferop alfa 2b pegilado y donde la cantidad de interferon alfa 2b pegilado administrada está en el rango de aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo por semana, preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo por semana, y aún más preferiblemente está en el rango de aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1 ,5 microgramos por kilogramo por semana. 17. El uso de la reivindicación 15 donde el interferon alfa pegilado administrado es un interferon alfa-2a pegilado y la cantidad de ¡nterferon alfa-2a pegilado administrada está en el rango de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 microgramos por semana, preferiblemente en el rango de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 microgramos por semana y aún más preferiblemente en el rango de aproximadamente 180 hasta aproximadamente 250 microgramos por semana, o preferiblemente está en el rango de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 180 microgramos por semana. ?-A » •* *•* *-"- a .- . ^>¿»SMiB 18. El uso de la reivindicación 12, donde el paciente es up paciente pediátrico, y la cantidad de ribavirina está en un rango de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 15 miligramos por kilogramo por día en dosis divididas. 19. El uso de la reivindicación 12, donde la cantidad de ribavirina es de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 1600 miligramos por día, preferiblemente aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1200 miligramos/día, ó aproximadamente 800 hasta aproximadamente 12C0 miligramos/día y aún más preferiblemente aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1200 miligramos/kilogramo por día. Í??? ¡LJ*?j». .. ?t*.t * . r*.liLá i*. . . . , . ., ' ^- ?*^ **, -^**?^*****^^^*^**^^^***^^*^á^t^