HUP0202734A2

HUP0202734A2 - Pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista kombinációjának alkalmazása HIV-terápiára

Info

Publication number: HUP0202734A2
Application number: HU0202734A
Authority: HU
Inventors: Mark A. Laughlin
Original assignee: Schering Corp.
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-01
Publication date: 2002-12-28
Also published as: EP1175224B1; JP2002543144A; BR0010593A; PT1175224E; ES2238277T3; AU776541B2; AR023824A1; WO2000066141A3; CA2365900A1; TWI289454B; DE60018273D1; DE60018273T2; NO20015367L; ZA200108870B; NO328679B1; NZ514519A; MXPA01011116A; HK1039278B; CN1349408A; WO2000066141A2

Abstract

A találmány tárgya pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonistaalkalmazása HIV-1-fertőzött, illetve pegilezett alfa-interferon, egyCCRS antagonista, ribavirin és a HAART hatóanyagai alkalmazása a HIV-1és HCV által együttesen fertőzött páciensek kezelésére szolgálógyógyszerkészítmény előállítására. A kezelés pegilezett alfa-interferon terápiásan hatásos mennyiségének, egy CCR5 antagonistaterápiásan hatásos mennyiségének, valamint adott esetben ribavirin ésmás anti-HIV-1 hatóanyagok terápiásan hatásos, a HIV-1-RNS, illetve aHCV-RNS csökkentéséhez elegendő mennyiségének egymással összefüggőbeadásából áll. Ó

Description

S. B. G. &κ. ···: : . ·· « Szabadalmi Ügyvivői Iroda · ’· .·.···· .53”483/RF

H-1062 Budapest, Andrássy út 113.

Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099

P02 02 73 4

Pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista kombinációjának alkalmazása HÍV terápiára

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány tárgya pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista alkalmazása HIV-1, valamint HIV-1 és HCV által együttesen fertőzött páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. A kezelés pegilezett alfa-interferon terápiásán hatásos mennyiségének és egy CCR5 antagonista terápiásán hatásos, a HIV-l-RNS csökkentéséhez elegendő mennyiségének egymással összefüggő beadásából áll.

Az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1), amely a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) néven ismert betegség okozója, minden kétséget kizárólag globális egészségügyi krízist váltott ki, és bár a gyógyszeres terápia jelenleg a betegség progresszióját lassító eredményekkel dicsekedhet, továbbra is fontos cél, hogy a vírus leküzdésére biztonságosabb, hatékonyabb és kevésbé költséges módszereket találjunk.

Azt már korábban közölték, hogy a CCR5 génnek a HlV-fertőzéssel szemben mutatott rezisztenciában szerepe van. A HÍV-fertőzés úgy alakul ki, hogy a vírus a CD4 celluláris receptorral és egy másodlagos kemokin koreceptor-molekulával kölcsönhatásra lépve a célsejt membránjához kapcsolódik, és ezt követi a fertőzött sejtek replikációja, valamint a véráram és más szövetek útján történő disszeminációja. Különböző kemokin receptorok léteznek, azonban a különösen patogén törzsnek tartott makrofág-trópusi HÍV esetében, amelynek in vitro replikációja jelenti a fertőzés kezdeti szakaszát, a CCR5 az a kulcsszerepet betöltő kemokin receptor, amely feltétlenül szükséges ahhoz, hogy a HÍV behatoljon a sejtbe. Következésképpen, ha sikerül kiküszöbölni a CCR5 vírusreceptor és a HÍV közötti kölcsönhatás létrejöttét, megakadályozhatjuk a HÍV behatolását a sejtbe. A találmány tárgyát képezi tehát CCR5 antagonista hatású kis molekulák és pegilezett alfa—interferon együttes alkalmazása HIV—1 —fertőzött páciensek kezelésére.

A-M. Vandamme és munkatársai [ lásd Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9, 187-203 (1998)] emberek HIV-l-fertőzésének klinikai kezelésére közzétettek egy jelenleg általánosan elfogadott eljárást, amely abból áll, hogy legalább 3 hatóanyag kombinációját alkalmazzák, és ezt az eljárást nagyon hatásos antiretrovirális terápiának nevezték el, jelölésére pedig a HAART (Highly Active Antiretrovirál Therapy) betűszót használják. A HAART magában foglalja egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI), egy nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) és egy HIV-proteáz inhibitor (Pl) alkalmazását.

Az együttműködésre kész, de korábban gyógyszeresen nem kezelt pácienseknél a HAART hatásosnak bizonyult a mortalitás és a HIV-l-fertőzés AIDS-hez vezető progressziójának csökkentésében. Mindazonáltal ez az úgynevezett multidrug-terápia sem képes eliminalni a szervezetből a vírust, azaz a HIV—1—et, és a hosszan tartó gyógyszeres kezelés végül is rendszerint multidrug rezisztenciához vezet. A probléma megoldása ezért a HIV-l-fertőzés hatékonyabb kezelésére szolgáló, új gyógyszeres terápia kifejlesztésétől várható.

A találmány tárgya tehát pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista alkalmazása HIV-l-fertőzött páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

73.483/BE

Pontosabb meghatározásra törekedve úgy is fogalmazhatunk, hogy a találmány tárgya pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista alkalmazása HIV-l-fertőzött páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amikor is a CCR5 antagonista az

általános képletekkel ábrázolható vegyületek és gyógyszerészeti leg elfogadható sóik közül kerül ki; azaz a CCR5 antagonista egy olyan

általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek képletében

73.483/BE

X jelentése -C(R¹³)₂- vagy -C (R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N-(1-6 szénatomos alkil)-,

OR3 CH₂-C₁-₅alkil—R3 NOR4 O-C^alkil CH-Ci-₆alkil

-CR13- . —ÍR13- , _, —Í_r13_ , _g_ o—C(O)—Ci-6alkil O-C(O)—O—Ci-6alkil 0—C(O)-NH-Ci-6alkil —CR13— , —CR13— , _q_R13—

O-C(O)—N(C i -6alkil)2 NR5-C(O)—C i -6al kil —CR13— , —Í_R13—

NR5-C(O)—O-Ci-6alkil NR5-C(O)—NH—Ci-galkil —CR13— , _ q_Ri₃_

N^r5 -C(O)—N(C1 -6alkil)2 C(O)—Ci -ealkil —CR13 — vagy __ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-piridil-, R⁶-tienil- vagy R⁶-naftiláltalános képletű csoport;

jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

jelentése R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹⁰, Rⁿ-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

általános képletű csoport;

73.4Θ3/ΒΕ

R³ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [ N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport;

R⁵ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi—, acetil-, ciano-, metil—szulfonil— vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1- (metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

73.483/BE általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, imino— csoportot vagy -N(CH₃)- képletű csoportot jelent;

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR²⁰R²¹ általános képletű csoport vagy hidroxi-, trifluor—metil-, metoxi-, acil—oxi- vagy trifluor-metoxi-csoport;

R jelentése —R általános kepletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR²⁰ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R²⁰) CONR²¹R²² általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trif luor-acetil) -amino-, [ N,N-di(1-6-szénatomos alkil)-szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²³, -SOR²³ vagy -SO2R általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)szulfamoil-, (1—6 szenatomos alkil—szulfonil)—oxi—, [ (trifluor— —metil)-szulfonil] -oxi— vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR²⁰R²¹ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)— karbamoil] —oxi—csoport, —CO2R általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport; jelentése 1—6 szenatomos alkil— vagy aminocsoport vagy R^12-fenil- általános képletű csoport;

73.483/BE

R jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoP^ort, -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁷ és R¹⁸ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁹ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R^s-naftil- általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

* ' R ^{es R} jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és <²³ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

vagy a CCR5 antagonista egy olyan

73.483/BE (1) :

X^a jelentése -C(R¹³)₂- vagy -C (R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csoP^ort, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N(l-6 szénatomos alkil)-,

OR3 CH₂-Ci.₅alkil—R3 NOR4 O-C^alkil CH-Ci-₆alkil —_CR13— , —ÍR13- , —, —Í_R13- ,

O-C(O)—C-|-6alkil —CR13—

O^—C (O)—O—C ί -β a I ki I —CR13—

O—C(O)—NH-C-i-galkil —CR13—

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NRö-C(O)—Ci-6alkil —CR13— , _cr13—

NR5-C(O)—O—Ci-ealkil NR5-C(O)—NH—Cvealkil —CR13— , —q_R13—

NR5 -C(O)—N(C1 -6alkil)2 C(O)~ Cl -ealkil —CR13 — vagy __ jelentése R^6a-fenil-, R^6a-piridil-, R^6a-tienil- vagy R⁶-naftiláltalános képletű csoport;

jelentése R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷, R⁸,R⁹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁷, R⁸, R⁹—szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹ rR^u-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftái-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

vagy

R17 —C—heteroaril

R18

73.483/BE általános képletű csoport;

R jelentése R¹⁰-fenil- általános képletű csoport, piridil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy tiazolilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil]-metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)- — karbamoil] —metil—csoport;

R jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹²-fenil- általános képletű csoport, (trifluor-acetil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N(CH₃) - képletű csoportot jelent;

R^s jelentése mindentől függetlenül -R^6a általános képletű csoport vagy metil-szulfonil-csoport;

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR²⁰R²¹ általános képletű csoport vagy hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi- vagy trifluor-metoxi-csoport;

73.483/BE jelentése R általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR²⁰ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R²⁰) CONR²¹R²² általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-(3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [ N,N-di(1-6-szénatomos alkil)-szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²³, -SOR²³ vagy -SO2R általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil) -oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil]-oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR²⁰R²¹ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [ N-(1-6 szénatomos alkil)karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R²⁰ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy K^12-f^enil^- általános képletű csoport;

jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoP^ort' -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki; R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

73.483/BE

R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁷ és R¹⁸ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képe z;

R¹⁹ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 16 szénatomos alkoxi—(1—6 szénatomos alkil)—csoport;

R²⁰, R²¹ és R²² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²³ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy (2) :

K jelentése -C(R ) (R¹⁹) - általános képletű csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános

NOR4 O-C(O)—Ci.₆alkil —C— · — CR13—

O-C(O)-NH~Ci_₆alkil —CR13— , —CR13—

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(O)—Ci-6alkil —CR13— , —é_R13—

NR5-C(O)—O—Ci.6alkil NR⁵-C(O)—NH—Ci-galkil —CR13— , _q_Ri₃_ kepletű csoportok valamelyike:

-N(l-6 szénatomos alkil)-,

OR³ CH2~Ci-salkil—R3 —CR13— . —cr13—

O-C(O)—O—Ci_Ralkil

NR5-C(O)—N(Ci-6alkil)2 —CR13 — vagy

C(O)—Cl -ealkil —N—

73.483/BE

R· jelentése R»-fenil-, R“-piridil- vagy R^-tienll- általános képletű csoport;

R^4a jelentése 1-6 szénatomos fluoro-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [N-(l-6 szénatomos alkil) -karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport;

R^b jelentése metil-szulfonil-csoport; és

R , R , R³, R⁵, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁹ jelentése azonos a (II) általános képlettel kapcsolatban az (1) pont alatt megadottakkal; vagy a CCR5 antagonista egy olyan

(III) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében

R jelentése R⁸-fenil-, R⁸-piridil-, R⁸-tienil- vagy R⁸-naftiláltalános képletű csoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése R⁹, R¹⁰, R¹¹-szubsztituált fenilcsoport, R⁹,R^1O,R^U-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁹,R¹⁰,R^u-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹²,R¹³-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

73.483/BE

R15

I vagy —c—heteroaril

R16 általános képletű csoport;

jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)csoport, R -fenil-, R⁸-fenil- (1-6 szénatomos alkil)-, r⁸-naftil-, R⁸-naftil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-heteroarilvagy R⁸-heteroaril- (1-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport;

R , R , R és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R jelentése 1-3 szubsztitiens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil) -amino-csoport,

73.483/BE

5-tagú heteroarilcsoport vagy

^{r9 és R1}° jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi-, trifluor-metoxi- vagy trimetil-szilil-csoport;

R¹¹ jelentése -R⁹ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR¹⁷ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R¹⁷) CONR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino-, (trifluor-acetil) -amino-, [N,N-di(l-6 szénatomos alkil) -szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfoml] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil) -aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²⁰, -SOR²⁰ vagy -SO2R²⁰ általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R¹⁷ általános képletű csoport,

73.483/BE trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

^R12 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy ^^14-ίθηί1- általános képletű csoport;

R jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoP^ort' -CO₂R¹⁷ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁵ és R¹⁶ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁷, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

vagy a CCR5 antagonista egy olyan

általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében (1) :

R^a jelentése R^8a-fenil-, R^8b-piridil-, R^8b-tienil- vagy R⁸-naftiláltalános képletű csoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

73.483/BE

R jelentése R,R , R szubsztituált fenilcsoport, R⁹,R¹⁰,R¹¹—

-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport, R⁹, R¹⁰, Rⁿ-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R ,R -szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

R15 __^R¹⁴ _r15 —9 ^va9Y —C—heteroaril

R16 '---' pl6 általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos slkil)-csoport, R -fenil-, R⁸-fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-naftil-, R⁸-naftil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-heteroarilvagy R⁸-heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport;

R⁴, R⁵, R⁷ és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

73.483/BE

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N(CH₃)- képletű csoportot jelent;

jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- általános képletű csoport, (trifluor-acetil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X a fent megadott jelentésű;

jelentése 1—3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹⁴-benzil- általános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)73.483/BE

-etil-csoport,

képletű csoport, (trifluor-acetil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X a fent megadottakat jelenti;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi-, trifluor-metoxi- vagy trimetil-szilil-csoport;

R¹¹ jelentése -R⁹ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR¹⁷ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R¹⁷) CONR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil) ] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [ N, N-di (1-6-szénatomos alkil) -szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfoml] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil) -aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²⁰, -SOR²⁰ vagy

73.483/BE

SO₂R általános képletű csoport, N-(1-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [ N-(1-6 szénatomos alkil)karbamoil] —oxi—csoport, —CO₂R általános kepletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹⁴-fenil- általános képletű csoport;

R¹⁴ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, -CO₂R¹⁷ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R²⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy (2) :

R jelentese R —fenil—, R —piridil— vagy R⁸—tienil— általános képletű csoport;

R² jelentése fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

73.483/BE

általános képletű csoport; és

R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², r¹^ _RH_{f r}is, _ri₆, _r17, 1 q 1 Q z ο n

R , R es R jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban az (1) pont alatt megadottakkal azonos.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése R⁶-fenil- általános képletű csoport, és különösen előnyös, ha R⁶ egyetlen szubsztituenst jelent, de kiváltképpen előnyös, ha R⁶ 4-helyzetű szubsztituenst jelent. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében X jelentése -CHOR³-, -C (R¹³) (R¹⁹) - vagy -C(=N0R⁴)- általános képletű csoport. R³ előnyös jelentése piridil-, különösen 2-piridil-csoport, R⁴ előnyös jelentése 1-6 szénatomos alkil-, kiváltképpen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R¹³ előnyös jelentése hidrogénatom, és R¹⁹ előnyös jelentése R⁶-fenil- általános képletű csoport. Az (I) általános képletben R¹ előnyösen 1—6 szénatomos alkilcsoportot, mindenekelőtt metilcsoportot jelent.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R² jelentése R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált piridilcsoport vagy a megfelelő N-oxidból származtatható csoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált pirimidinilcsoport. Olyan esetben, amikor R² piridilcsoportot jelent, előnyös a 3- vagy 4-piridil-csoport, és olyan esetben,

73.483/BE amikor R² pirimidinilcsoportot jelent, előnyös az 5-pirimidinil-csoport. Az R⁷ és R⁸ szimbólumokkal jelölt szubsztituenseket előnyösen azok a gyűrűtag szénatomok hordozzák, amelyek szomszédosak a gyűrűt a molekula többi részével összakapcsoló szénatommal, míg az R⁹ szimbólummal jelölt szubsztituens bármely másik nem szubsztituált gyűrűtag szénatomhoz kapcsolódhat, például úgy, ahogyan azt az

általános képletek mutatják.

Az R⁷ és R⁸ szimbólumoknak megfelelő szubsztituensek közül előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, különösen a metilcsoport, a halogénatomok, különösen a klóratom, valamint az aminocsoport. R⁹ előnyös jelentése hidrogénatom.

Előnyösek azok a (II) altalános kepletű (1) pont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése R^Ca-fenil- általános képletű csoport, és különösen előnyös, ha R^6a egyetlen szubsztituenst jelent, továbbá kiváltképpen előnyös, ha R^8a 4—helyzetű szubsztituenst jelent. Ugyancsak előnyösek azok a (II) általános képletű (1) pont szerinti vegyületek, amelyek képletében X^a jelentése -CHOR³-, -C(R¹³) (R¹⁹)- vagy -C(=NOR⁴) általános képletű csoport. R³ előnyös jelentése piridil-, különösen 2-piridil-csoport, R⁴ előnyös jelentése 1-6 szénatomos alkil-, kiváltképpen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R¹³ előnyös jelentése hidrogénatom, és R¹⁹ előnyös jelentése R⁶-fenil- általános képletű csoport. A (II) általános képletű (1) pont szerinti vegyületek

73.483/BE esetében R¹ előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mindenekelőtt metilcsoportot jelent, és ugyancsak a (II) általános képletű (1) pont szerinti vegyületekre vonatkozóan R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶előnyös jelentése hidrogénatom.

Előnyösek azok a (II) általános képletű (2) pont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése R^6b-fenil- általános képletű csoport, és különösen előnyös, ha R^6b egyetlen szubsztituenst jelent, de kiváltképpen előnyös, ha R^6b 4—helyzetű szubsz— tituenst jelent. Ugyancsak előnyösek azok a (II) általános képletű (2) pont szerinti vegyületek, amelyek képletében X^a jelentése -CHOR³-, —C (R¹³) (R¹⁹) - vagy -C (=NOR^4a) általános képletű csoport. R³ előnyös jelentése piridil-, különösen 2-piridil-csoport, R^4a előnyös jelentése ciklopropil-metil- vagy trifluor-etil-csoport, R¹³ előnyös jelentése hidrogénatom, és R¹⁹ előnyös jelentése R⁶-fenil- általános képletű csoport. A (II) általános képletű (2) pont szerinti vegyületek esetében R¹ előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mindenekelőtt metilcsoportot jelent, és a (II) általános képletű (2) pont szerinti vegyületekre vonatkozóan is R , R és R¹⁶ előnyös jelentése hidrogénatom.

A (II) általános képletű (1) és (2) pont szerinti vegyületek közül előnyösek, amelyek képletében R² jelentése R⁷,R⁸,R⁹-szubsztitualt fenilesöpört, R ,R ,R—szubsztituált piridilcsoport vagy a megfelelő N-oxidból származtatható csoport vagy R⁷,R⁸,R⁹-szubsztituált pirimidinilcsoport. Ha R² piridilcsoportot jelent, a 3- vagy 4-piridil-csoportot tartjuk előnyösnek, és olyan esetben, amikor R² jelentése pirimidinilcsoport, előnyös az 5“Pirimidinil-csoport. Az R⁷ és R⁸ szimbólumokkal jelölt szubsz

73.483/BE tituenseket előnyösen azok a gyűrűtag szénatomok hordozzák, amelyek szomszédosak a gyűrűt a molekula többi részével összekapcsoló szénatommal, míg az R szimbólummal jelölt szubsztituens bármely másik nem szubsztituált gyűrűtag szénatomhoz kapcsolódhat, például úgy, ahogyan azt az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban bemutattuk.

A (II) általános képletű vegyületeknél az R⁷ és R⁸ szimbólumoknak megfelelő szubsztituensek közül előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, különösen a metilcsoport, a halogénatomok, különösen a klóratom, valamint az aminocsoport. R⁹ előnyös jelentése hidrogénatom.

Előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése R⁸-fenil- vagy R⁸-naftil- általános képletű csoport, és különösen előnyös, ha R⁸ egyetlen szubsztituenst jelent, továbbá kiváltképpen előnyösen R⁸ 4—helyzetű szubsz— tituenst jelent. Az R⁸—fenil— általános képletű csoportban R⁸ jelentése előnyösen trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-szulfonil-, acetil-, vagy 1-(metoxi-imino)-etil-csoport, valamint bróm vagy jódatom. Az R⁸-naftil- általános képletű csoportban R⁸ előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Előnyösek azonfelül azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, R -fenil-, R⁸-benzil- vagy R⁸-piridil- általános képletű csoport; és még előnyösebben R³ metil-, etil-, fenil-, benzilvagy piridilcsoportot jelent. R előnyös jelentése hidrogénatom. A (III) általános képletű vegyületekre vonatkozóan R⁶ előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, de különösen metil—

73.483/BE csoport, R⁴ előnyös jelentése metilcsoport, R⁵ és R⁷ előnyös jelentése pedig hidrogénatom.

A (III) általános képletű vegyületek közül előnyösek, amelyek képletében R² jelentése R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷,R⁸,R⁹-szubsztituált piridilcsoport vagy a megfelelő N-oxidból származtatható csoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált pirimidinilcsoport. Ha R² jelentése piridilcsoport, a 3- vagy 4-piridil-csoportot tartjuk előnyösnek, és olyan esetben, amikor R²pirimidinilcsoportot jelent, az 5-pirimidinil-csoport előnyös. Az R⁹ és R¹⁰ szimbólumokkal jelölt szubsztituenseket előnyösen azok a gyűrűtag szénatomok hordozzák, amelyek szomszédosak a gyűrűnek a molekula többi részéhez kapcsolódó szénatomjával, az R¹¹ szimbólummal jelölt szubsztituens pedig bármely másik nem szubsztituált gyűrűtag szénatomhoz kapcsolódhat, például úgy, ahogyan azt az

általános képletek szemléltetik.

Az R⁹ és R¹⁰ szimbólumoknak megfelelő szubsztituensek közül előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, különösen a metilcsoport, a halogénatomok, különösen a klór- és brómatom, valamint a hidroxi- és az aminocsoport. Olyan esetben, amikor R² fenilcsoportot jelent, R¹¹ előnyös jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, amikor R² piridilcsoportot jelent, R¹¹ előnyös jelentése hidrogénatom, és amikor R² pirimidinilcsopoprtot jelent, R¹¹

73.483/BE előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport. R² jelentéseként különösen előnyösek például a következő képletű csoportok:

OH

Me Ph

A (IV) általános képletű vegyületek közül az (1) pont alatt meghatározottak előnyösek.

Különösen előnyösek azok a (IV) általános képletű (1) pont szerinti vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése R^8a-fenilvagy R⁸-naftil- általános képletű csoport, és ezekben R^8atrifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoportot vagy halogénatomot, R⁸ pedig 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Különösen előnyös, ha R^8a vagy R⁸ egyetlen szubsztituensnek felel meg, és kiváltképpen előnyösen, ha R^8a vagy R⁸ 4-helyzetű szubsztituenst jelent. Előnyösek továbbá azok a (IV) általános képletű (1) pont szerinti vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogén

73.483/BE atom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁸-fenil-, R⁸-benzil- vagy R⁸piridil- általános képletű csoport. Még előnyösebben R³ metil-, etil-, fenil-, benzil- vagy piridilcsoportot jelent. R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom. A (IV) általános képletű (i) pont szerinti vegyületek képletében előnyösen R⁶ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, de különösen előnyös a metilcsoport, azonfelül R⁴ előnyös jelentése metilcsoport, R⁵ és R⁷ előnyös jelentése pedig hidrogénatom.

A (IV) általános képletű (1) pont szerinti vegyületekre vonatkozóan R² előnyös jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, például R⁹, R¹⁰, Rⁿ-szubsztituált piridilcsoport vagy a megfelelő N-oxidból származtatható csoport vagy R ,R ,R —szubsztituált pirimidinilcsoport, és ugyanez érvényes az R⁹, R¹⁰ és R¹¹ szimbólumoknak megfelelő szubsztituensekre és azok helyzetére, vagyis ezzel kapcsolatban szintén a (III) általános képletű előnyös vegyületekre vonatkozó meghatározások mérvadóak.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy pegilezett alfa-interferon, egy CCR5 antagonista, ribavirin és HAART-hatóanyagok alkalmazása HIV-1 és HCV által együttesen fertőzött páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A kezelés abból áll, hogy egymással összefüggően pegilezett alfa-interferon terápiásán hatásos mennyiségét, ribavirin terápiásam hatásos mennyiségét, HAART-hatóanyagok terápiásán hatásos menynyiségét és egy, az

73.483/BE

általános képletű vegyületek közül választható CCR5 antagonists vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója — a képletekben sorjában X, R és R^R¹⁶ az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal; X, R^a és R^R¹⁶ a (II) általános képlettel kapcsolatban az (1) és (2) pont alatt korábban megadottakkal; R és R^x-R¹⁷ a (III) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal, és R és R —R a (IV) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal azonos — hatásos mennyiségét adjuk be a páciensnek a HIV-l-RNS és a HCV-RNS plazmaszintjének csökkentéséhez megfelelő dózisban.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi továbbá egy pegilezett alfa-interferon, HAART-hatóanyagok és egy CCR5 antagonists alkalmazása HIV-l-fertőzött gyermekkorú páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A kezelés abból áll, hogy egymással összefüggően pegilezett alfa-interferon terápiá73.483/BE san hatásos mennyiségét, HAART-hatóanyagok terápiásán hatásos mennyiségét és egy, az

általános képletű vegyületek közül választható CCR5 antagonista vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója - a képletekben sorjában X, R es R^R¹⁶ az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal; X, R^a és R⁷-R- _a (II) általános képlettel kapcsolatban az (1) és (2) pont alatt korábban megadottakkal; R és R^x-R¹⁷ a (III) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal; es R^a és Η^Η¹⁷ a (IV) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal azonos — hatásos mennyiségét adjuk be a páciensnek.

Az itt következő részben megadjuk a leírásban előforduló szakkifejezéseknek az általunk elfogadott értelmezés szerinti jelentését. Eltérő közlés hiányában ezek a leírás egészére érvényesek.

73.483/BE

Alkilcsoport alatt, beleértve az alkoxi-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoportok alkilcsoportjait is, egyenes vagy elága— zó láncú, 1—6 szénatomot tartalmazó szénhidrogénekből származtatható csoportot értünk.

Az alkenilcsoport kifejezés 2-6 szénatomos, egy vagy két telítetlen kötést magában foglaló szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozik, azzal a megkötéssel, hogy két telítetlen kötés esetén azok csak két-két különböző szénatomot kapcsolhatnak össze.

A szubsztituált fenilcsoport esetében a szubsztituenst a fenilcsoport bármely szubsztituálható szénatomja hordozhatja.

Az acilcsoport megfelelője egy karbonsavból származtatható, ^alkil-C(O)-, aril-C(O)-, aralkil-C(O)-, 3-7 szénatomos cikloalkil—C (O) —, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos-alkil)-C (O)vagy heteroaril-C (O)- általános képletű csoport, ahol az általános képletekben az alkil— és heteroaril— az itt közölt meghatározás szerinti alkil- és heteroarilcsoportok valamelyike, aril- jelenté^se R¹²-fenil- vagy R¹²-naftil- általános képletű csoport, és aralkil- egy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben az arilcsoport az itt meghatározottak közül kerülhet ki.

A heteroarilcsoport értelmezésünk szerint egy aromás monociklusos, 5 vagy 6 atomos vagy egy aromás biciklusos, 11 vagy 12 atomos csoport, amelyekben egymástól függetlenül az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választható egy vagy két heteroatom ékelődik a gyűrűt alkotó szénatomok közé, és a rendszerben az aromás karakterhez szükséges számú delokalizált pi-elektron található. A 6-tagú heteroaromás gyűrűk adott esetben az R⁷, R⁸ és

73.483/BE

R⁹ szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituáltak lehetnek, és a nitrogénatomok N-oxiddá oxidált formája is képezheti a gyűrű részét. A heteroarilcsoport kifejezés az összes lehetséges szerkezeti izomerre, például piridilcsoport esetében a 2-piridil-, 3-piridil- és 4-piridil-csoportra is vonatkozik. Tipikus 6-tagú heteroarilcsoportok például a piridil-, pirimidinil-, pirazinil- és piridazinilcsoportok, valamint a megfelelő N-oxidokból származtatható csoportok. Az 5-tagú heteroaromás gyűrűk az R¹⁰ és R¹¹ szimbólumoknak megfelelő csoportokat hordozhatják szubsztituensként. Tipikus 5-tagú heteroarilcsoportok például a következők: furil-, tienil-, pirrolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil- és izoxazolilcsoport. Az egy heteroatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gyűrűk 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódhatnak a molekula többi részéhez, mig a 2 heteroatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gyűrűk előnyös kapcsolódási pontja a 4-helyzetű atom. A biciklusos csoportok rendszerint a felsorolt heteroaromás vegyületek benzolgyűrűvel kondenzált származékaiból származtatható csoportok, ilyenek például a kinolil—, ftalazinil-, kinazolinil—, benzofuranil—, benzotiofenil- és indolilcsoportok.

Az R² jelentésének megfelelő 6-tagú heteroarilcsoportok esetében a szubsztituensek előnyös kapcsolódási pontjai a fentebb megadottak, míg olyan esetben, amikor R² 5-tagú heteroarilcsopor— tót jelent, az R¹⁰ és R¹¹ szimbólumokkal jelölt szubsztituenseket előnyösen azok a gyűrűtag szénatomok hordozzák, amelyek szomszédosak a gyűrűt a molekula többi részéhez kapcsoló szénatommal, és R¹¹ jelentése előnyösen alkilcsoport, továbbá olyan esetben,

73.483/BE amikor a gyűrűnek a molekula többi részéhez kapcsolódó szénatomt jával szomszédos atom heteroatom (például, ha a heteroarilcsoport 2-pirrolil-csoport) , akkor előnyösen az R¹⁰ szubsztituenst hordozza a gyűrű, és az a gyűrűt a molekula többi részével összekötő szénatommal szomszédos gyűrűtag szénatomon található .

A halogénatom kifejezés egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot.

Az 1-6 szénatomos fluor-alkil-csoport megfelelője egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 fluoratommal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fluoratomok azonos vagy különböző szénatomokhoz egyaránt kapcsolódhatnak. Ilyen csoportra példaként megnevezhetjük többek között a fluor-metil-, a difluor-metil-, a trifluor-metil-, a 2,2,2-trifluor-etil- és a pentafluor-etil-csoportot.

A találmány szerint eljárva a HIV-l-fertőzött páciensek kezelése abból áll, hogy kombinált kezelés keretében pegilezett alfa-interferon terápiásán hatásos mennyiségét és egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonists terápiásán hatásos mennyiségét, adott esetben ribavarin, interleukin-2 (IL-2) vagy interleukin-12 (IL-12) és pentafuzid legalább egyike, továbbá adott esetben egy anti-HIV-1 terápiás szer, elsősorban HAART-hatóanyagok terápiásán hatásos mennyiségével együttesen adjuk be, követve a HIV-1 plazmaszintjének minimalizálására kialakított helyes klinikai gyakorlatot [ lásd például A-M. Vandamme et al. : Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9, 187-203 (1998); és Drugs for HIV Infection, The Medical Letter 39, 111-116 (1997)] . A találmány egyik előnyös megvalósításában egy

73.483/BE

HIV-l-fertőzött vagy HIV-1 és HCV által együttesen fertőzött páciensnek a pegilezett alfa-interferon és egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista kombinációját ribavirinnel és HAART-hatóanyagokkal összekapcsolva alkalmazzuk. A találmány egyik speciális eleme, hogy a pegilezett alfa-interferon, az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista és a HAART komponensei a HIV-l-fertőzés kezelése során különböző mechanizmus szerint fejtik ki hatásukat.

Találmányunk másik speciális eleme, hogy a pegilezett alfa—interferon és az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista sem egymással, sem a HAART komponenseivel nem hoz létre keresztrezisztenciát. A találmány szerint a pegilezett alfa-interferon, a ribavirin és egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista kombinációja hatásos mennyiségeinek alkalmazása, és a HAART megkezdése történhet előbb, később vagy egyidejűleg a pegilezett alfa-interferon és egy (I), (II) r (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista kombinációja hatásos mennyiségeinek a beadásával. A találmány egyik megvalósításában a HIV-l-fertőzött páciensek kezelésére szolgáló eljárás két kezelési periódusból all. Az első kezelési periódusban pegilezett alfa-interferon és egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista hatásos mennyiségeinek kombinációját adjuk be a páciensnek az első periódus számára meghatározott ideig, ami elegendő ahhoz, hogy a HIV-l-RNS kezdeti plazmaszintjét előnyösen egy, vagy még előnyösebben két nagyságrenddel csökkentsük. Az eljárás második kezelési periódusában folytatjuk pegilezett alfa-interferon és egy (I), (II), (III) vagy

73.483/BE (IV) általános képletű CCR5 antagonista kombinációja hatásos mennyiségeinek alkalmazását, de ezt összekapcsoljuk a HIV-l-RNS plazmaszintjének minimalizálására kidolgozott és a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelő HAART alkalmazásával. A HIV-1-fertőzés kezelésére A-M. Vandamme és munkatársai által közölt [ lásd Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9, 187-203 (1998)] és általánosan elfogadott eljárás előírja, hogy mikor kell megkezdeni a több hatóanyaggal való kezelést (multidrug-terápia) , és hogy milyen hatóanyagokat kell kombinálni. A 3 hatóanyagos kezelés két NRTI és egy Pl kombinációjából állhat, azonban sokan tartják bármely páciens estében célszerűnek a HAART előírásait pontosan követni (lásd A-M. Vandamme és munkatársai fent idézett közleményében az 1. és 2. táblázatot, valamint a 2. ábrát).

A CCR5 antagonista vegyűlet vagy CCR5 antagonista kifejezéseket itt a leírásban olyan vegyületekkel kapcsolatban használjuk, amelyek azáltal, hogy a CCR5 vírusreceptor és a HIV-1 közötti kölcsönhatás létrejöttét akadályozzák, képesek meggátolni a HIV-1 bejutását a sejtbe. Különféle vizsgálatok segítségé^νθ1 — amelyek közül itt a leírás későbbi részében is ismertetünk néhányat, például CCR5 membránkötődési vizsgálat, HIV-1 behatolási vizsgálat vagy HIV-1 replikációs vizsgálat — megállapíthatjuk hogy egy vegyületnek van-e CCR5 antagonista hatása, továbbá meghatározhatjuk a CCR5 antagonista hatás mértékét.

A HIV-l-fertőzött páciens kifejezés értelmezésünk szerint vonatkozik minden olyan páciensre — beleértve a gyermekkorú HIV1 fertőzött betegeket is , akik akar a gyógyszeresen soha nem kezelt, akár a korábban már gyógyszeresen kezelt csoportba so

73.483/BE rolhatók, de HIV-1 által fertőzöttek, továbbá minden olyan páciensre, akik HIV-1 és hepatitis C vírus (HCV) által együttesen ferőzöttek függetlenül attól, hogy még nem, vagy már részesültek gyógyszeres kezelésben.

A gyermekkorú beteg megjelölés értelmezésünk szerint 17 év alatti pácienst jelent, és rendszerint születéstől a 16 éves korukig számítjuk ide a betegeket.

Gyógyszeresen még soha nem kezelt pácienseknek nevezzük itt a leírásban azokat HIV-l-fertőzött vagy HIV-1 és HCV által együttesen fertőzött betegeket, akiket soha nem kezeltek antiretrovirális gyógyszerekkel, például nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral (NRTI), nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral (NNRTI) vagy HIV-proteáz inhibitorral (Pl), valamint bármilyen interferonnal, beleértve — de nem korlátozva csupán ezekre — az alfa-interferont és a pegilezett alfa-interferont.

A korábban már gyógyszeresen kezelt betegek csoportját értelmezésünk szerint azok a páciensek alkotják, akik HIV-1 által vagy HIV-1 és HCV által együttesen fertőzöttek, és akiknél elindították az anti-HIV terápia valamilyen formáját, például — anélkül, hogy erre korlátoznánk — a HAART néven ismert kezelési eljárást, illetve az anti-HCV terápia valamely más formáját, ami alatt például az alfa-interferonnal, pegilezett alfa-interferonnal vagy ribavirinnel végzett kezelést értjük, bár nem kívánjuk ezekre korlátozni.

A hepatitis C vírus által fertőzött páciens kifejezést itt a leírásban azokkal a betegekkel — beleértve a gyermekkorúakat is kapcsolatban használjuk, akik hepatitis C vírussal fertő

73.483/BE zöttek, függetlenül attól, hogy gyógyszeresen még eddig nem kezelték, vagy korábban már kezelték őket, azonfelül ide számítjuk a gyermekkorú, hepatitis C vírussal krónikusan fertőzött, gyógyszeresen soha nem, vagy korábban már kezelt betegeket is.

A C típusú hepatitises betegek közé azokat soroljuk, akik a többféle HCV genotípus közül bármelyikkel, így az 1-es genotípusú vagy a 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és/vagy 6-os, valamint bármilyen más lehetséges genotípusú HCV-vel fertőzöttek.

A gyógyszeresen még nem kezelt, hepatitis C vírussal fertőzött páciens meghatározás itt a leírásban azokat a betegeket jelenti, akik C típusú hepatitisben szenvednek, de még soha nem kezelték őket ribavirinnel vagy bármilyen interferonkészítménnyel, például — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — alfa-interferonnal vagy pegilezett alfa-interferonnal.

A gyógyszeresen már kezelt, hepatitis C vírussal fertőzött páciens kifejezés alatt azokat a betegeket kell érteni akik C típusú hepatitisben szenvednek, és már kezelték őket ribavirinnel vagy bármilyen interferonkészítménnyel, például — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — alfa-interferonnal vagy pegilezett ^a-inerferonnal. Ezek a páciensek lehetnek visszaesők vagy a gyógyszeres kezelésre nem reagálók.

A visszaesők értelmezésünk szerint olyan gyógyszeresen már kezelt, C típusú hepatitisben szenvedő betegek, akiknél a korábbi, interferonnal magában vagy ribavirinnel kombinációban végzett kezelés kezdeti sikere után következett be hanyatlás.

Nem reagálóknak itt a leírásban azokat a gyógyszeres kezelésnek már alávetett, C típusú hepatitisben szenvedő betegeket

73.483/BE nevezzük, akiknél a korábbi kezelés valamilyen interferonkészítménnyel magában vagy ribavirinnel kombinációban eredménytelennek bizonyult.

Olyan esetben, amikor a kezelést pegilezett alfa-interferonnal végezzük, és pegilezett interferon alfa-2b a hatóanyag, a találmány szerint a pegilezett interferon alfa-2b terápiásán hatásos mennyisége az első és második kezelési periódusban egyaránt hozzávetőleg a heti 0,1 pg/kg és 9,0 pg/kg közötti tartományba esik. A kezelés történhet egyetlen dózissal vagy osztott dózisokkal, előnyösen hetenként egyszer (QW) vagy hetenként kétszer (BIW). Előnyösen a pegilezett interferon alfa-2b hetenkénti egyszeri (QW) adagja hozzávetőleg 0,1-9,0 pg/kg, és a pegilezett interferon alfa-2b hetenként kétszeri beradandó adagja hozzávetőleg 0,05-4,5 pg/kg; vagy hozzávetőleg 0,5-3,0 pg/kg-os heti dóziszinten előnyösen a pegilezett interferon alfa-2b hetenkénti egyszeri (QW) adagja hozzávetőleg 0,5-3,0 pg/kg, és a pegilezett interferon alfa-2b hetenként kétszer beadandó adagja hozzávetőleg 0,25-1,5 pg/kg; vagy még előnyösebben hozzávetőleg 0,75-1,5 pg/kg-os heti dóziszinten a pegilezett interferon alfa-2b hetenkénti egyszeri (QW) adagja hozzávetőleg 0,75-1,5 pg/kg, és a pegilezett interferon alfa-2b hetenként kétszer bedandó adagja hozzávetőleg 0,375-0,75 pg/kg.

Olyan esetben, amikor gyermekkorú pácienst kezelünk pegilezett alfa-interferonnal, és pegilezett interferon alfa-2b a hatóanyag, a találmány szerint a pegilezett interferon alfa-2b terápiásán hatásos mennyisége az első és második kezelési periódusban egyaránt hozzávetőleg a heti 0,1 pg/kg és 9,0 pg/kg közöt

73.483/BE ti tartományba esik. A kezelés történhet egyetlen dózissal vagy osztott dózisokkal, előnyösen hetenként egyszer (QW) vagy hetenként kétszer (BIW). Előnyösen a pegilezett interferon alfa-2b hetenkénti egyszeri (QW) adagja hozzávetőleg 0,1-9,0 pg/kg, és a pegilezett interferon alfa-2b hetenkénti kétszeri (BIW) adagja hozzávetőleg 0,05-4,5 μg/kg; vagy még előnyösebben egyetlen adagban vagy osztott adagokban, előnyösen hetenként egyszer (QW) hozzávetőleg 0,05-4,5 μg/kg pegilezett interferon alfa-2b-t adunk be; vagy még előnyösebben a pegilezett interferon alfa-2b hetenkénti egyszeri (QW) adagja hozzávetőleg 0,75-3,0 pg/kg, és a pegilezett interferon alfa-2b hetenként kétszer (BIW) beadandó adagja hozzávetőleg 0,375-1,5 μg/kg; vagy különösen előnyösen hozzávetőleg a pegilezett interferon alfa-2b heti egyszeri adagja 2,25-2,6 pg/kg, és a pegilezett interferon alfa-2b hetenként kétszer (BIW) beadandü adagja hozzávetőleg 1,1-1,3 pg/kg.

Olyan esetben, amikor pegilezett alfa interferonnal végezzük a kezelést, és pegilezett interferon alfa-2a a hatóanyag, a találmány szerint mind az első, mind a második kezelési periódusban a pegilezett interferon alfa-2a terápiásán hatásos adagja hozzávetőleg az 50 pg/hét és 500 pg/hét; előnyösen a hozzávetőleg 150 pg/hét és 250 μg/hét; vagy előnyösen a hozzávetőleg 180 pg/hét és 250 μg/hét; vagy előnyösen a 150 pg/hét és 180 pg/hét tartományba esik; vagy legelőnyösebben 180 pg/hét; vagy ennek egyik változataként a hatásos mennyiség hozzávetőleg 50-500 pg hetenként egyszer (QW); előnyösen hozzávetőleg 150-250 pg QW; vagy előnyösen hozzávetőleg 180-250 pg QW; vagy előnyösen 150-180 pg QW; vagy különösen előnyösen hozzávetőleg 180 pg QW; vagy egy

73.483/BE másik változatként a hatásos mennyiség hozzávetőleg 25-250 pg hetenként kétszer (BIW); előnyösen hozzávetőleg 75-125 μg BIW; előnyösen 75-125 μρ BIW; vagy előnyösen 75-90 μρ BIW; vagy különösen előnyösen 90 μρ BIW.

Ha gyermekkorú beteget kezelünk pegilezett alfa interferonnal, és a hatóanyag pegilezett interferon alfa-2a, a találmány szerinti kezelés során mind az első, mind a második periódusban a pegilezett interferon alfa-2a hatásos mennyisége hozzávetőleg 50-500 μg hetenként egyszer (QW); előnyösen 300-375 μρ QW; vagy a pegilezett interferon alfa-2a hatásos mennyisége gyermekkorú páciensek esetében hozzávetőleg 50-250 μρ hetenként kétszer; előnyösen hozzávetőleg 150-190 μρ hetenként epyszer.

Ribavirint a pepilezett alfa-interferonnal összefüppésben a pepilezett alfa-interferon beadását mepelőzően azt követően vagy azzal egyidejűleg adhatunk a betegnek. A pegilezett alfa-interferont előnyösen ugyanabban a kezelési periódusban kapja a beteg, mint a ribavirint. A pegilezett alfa-interferonnal egyidejűleg beadott ribavirin dózisai hozzávetőleg a 400 mg/nap és 1600 mg/nap, előnyösen a hozzávetőleg 600 mg/nap és 1200 mg/nap vagy a hozzávetőleg 800 mg/nap és 1200 mg/nap, és még előnyösebben a hozzávetőleg 1000 mg/nap és 1200 mg/nap tartományba esnek. Gyermekkorú betegek esetében a pegilezett alfa-interferont szintén ugyanabban a kezelési periódusban adjuk a betegnek, mint amikor a ribavirint kapja. A pegilezett alfa-interferonnal egyidejűleg gyermekkorú betegeknek adott ribavirin napi dózisa osztott adagolással hozzávetőleg 8 mg/kg és 15 mg/kg között, előnyösen 8 mg/kg, 12 mg/kg vagy 15 mg/kg lehet.

73.483/BE

Gyógyszerként, orálisan beadva a pegilezett alfa-interferon hatástalan, ezért előnyösen a pegilezett alfa-interferont parenterálisan, előnyösen szubkután, intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában alkalmazzuk. A ribavirint a parenterálisan beadott pegilezett alfa-interferonnal kombinálva orálisan, kapszula vagy tabletta formájában vagy folyékony gyógyszerformában kaphatják a betegek. Természetesen, ha a megfelelő gyógyszerforma hozzáférhető, másféle kezelési mód is szóba jöhet mind a két hatóanyag esetében, így említhetjük az orrsprayt, a transzdermális készítményeket, a kúpot, a késleltetett kioldódású készítményeket és az inhalációs gyógyszeradagolási formákat. Bármelyik gyógyszeradagolási forma megfelelő lehet, ha azzal a hatóanyag károsodása nélkül a szervezetbe juttathatjuk a megfelelő dózisokat.

A nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) elnevezés alatt itt a leírásban olyan nukleozidokat és nukleotidokat — ide számítva ezek analógjait is — értünk, amelyek gátolják a HIV-1 reverz transzkriptáz működését, vagyis megbénítják azt az enzimet, amely katalizálja a virusgenom részét képező HIV-l-RNS konverzióját provírusos HIV-l-DNS-sé.

Jellegzetes, megfelelő NRTI-k például a következők: zidovudin (AZT), RETROVIR márkanéven forgalmazza a Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozin (ddl), VIDEX márkanéven forgalmazza a Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabin (ddC), KIVID márkanéven forgalmazza a Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; sztavudin (d4T), ZERIT márkanéven forgalmazza a Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudin (3TC) EPIVIR márkanéven forgalmazza a Glaxo

73. 483/BE

-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89), nyivánosságra hozták_oa WO 96/30025 számú szabadalmi iratban, és ZIAGEN márkanéven forgalmazza a Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxil [ bisz (POM)-PMEA] , PREVON márkanéven forgalmazza a Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobukavir (BMS-180194) , nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor, amelyet az EP-0358154 és EP-0736533 számú szabadalmi iratokban hoztak nyilvánosságra, fejleszti a Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; BCH-10652, reverz transzkriptáz inhibitor (a BCH-10618 és BCH-10619 racém keveréke formájában), fejleszti a Biochem. Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Canada; emitricitabin [ (-)-FTC], engedélyező: Emory University (U.S. 5,814,639 számú szabadalmi irat), fejleszti a Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; béta-L-FD4 (további nevek: béta-L-D4C, béta-L-2',3'-didezoxi-5-fluor-citidin) , engedélyező: Yale University, engedélyes: Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, egy purin-nukleozid, (-)-béta-D-2,6-diamino-purin-dioxolán, amelyet az EP 0656778 számú szabadalmi iratban hoztak nyilvánosságra, engedélyező: Emory University és University of Georgia, engedélyes: Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; és lodenozin (FddA), 9-(2,3-didezoxi-2-fluor-b-D-treo-pentafuranozil)-adenin, egy savakkal szemben stabil purinvázas reverz transzkriptáz inhibitor, a NIH felfedezése, fejleszti az U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA. 19428.

A nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) elnevezést használjuk itt a leírásban azokra a nukleozidokétól eltérő szerkezetű vegyületekre, amelyek gátolják a HIV-1 reverz

73.483/BE transzkriptáz működését.

Tipikus, megfelelő nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok például a következők: nevirapin (BI-RG-587), VIRAMUNE márkanéven forgalmazza a Boehringer Ingelheim, a gyártó a Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216 képviseletében; delaviradin (BHAP), U-90152), RESCRIPTOR márkanéven forgalmazza a Pharmacia and Upjohn Co., Bridgewater, NJ 08807; efavirenz (DMP-266), egy 2-benzoxazinon, nyilvánosságra hozták a WO 94/03440 számú szabadalmi iratban, SUSTIVA márkanéven forgalmazza a DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; DuPont 961 és DuPont 083, fejleszti a DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, egy furopiridin-tiopirimid, fejleszti a

Pharmacia and Upjohn Co., Bridgewater, NJ 08807; kapravirin (korábban AG-1549 vagy Shionogi # S-1153), [ { 5-[ (3,5-diklór-fenil)-tio] -4-izopropil-l-[ (4-piridil)-metil] -lH-imidazol-2-il] -metil] -karbonát, nyilvánosságra hozták a WO 96/10019 számú szabadalmi iratban, klinikai fejlesztését végzi az Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442, 6-benzil-l-(etoxi-metil)~ -5-izopropil-2,4(1H,3H)-pirimidindion, a Mitsubishi Chemical Co. felfedezése, fejleszti a Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; és (+)-kalanolid A (NSC-675451) és B, kumarinszármazókok, nyilvánosságra hozták az U.S. 5,489,697 számú szabadalmi iratban (NIH), engedélyes a Med. Chem. Research, amely a Vita-Invest céggel együtt végzi a (+)-kalanolid A, egy orálisan alkalmazható termék fejlesztését.

A proteáz inhibitor (Pl) elnevezés itt a leírásban a HIV-1-proteáz inhibitoraira vonatkozik. Ez az enzim szükséges a poli

73.483/BE protein prekurzorok (például gag és gag-pol poliproteinek) proteolitikus hasításához jellegzetes funkcionális fehérjékké, amelyek megtalálhatók a fertőző HIV-l-ben. A HIV-proteáz inhibitorok között találunk nagy molekulatömegű (7600 dalton) peptidomimetikus, lényegében peptidként viselkedő vegyületeket, ilyen például a Merck által forgalmazott CRIXIVAN, és találunk a peptidektől eltérő szerkezetű vegyületeket, ilyen például az Agouron által forgalmazott VIRACEPT.

Jellegzetes, megfelelő proteáz inhibitorok a következők: szakvinavir (Ro 31-8959), keményzselatin kapszulás kiszerelésben INVIRASE márkanéven, lágyzselatin kapszulás kiszerelésben pedig FORTOUASE márkanéven forgalmazza a Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538), NORVIR márkanéven forgalmazza az Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK-639), CRIXIVAN márkanéven forgalmazza a Merck & Co., Inc., West Point, PA 19586-0004; MK-994, fejlesztés alatt, fejleszti a Merck & Co., Inc., West Point, PA 19586-0004; nelfnavir (AG-1343), VIRACEPT márkanéven forgalmazza az Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; Ag 1776, fejlesztés alatt, fejleszti az Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141W94), egy fejlesztés alatt levő nempeptid proteáz inhibitor AGENERASE márkanéven, fejleszti a Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA 02139-4211, és forgalmazza a GlaxoWellcome Inc., Research Triangle, NC egy átfogó kiválasztási program keretében; lazinavir (BMS-234475), forgalmazza a Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543, de a felfedezése eredetileg a Novartis [ Basel, Switzerland (CGP—61755)] érdeme; DMP—450,

73.483/BE egy ciklusos karbamid, a DoPont fedezte fel, fejleszti a Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322632, PD 178390, fejlesztés alatt, fejleszti a Pake-Davis, Morris Plains, NJ 07050; egy aza-peptid, fejlesztés alatt, második generációs HIV-1 PI-ként fejleszti a Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; ABT-378, fejlesztés alatt, fejleszti az Abbott, Abbott Park, IL 60064; és AG-1549, egy orálisan hatásos imidazol-karbamát, a Shionogi felfedezése (Shionogi # S-1153), fejleszti az Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.

Az anti-HIV-1 terápia kifejezés itt a leírásban HIV-1-fetőzött ember kezelését jelenti bármely, a HIV-1 ellen hatásosnak talált gyógyszerrel, akár magában, akár úgynevezett multidrug kombinációs terápia, különösen a 3 vagy 4 különböző hatóanyag kombinációjával végzett és HAART néven ismert kezelési eljárás részeként.

Az anti-HIV-l-terápiának megfelelő kezelési mód rendszerint multidrug kombinációs terápiát jelent, bár nem kívánjuk csupán erre korlátozni, és például a következő hatóanyag-kombinációkkal történhet:

i) legaláb három anti-HIV-1 hatóanyag, amely két NRTI, egy Pl, egy második Pl és egy NNRTI közül választható; és ii) legalább két anti-HIV-1 hatóanyag, amelyek a NNRTI-k és ΡΙ-k közül választhatók (lásd az 1., 2. és 3. táblázatot).

A HAART néven ismert multidrug kombinációs terápia elemei tipikus esetben a következők: a) három hatóanyag kombinációja, úgymint két NRTI és egy Pl; vagy b) két NRTI és egy NNRTI; c) négy hatóanyag kombinációja, úgymint két NRTI, egy Pl és egy má73.483/BE sodik PI vagy egy NNRTI. A gyógyszeresen még soha nem kezelt páciensek esetében az anti-HIV-1 terápiát előnyösen 3 hatóanyag kombinációjával kezdjük, ez előnyösen két NRTI és egy Pl alkalmazásából áll, hacsak nem áll fenn intolerancia a PI-vel szemben. A kezelési séma betartása elengedhetelen. A CD4⁺ és HIV-l-RNS plazmaszinteket 3-6 havonta szükséges kontrollálni, és amennyiben a virustiter görbéje platószerű, egy negyedik hatóanyag, például egy Pl vagy egy NNRTI alkalmazása válik időszerűvé (lásd az A táblázatot).

A táblázat

Anti-HIV-1 multidrug kombinációs terápia

A. Három hatóanyag kombinációja:

1. Két NRTI¹ + egy Pl²

2. Két NRTI¹ + egy NNRTI³

B. Négy hatóanyag kombinációja⁴:

Két NRTI + egy Pl + egy második Pl vagy egy NNRTI

C. Alternatívák⁵:

Két NTRI¹

Egy NTRI⁵ + egy Pl²

Két Pl⁶ + egy NTRI⁷ vagy NNTRI³

Egy Pl² + egy NRTI⁷ + egy NNRTI³

Lábjegyzetek az A táblázathoz:

¹ A következők valamelyike: zidovudin + lamivudin; zidovudin + didanozin; sztavudin + lamivudin; sztavudin + didanozin; zidovudin + zalcitabin; lásd még az 1. táblázatot.

² Indinavir, nelfinavir, ritonavir vagy szakvinavir lágyzselatin kapszulás kiszerelésben.

73.483/BE ⁴⁵ ·.:· 1Λ:·

A ritonavirt ritkábban alkalmazzák a kellemetlen mellékhatások miatt. A korábbi szakvinavir-készitmény a legkevésbé alkalmazott gyógyszerek közé tartozott, ennek oka a rossz biológiai hozzáférhetőség és a korlátozott hatásosság, azonban az új formulálási eljárás hatásosabb készítményt eredményezett. Lásd még a 3. táblázatot.

³ Nevirapin vagy delavirdin. Lásd még a 2. táblázatot.

⁴ Lásd A-M. Vandamne és munkatársai közleményében [ Antiviral Chemistry and Chemotherapy 9, 187 (1998)] a 193-197. oldalakat, valamint az 1. és 2. táblázatot.

⁵ Az alternatív kezelési sémákat az tette szükségessé, hogy egyes pácienseknél az ajánlott kezelési séma nem volt megfelelő a gyógyszerezési compliance vagy toxicitási problémák miatt, más betegek pedig az eredeti terápiára nem reagáltak vagy visszaestek. A két nukleozid kombinációja sok páciens esetében HIV-rezisztenciához és klinikai kudarchoz vezethet.

⁶ Legtöbb adatunk a szakvinavirral és ritonavirral [ mindkettő dózisa 400 mg naponta kétszer (bid)] kapcsolatban van. Lásd még a 3. táblázatot.

⁷ Zidovudin, sztavudin vagy didanozin. Lásd még az 1. táblázatot.

További, a pegilezett alfa-interferonnal együttesen alkalmazható anti-HIV-1 hatóanyagok közé sorolhatók a következők: hidroxi-karbamid, ribavirin, IL-2 és IL-12, valamint Yissum Project No. 11607. Ezek a fentebb felsorolt anti-HIV-1 hatóanyagok együttesen alkalmazhatók pegilezett alfa-interferonnal vagy bármely más anti-HIV-1 terápiás szerrel, különösen a HAART elemeiként ismert hármas vagy négyes hatóanyag-kombinációkkal.

73.483/BE

A hidroxi-karbamid (Droxia) egy ribonukleozid-trifoszfát-reduktáz inhibitor, és ennek az enzimnek szerepe van a T-sejtek aktiválódásában. A hidroxi-karbamidot az NCI-nél fedezték fel, és jelenleg a Bristol-Myers Squibb fejleszti. A preklinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy szinergetikus hatást gyakorol a didanozin aktivitására, és vizsgálatokat végeztek a sztavudinnal is.

Az Yissum Project No. 11607 egy szintetikus protein, amelyet a HIV-1 Vif protein alapján konstruáltak. Jelenleg preklinikai fejlesztését végzi az Yussum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel.

Az IL-2 az EP-0142268 (Ajinomoto), EP-0176299 (Takeda) és az U.S. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604367, 4748234, 4752585 és 4949314 (Chiron) számú szabadalmi iratokból ismert, és vízzel rekonstruálható és hígítható, intravénás infúzióként vagy szubkután injekcióként beadható liofilizált por formájában, PROLEUKIN (aldesleukin) márkanéven forgalmazza a Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997. A szubkután beadásnál előnyösen a dózis hozzávetőleg 1 000 000-20 000 000 NE/nap, még előnyösebben 15 000 000 NE/nap.

Az IL-12 a WO 96/25171 számú szabadalmi iratból ismert, forgalmazza a Roche Pharmaceuticals, Nuttley, NJ 07110-1199 és az American Home Products, Madison, NJ 07940. A dózis szubkután alkalmazásnál hozzávetőleg 0,5 pg/kg/nap és 10 pg/kg/nap között lehet .

A pentafuzid (DP-178, T-20) egy 36 aminosavból álló szintetikus peptid, az U.S. 5,464,933 számú szabadalmi iratban hozták

73.483/BE nyilvánosságra. A Duke University licenszével a Trimeris a Duke University-vel együttműködve végzi a fejlesztést. A pentafuzid úgy hat, hogy gátolja a HIV-1 és a célmembrán fúzióját. A pentafuzidot 3-100 mg/nap dózisban folyamatos szubkután infúzió vagy injekció formájában, efivarenz és 2 Pl egyidejű alkalmazásával adjuk be HIV-1 pozitív pácienseknek, akik a három hatóanyagos kombinált terápiára rosszul reagálnak. Előnyös napi 100 mg beadása. Egy második generációs fúzió inhibitor, a T-1249 (39aa) fejlesztését is végzi a Trimeris. További fejlesztés alatt álló inhibitorok a CXCR4, az AM03100 és az INTERGRASE (Merck & Co. )

A ribavirint, kémiai nevén Ι-β-D-ribofuranozil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamidot az ICN Pharmaceuticals Inc., Costa Mesa, California forgalmazza. Ez a vegyület a Merck index 11. kiadásában a 8199 szám alatt található. Előállítását és gyógyszerré formulálását leírták az U.S. 4,211,771 számú szabadalmi iratban.

A pegilezett alfa-interferon, más néven PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b, (forgalmazza a Schering-Plough Research Institue, Kenilworth, NJ) in vitro fokozza a ribavirin anti-HIV-1 aktivitását. A PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b és ribavirin kombinációja in vitro körülmények között, olyan dózisban, ami megfelel állatokban és emberben a plazmakoncentrációnak, fitohemagglutinin-aktivált (PHA-P) perifériás mononukleáris vérsejteket (PBMC) használva a kísérletekhez, gátolja a HÍV replikációját. HIV-szeronegatív donortól származó, egészséges perifériás mononukleáris vérsejteket (PBMC) Ficoll-Hypaque sűrűség-gradienscentrifugálással elválasztunk az álhártyás buroktól, majd a sejteket 1 μg/ml fitohemagglutininnal (PHA-P) A sejttenyészeti tápoldatban [ 10%, hőkezelés ( + 56 °C,

73.483/BE perc) által inaktivált magzati borjúszérummal (FCS), 2 mM Lglutaminnal és 3 antibiotikum (penicillin, streptomicin, neomicin; PSN) keverékével adalékolt RPMI 1640] 2 napig aktiváljuk. A két nap elteltével a sejteket mossuk, majd 1 000 000 sejt/ml koncentrációban, B tápoldatban (A tápoldat, 20 NE/ml rekombináns humán interleukin-2-vel kiegészítve), 37 °C-on, 5% szén-dioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában tenyésztjük. A kísérletet más donortól származó sejtekkel még kétszer megismételjük, így összesen három egymástól független kísérletet végzünk.

A perifériás mononukleáris vérsejteket a HIV-l-LAI referenciatörzs [ F. Barré-Sinoussi: Science 220, 868-871 (1983)] megfelelő (1000) 50%-os szövettenyészet-infektáló dózisával (50% Tissue Culture Infectious Doses; TCID50) infektáljuk. A törzs fenntartását PHP-P-aktivált köldöki mononukleáris vérsejtek (UBMC) alkalmazásával végezzük. A vírustitert végpont-hígítással PHA-P-aktivált BPMC-n határozzuk meg, és a TCID50 értékét a Karber-képlettel számítjuk ki [Arch. Exp. Path. Pharmak. 162, 126-133 (1931)] .

órával a HIV-1 infekciót megelőzően PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b-t és ribavirint együtt és külön-külön, valamint kontrollként AZT-t adunk a tenyészethez. A PEG₁₂₀₀₀-INF-alf a-2b és a ribavirin 3 dózisát vizsgáltuk.

Egy 96 kísérleti helyes mikrotitráló tálca egyes lyukaiba 200 000 PHA-P-aktivált PBMC-t helyezünk el. A sejteket 24 órával a HIV-l-LAI referenciatörzzsel történő infektálás előtt előkezeljük. Hetenként kétszer a felülúszókat eltávolítjuk, és a tápoldatot a hatóanyagokkal együtt felújítjuk. A 7. napon a felül

73.483/BE úszókban meghatározzuk a reverz transzkriptáz (RT) aktivitását, és a hatóanyagok vagy hatóanyag—kombinációk esetleges citotoxikus hatását mikroszkópos megfigyeléssel kiértékeljük.

A virusreplikáció mértékét úgy határozzuk meg, hogy a felülúszókban Retro-Sys® kittel, a gyártó (Innovagen, Lund, Sweden) utasításait követve, mérjük a reverz transzkriptáz (RT) aktivitást .

A hatásos dózisokat a kumulatív RT aktivitás alapján, J. és TC. Chou számítógép szoftverrel számítjuk ki.

A kombináció hatásának elemzését vagy a kombinációs index (Cl) [ Chou & Talalay, 1984] alapján a J. és TC. Chou számítógép szoftverrel, vagy a frakcionális gátlási koncentráció (FIC) index [Antimicrob. Agents Chemother. 31, 1613-1617 (1987)] alkalmazásával végezzük el. Ha a Cl vagy a FIC index értéke 1, a kombináció hatása additív. Ha ez az érték egynél kisebb, a kombináció szinergetikus hatású, ha viszont egynél nagyobb, antagonisztikus hatásra következtethetünk.

A PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b, valamint a PEG₁₂₀₀₀-INF-alf a-2b és a ribavirin kombinációja olyan dózisban gátolja a HÍV replikációját, amely megfelel az egerekben és HIV-l-fertőzött páciensekben mért plazmakoncentrációnak [B.E. Gilbert et al. : Antimicrob. Agents Chemother. 32, 117-121 (1988); E. Connor et al.: Antimicrob. Agents Chemother. 37, 537-539 (1993)] .

A fentebb felsorolt anti-HIV-1 hatóanyagok együttesen alkalmazhatók pegilezett alfa-interferonnal vagy bármely más anti-HIV-1 terápiás szerrel, különösen a HAART elemeiként ismert hármas vagy négyes hatóanyag-kombinációkkal.

73.483/BE

Az alfa-interferon megnevezés itt a leírásban egy igen nagy mértékben homológ, faj specifikus fehérjecsaládot jelent. Ezek a fehérjék gátolják a vírusreplikációt és a sejtproliferációt, valamint modulálják az immunválaszt. Megfelelő alfa-interferon-készítmények — amélkül, hogy ezekre korlátoznánk — például a következők: rekombináns interferon alfa-2b, ilyen az Intron-A interferon, forgalmazza a Schering Corporation, Kenilworth, NJ; rekombináns interferon alfa-2a, ilyen a Roferon interferon, forgalmazza a Hoffmann—LaRoche, Nutley, NJ; rekombináns interferon ^alfa^-2c, ilyen a Berofor alfa-2-interferon, forgalmazza a Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Inc., Ridgefield, CT; interferon alfa-nl, természetes alfa-interferonok tisztított keveréke, ilyen a Sumiferon, forgalmazza a Sumitomo, Japán; Wellferon interferon alfa-nl (INS), forgalmazza a Glaxo-Wellcome Ltd. London, Great Britain; egy konszenzus alfa-interferon, például az U.S. 4,897,471 és 4,695,623 szmú szabadalmi iratokban (különösen a 7., 8. és 9. példákban) leírtak, valamint az Amgen Inc. (Newbury Park, CA) által forgalmazott speciális termék; vagy interferon alfa-n3, amely az Interferon Scienses által készített természetes alfa-interferonok keveréke, és Alferon márkanéven forgalmazza a Purdue Frederick Co., Norwalk, CT. Az interferon alfa-2a és interferon alfa—2b alkalmazását általában előnyben részesítik. Mivel az összes interferonok közül az interferon alfa-2b az, amelyet már eddig is a legszélesebb körben engedélyeztek szerte a világon a krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére, ezt tartjuk legelőnyösebbnek. Az interferon alfa-2b gyártási eljárást leírták az U.S. 4,530,901 számú szabadalmi iratban.

73.483/BE

A pegilezett alfa-interferon elnevezés alatt itt a leírásban az alfa-interferon, előnyösen az interferon alfa-2a és -2b polietilénglikollal módosított konjugátumait értjük. Előnyös polietilénglikol-interferon alfa-2b konjugátum a PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b. A 12000 molekulatömegű polietilénglikollal konjugált alfa-interferon és a PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa meghatározások értelmezésünk szerint olyan konjugátumokat jelentenek, amelyeket a WO 95/13090 számú szabadalmi iratban közölt eljárásokkal állítanak elő, és az átlagosan 12000 molekulatömegű polietilénglikolt az interferon alfa-2a vagy -2b aminocsoportjával összekötő molekula rész egy uretán szerkezeti elemnek felel meg.

Az előnyös PEG₁₂₀₀₀-INF-alf a-2b-t úgy állítják elő, hogy a polimert, azaz polietilénglikolt (PEG) az IFN-alfa-2b-molekula egyik lizinmaradékának epszilon-amino-csoportjával kapcsolják össze. Csupán egyetlen PEG₁₂₀₀-molekula kapcsolódik egy IFN-alfa-2-b-molekula szabad aminocsoportjaihoz, és az így kialakult kötés egy uretán szerkezeti elemet képez. Az így kapott konjugátum jellemzésére a hozzákapcsolt PEG₁₂₀₀₀ molekulatömegét adjuk meg. A PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b konjugátum gyógyszerformáj a liofilizált por, amelyet injekcióként adnak be a páciensnek. Az INF-alfa konjugálása PEG-gel azt a célt szolgálja, hogy javítsuk a felszívódást, jelentősen megnöveljük a fehérje plazma-féléletidejét, és ezáltal időben elnyújtsuk az INF-alfa hatását

Más alfa-interferon konjugátum úgy állítható elő, hogy az alfa-interferont egy vízoldható polimerrel kapcsolják össze. A korlátozás szándéka nélkül ilyen polimerekre példaként a következőket adhatjuk meg: poli(alkilén-oxid) homopolimerek, köztük a

73.483/BE polipropilénglikolok, polioxietilezett poliolok, ezek kopolimerei és blokk-kopolimerei. A poli(alkilén-oxid) alapú polimerek helyett használhatunk ténylegesen nem antigén tulajdonságú anyagokat, például dextránt, poli(vinil-pirrolidon) -okát, poliakrilamidokat, poli(vinil-alkohol)-okát, szénhidrát bázisú polimereket és hasonlókat. Ilyen polimerekkel konjugált alfa-interferonokat írtak le az U.S. 4,766,106 és U.S. 4,917,888 számú szabadalmi iratokban, a 0 236 987, 0 510 356, 0 593 868 és 0 809 996 (pegilezett interferon alfa-2a) európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a WO 95/13090 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi iratban.

A parenterális beadásra szánt, hatóanyagként pegilezett alfa-interferont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához megfelelő pufferhatású anyagokat, így TRIS-hidrokloridot, acetát-puffert vagy dinátrium-hidrogén-foszfát/mononátrium-dihidrogén-foszfát-puffert, továbbá más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat, például szacharózt, hordozókat, például humán szérumalbumint, a tonicitást befolyásoló anyagokat, például nátrium-kloridot, tartósítószereket, például timerozált, krezolt vagy benzil-alkoholt, és szurfaktánsokat például Tween-t vagy poliszorbátokat használhatunk a steril, injekciós minőségű vizen kívül. A pegilezett alfa-interferont liofilizált por formájában, hűtött helyen, 2-8 °C-on tárolhatjuk. A porból újra készített vizes oldat 2-8 °C tárolási hőmérsékleten stabil, és az oldatkészítést követő 24 órán belül felhasználható [lásd például az U.S. 4,492,537, 5,762,923 és 5,766,582 számú szabadalmi iratokat] . Az újból elkészített vizes oldatok tárolhatok azonfelül előre meg

73.483/BE töltött, több adagot tartalmazó fecskendőkben is, például olyanokban, amelyet egyes gyógyszerek, így inzulin beadásához használnak. Megfelelő fecskendő típusok például az előre töltött fiolából és egy töltőtollszerű fecskendőből álló rendszerek, így a Novo Nordisk által forgalmazott NOVOLET Novo Pen, vagy az előre töltött, töltőtoll típusú fecskendők, amelyek lehetővé teszik, hogy a páciens saját magának adja be az injekciót. Léteznek még további töltőtoll típusú injekciós rendszerek, amelyekben egy üvegből készült, a hígítószert tartalmazó patron, és egy különálló, a pegilezett alfa-interferont liofilizált por formájában tartalmazó tartály található.

Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű CCR5 antagonisták közül egyesek különböző izomerek, például enantiomerek, diasztereomerek és atropizomerek formájában létezhetnek. Természetesen a találmány magában foglalja az összes ilyen izomert, beleértve azok tiszta formáit és keverékeit, így a racém elegyeket is.

Bizonyos (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek savas tulajdonságúak, például ilyenek azok, amelyeknek a molekulájában karboxicsoport vagy fenolos hidroxicsoport van jelen. Ezek a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium, arany- és ezüstsókat képezhetnek. Sókat képezhetnek továbbá ezek a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, így ammóniával, alkilaminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, N-meti1-glukaminnal és hasonlókkal is .

Bázisos tulajdonságú vegyületek szintén lehetnek az (I) ,

73.483/BE (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek között, és ezek is gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például savaddiciós sókat képezhetnek. Például azokból a vegyületekből, amelyek molekulájában piridin-nitrogénatom található, erős savakkal állíthatunk elő sókat, ezzel szemben a bázisos szubsztituensek, így az aminocsoport jelenléte a molekulában lehetővé teszi, hogy már gyenge savakkal is sókat képezzünk egy adott vegyületből. A sóképzéhez megfelelő savak például a következők: sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és még sok más, a szakterület művelői előtt jól ismert ásványi sav vagy karbonsav. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt savnak a megfelelő só képzéséhez elegendő mennyiségével a szokásos módon érrintkezésbe hozzuk. A szabad bázist a sókból úgy kaphatjuk vissza, hogy a sót valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónia vagy nátrium-hidrogén-karbonát híg, vizes oldatával kezeljük. A szabad bázisok bizonyos fizikai tulajdonságok, például poláris oldószerekben való oldhatóság tekintetében különbözhetnek ugyan valamelyest a sóiktól, mindazonáltal a savaddiciós és bázisaddíciós sók a találmány célját tekintve teljesen egyenértékűek a szabad bázisokkal.

Savaddiciós és bázisaddíciós sók alatt általában gyógyszerészetileg elfogadható sókat értünk, és ezek, mivel a találmány célját illetően teljesen egyenértékűnek tekinthetők az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek szabad bázis formáival, természetesen szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

73.483/BE

Az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek a találmány lényeges, invenciózus elemei. Az (I) és (II) általános képletű vegyületekről és előállításukról közös tulajdonú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (lajstromszám a meghatalmazottnál: IN01031) készült, és ugyancsak közös tulajdonú amerikei egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (lajstromszám a meghatalmazottnál: IN01032) készült a (III) és (IV) általános képletű vegyületekről, ezeket jelen szabadalmi bejelentésünkkel egyidejűleg nyújtottuk be, és itt rájuk mint ismeretanyagra hivatkozunk.

Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket a szerves szintetikus kémiában jól ismert eljárásokkal is előállíthatjuk, például a következő reakcióvázlatok által szemléltetett módon, a későbbi példákban ismertetendő eljárásokkal, valamint a WO 96/26196, WO 98/05292, WO 98/10425 és WO 98/06697 számú szabadalmi iratokban megadott eljárásokkal.

Az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekből inert, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony hordozókkal állíthatunk elő gyógyszerkészítményeket. Szilárd gyógyszerformák például a por, a tabletta, a diszpergálható granulátum, a kapszula, az ostyátok és a kúp. A por és tabletta mintegy 5% és 95% közötti mennyiségét teheti ki a hatóanyag. A megfelelő szilárd hordozók jól ismertek a szakterület művelői előtt, itt csak példaként említünk néhányat ezek közül, így ilyen a magnézium-karbonát, a magnézium-sztearát a talkum, a cukor és a laktóz. A tabletta, por, ostyátok és kapszula mint szilárd gyógyszerformák orális beadásra alkalmasak. A gyógyszerészeti

73.483/BE leg elfogadható hordozókra, valamint a különféle gyógyszerkészítmények előállítására bőségesen találunk példát a szakirodalomban [ lásd például A. Gennaro (ed.) : Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Folyékony gyógyszerkészítmények például az oldatok, a szuszpenziók és emulziók. Példaként a parenterális injekciós készítményekre említhetjük a vízzel vagy víz és propilénglikol, elegyével készített oldatokat, az orális beadásra szánt oldatok, szuszpenziók és emulziók adalékanyagai között pedig megtalálhatók az édesítőszerek és az opacitást biztosító anyagok. A folyékony gyógyszerkészítmények közé tartoznak az intranazális alkalmazásra szánt oldatok is.

Az inhalacios aeroszolok lehetnek oldatok vagy porkészítmé— nyék, és a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal kombinálhatjuk, ilyenek többek között az inert, sűrített gázok, például a nitrogéngáz.

A szilárd gyógyszerkészítmények közé soroljuk továbbá a porampullákat, amelyekből röviddel a felhasználás előtt készítjük el az akár orális, akár parenterális beadásra szánt folyékony gyógyszerformát, ez lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió.

Az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket azonfelül transzdermálisan is bejuttathatjuk a szervezetbe. A transzdermális készítmények lehetnek krémek, borogatószerek, aeroszolok és/vagy emulziók, továbbá a hatóanyagot beágyazóanyagban vagy kis tartályban elhelyezve, a szakterület művelői előtt jól ismert módon transzdermális tapasz formájában alkalmazhatjuk.

73.483/BE

Előnyösen az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületeket orálisan adjuk be a pácienseknek.

Előnyös, ha a gyógyszerkészítmény egységnyi dózisnak megfelelő adagolási formában van kiszerelve. Ezek a gyógyszerkészítmények könnyen feloszthatok kisebb egységekre, amelyek éppen a megfelelő mennyiségű hatóanyagot, például a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózist tartalmazzák.

Az egységnyi dózisnak megfelelő gyógyszerforma eltérő menynyiségű (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű hatóanyagot tartalmazhat, általában azonban a hatóanyag-tartalmat úgy állítjuk be, hogy az az alkalmazás módjától függően hozzávetőleg 10 mg és 500 mg, előnyösen 25 mg és 300 mg, még előnyösebben 50 mg és 250 mg, és különösen előnyösen 55 gg és 200 mg között legyen.

A ténylegesen alkalmazandó dózisok a páciens szükségleteitől és a kezelendő betegség súlyosságától függően változóak lehetnek. A helyes dózisok és a megfelelő kezelési séma meghatározása minden egyes esetben a képzett szakember feladatai közé tartozik. Kényelmi szempontból a teljes napra előírt dózist kisebb adagokra oszthatjuk, és szükség szerint a nap folyamán ezeket a kisebb adagokat kaphatja a beteg.

Az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik mennyiségét, valamint a kezelések gyakoriságát a kezelőorvos határozza meg olyan tényezők figyelembe vételével, mint a páciens kora, állapota és testtömege, valamint a kezelendő tünetek súlyossága. Tipikus esetben, orális alkalmazásnál az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek napi dózisa hozzávetőleg a 100 és 300

73.483/BE mg, előnyösen a 150 mg és 250 mg között lehet, különösen előnyösen a dózis mintegy 200 mg/nap, és ezt 2-4 részre oszthatjuk.

A krónikus hepatitis C-fertőzésben szenvedő személyeknél a következő jelekből vagy tünetekből lehet egyet vagy többet megfigyelni :

a) megnövekedett ALT;

b) pozitív teszteredmény anti-HCV antitestekkel;

c) HCV jelenléte, bizonyítva a HCV-RNS kimutatásával a szérumban;

d) a krónikus májbetegség klinikai jellemzői;

e) a máj sejtek károsodása.

A találmány egyik előnyös megvalósításában kombinált kezelés keretében pegilezett alfa-interferon és egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista terápiásán hatásos mennyiségét ribavirin és antiretrovirális hatóanyagok, például a HAART során használatos hatóanyagok terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be az első és második kezelési periódusban olyan HIV-1 fertőzött pácienseknek, akiknél az imént felsorolt jelek és tünetek közül egy vagy több felismerhető, amikor is a terápiásán hatásos mennyiség értelemszerűen elegendő ahhoz, hogy megszüntessen vagy legalább mérsékeljen a felsorolt jelek és tünetek közül egyet vagy többet, hogy legalább egy nagyságrenddel csökkentse a HCV-RNS plazmaszintjét, továbbá előnyösen legalább a második kezelési periódus végére eradikálja a detektálható HCV-RNS-t, és ezt az állapotot a második kezelési periódus végétől számított legalább 24 héten át fenntartsa.

Az első és második kezelési periódus időtartama együttesen

73.483/BE mintegy 40-50 hét, előnyösen 48 hét. A ribavirin adását, a kezelőorvos döntésétől függően, a második kezelési periódus végét követően megszakíthatjuk.

A nem detektálható HCV-RNS kifejezést itt a leírásban úgy kell érteni, hogy multiciklusos reverz transzkriptáz polimeráz láncreakció (PCR) módszerrel kvantitatív meghatározást végezve, a pácienstől származó plazma 1 ml-ében a HCV-RNS 100-nál kevesebb másolata található. A HCV-RNS mennyiségi meghatározását a találmány szerinti vizsgálatoknál előnyösen a tudományos kutatásoknál használatos, és a képzett klinikusok által jól ismert RT-PCR eljárással végezzük, és a következőkben itt HCV-RNS/qPCR néven hivatkozunk rá. A HCV-RNS detektálhatóságának alsó határértéke 100 példány/ml. A HCV-RNS/qPCR szerinti vizsgálatokat és a HCV genotípusának vizsgálatát egy központi laboratóriumban fogják végezni. [Lásd még J.G. McHutchinson et al.: N. Engl. j. Med. 339, 1485-1492 (1998); és G.L. Davis et al. : N. Engl. j. Med. 339, 1493-1499]

A találmány egyik előnyös megvalósításában azok a páciensek, akik HIV-1 és HCV által együttesen fertőzöttek, kombinált terápiában részesülnek, ami annyit tesz, hogy a kezelést pegilezett alfa-interferon és egy (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista, valamint ribavirin és a HAART hatóanyagainak a kezelőorvos és a páciens által megfelelőnek tartott kombinációjával végezzük. A kombinált terápia keretében előnyösen a Schering Corp, által REBETRON márkanéven forgalmazott interferon alfa-2b és ribavirin kombinációját használjuk. [ Lásd még J.G. McHutchinson et al.: N. Engl. J. Med. 339, 1485-1492 (1998); és

73.483/BE

G.L. Davis et al.: N. Engl. J. Med. 339, 1493-1499] . a ribavirin, 1—β-D-ribofuranozil-lH-l, 2,4,-triazol—3-karboxamidot az ICN Phar-maceuticals Inc., Costa Mesa California forgalmazza, a vegyület leírását a Merck Index 11. kiadásában a 8199 szám alatt találjuk. Előállítását és formulálását az U.S. 4,211,771 számú szabadalmi iratban írták le.

Gyermekkorú, HIV-1 és HCV által együttesen fertőzött páciensek esetében a megfelelő HAART a következő hatóanyagok alkalmazásából áll: egy NRTI + egy Pl, például nelfinavir, + egy NNRTI, például efavirenz, a fentebb közöltek szerinti dózisban és a megadott kezelési sémákat követve, pegilezett alfa-interferonnal és ribavirinnel kombinálva. Lásd még lésőbb az 1-4. táblázatokat. Gyermekkorú pácienseknek, hogy csökkentsük a pegilezett alfa-interferonnal végzett kezeléssel kapcsolatos retardációt, azonfelül a kezelőorvossal történt konzultáció után, humán növekedési hormont, aza egy polipetid típusú hormont, szomatropint — ez egy rekombináns DNS technológiával gyártott hormonkészítmény, HUMATROPE márkanéven forgalmazza az Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN 46285 — is adhatunk a termékismertetőben közölt dózisban és kezelési séma szerint.

A HAART gyógyszereit a pegilezett alfa-interferonnal összefüggően adjuk be a páciensnek, ami annyit jelent, hogy a pegilezett alfa-interferon megfelelő dózisát megkaphatja a páciens a HAART gyógyszerek beadása előtt, az után vagy azzal egyidejűleg. A humán növekedési hormont, így a rekombináns DNS technológiával gyártott polipeptid hormont, a szomatropint, amelyet HUMATROPE márkanéven forgalmaz az Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN 46285,

73.483/BE ugyancsak kaphatják gyermekkorú, HIV-l-fertőzött páciensek kombinációs kezelés formájában a HAART hatóanyagaival és pegilezett alfa-interferonnal együtt, előtte azonban konzultálni kell a kezelőorvossal, és be kell tartani a gyártó cégnek a termékismertetőben a dózisokkal és a kezelési sémával kapcsolatos ajánlásait.

A találmány egyik előnyös megvalósításában a pegilezett alfa-interferonnal a HIV-l-fertőzött páciensek kezelését az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 adása és a HAART megkezdése előtt, előnyösen 2-4 héttel a HAART megkezdése előtt indítjuk. A találmány egy másik előnyös megvalósításában a pegilezett alfa-interferon adását, az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 adását és a HAART-ot egyidejűleg, azaz ugyanazon a napon kezdjük el. A találmány egy még további előnyös megvalósításában a HIV-l-fertőzött pácienseket csak azt követően kezeljük pagilezett alfa-interferonnal, miután az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 adását és a HAART-ot már elkezdtük.

A találmány szerinti HIV-l-terápia célja, hogy a vírusfertőzöttség mértékét, azaz HIV-l-RNS jelenlétét a detektálhatósági szint alá csökkentsük. A HIV-l-RNS detektálhatósági szintje kifejezés, ahogy azt a leírás szövegében használjuk, azt jelenti, hogy multiciklusos reverz transzkriptáz polimeráz láncreakció (PCR) módszerrel, vagy előnyösen, ahogyan azt a találmány szerinti vizsgálatok során is, Amplicor-1 Monitor 1.5 (for-galmazza a Roche Diagnostics) technikával vagy Nuclisens HIV-l-QT-1 technikával [leírását lásd R.T. Schooley: Antiviral Therapy 2(Suppl. 4), 59-70 (1997)] végezve a meghatározást, a pácienstől származó plazma 1 73.483/BE ml-ében a HCV-RNS példányok száma 200 és 50 között van vagy még kevesebb.

Az NRTI, NNRTI és Pl hatóanyagok, a pentafuzid, az IL-2 és IL-12, valamint az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista és a pegilezett alfa-interferon dózisait, továbbá a kezelés mikéntjét a kezelőorvos határozza meg, a gyógyszercsomagban található ismertető vagy az előzetesen közzé tett protokoll alapján, figyelembe véve a páciens korát, nemét és állapotát, valamint a HIV-1- és HCV-fertőzés súlyosságát. Gyermekkorú, HIV-l-fertőzött vagy HIV-1- és HCV által együttesen fertőzött páciensek esetében a megfelelő HAART a következő hatóanyagok alkalmazásából áll: egy NRTI + egy Pl, például nelfinavir, + egy NNRTI, például efavirenz, a fentebb közöltek szerinti dózisban és a megadott kezelési sémákat követve pegilezett alfa-interferonnal és ribavirinnel kombinálva. A dózisokat és a kezelési sémát illetően lásd még az 1-4. táblázatokat.

A következőkben ismertetendő klinikai protokollt használhatjuk a találmány szerinti anti-HIV-l-terápia alkalmazásához. Ezen a klinikai protokollon nyilvánvalóan a képzett klinikus számos módosítást hajthat végre, ezért az itt következő kísérleti tervet nem tekinthetjük a találmány oltalmi körét korlátozó tényezőnek, mivel azt csak a később közölt igénypontok határozzák meg. Lásd például J.G. McHutchinson et al. : N. Engl. J. Med. 339, 1485-1492 (1998); és G.L. Davis et al. : N. Engl. J. Med. 339, 1493-1499.

A kísérletben résztvevő személyeket olyan férfi- és nőbetegek közül választjuk ki, akiknél HIV-l-fertőzést diagnosztizál

73.483/BE tak, és akár részesültek már gyógyszeres kezelésben, akár nem, megfelelnek a felvételi kritériumoknak, de nem sorolhatók be a kizárási kritériumok által meghatározott csoportok egyikébe sem.

A kísérleti személyek felvételi kritériumai:

Az illető személynél HIV-l-fertőzést diagnosztizáltak, függetlenül attól, hogy előzőleg részesült már gyógyszeres kezelésben vagy sem.

A HIV-RNS vizsgálatánál az Amplicor teszt (1.5 verzió) 500 példány/ml-nél magasabb értéket mutat.

A CD/-szám 100 példány/ml, előnyösen 200 sejt/ml értéknél nagyobb.

Az illető személy jó fizikai és egészségi állapotban van, amint azt a klinikailag elfogadható biztonsági laboratóriumi vizsgálatok és az EKG mutatják.

Az illető személy megfelel a következő laboratóriumi paramétereknek:

trombocitaszám : 10000/ml;

hemoglobin: 9 g/dl (90 g/1);

abszolút neutrofilszám: 1500/μ1;

kreatinin: < a normális felső limit 1,5-szerese;

SGOT/SGPT: < a normális felső limit 5-szöröse bilirubin: < a normális felső limit 2,5-szerese; negatív terhességi vizeletvizsgálat (csak nőknél).

Az illető személy készen áll arra, és képes rá, hogy felvilágosítását követően írásban beleegyezését adja, és képes betartani a kísérleti protokollban lefektetett előírásokat.

A kísérleti személyek kizárási kritériumai:

73.483/BE

Nők esetében a terhesség vagy szoptatás, továbbá a nem megfelelő fogamzásgátlás.

E. coli fehérjékkel szemben megnyilvánuló allergia.

Orvosi/peszichiátriai előzmények, különösen depresszió vagy dementia.

A találmány előnyös megvalósításában a pácienseket randomizáljuk, így véletlenszerűen kapnak hetenként egyszer szubkután injekció formájában, 0,5 μg/kg és 4,5 μg/kg közötti dózisban, pontosabban 0,5, 1,0, 1,5, 3,0 vagy 4,5 μg/kg dózisban PEG₁₂₀₀₀-INF-alfa-2b-t. A pegilezett alfa-interferonnal együttesen adott ribavirin dózisa hozzávetőleg a 400 mg/nap és 1600 mg/nap, előnyösen a 600 mg/nap és 1200 mg/nap vagy 800 mg/nap és 1200 mg/nap, még előnyösebben hozzávetőleg az 1000 mg/nap és 1200 mg/nap közötti tartományba esik.

Az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista vegyület mennyisége az egységnyi dózisnak megfelelő gyógyszerformában kiszerelt készítményben, az alkalmazástól függően mintegy 10-500 mg, előnyösen mintegy 25 és 300 mg, még előnyösebben hozzávetőleg 50-250 mg, és különösen előnyösen hozzávetőleg 55-220 mg.

A HAART indítása is a pegilezett interferon alfa-2b, azaz a PEG₁₂₀₀₀-INF-alf a-2b, valamint az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű CCR5 antagonista hatóanyag és a ribavirin beadását megelőzően vagy avval egyidejűleg történhet.

A találmány szerinti alkalmazáshoz megfelelő CCR5 antagonista hatóanyagokra példaként azokat a jellegzetes (I) és (II) általános képletű vegyületeket mutathatjuk be, amelyek az

73.483/BE

általános képlettel ábrázolhatok, és a képletben R⁶, X és R² je lentése a következő táblázatban megadott.

A találmány szerinti alkalmazáshoz megfelelő CCR5 antagonista hatóanyagokra példaként továbbá azokat a jellegzetes a (III) és (IV) általános képletű vegyületeket mutathatjuk be, amelyek az

73.483/BE

általános képlettel ábrázolhatok, és a képletben R, R³, R⁶ és R² jelentése a következő táblázatban megadott.

R	R3	R⁶	R2
^F3CO~C^—$		-ch₃	N^N
	PH₃	-ch₃	£ ω¹
H3CCH2O-^^-4	H	-ch₃	vw HaCxJyCHa V o
		H	vw nU
^Hac%	pH₃	-ch₃	H3C^^yCH₃
^f^-O^	H₃C^ §h₂	-ch₃	____N^N

A tényleges dózisok a páciens szükségleteitől és a kezelendő állapot súlyosságától függően változhatnak. A megfelelő dózisok meghatározása az egyes speciális esetekben a szakértő köteles tudásához tartozik. Kényelmi szempontból a teljes napra előirt dózist kisebb adagokra oszthatjuk, és szükség szerint a nap fo73.483/BE lyamán ezeket a kisebb adagokat kaphatja a beteg.

Az itt következő részben ismertetjük a vizsgálat célját és a kísérleti tervet.

Az elérendő hatás tekintetében az elsődleges cél, hogy a HIV-l-RNS plazmaszintjét legalább a tizedére vagy még nagyobb arányban csökkentsük.

A plazma HIV-l-RNS/qPCR szerinti vizsgálatát egy központi laboratóriumban fogják végezni. Az alapértékhez egy pozitív HIV-1-RNS assay eredményére lesz szükség. Csak HIV-l-RNS pozitív páciensek lesznek kiválaszthatók kísérleti alanyként.

1. táblázat

Nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) dózisai és alkalmazásuk:

NRTI (márkanév; forgalmazó)	Szokásos felnőtt dózis
Zidovudin, AZT \|(Retrovir; Glaxo Wellcome)*	200 mg p.o. tid vagy 300 mg p.o. bid
Sztavudin (Zerit; Bristol-Myers Squibb)*	40 mg p.o. bid¹
Didanozin (Videx; Bristol-Myers Squibb)*	200 mg p.o. bid²
Lamivudin (Epivir; Glaxo Wellcome)*	150 mg p.o. bid³
Zalcitabin (Kivid; Roche)	0,75 mg p.o. tid
Zidovudin + lamivudin (Combivir; Glaxo Wellcome)	1 tabletta p.o. bid⁴
Abacavir (Ziagen; Glaxo-Wellcome)	200 vagy 400 mg p.o. tid

73.483/BE

Adefovir dipivoxil (Prevon; Gilead Sciences)	125 vagy 200 mg p.o. qd⁵
Lobukavir (BMS-180194; BMS)	200 mg p.o. bid⁶ 200 mg p.o. qid
BCH-10652 (Biochem Pharma)	400 mg p.o. qid⁷
Emitricitabin ([ -] -FTC; Triangle Pharmaceuticals)	200 mg p.o. qd⁸
]Béta-L-FD4 (B-L-D4C; Vion Pharmaceutical)	0,2-25 mg/kg/nap⁹
DAPD (Triangle Pharmaceuticals)	_______10
Lodenozin 1 (FddA; U.S. Bioscience	1,6-3,2 mg/kg p.o. bid¹¹

Lábjegyzetek az 1. táblázathoz:

* Folyékony készítményként kapható.

¹ 60 kg-nál kisebb tömegű pácienseknél 30 mg p.o. bid.

² Tablettával: 60 kg testtömeg alatt 125 mg p.o. bid; 60 kg testtömeg felett 200 mg p.o. bid; porral: az orális dózis 167 mg bid (< 60 kg) és 250 mg bid (< 60 kg) között változhat. A gyógyszert legalább 30 perccel étkezés előtt vagy legalább 2 órával étkezés után kell bevenni.

³ 50 kg testtömeg alatt 2 mg/kg p.o. bid.

Egy tabletta 300 mg zidovudint és 150 mg lamivudint tartalmaz.

⁵ Egy átfogó kiválasztási program keretében végzett, a NIH által szponzorált fázis III vizsgálat.

⁶ Fázis II.

⁷ Fázis I/II; lásd PharmaProjects J5A és J5Z szekció.

⁸ Fázis II/III; lásd PharmaProjects J5A és J5Z szekció.

Preklinika; hatásos kacsa HBV modellen; lásd PharmaProjects J5A

73.483/BE és J5Z szekció.

¹⁰ Preklinia; p.o. és i.v. hatásos; a DAPD egy másik dioxolán-purin a DXG prodrugja; lásd PharmaProjects J5A és J5Z szekció.

¹¹ Fázis II; az FddA potenciálisan egy napi egyszeri adagolású gyógyszer.

2, táblázat

Nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) dózisai és alkalmazásuk:

NNRTI (márkanév; forgalmazó)	Szokásos felnőtt dózis
Nevirapin (Viramune; Roxane)	200 mg p.o. bid¹
Delavirdin (Rescriptor; Pharmacia + Upjohn)	400 mg p.o. tid
Efivarenz (Sustiva; Dupont)	200 mg p.o. qid²
PNU-142721 (Pharmacia + Upjohn)	___________3
AG-1549 (Agouvon Pharmaceuticals)	___________4
MKC-442 (Triangle Pharmaceuticals)	750 mg p.o. bid⁵
(+)-Kalanolid A (Med Chem Research)	800 mg p.o.⁶

Lábjegyzetek a 2. táblázathoz:

¹ A gyógyszerkiütés kockázatának csökkentése végett a nevirapinkezelés első két hetében a betegek csak egy darab 200 mg-os tablettát vesznek be.

² Négy hatóanyagos kezelés: efivarenz és indinavir + 2 NRTI; vagy

73.483/BE

ΊΟ három hatóanyagos kezelés: efivarenz + AZT + lamivudin.

³ Preklinikai fázis; lásd PharmaProjects J5A és J5Z szekció.

⁴ Fázis I/II; a dózisok megállapítására és más anti-HIV-1 terápiával való együttes alkalmazás vizsgálata; lásd PharmaProjects J5A és J5Z szekció.

⁵ Három hatóanyagos kezelés: a) MKC-442 + sztavudin + lamivudin vagy didanozin; b) MKC-442 + nelfinavir (qv) + NRTI.

⁶ Fázis I; lásd PharmaProjects J5A és J5Z szekció.

3. táblázat

Proteáz inhibitorok (Pl) dózisai és alkalmazásuk:

Pl (márkanév; forgalmazó)	Szokásos dózis
Szakvinavir \|(Invarise; keményzselatin kapszula, Roche) (Fortovase; lágyzselatin kapszula, Roche)	600 mg p.o. tid¹ 110 mg o.p. tid¹
Ritonavir (Norvir; Abbott)	600 mg p.o. bid²
Indinavir (Crixivan; Merck)	800 mg p.o. qid³
Nelfinavir (Viracept; Agouron)	750 mg p.o. tid⁴
Agenerase (Amprenavir, 141W94; Glaxo)	900-1200 mg p.o. bid⁵
Lazinavir (BNS-234475; BMS)	_____________6
DMP-450 (Triangle Pharmaceuticals)	_____________7
BMS-2322623 (BMS)	_____________8
ABT-378 (Abbott)	60 mg p.o. bid⁹

Lábjegyzetek a 3. táblázathoz:

73.483/BE ¹ Főétkezéssel együtt vagy két órán belül.

² Étellel együtt. A folyékony gyógyszerkészítmény kellemetlen ízű, ezért a gyártó javaslata szerint tejes csokoládéitallal· vagy más folyékony táplálékkiegészítővel kell bevenni.

³ Vízzel, étkezés előtt egy, vagy étkezés után két órával. Az indinavirt szedő pácienseknek naponta legalább 1,5 liter vizet kell meginniuk.

⁴ Étellel együtt ⁵ Négy hatóanyagos kombinált kezelés: amprenavir és AZT + lamivudin + abacavir.

⁶ Fázis I/II; lásd Pharmaprojects J5A és J5Z szekció.

⁷ Fázis II; lásd Pharmaprojects J5A és J5Z szekció.

⁰ Preklinikai vizsgálatok; a BMS-2322623 prodrug-észterei fokozzák az orális felszívódást; lásd Pharmaprojects J5A és J5Z szekció.

⁹ Fázis I vizsgálatok szerint az ABT-378 tízszer hatásosabb, mint a ritonavir; lásd Pharmaprojects J5A és J5Z szekció.

4. táblázat

Más anti-HIV-1 gyógyszerek:

Gyógyszer (márkanév; forgalmazó)	Szokásos felnőtt dózis
Hidroxi-karbamid (Droxia; BMS)	1000 mg p.o. qid¹
Ribavirin (Rebetol; Schering-Plough)	600-1200 mg/nap p.o.
IL-2 (Proleukin; Chiron Corp.)	1-200 millió NE/nap, se.
IL-12 (Roche)	0,5-10 pg/kg/nap se.
Yssum Project No. 11607 (Yssum)	________________2

Lábjegyzetek a 4. táblázathoz:

73.483/BE ¹ Három hatóanyagos kezelés: hidroxi-karbamid és 400 mg ddi +500 mg AZT; lásd PharmaProjects B3C1 szekció.

² Preklinika; lásd Pharmaprojects J5A és J5Z szekció.

Az itt következő részben ismertetjük azokat a vizsgálatokat, amelyekkel megállapíthatjuk, hogy egy vegyületnek van-e CCR5 antagonista hatása, továbbá meghatározhatjuk az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek CCR5 antagonista hatását. Ezeket a vizsgálatokat a két közös tulajdonú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (lajstromszám a meghatalmazottnál: IN01031 és IN01032), amelyeket jelen szabadalmi bejelentésünkkel egyidejűleg nyújtottunk be, szintén közöljük.

CCR5 membránkötődési vizsgálat:

A nagy átbocsátóképességű CCR5 membránkötődési szűrővizsgálattal kiválaszthatjuk a RANTES kötődésének inhibitorait. A vizsgálatokhoz a humán CCR5 kemokin receptort expresszáló NIH 3T3 sejtekből származó membránpreparátumot használunk, ezek a receptorok képesek megkötni a RANTES természetes ligandot. Egy 96 kísérleti helyes titrálótálcán a membránpreparátumot a vizsgálati anyag jelenlétében vagy távollétében ¹²⁵I-RANTES hozzáadásával 1 óra hosszáig inkubáljuk. A vegyületeket széles, 0,01 μg/ml és 1 pg/ml közötti koncentráció-tartományban, sorozathígításokat készítve, három párhuzamos kísérletben vizsgáljuk. A reakcióelegyeket üvegszálas szűrőn megszűrjük, majd a szűrőt alaposan átmossuk. A párhuzamos kísérleteket átlagoljuk, és az adatokat azzal a koncentrációval adjuk meg, amely a ¹²⁵I-RANTES kötődésében 50 %-os gátlást eredményez. Azokat a vegyületeket, amelyek a membránkötődési vizsgálatok során hatásosnak bizonyultak,

73.483/BE további, élő sejtekkel végzett HIV-1 behatolási és replikációs vizsgálatnak vetjük alá.

HIV-1 behatolási vizsgálat:

Connor és munkatársai szerint [Virology 206, 935-944 (1995)] replikáció detektív HIV-1 közvetítő virionokat hozunk létre a burokgén mutációjával és egy luciferáz reporter plazmid beépítésével módosított HIV-1 NL4-3 törzset kódoló plazmid, valamint egy, a HIV-1 burokgének egyikét kódoló plazmid kotranszfekciójával. A kalcium-foszfátos precipitáció által történt transzfekciót követően, a 3. napon a felülúszót elkülönítjük, és meghatározzuk a funkcionális virustitert. Ezt a törzsoldatot használjuk azután a CD4 fehérjét és a CCR5 kemokin receptort stabilan expresszáló U87 sejtek infektálására, amikor is a sejteket előzőleg preinkubáljuk a vizsgálati anyaggal vagy anélkül. Az infektálást 37 °C-on végezzük 2 órás időtartammal, majd a sejteket mossuk, és a tápoldatot friss, a vizsgálati anyagot tartalmazó tápoldatra cseréljük fel. Ezt követően a sejteket 3 napon át inkubáljuk, utána lizáljuk, és meghatározzuk a luciferáz enzim aktivitását. Az eredményeket azzal a koncentrációval adjuk meg, amely a kontroll sejttenyészethez képest a luciferáz aktivitását 50%-kal csökkenti.

HIV-1 replikációs vizsgálat:

A vizsgálatot elsődleges perifériás mononukleáris vérsejtekkel vagy a stabil U87-CCR5 sejtvonallal végezzük, és azt vizsgáljuk, hogy az anti-CCR5 hatású vegyületek milyen mértékben blokkolják a primer HIV-1 törzsek infekcióját. Egészséges donoroktól származó primer limfocitákat megtisztítunk, és in vitro

73.483/BE körülmények között, az infekciót megelőzően 3 napig fitohemagglutininnel (PHA) és IL-2-vel stimulálunk. Egy 96 kísérleti helyes titrálótálcán a sejteket 37 °C-on 1 óra hosszáig előkezeljük, utána M-trópusi HIV-1 izolátummal infektáljuk. Az infektálást követően a sejteket a maradék inokulum eltávolítása végett mossuk, majd 4 napon át a vizsgálandó vegyület jelenlétében tenyésztjük. A tenyészetről a felülúszót begyüjtjük, és a p24 antigén koncentrációját meghatározva, megállapítjuk a vírusreplikáció mértékét.

Kalciumáram assay:

A CCR5 HIV-koreceptort expresszáló sejtekbe kalciumszenzitív festéket juttatunk, majd a tenyészethez adjuk a vizsgálandó vegyületet vagy a CCR5 természetes ligandját. Az agonista hatású vegyületek a sejtben kalciumáram-jelzést indukálnak, ezért CCR5 antagonistáknak tartjuk azokat a vegyületeket, amelyek maguk nem váltják ki a fent leírt jelenséget, ezzel szemben képesek blokkolni a természetes ligand, a RANTES által indukált jelzésmechanizmust .

GTPyS kötődési vizsgálat:

A GTPyS kötődési vizsgálat arra szolgál, hogy megállapítsuk a receptor CCR5 ligandumok által történő aktiválódásának mértékét. Tulajdonképpen a ³⁵S-jelzett GTP kötődését mérjük a Gfehérj ékhez kapcsolt receptorhoz, ami annak a következménye, hogy a receptor megfelelő ligand által aktiválódik. A vizsgálat során a CCR5 ligandját, a RANTES-t CCR5 fehérjét expresszáló sejtek membránjaival inkubáljuk, és a receptor aktiválódását (vagy a kötődést) a megkötött ³⁵S mennyisége alapján határozzuk 73.483/BE meg. Ezzel a vizsgálattal, ha egy vegyület agonista tulajdonságot mutat, pontosan kimérhetjük, hogy milyen mértékben aktiválja a receptort, illetve antagonisták esetében a RANTES kötődésének kompetitiv vagy nem kompetitiv gátlásának erősségét.

Kemotaxis vizsgálat:

A kemotaxis vizsgálat egy funkcionális vizsgálat, amely arra ad választ, hogy egy vegyület agonista vagy antagonista tulajdonságú. A vizsgálat során azt figyeljük meg, hogy egy, a humán CCR5 fehérjét expresszáló, nem kitapadó rágcsáló sejtvonal (BaF-550) képes-e átjutni egy membránon, akár a vizsgálandó vegyületek, akár a természetes ligand (RANTES, MIP-Ιβ) jelenlétére adott válaszként. A sejtek, átjutva a permeábilis membránon, az agonista vegyületek felé vándorolnak, míg azok a vegyületek, amelyek antagonista tulajdonságúak, nemcsak hogy nem váltanak ki kemotaxist, de képesek gátolni az ismert CCR5 ligandok által indukált setjtmozgást is.

A RANTES kötődésének gátlását vizsgálva, a teszteredmények azt mutatták, hogy az (I), (II) , (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek hatását kifejező Ki-értékek hozzávetőleg a 0,5 és 1500 nM közötti tartományba esnek, de az előnyös vegyületek esetében ez az érték hozzávetőleg 0,5-750 nM, még előnyösebben mintegy 0,5-300 nM, és a legelőnyösebb vegyületekre vonatkozóan mintegy 0,5-50 nM.

73.483/BE

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista alkalmazása HIV-l-fertőzött páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
2. Pegilezett alfa-interferon és egy CCR5 antagonista alkalmazása HIV-l-fertőzött páciensek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amikor is a CCR5 antagonista az

általános képletekkel ábrázolható vegyületek és gyógyszerészeti leg elfogadható sóik közül kerül ki; azaz a CCR5 antagonista egy olyan

73.483/BE általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében

X jelentése -C(R¹³)₂- vagy -C (R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N-(l-6 szénatomos alkil)-,

OR³ CH2-Ci-5alkil—R3 NOR4 O-Ci-galkil CH-Ci^alkil —CR13— . — CR13— , — ö— , —CR13— —

O-C(O)—Ci-6alkil O-C(O)—O-Ci-galkil O-C(O)-NH-Ci-6alkil —CR13— , —CR13— , _qr13—

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(O)—Ci-galkil —CR13— . _CR13—

NR5-C(O)—O—Ci-ealkil NR5-C(O)—NH-Ci-galkil —CR13— , —CR13—

NR5 -C(O)—N(C1 -6alkil)2 C(O)—Cl -galkil —CR13 — vagy __

R jelentése R⁶-fenil-, R⁶-piridil-, Ritáénál- vagy R⁶-naftáláltalános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R² jelentése R⁷, R⁸,R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹⁰, R^-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorénál- vagy dáfenál-metál-csoport,

általános képletű csoport;

73.483/BE

R³ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil) -metil-, karbamoil-metil-, [ N-(1-6 szénatomos alkil)-

-karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil) -karbamoil] -metil-csoport;

R^s és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil— vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

73.483/BE

7 9 · ·. :.:. ’: ;··.

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N(CH₃)- képletű csoportot jelent;

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR²⁰R²¹ általános képletű csoport vagy hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi- vagy trifluor-metoxi-csoport ;

R⁹ jelentése -R⁷ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR²⁰ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R²⁰) CONR²¹R²² általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil) ] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trifluor-acetil) -amino-, [ N,N-di(1-6-szénatomos alkil)-szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil—szulfonil)—amino—, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²³, -SOR²³ vagy -SO2R²³ általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR²⁰R²¹ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R²⁰ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹²-fenil- általános képletű csoport;

73.483/BE

R¹² jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁷ és R¹⁸ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁹ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R , R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²³ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

vagy a CCR5 antagonista egy olyan

R14

általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek képletében

73.483/BE (1) :

X^a jelentése -C(R¹³)₂- vagy -C (R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csopott, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N(l-6 szénatomos alkil)-,

9^r3 CH₂-Ci-5alkil—R3 NOR4 O-Ci^alkil CH-Ci-₆alkil —CR13— . — CR13— , —c— . — CR13— , —c—

O-C(O)—Ci-ealkil O-C(O)—O-Ci-galkil O-C(O)-NH-Ci-6alkil —CR13— , —cr13— , —CR13—

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(O)—Cvealkil —CR13— . _q_Ri₃_

NR5-C(O)—O—Ci-6alkil NR5-C(O)—NH—Ci-6alkil —CR13— , — CR13—

NR⁵ ~C(O)~N(C1 -6alkil)2 C(O)—Cl -6alkil —CR13 — vagy __

R^a jelentése R^6a-fenil-, R^6a-piridil-, R^-tienil- vagy R⁶-naftiláltalános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R² jelentése R⁷,R⁸,R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷,R^B,R⁹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹⁰, R¹¹-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

73.483/BE általános képletű csoport;

R jelentése R -fenil— általános kepletű csoport, piridil^-, pirimidinil-, pirazinil- vagy tiazolilcsoport;

^R< jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil) -metil-, karbamoil-metil-, [ N-(1-6 szénatomos alkil) -karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport;

R⁵ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R^Sa jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹²-fenil- általános képletű csoport, (trifluor-acetil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N(CH₃)- képletű csoportot jelent;

R⁶ jelentése mindentől függetlenül -R^6a általános képletű csoport vagy metil-szulfonil-csoport;

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR²⁰R²¹ általános képletű csoport vagy hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi- vagy trifluor73.483/BE

-metoxi-csoport;

R⁹ jelentése -R⁷ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR²⁰ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R²⁰) CONR²¹R²² általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [ N,N-di(1-6-szénatomos alkil)-szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²³, -SOR²³ vagy -SO2R²³ általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR²⁰R²¹ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R²⁰ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹²-fenil- általános képletű csoport;

R¹² jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil— és trifluor-metil-csoport, -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

73.483/BE

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁷ és R¹⁸ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁹ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;

R , R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²³ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy (2) :

X^a jelentése -C(R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N(l-6 szénatomos alkil)-,

OR³ CH2-Ci-5alkil—R3 NOR4 O-C(O)—Ci-6alkil —CR13— . —_CR13— , — c— — CR13—

O-C(O)—O-Ci-6alkil O-C(O)-NH-Ci-6alkil —CR13— , _q_r13_

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(O)—Ci-galkil —CR13— . — c_R13—

NR5-C(O)—O-Ci-6alkil NRö-C(O)—NH-Ci_₆alkil —CR13— , — CR13-NR5 -C(O)—N(Ci -6alkil)2 C(O)—C-| -6alkil —CR13 — vagy __

73.483/BE

R^a jelentése R^6b-fenil-, R^6b-piridil- vagy R^6b-tienil- általános képletű csoport;

R^4a jelentése 1-6 szénatomos fluoro-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [ N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport;

R^6b jelentése metil-szulfonil-csoport; és

R¹, R², R³, R⁵, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁹ jelentése azonos a (II) általános képlettel kapcsolatban az (1) pont alatt megadottakkal; vagy a CCR5 antagonists egy olyan

(III) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében

R jelentése R⁸-fenil-, R⁸-piridil-, R⁸-tienil- vagy R⁸-naftiláltalános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése R⁹, R¹⁰, R¹¹-szubsztituált fenilcsoport, R⁹,R¹⁰,R^u-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁹,R¹⁰,R^u-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹²,R¹³-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorénál- vagy difenil-metil-csoport,

73.483/BE

R15 vagy —c—heteroaril

R16 általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy 3—10 szénatomos cikloalkil—(1—6 szénatomos alkil)— -csoport, R⁸-fenil-, R⁸-fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-naftil-, R⁸-naftil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-heteroaril- vagy R^a-heteroaril-(1—6 szenatomos alkil)— általános képletű csoport;

R\ R⁵, R⁷ és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R⁸ jelentése 1-3 szubsztitiens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benzilaltalános képletű csoport, 1—(metoxi—imino)—etil— vagy 1 — -(etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

73.483/BE

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N (CH₃) - képletű csoportot jelent;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi-, trifluor-metoxi- vagy trimetil-szilil-csoport;

R¹¹ jelentése -R⁹ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR¹⁷ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R¹⁷) CONR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)]-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil]-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos ciklo-alkilcsoport, -SR²⁰, -SOR²⁰ vagy -SO2R²⁰ általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil) -oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R¹⁷ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

73.483/BE

R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹⁴-fenil- általános képletű csoport;

R jelentese 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, CO₂R általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁵ és R¹⁶ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁷, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

3²⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

vagy a CCR5 antagonista egy olyan

R3 R4

általános képletű vegyűlet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében (1) :

R^a jelentése R^8a-fenil-, R^8b-piridil-, R^8b-tienil- vagy R⁸-naftiláltalános képletű csoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

73.483/BE

R² jelentése R⁹, R¹⁰, Rⁿ-szubsztituált fenilcsoport, R^R^R¹¹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport, R⁹, R¹⁰, Rⁿ-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹², R¹³-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

Rí 5

Rí 4

R15 vagy —C—heteroaril általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, R⁸-fenil-, R⁸-fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-naftil-, R⁸-naftil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-heteroarilvagy R⁸-heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport;

R , R , R és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R⁸ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor—metoxi—, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

73.483/BE

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil) -amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N (CH₃) - képletű csoportot jelent;

jelentése 1—3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- általános képletű csopo^t, (trifluor—aceti1)—amino—csoport, 5—tagú heteroaril— csoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X a fent megadott jelentésű;

jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor metil—, trifluor—metoxi—, acetil—, ciano— vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-benzil- általános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

73.483/BE

képletű csoport, (trifluor-acetil)-aminocsoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

altalános kepletu csoport, amelyben X a fent megadottakat jelenti;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi-, trifluor-metoxi- vagy trimetil-szilil-csoport;

R¹¹ jelentése -R⁹ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, —CH=NOR^X általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R¹⁷) CONR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-(3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil) ] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [ N, N di (1 - 6 — szenatomos alkil)—s zul f amoil] —amino—, (1 — 6 szén— atomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos ciklo-alkilcsoport, -SR²⁰, -SOR²⁰ vagy -SO₂R általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor

73.483/BE

-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO₂R¹⁷ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹⁴-fenil- általános képletű csoport;

R¹⁴ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil—csoport, -CO₂R¹⁷ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁵ és R¹⁶ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁷, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy (2) :

R^a jelentése R⁸-fenil-, R⁸-piridil- vagy R⁸-tienil- általános képletű csoport;

R² jelentése fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

R15 I vagy —C—heteroaril általános képletű csoport; és

73.483/BE

R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, Rⁿf r^, Rn, rH, r^ r17, 1θ 19 ^z 20· z

R , R es R jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban az (1) pont alatt megadottakkal azonos.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazás olyan páciensek esetében, akik még soha nem részesültek gyógyszeres ke— zelesben, vagy korábban már részesültek gyógyszeres kezelésben.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás olyan gyermekkorú páciensek esetében, akik még soha nem réstzesültek gyógyszeres kezelésben, vagy korábban már részesültek gyógyszeres kezelésben.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amikor is a beadott pegilezett alfa-interferon pegilezett interferon alfa-2a vagy pegilezett interferon alfa-2b.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során a kezelés abból áll, hogy pegilezett alfa-interferon terápiásán hatásos mennyiségét és egy CCR5 antagonista terápiásán hatásos, a HIV-l-RNS csökkentéséhez elegendő mennyiségét adjuk be egymással összefüggően ilyen kezelésre szoruló páciensnek .
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során pegilezett alfa-interferonként pegilezett interferon alfa-2b-t használunk, és a pegilezett interferon alfa-2b beadott mennyisége hozzávetőleg a 0,1 μg/kg/hét és 9,0 μg/kg/hét, előnyösen a hozzávetőleg 0,5 μg/kg/hét és 3,0 μg/kg/hét, és még előnyösebben a hozzávetőleg 0,75 μg/kg/hét és 1,5 μg/kg/hét közötti tartományba esik.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során pegilezett alfa-interferonként pegilezett interferon alfa-2a-t használunk, és a pegilezett interferon alfa-2a be

73.483/BE adott mennyisége hozzávetőleg az 50 μg/hét és 500 pg/hét, előnyösen a hozzávetőleg 150 μg/hét és 250 μg/hét, vagy előnyösen a hozzávetőleg 180 μ/hét és 250 μg/hét, és még előnyösebben a hozzávetőleg 150 μg/hét és 180 μg/hét közötti tartományba esik.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, melynek során a kezelés további részeként ribavirin, IL—2, IL-12 és pentafuzid legalább egyikét akár magában, akár adott esetben egy anti HIV 1 terápiás szer terápiásán hatásos mennyiségével együttesen adjuk be.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a páciensek HIV-1 és HCV által együttesen fertőzöttek, és a kezelés további részeként ribavirin terápiásán hatásos mennyiségét és egy anti-HIV-1 terápiás szer terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
11. A 9. és 10. igénypontok szerinti alkalmazás, amelyben az anti-HIV-1 terápia a HAART néven ismert kezelési mód.
12. Pegilezett alfa-interferon, egy CCR5 antagonista, ribavirin és HAART alkalmazása a HIV-1 és HCV által együttesen fertőzött páciensek kezelésére szolgáló, a HIV-l-RNS- és HCV-RNSszint csökkentésének igényét kielégítő gyógyszerkészítmény előállítására, amikor is a CCR5 antagonista az

73.483/BE

általános képletekkel abrazolhato vegyületek és gyógyszerészeti leg elfogadható sóik közül kerül ki; azaz a CCR5 antagonista egy olyan

általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek képletében

X jelentése -C (R ) ₂- vagy -C (R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N-(1-6 szénatomos alkil)-,

OR3 CH2-Ci-₅alkil—R3 NOR4 O-Ci-₆alkil CH-Ci-₆alkil —CR13— . — CR13— , , —Í_R13- ,

O C(O) Ci-6alkil O—C(O)—O—Ci-galkil 0-C(0)-NH-Ci.6alkil —CR13— , — cr13— , —q_R13_

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(0)—Ci-galkil —CR13— , _q_Ri₃_

73.483/BE

NR5-C(0)—O-Ci-6alkil NR5-C(0)—NH-Ci-₆alkil —CR13— , — CR13—

NR5 -C(0)—N(Cl -6alkil)2 C(0)—Ci -6alkil —CR13— vagy —

R jelentése R⁶-fenil·-, R⁶-piridil-, R⁶-tienil- vagy R⁶-naftiláltalános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R² jelentése R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált

6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹⁰, R^11_szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorénál- vagy difenil-metil-csoport,

R17 vagy —C—heteroaril r18 általános képletű csoport;

R³ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroarll- vagy R⁶-naftll- általános képletű csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [ N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport;

R⁵ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

73.483/BE jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, imino— csoportot vagy -N (CH₃) - képletű csoportot jelent;

R⁷ és R⁸ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR²⁰R²¹ általános képletű csoport vagy hidroxi-, trifluor-metil—, metoxi—, acil—oxi— vagy trifluor— -metoxi-csoport;

R⁹ jelentése -R⁷ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR²⁰ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidi73.483/BE ⁹⁸ . ·’. 'i :.:. *: :··.

• · · · · · ··· ♦ · nil- vagy pirazinilcsoport, -N (R²⁰) CONR²¹R²² általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)]-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [ N, N-di(1-6-szénatomos alkil)-szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil—szulfonil)—amino—, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil] -amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²³, -SOR²³ vagy -SO2R általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR²⁰R²¹ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)karbamoil] —oxi—csoport, —CO2R²⁰ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R^12-fenil- általános képletű csoport;

R¹² jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R és R¹⁸ együttesen 2 — 5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt

73.483/BE képez;

R¹⁹ jelentése R⁶-fenil-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R , R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²³ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

vagy a CCR5 antagonista egy olyan

általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek képletében (1) :

X^a jelentése -C (R¹³) ₂- vagy -C (R¹³) (R¹⁹) - általános képletű csoport, karbonilcsoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N(l-6 szénatomos alkil)-,

OR³ CH2-Ci-5alkil—R3 NOR4 O-Ci-6alkil CH-Ci-ealkil —CR13— . — CR13— . —, —CR13— ,

O-C(O)—Ci.6alkil O-C(O)—O-C-|-6alkil O-C(O)-NH-Ci-6alkil —CR13— , — CR13— , — c_R13—

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(O)—Ci-6alkil —CR13— , —i_R13—

73.483/BE

100

NR5-C(O)—O-Ci-6alkil NR5-C(O)—NH—Ci-6alkil —CR13— , — CR13—

NR5 -C(O)—N(Cl -6alkil)2 C(O)—Ci -6alkil —CR13 — vagy __

R^a jelentése R^6a-fenil-, R^6a-piridil-, R^Sa-tienil- vagy R⁶-naftiláltalános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R² jelentése R⁷,R⁸, R⁹-szubsztituált fenilcsoport, R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy R⁷, R⁸, R⁹-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹⁰,Rⁿ-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

általános képletű csoport;

R³ jelentése R¹⁰-fenil- általános képletű csoport, piridil—, pirimidinil-, pirazinil- vagy tiazolilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos fluor-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [ N-(l —6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil- vagy [ N,N-di(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil]-metil-csoport;

R⁵ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

73.483/BE

101

R^6a jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹²-fenil- általános képletű csoport, (trifluor-acetil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N(CH₃)- képletű csoportot jelent;

R⁶ jelentése mindentől függetlenül -R^6a általános képletű csoport vagy metil-szulfonil-csoport;

R⁷ és R^b jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR²⁰R²¹ általános képletű csoport vagy hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi- vagy trifluor-metoxi-csoport;

R⁹ jelentése -R⁷ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR²⁰ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R²⁰) CONR²¹R²² általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil) ] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trifluor-acetil)-amino-, [ N,N-di(1-6-szénatomos alkil)-szulfamoil]-amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil]-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-amino73.483/BE

102 vagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²³, -SOR²³ vagy

-SO₂R általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alki1-csoport, -CONR^2DR²¹ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R¹⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹²-fenil- általános képletű csoport;

R¹² jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, -CO₂R²⁰ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R¹⁷ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁷ és R¹⁸ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képe z;

R¹⁹ jelentése R⁶-fenil·-, R⁶-heteroaril- vagy R⁶-naftil- általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R , R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

73.483/BE

103

R²³ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy (2) :

X jelentése —C (R ) (R )— általános képletű csoport, karbonil— csoport, oxigénatom, iminocsoport vagy a következő általános képletű csoportok valamelyike: -N(l-6 szénatomos alkil)-,

OR³ CH2-Ci-5alkil—R3 NOR4 Q—C(O)—Ci-galkil —CR13— . — CR13— . —c— . — C_R13—

O-C(O)—O-Ci-6alkil O-C(O)-NH-Ci-6alkil —CR13— , —cr13—

O-C(O)—N(Ci-6alkil)2 NR5-C(O)—Ci-6alkil —CR13— , — CR₁₃_

N R5-C(O)—O-C1 -6al kil N r5-C(O)—N H-C1 _₆al kil —CR13— , _q_R13—

NR5 -C(O)—N(C-| _6alkil)2 C(O)—Cl -6a Ikil —CR13 — vagy __

R^a jelentése R^6b-fenil-, R^6b-piridil- vagy R^6b-tienil- általános képletű csoport;

R^4a jelentése 1-6 szénatomos fluoro-alkil-, ciklopropil-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-(1-6 szénatomos alkoxi)-etil-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-metil-, karbamoil-metil-, [ N-(1-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil- vagy [N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -metil-csoport;

R^6b jelentése metil-szulfonil-csoport; és

R¹, R², R³, R⁵, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁹ jelentése azonos a (II) általános képlettel kapcsolatban az (1) pont alatt megadottakkal; vagy a CCR5 antagonista egy olyan

73.483/BE

104

(III) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében

R jelentése R⁸-fenil-, R⁸-piridil-, R⁸-tienil- vagy R⁸-naftiláltalános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése R⁹, R¹⁰, R^xl-szubsztituált f enilcsoport, R^R¹⁰^¹¹-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport vagy Η’,Η^,Η¹¹—szubsztituált 6 tagú heteroaromás N—oxidból származtatható csoport, R¹²,R¹³-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

Rí5 __ ^R14r15 i /। —c—G n vagy —C—heteroaril

R16 'r16 általános képletű csoport; R jelentese hidrogénatom, 1—6 szenatomos alkil—, 1—6 szénato— mos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos ciklovagy 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, R⁸-fenil-, R⁸-fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-naftil-, R⁸-naftil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-heteroarilvagy R⁰-heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport;

73.483/BE

105

R⁴, R⁵, R⁷ és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R⁸ jelentése 1-3 szubsztitiens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1- (metoxi-imino)-etil- vagy 1-(etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N (CH₃) - képletű csoportot jelent;

R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, hidroxi-, trifluor-metil-, metoxi-, acil-oxi-, trifluor-metoxi- vagy trimetil-szilil-csoport;

73.483/BE

106

R¹¹ jelentése -R⁹ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenil-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR¹⁷ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R¹⁷) CONR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-(3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trif luor-acetil)-amino-, [N,N-di(l-6 szénatomos alkil) -szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil) -szulfonil]-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, -SR²⁰, -SOR²⁰ vagy -SO2R²⁰ általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R¹⁷ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹⁴-fenil— általános képletű csoport;

R¹⁴ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-csoport, -CO₂R¹⁷ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁵ és R¹⁶ együttesen 2-5 szén

73.483/BE

107 atomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁷, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport;

vagy a CCR5 antagonista egy olyan

(IV) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelynek a képletében (1) :

R^a jelentése R^8a-fenil-, R^8b-piridil-, R^8b-tienil- vagy R⁸-naftil- általános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése R⁹, R¹⁰, Rⁿ-szubsztituált fenilcsoport, R⁹,R¹⁰,R^1:l-szubsztituált 6-tagú heteroarilcsoport, R⁹, R¹⁰, R^-szubsztituált 6 tagú heteroaromás N-oxidból származtatható csoport, R¹², R¹³-szubsztituált 5-tagú heteroarilcsoport, naftil-, fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

R15 I vagy —C—heteroaril

73.483/BE

108 általános képletű csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-(l-6 szénatomos alkil)-, 3-10 szénatomos cikloalkil- vagy 3—10 szénatomos cikloalkil—(1—6 szénatomos alkil)—csoport, R⁸-fenil~, R⁸-fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, ^r8_naftil-, R⁸-naftil-(1-6 szénatomos alkil)-, R⁸-heteroarilvagy R⁸-heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)- általános képletű csoport;

R⁴, R⁵, R⁷ és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

R⁸ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy (trifluor-metil) -szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- vagy R¹⁴-benziláltalános képletű csoport, 1-(metoxi-imino)-etil- vagy 1- (etoxi-imino)-etil-csoport,

képletű csoport, amino-, (trifluor-acetil)-amino-, 3-(1-6 szénatomos alkil)-ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil) -amino- vagy (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

73.483/BE

109 általános képletű csoport, amelyben X oxigénatomot, iminocsoportot vagy -N(CH₃)- képletű csoportot jelent;

R^8a jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, ciano- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-fenil- általános képletű csoport, (trifluor—acetil)-amino—csoport, 5-tagú heteroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X a fent megadott jelentésű;

R^8b jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül a következőkből kerülhetnek ki: hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, acetil-, ciano- vagy (trifluor-metil)-szulfonil-csoport, R¹⁴-benzil- általános képletu csoport, 1—(metoxi—imino)—etil— vagy 1—(etoxi—imino)—

-etil-csoport,

kepletu csoport, (trifluor acetil)—aminocsoport, 5—tagú he— teroarilcsoport vagy

általános képletű csoport, amelyben X a fent megadottakat jelenti;

73.483/BE

110

R és R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, -NR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, hidroxi-, trifluor-metil—, metoxi—, acil—oxi—, trifluor— -metoxi- vagy trimetil-szilil-csoport;

R jelentése -R⁹ általános képletű csoport, hidrogénatom, fenii-, nitro-, ciano-, fluor-metil-, difluor-metil- vagy formilcsoport, -CH=NOR¹⁷ általános képletű csoport, piridilcsoport, piridin-N-oxidból származtatható csoport, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, -N (R¹⁷) CONR¹⁸R¹⁹ általános képletű csoport, 3-(1-6 szénatomos klór-alkil)-ureido-, 3-[ 3-10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)] -ureido-, (1-6 szénatomos alkil-karbonil)-amino-, (trif luor-acetil)-amino-, [ N,N-di(1-6-szénatomos alkil) -szulfamoil] -amino-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, bisz[ (trifluor-metil)-szulfonil]-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi-karbonil)-aminovagy 3-10 szénatomos ciklo-alkilcsoport, -SR²⁰, -SOR²⁰ vagy -SO2R²⁰ általános képletű csoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-6 szénatomos alkil-szulfonil)-oxi-, [ (trifluor-metil)-szulfonil] -oxi- vagy 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -CONR¹⁷R¹⁸ általános képletű csoport, N,N-bisz(2-metoxi-etil)-karbamoil- vagy [N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil] -oxi-csoport, -CO2R¹⁷ általános képletű csoport, trimetil-szilil- vagy diizopropoxi-boranil-csoport;

R¹² jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aminocsoport vagy R¹⁴-fenil- általános képletű csoport;

R¹⁴ jelentése 1-3 szubsztituens, amelyek egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és trifluor-metil-cso73.483/BE

Ill port, -CO₂R¹⁷ általános képletű csoport, ciano- és 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom közül kerülhetnek ki;

R¹⁵ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R¹⁵ és R¹⁶ együttesen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3-6 szénatomos spiroszerkezetű gyűrűt képez;

R¹⁷, R¹⁸ és R¹⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R²⁸ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; vagy (2) :

R^a jelentése R^e-fenil-, R⁸-piridil- vagy R⁸-tienil- általános képletű csoport;

R² jelentése fluorenil- vagy difenil-metil-csoport,

R14 _Ri5

I vagy —c—heteroaril

Rí 6 általános képletű csoport; és

R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁰, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, r”, r³³, _r16, _r17,

R¹⁸, R¹⁹ és R²⁰ jelentése a (IV) általános képlettel kapcsolatban az (1) pont alatt megadottakkal azonos.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás olyan páciensek esetében, akik még soha nem részesültek gyógyszeres kezelésben, vagy korábban már részesültek gyógyszeres kezelésben.
14. A 12. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyermekkorú páciensek esetében, akik még soha nem részesültek gyógyszeres kezelésben, vagy korábban már részesültek gyógyszeres kezelésben .

73.483/BE

112
15. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amikor is a beadott pegilezett alfa-interferon pegilezett interferon alfa-2a vagy pegilezett interferon alfa-2b.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, melynek során pegilezett alfa-interferonként pegilezett interferon alfa-2b-t használunk, és a pegilezett interferon alfa-2b beadott mennyisége hozzávetőleg a 0,1 μg/kg/hét és 9,0 μg/kg/hét, előnyösen a hozzávetőleg 0,5 μg/kg/hét és 3,0 μg/kg/hét, és még előnyösebben a hozzávetőleg 0,75 μg/kg/hét és 1,5 μg/kg/hét közötti tartományba esik.
17. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, melynek során pegilezett alfa-interferonként pegilezett interferon alfa-2a-t használunk, és a pegilezett interferon alfa-2a beadott mennyisége hozzávetőleg az 50 μg/hét és 500 μg/hét, előnyösen a hozzávetőleg 150 μg/hét és 250 μg/hét, vagy előnyösen a hozzávetőleg 180 μ/hét és 250 μg/hét, és még előnyösebben a hozzávetőleg 150 μg/hét és 180 μg/hét közötti tartományba esik.
18. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a betegek gyermekkorúak, és a ribavirin mennyisége naponta és testtömegkilogrammonként hozzávetőleg 8-15 mg, osztott adagokban.
19. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, melynek során a ribavirin mennyisége hozzávetőleg 400-1600 mg/nap, előnyösen 600-1200 mg/nap vagy 800-1200 mg/nap, és különösen előnyösen 1000-1200 mg/nap.

A meghatalmazott: