ES2238277T3 - Terapia anti-vih con una combinacion de un interferon alfa-pegilado y un antagonista de ccr5. - Google Patents
Terapia anti-vih con una combinacion de un interferon alfa-pegilado y un antagonista de ccr5.Info
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Abstract
El uso de un interferón-alfa pegilado y un antagonista de CCR5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones de HIV-1 en pacientes, en el que el antagonista de CCR5 está representado por la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable donde, en los compuestos antagonistas de CCR5 representados por la fórmula X es-C(R13)2-, -C(R13)(R19)-, -C(O)-, -O-, -NH-, - N((C1-C6)alquilo)-, R es R6-fenilo, R6-piridilo, R6-tiofenilo o R6- naftilo; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; R2 es R7, R8, R9-fenilo; R7, R8, R9-heteroarilo substituido de 6 miembros; R7, R8, R9-N-óxido de heteroarilo substituido de 6 miembros; R10, R11- heteroarilo de 5 miembros substituido; naftilo; fluorenilo; difenilmetilo, R3 es R6-fenilo, R6-heteroarilo o R6-naftilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, fluoro-alquilo (C1- C6), ciclopropilmetilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(C1- C6)alquilo, -CH2C(O)-O-(C1-C6)alquilo, -CH2C(O)NH2, - CH2C(O)-NH(C1-C6)alquilo o ¿CH2C(O)-N((C1-C6)alquilo)2; R5 yR11 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C6); R6 representa de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, - CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenilo, R14-bencilo.
Description
Terapia anti-VIH con una
combinación de un interferón-alfa pegilado y un
antagonista de CCR5.
La presente invención se refiere al uso de un
antagonista CCR5 y un interferón-alfa pegilado para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
causadas por HIV-1 así como también para
co-infecciones de HIV-1 y HCV en
pacientes. El tratamiento involucra administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón alfa pegilado en asociación
con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista CCR5
suficiente para disminuir el
HIV-1-ARN.
La crisis mundial de salud causada por
Virus-1 de Inmunodeficiencia Humana
("HIV-1"), que es el agente causante del
Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es incuestionable y
aunque recientes avances en las terapias con fármacos han tenido
éxito en hacer más lenta la progresión del SIDA, existe aún la
necesidad de encontrar un medio menos costoso así como más eficiente
y más seguro para controlar el virus.
Se ha informado que el gen CCR5 juega un rol en
la resistencia a la infección causada por HIV. La infección de HIV
comienza por la adhesión del virus a una membrana celular diana a
través de la interacción con el receptor celular CD4 y una segunda
molécula co-receptora secundaria de quimioquina, y
prosigue por la replicación y diseminación de las células
infectadas a través de la sangre y otros tejidos. Existen varios
receptores de quimioquina, pero para el HIV
macrófago-trópico, considerado como la cepa
patogénica primordial que se replica in vivo en las primeras
etapas de la infección, el principal receptor de quimioquina
requerido para la entrada de HIV en la célula es el CCR5. Por lo
tanto, la interferencia en la interacción entre el receptor viral
CCR5 y el HIV pueden bloquear la entrada de HIV en la célula. La
presente invención se refiere al uso de pequeñas moléculas que son
antagonistas de CCR5 en asociación con
interferón-alfa pegilado para tratar pacientes que
tienen infecciones de HIV-1.
A-M. Vandamme et al.,
Antiviral Chemistry & Chemotherapy,
9:187-203 (1998) describe tratamientos clínicos
actuales de infecciones de HIV-1 en el hombre que
incluyen por lo menos combinaciones de triple fármacos o las
denominadas Terapias Antirretrovirales Altamente Activas
("HAART"); HAART involucra varias combinaciones de inhibidores
de transcriptasa inversa nucleosídica ("NRTI"), inhibidores de
transcriptasa inversa no nucleosídica ("NNRTI") e inhibidores
de proteasa HIV ("PI"). En pacientes que no han tomado
fármacos, el HAART es eficaz para reducir la mortalidad y la
progresión de HIV-1 a SIDA. Sin embargo, estas
terapias multifármaco no eliminan el HIV-1 y el
tratamiento a largo término usualmente da como resultado resistencia
a los multifármacos. El desarrollo de nuevas terapias con drogas
para proveer mejor tratamiento con HIV-1 sigue
siendo una prioridad.
Además, la publicación internacional WO98/25617
divulga piperazinas sustituidas como moduladores de la actividad
del receptor de quimioquinas, indicando que la invención se refiere
a compuestos que inhiben la entrada del HIV en las células
diana.
La publicación internacional WO99/17773 divulga
3-(4-piperidinil)indoles sustituidos como
moduladores, agonistas o antagonistas del receptor CCR5 e indica
que los moduladores de receptores pueden ser útiles en el
tratamiento de la infección por HIV.
La publicación internacional WO98/48840 divulga
alfa-PEG_{12000}IFN y su uso en el tratamiento de
infecciones víricas.
El desarrollo de nuevas terapias con fármacos
para proporcionar mejores tratamientos contra el
HIV-1 sigue siendo una prioridad.
La presente invención provee el uso de un
interferón-alfa pegilado y un antagonista CCR5 para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
de HIV-1 en pacientes en los cuales el antagonista
CCR5 está representado por la fórmula estructural I ó II ó III ó
IV:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de I ó II ó III ó IV: donde los compuestos antagonistas
CCR5 representados por la fórmula estructural
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
R es R^{6}-fenilo,
R^{6}-piridilo, R^{6}-tiofenilo
o R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{2} es R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo, R^{7}, R^{8},
R^{9}-heteroarilo substituido de 6 miembros;
R^{7}, R^{8}, R^{9}-N-óxido de heteroarilo
substituido de 6 miembros; R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo, 4 heteroarilo;
R^{3} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo o
R^{6}-naftilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, flúor-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclopropilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH(C_{1}-C_{6})-alquilo
o
-CH_{2}C(O)-N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{6} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-,
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
5 , -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo),
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo),
heteroarilo de 5 miembros y 6 , donde X es -O-, -NH-
o -N(CH_{3}),
R^{7} y R^{8} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3},
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2},
-CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20}, piridilo,
N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{10} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{20}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} y R^{18} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{17} y R^{18} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10},
(C_{3}-C_{10}cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo
o
(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{23} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo.
y donde los compuestos antagonistas CCR5
representados por la fórmula estructural II:
o una sal farmacéuticamente de los
mismos, en los
cuales
(1) X^{a} es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
R^{a} es R^{6a}-fenilo,
R^{6a}-piridilo,
R^{6a}-tiofenilo o
R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{2} es R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo; R^{7}, R^{8},
R^{9}-heteroarilo sustituido de 6 miembros;
R^{7}, R^{8}, R^{9}-N-óxido de heteroarilo de
6 miembros substituido; R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo, 8 heteroarilo;
R^{3} es R^{10}-fenilo,
piridilo, pirimidilo, pirazinilo o tiazolilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, flúor-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclopropilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH(C_{1}-C_{6})alquilo
o
-CH_{2}C(O)-N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo-(C_{1}C_{6});
R^{6a} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CF_{3}O-, -CN, CF_{3}SO_{2}-,
R^{12}-fenilo, -NHCOCF_{3}), heteroarilo de 5
miembros y 9 , donde X es -O-, -NH- o
-N(CH_{3})-;
R^{6} está independientemente seleccionado del
grupo que consiste en R^{6a} y CH_{3}SO_{2}-;
R^{7} y R^{8} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3};
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2},
-CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20}, piridilo,
N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23}, -SO_{2}R^{23},
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3},
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CONR^{20}R^{21},
-CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CO_{2}R^{20}, Si(CH_{3})_{3} o
-B(OC(CH_{3})_{2})_{2}; R^{10}
es (C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{20}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{17} y R^{18} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{17} y R^{18}
conjuntamente son un grupo alquileno C_{2}-C_{5}
y con el carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3
a 6 átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo
C_{6}-C_{10},
(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})alquilo o
(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{23} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o
(2):
X^{a} es -C(R^{13})(R^{19})-,
-C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es R^{6b}-fenilo,
R^{6b}-piridilo,
R^{6b}-tiofenilo;
R^{4a} es
flúor-C_{1}-C_{6}-alquilo,
ciclopropilmetilo, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
CH_{2}C(O)-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
o
-CH_{2}C(O)-N-((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2};
R^{6b} es CH_{3}SO_{2}-; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{14},
R^{15}, R^{16} y R^{19} son tal como se han definido en II
(1).
y donde en los compuestos antagonistas CCR5
representados por la fórmula estructural III:
R es R^{8}-fenilo,
R^{8}-piridilo, R^{8}-tiofenilo
o R^{8}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es R^{9}, R^{10},
R^{11}-fenilo, R^{9}, R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 6 miembros substituido;
R^{9}, R^{10}, R^{11}-N-óxido de heteroarilo
de 6 miembros substituido, R^{12},
R^{13}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo 11 heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenil (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-naftilo,
R^{8}-naftilo (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-heteroarilo, o
R^{8}-heteroarilo(C_{1}-C_{6})
alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{13} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{8} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-,
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
12 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6} alquilo), heteroarilo de 5 miembros y13 , donde X es -O-,
-NH- o -N(CH_{3}),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6} alquilo), heteroarilo de 5 miembros y
R^{9} y R^{10} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{17}R^{18}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3} y
-Si(CH_{3})_{3}-;
R^{11} es R^{9}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{17},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{17})CONR^{18}R^{19},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{1})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23}, -SO_{2}R^{23},
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3},
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON
R^{17}R^{18},
-CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CO_{2}R^{17}, Si(CH_{3})_{3} o
-B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{12} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{14}-fenilo;
R^{14} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{17}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{15}, y R^{16} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{15} y R^{16} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{16}, R^{17}, y R^{18} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
y donde en los compuestos antagonistas CCR5
representados por la fórmula estructural IV:
o una sal farmacéuticamente del
mismo, en los
cuales
(1) R^{a} es R^{8a}-fenilo,
R^{8b}-piridilo,
R^{8b}-tiofenilo o
R^{8}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es R^{9}, R^{10},
R^{11}-fenilo; R^{9}, R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 6 miembros substituido;
R^{9}, R^{10}, R^{11}-N-óxido de heteroarilo
de 6 miembros substituido; R^{12},
R^{13}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo, 15 heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenil(C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-naftilo,
R^{8}-naftilo,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R^{8}-heteroarilo, o
R^{8}-heteroarilo
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{13} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{8} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
16 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y17 , donde X es -O-,
-NH- o -N(CH_{3}),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y
R^{8a} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CH_{3}O-, -CN, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, -NHCOCF_{3}, heteroarilo de 5
miembros y 18
donde X es tal como se ha definido más
arriba;
R^{8b} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CH_{3}O-, CH_{3}C(O)-,
-CN, CF_{3}SO_{2}-, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3}), CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3}),
R^{9} y R^{10} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{17}R^{18}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3}, y
Si(CH_{3})_{3};
R^{11} es R^{9}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{17},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{17})CONR^{18}R^{19},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23}, -SO_{2}R^{23},
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3},
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON
R^{17}R^{18},
-CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CO_{2}R^{17}, Si(CH_{3})_{3} o
-B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{12} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{14}-fenilo;
R^{14} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{17}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{15} y R^{16}están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{15} y R^{16} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{17}, R^{18}, y R^{19} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o
(2) R^{a} es R^{8}-fenilo,
R^{8}-piridilo o
R^{8}-tiofenilo;
R^{2} es fluorenilo, difenilmetilo,
21 300 heteroarilo;
y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} Y
R^{20} son tal como se han definido en IV (1).
Se prefieren los compuestos de la fórmula I en
los cuales R es R^{6}-fenilo especialmente
aquellos en los cuales R^{6} es un sustituyente único y
especialmente aquellos en los que el substituyente R^{6} está en
la posición 4. Asimismo, se prefieren los compuestos de fórmula I
en los cuales R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son cada uno
hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. Asimismo se prefieren
los compuestos de la fórmula I en los cuales X es -CHOR^{3},
-C(R^{13})(R^{19})- o -C(=NOR^{4})-; una definición
preferida para R^{3} es piridilo especialmente
2-piridilo, una definición preferida para R^{4}
es (C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo, etilo o isopropilo, una definición preferida para R^{13}
es hidrógeno y una definición preferida para R^{19} es
R^{6}-fenilo. Para los compuestos de la fórmula
I, R^{1} es preferiblemente
(C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo.
En los compuestos de fórmula I, R^{2} es
preferiblemente R^{7}, R^{8}, R^{9}-fenilo,
R^{7}, R^{8}, R^{9}-piridilo o un N-óxido del
mismo o R^{7}, R^{8}, R^{9}-pirimidilo.
Cuando R^{2} es piridilo, es preferiblemente es 3- o
4-piridilo, y cuando es pirimidilo, es
preferiblemente es 5-pirimidilo. Los substituyentes
R^{7} y R^{8} están preferiblemente unidos a los miembros del
anillo de carbono adyacentes al carbono que une el anillo al resto
de la molécula y el substituyente R^{9} puede estar unido a
cualquiera de los miembros del anillo de carbono no sustituido
remanentes, por ejemplo, tal como se muestra en las estructuras
siguientes:
Los substituyentes R^{7} y R^{8} preferidos
son: (C_{1}-C_{6}) alquilo, especialmente
metilo; halógeno, especialmente cloro; y -NH_{2}; un
substituyente R^{9} preferido es hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula
II(1) en los cuales R^{a} es
R^{6a}-fenilo especialmente aquellos en los que
R^{6a} es un substituyente único, y especialmente aquellos en los
cuales el substituyente R^{6a} está en posición 4. Asimismo se
prefieren los compuestos de la fórmula II(1) en los cuales
X^{a} es-CHOR^{3},
-C(R^{13})(R^{19})- o -C(=NOR^{4})-; una definición
preferida para R^{3} es piridilo, especialmente
2-piridilo, una definición preferida para R^{4}
es (C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo, etilo o isopropilo, una definición preferida para R^{13}
es hidrógeno, y una definición preferida para R^{19} es
R^{6}-fenilo. Para los compuestos de la fórmula
II(1), R^{1} es preferiblemente
(C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo. Asimismo, para los compuestos de la fórmula II(1),
R^{14}, R^{15} y R^{16} son preferiblemente hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula
II(2) en los cuales R^{a} es
R^{6b}-fenilo especialmente aquellos en los que
R^{6b} es un substituyente único, y especialmente aquellos en los
cuales el substituyente R^{6b} está en posición 4. Asimismo se
prefieren los compuestos de la fórmula II(2) en los cuales
X^{a} es -CHOR^{3}, -C(R^{13})(R^{19})- o
-C(=NOR^{4a})-; una definición preferida para R^{3} es
piridilo, especialmente 2-piridilo, definiciones
preferidas para R^{4a} son ciclopropilmetilo y trifluoretilo, una
definición preferida para R^{13} es hidrógeno, y una definición
preferida para R^{19} es R^{6}-fenilo. Para los
compuestos de la fórmula II(1), R^{1} es preferiblemente
(C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo. Para los compuestos de la fórmula II(2), R^{1} es
preferiblemente ((C_{1}-C_{6})alquilo,
especialmente metilo. Asimismo para los compuestos de la fórmula
II(2) R^{14}, R^{15} y R^{16} son preferiblemente
hidrógeno.
En los compuestos de fórmula II(1) y (2),
R^{2} es preferiblemente R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo; R^{7}, R^{8},
R^{9}-piridilo o un N-óxido de los mismos; o
R^{7}, R^{8}, R^{9}-pirimidilo. Cuando R^{2}
es piridilo, preferiblemente es 3-o
4-piridilo y cuando es pirimidilo, es
preferiblemente 5-pirimidilo. Los substituyentes
R^{7} y R^{8} están preferiblemente unidos a los miembros del
anillo de carbono adyacentes al carbono que une al anillo al resto
de la molécula y el substituyente R^{9} puede estar unido a
cualquiera de los miembros de anillo de carbono remanentes no
sustituidos tal como se muestra precedentemente para los compuestos
de fórmula I. Los substituyentes R^{7} y R^{8} preferidos para
los compuestos de fórmula II son:
(C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo; halógeno, especialmente cloro; y -NH_{2}; siendo un
substituyente R^{9} preferido el hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula III en
los cuales R es R^{8}-fenilo o
R^{8}-naftilo, especialmente aquellos en los
cuales R^{8} es un substituyente único, y especialmente aquellos
en los que el substituyente R^{8} está en posición 4. Para
R^{8}-fenilo, los substituyentes R^{8}
preferidos son -CF_{3}, -OCF_{3}, CH_{3}CO,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, Br y I. Para
R^{8}-naftilo, R^{8} es preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{6}. Asimismo se prefieren los
compuestos de la fórmula III en los cuales R^{3} es hidrógeno,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R^{8}-fenilo, R^{8}-bencilo o
R^{8}-piridilo; son definiciones más preferidas
para R^{3} metilo, etilo, fenilo, bencilo y piridilo, R^{1} es
preferiblemente hidrógeno. Para los compuestos de la fórmula III,
R^{6} es preferiblemente hidrógeno o metilo especialmente metilo.
R^{4} es preferiblemente metilo; R^{5} y R^{7} son cada uno
preferiblemente hidrógeno.
En los compuestos de la fórmula III, R^{2} es
preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{11}-fenilo,
R^{9}, R^{10}, R^{11}-piridilo en un N-óxido
de los mismos o R^{9}, R^{10},
R^{11}-pirimidilo. Cuando R^{12}
preferiblemente es 3- ó 4-piridilo, y cuando es
pirimidilo, preferiblemente 5-pirimidilo. Los
sustituyentes R^{9} y R^{10} están unidos preferiblemente a los
miembros del anillo de carbono adyacentes al carbono que une el
anillo al resto de la molécula y el sustituyente R^{11} puede
estar unido a cualquiera de los miembros de anillo de carbono
remanentes no sustituidos, por ejemplo tal como se muestra en las
estructuras siguientes:
Los sustituyentes R^{9} y R^{10} preferidos
son: (C_{1}-C_{6})alquilo, especialmente
metilo; halógeno, especialmente cloro o bromo, -OH y -NH_{2}.
Cuando R^{2} es fenilo, R^{11} es preferiblemente hidrógeno o
-OH; cuando R^{2} es piridilo, R^{11} es preferiblemente
hidrógeno; y cuando R^{2} es pirimidilo, R^{11} es
preferiblemente hidrógeno, metilo o fenilo. Ejemplos de grupos
R^{2} particularmente preferidos son los siguientes:
Los compuestos preferidos de la fórmula IV son
los que están definidos en (1).
Son más preferidos los que tienen la fórmula
IV(1) en los cuales R^{a} es
R^{8a}-fenilo o R^{8}-naftilo,
donde R^{8a} es -CF_{3}, CF_{3}O- o halógeno y R^{8} es
alcoxi C_{1}-C_{6}. Los sustituyentes R^{8a} o
R^{8} son preferiblemente un sustituyente único; es especialmente
preferido que el sustituyente R^{8a} o R^{8} esté en la
posición 4. Asimismo se prefieren los compuestos de la fórmula IV
(1) en los cuales R^{3} es hidrógeno;
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R^{8}-fenilo, R^{8}-bencilo o
R^{8}-piridilo; definiciones más preferidas para
R^{3} son metilo, etilo, fenilo, bencilo y piridilo. R^{1} es
preferiblemente hidrógeno. Para los compuestos de la fórmula IV
(1), R^{6} es preferiblemente hidrógeno o metilo, especialmente
metilo. R^{4} es preferiblemente metilo; R^{5} y R^{7} son
cada uno preferiblemente hidrógeno.
R^{2} en la fórmula IV (1) es preferiblemente
tal como se ha definido para la fórmula III, es decir, R^{9},
R^{10}, R^{11}-fenilo, R^{9}, R^{10},
R^{11}-piridilo o un N-óxido de los mismos, o
R^{9}, R^{10}, R^{11}-pirimidilo, donde la
sustitución R^{9}, R^{10}, R^{11} es tal como se ha definido
más arriba para los compuestos preferidos de la fórmula III.
La presente invención provee también el uso de un
interferón alfa pegilado, un antagonista CCR5, ribavirina y HAART
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes co-infectados con HIV-1 y
con HCV. El tratamiento comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado
en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de ribavirina
y una cantidad terapéuticamente eficaz de HAART y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista CCR5 representado por la
fórmula estructural I ó II ó III ó IV:
o una sal farmacéutica de un
compuesto de la fórmula I ó II ó III ó
IV;
suficiente para disminuir los niveles de
HIV-1-ARN y HCV-ARN
en el plasma,
donde X, R, y R^{1} a R^{16} son tal como se
han definido en la fórmula I; y
donde X, R^{a} y R^{1} a R^{16} son tal
como se han definido en la fórmula II(1) y II(2)
y
donde R, y R^{1} a R^{17} son tal como se han
definido en la fórmula III; y
donde R^{a}, y R^{1} a R^{17} son tal como
se han definido en la fórmula IV.
La presente invención provee también el uso de
interferón-alfa pegilado, HAART y un antagonista
CCR5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes pediátricos infectados con HIV-1. El
tratamiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de interferón-alfa pegilado en asociación
con una cantidad terapéuticamente eficaz de HAART y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista CCR5 representado por la
fórmula estructural I ó II ó III ó IV:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéutica de un
compuesto I ó II ó III ó
IV;
suficiente para disminuir los niveles de
HIV-1-ARN en el plasma, donde X, R,
y R^{1} a R^{16} son tal como se han definido en I; y
donde X^{a}, R^{a} y R^{1} a R^{16} son
tal como se han definido en II(1) y II(2);
donde R, y R^{1} a R^{17} son tal como se han
definido en la fórmula III; y
donde R^{a}, y R^{1} a R^{17} son tal como
se han definido en la fórmula IV.
Tal como se usan aquí los términos siguientes son
tal como se definen a continuación a menos que se indique lo
contrario.
Alquilo (incluyendo las porciones alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono
rectas y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de
carbono.
Alquenilo representa cadenas de carbono
C_{2}-C_{6} que tienen uno o dos enlaces
insaturados, con la condición de que dos enlaces insaturados no sean
adyacentes entre sí.
Fenilo sustituido se refiere al grupo fenilo que
puede estar sustituido en cualquier posición disponible en el
anillo fenilo.
Acilo se refiere a un radical de un ácido
carboxílico que tiene la fórmula
alquilo-C(O)-,
aril-C(O)-,
aralquil-C(O)-,
(C_{3}-C_{7})cicloalquilo-C(O)-,
(C_{3}-C_{7})cicloalquilo-(C_{1}-C_{6})alquilo-C(O)-,
y heteroarilo-C(O)-, donde alquilo y
heteroarilo son tal como se definen aquí; arilo es
R^{12}-fenilo o R^{12}-naftilo;
y aralquilo es
aril-(C_{1}-C_{6})alquilo, donde arilo es
tal como se definió anteriormente.
Heteroarilo representa grupos aromáticos cíclicos
de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen
uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o
N, interrumpiendo dichos heteroátomos a una estructura de anillo
carbocíclico que tiene suficiente cantidad de electrones pi
deslocalizados para proveer carácter aromático. Para los anillos
heteroarilo de seis miembros, los átomos de carbono pueden estar
sustituidos con grupos R^{7}, R^{8} o R^{9}.Los átomos de
nitrógeno pueden formar un N-óxido. Todos los regioisómeros están
contemplados, por ejemplo 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos
heteroarilo típicos de seis miembros son piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para los
anillos heteroarilo de 5 miembros, los átomos de carbono pueden
estar sustituidos con grupos R^{10} o R^{11}. Los anillos
heteroarilo de cinco miembros típicos son furilo, tienilo,
pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e
isoxazolilo. Los anillos de 5 miembros que tienen un heteroátomo
pueden estar unidos a través de la posición 2- ó 3-; los anillos de
5 miembros que tienen heteroátomos están preferiblemente unidos a
través de la posición 4. Los grupos bicíclicos son típicamente
sistemas de anillos benzo condensados derivados de los grupos
heteroarilo mencionados más arriba, por ejemplo quinolilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e
indolilo.
Los puntos de sustitución preferidos para los
anillos heteroarilo de 6 miembros en R^{2} son los descritos
precedentemente. Cuando R^{2} es un grupo heteroarilo de 5
miembros, los sustituyentes R^{10} y R^{11} están
preferiblemente unidos a los miembros del anillo de carbono
adyacentes al carbono que une el anillo al resto de la molécula y
R^{11} es preferiblemente alquilo; sin embargo, si un heteroátomo
es adyacente al carbono que une al anillo al resto de la molécula
(es decir, tal como en 2-pirrolilo), R^{10} está
preferiblemente unido a un miembro de un anillo de carbono adyacente
al carbono que une el anillo al resto de la molécula.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo e
iodo.
Fluo(C_{1}-C_{6})alquilo
representa una cadena alquilo recta o ramificada sustituida con 1 a
5 átomos de flúor, que estar unida al mismo o a diferentes átomos
de carbono, por ejemplo -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3},
F_{3}CCH_{2}- y -CF_{2}CF_{3}.
El presente método para tratar pacientes que
tienen infecciones de HIV-1 comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz de
interferón-alfa pegilado y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto antagonista CCR5
representado por la fórmula estructural I ó II ó III ó IV como
terapia de combinación o en asociación con una cantidad
terapéuticamente eficaz de por lo menos uno elegido entre
ribavirina,
interleuquina-2("IL-2"),
interleuquina-12 ("IL-12"), y
pentafusida sola o en combinación con una terapia
anti-HIV-1 especialmente HAART de
acuerdo con la buena práctica clínica para minimizar los niveles de
HIV-1-ARN en el plasma. Ver por
ejemplo A-M. Vandamme et al., en
Antiviral Chemistry & Chemotherapy,
9:187-203 (1998) y "Drugs for HIV Infection"
en The Medical Letter Vol. 39 (Issue 1015) Diciembre 5, 1997,
páginas 111-116. En un aspecto preferido de la
presente invención, la combinación de un interferón
alfa-pegilado y un antagonista CCR5 de las fórmulas
I a IV se administra a un paciente infectado con
HIV-1 o co-infectado con
HIV-1 y HCV, en asociación con ribavirina y HAART.
Es una característica especial de la presente invención que cada
uno de los interferón alfa-pegilados, los
antagonistas CCR5 de las fórmulas I a IV y los componentes de HAART
tienen un diferente mecanismo de acción en el tratamiento de
HIV-1.
HIV-1.
Otra característica especial de la presente
invención es que el interferón alfa- pegilado y los antagonistas
CCR5 de las fórmulas I a IV no causan resistencia cruzada entre sí
o con los componentes de HAART. La iniciación de la administración
de una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de un
interferón alfa-pegilado, ribavirina y un compuesto
antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I ó II ó
III ó IV y HAART puede ocurrir antes, después o concurrentemente
con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la
combinación de un interferón alfa-pegilado y un
compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I
ó II ó III ó IV de acuerdo con la presente invención. En una
realización de la presente invención, el método para tratar
pacientes que tienen infecciones de HIV-1 comprende
dos períodos de tiempo de tratamiento. En el primer período de
tiempo de tratamiento, una combinación de una cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón alfa-pegilado
y un compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula
estructural I ó II ó III ó IV se administra para un primer período
de tiempo de tratamiento suficiente para disminuir los nivele de
HIV-1-ARN en el plasma,
preferiblemente en una potencia de 10, más preferiblemente en por lo
menos dos potencias de diez, es decir, por lo menos 10^{2}, menos
que el nivel de plasma de HIV-1-ARN
inicial. En el segundo período de tratamiento, el método abarca
continuar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de una combinación de interferón alfa-pegilado en
asociación con un compuesto antagonista CCR5 representado por la
fórmula estructural I ó II ó III ó IV y una cantidad
terapéuticamente eficaz de HAART de acuerdo con buena práctica
clínica para minimizar los niveles de
HIV-1-ARN en el plasma.
A-M Vandamme et al., Antiviral Chemistry
& Chemotherapy, 9:187-203 (1998) describen
tratamientos clínicos actuales de infecciones de
HIV-1 incluyendo aquellas en las cuales se inicia
una terapia multifármaco pero pueden considerarse muchos otros casos
para la elección del HAART preciso para cada paciente. Ver por
ejemplo, Tablas 1 y 2 y Figura 2 en A-M Vandamme
et al. enumerados precedentemente.
Los términos "compuesto CCR5" y
"antagonista CCR5" tal como se usan aquí se refiere a
cualquier compuesto que interfiere con la interacción entre el
receptor viral CCR5 y HIV-1 para bloquear la entrada
de HIV-1 en la célula. Los ensayos, por ejemplo,
Ensayo de Adhesión de Membrana CCR5, Ensayos de Entrada de
HIV-1 y Ensayos de Réplica de Entrada de
HIV-1, entre otros, se presentan aquí a
continuación para identificar un compuesto como antagonista CCR5 y
para determinar su actividad antagonista CCR5.
El término "pacientes que tienen infecciones de
HIV-1" tal como se usa aquí se refiere a
cualquier paciente, incluyendo un paciente pediátrico- que tiene una
infección HIV-1 y que incluye pacientes que no han
sido sometidos a tratamiento y pacientes que ya han experimentado
un tratamiento y que tienen infección de HIV-1, así
como también pacientes que no han tenido tratamiento y pacientes que
ya han experimentado tratamiento co-infectados con
HIV-1 y el virus de hepatitis C ("HCV").
El término "paciente pediátrico" tal como se
usa aquí se refiere a un paciente por debajo de la edad de 17, e
incluye normalmente aquellos comprendidos entre el nacimiento hasta
los 16 años de edad.
El término "pacientes que no han sido sometidos
a tratamiento" tal como se usa aquí se refiere a los pacientes
que tienen HIV-1 o que han sido
co-infectados con HIV-1 y con HCV
que nunca han sido tratados con ningún fármaco antiretroviral, por
ejemplo NRTI, NNRTI, PI o cualquier interferón, incluyendo pero sin
limitarlo a interferón-alfa o interferón
alfa-pegilado.
El término "pacientes que han experimentado
tratamiento" tal como se usa aquí se refiere a aquellos
pacientes que tienen HIV-1 o que han sido
co-infectados con HIV-1 y HCV que
han iniciado alguna forma de terapia anti-HIV
incluyendo pero sin limitarlo a HAART o alguna forma de terapia
anti-HCV incluyendo pero sin limitarlo a interferón
alfa, interferón alfa-pegilado o ribavirina.
El término "pacientes que tienen infecciones de
hepatitis C" tal como se usa aquí se refiere a cualquier
paciente, incluyendo un paciente pediátrico que tiene hepatitis C y
que incluye pacientes no sometidos a tratamiento que tienen
infecciones causadas por hepatitis y pacientes que han experimentado
tratamiento que tienen infecciones causadas por hepatitis C así
como también los pacientes pediátricos, pacientes que no han
experimentado tratamiento y pacientes que han experimentado
tratamiento que tienen infecciones crónicas de hepatitis C.
Los pacientes que tienen hepatitis C incluyen
aquellos que han sido infectados con múltiples genotipos de HCV
incluyendo el tipo 1 así como también los que han sido infectados
con por ejemplo genotipos 2, 3, 4, 5 y/o 6 de HCV y otros posibles
genotipos de HCV.
El término "pacientes que no han sido sometidos
a tratamiento y que tienen infecciones de hepatitis C" tal como
se usa aquí se refiere a pacientes con hepatitis C que nunca han
sido tratados con ribavirina o con cualquier interferón incluyendo
pero sin limitarlo a interferón-alfa, o interferón
alfa-pegilado.
El término "pacientes que han experimentado
tratamiento que tienen infecciones causadas por hepatitis C" tal
como se usa aquí se refiere a los pacientes con hepatitis C que han
sido tratados con ribavirina o con cualquier interferón incluyendo
pero sin limitarlo a interferón-alfa o interferón
alfa-pegilado incluyendo los que tienen recaídas o
no responden.
El término "pacientes que tienen recaídas"
tal como se usa aquí se refiere a los pacientes que han
experimentado tratamiento que tienen hepatitis C y que han sufrido
recaída después de una respuesta inicial al tratamiento previo con
interferón solamente o en combinación con vibavirina.
El término "pacientes que no responden" tal
como se usa aquí se refiere a pacientes que han experimentado
tratamiento que tienen hepatitis C que no han respondido al
tratamiento previo con cualquier interferón solo o en combinación
con ribavirina.
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado es un interferón alfa-2b
pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz de interferón
alfa-2b pegilado administrado durante el
tratamiento de acuerdo con la presente invención, incluyendo en el
primer y segundo período del tiempo de tratamiento, está en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a 9,0 microgramos por kilogramo de
interferón alfa-2b pegilado administrado por
semana, en dosis simples o divididas, preferiblemente una vez por
semana (QW) o dos veces por semana (BIW), preferiblemente en un
rango de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 9,0 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado una vez por semana (QW) o en el rango de
aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 4,5 microgramos por
kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado dos veces por semana (BIW), o que está en el en
intervalo de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0
microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b
pegilado administrado por semana, preferiblemente en el intervalo
de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 3,0 microgramos por
kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado una vez por semana (QW) o en el intervalo de
aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 1,5 microgramos por
kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado dos veces por semana, o que está en el intervalo de
aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1,5 microgramos por
kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado por semana, más preferiblemente que está en el
intervalo de aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 1,5
microgramos por kilogramo de interferón pegilado
alfa-2b administrado una vez por semana, o
aproximadamente 0,375 hasta aproximadamente 0,75 microgramos por
kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado dos veces por semana.
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado a los pacientes pediátricos es un interferón
alfa-2b pegilado, la cantidad terapéuticamente
eficaz del interferón alfa-2b pegilado administrado
durante el tratamiento de acuerdo con la presente invención,
incluyendo el primer y el segundo períodos de tratamiento, está en
un intervalo de aproximadamente 0,1 a 9,0 microgramos por kilogramo
de interferón alfa-2b pegilado administrado por
semana, en dosis simples o divididas, preferiblemente una vez por
semana (QW) o dos veces por semana (BIW), más preferiblemente 0,1
hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado administrado una vez por semana
(QW), o aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 4,5 microgramos
por kilogramo de interferón alfa-2b pegilado
administrado por semana en dosis simples o divididas,
preferiblemente una vez por semana (QW) o de dos veces por semana
(BIW), más preferiblemente de aproximadamente 0,05 hasta
aproximadamente 4,5 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado administrado una vez por semana, o
preferiblemente aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 3,0
microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b
pegilado administrado en dosis simples o divididas, preferiblemente
una vez por semana (QW) o dos veces por semana (BIW), más
preferiblemente aproximadamente 0,75 hasta aproximadamente 3,0
microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b
pegilado administrado una vez por semana o aproximadamente 0,375
hasta aproximadamente 1,5 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana y
aún más preferiblemente aproximadamente 2,25 hasta aproximadamente
2,6 microgramos por kilogramo de interferón alfa-2b
pegilado administrado una vez por semana o aproximadamente 1,1
hasta aproximadamente 1,3 microgramos por kilogramo de interferón
alfa-2b pegilado administrado dos veces por semana
(BIW).
Cuando el interferón-alfa
pegilado administrado es un interferón alfa-2a
pegilado, la cantidad terapéuticamente eficaz del interferón
alfa-2a pegilado administrado durante el
tratamiento de acuerdo con la presente invención incluyendo en el
primer y segundo períodos de tratamiento, está en el intervalo de
aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 500 microgramos
por semana, preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta
aproximadamente 250 microgramos por semana o preferiblemente
aproximadamente 180 microgramos hasta aproximadamente 250
microgramos por semana o preferiblemente aproximadamente 150
microgramos hasta aproximadamente 180 microgramos por semana o aún
más preferiblemente aproximadamente 180 microgramos por semana, o
alternativamente la cantidad eficaz está en el intervalo de
aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente 500
microgramos una vez por semana ("QW") preferiblemente
aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 250
microgramos QW, o preferiblemente aproximadamente 180 microgramos
hasta aproximadamente 250 microgramos QW o preferiblemente
aproximadamente 150 microgramos hasta aproximadamente 180
microgramos QW o aún más preferiblemente aproximadamente 180
microgramos QW o alternativamente la cantidad eficaz está en el
intervalo de aproximadamente 25 microgramos hasta aproximadamente
250 microgramos dos veces por semana ("BIW"), preferiblemente
aproximadamente 75 microgramos hasta aproximadamente 125
microgramos BIW preferiblemente aproximadamente 75 microgramos
hasta aproximadamente 125 microgramos BIW o preferiblemente
aproximadamente 75 microgramos hasta aproximadamente 90 microgramos
BIW o aún más preferiblemente.
Cuando el interferón-alfa
pegilado es administrado a un paciente pediátrico, es un interferón
alfa-2a pegilado, y la cantidad terapéuticamente
eficaz del interferón alfa-2a es administrado
durante el tratamiento de acuerdo con la presente invención,
incluyendo en el primer período del tiempo de tratamiento está en
el intervalo de aproximadamente 50 microgramos hasta aproximadamente
500 microgramos una vez por semana ("QW"), preferiblemente
aproximadamente 300 microgramos hasta aproximadamente 375
microgramos QW o la cantidad terapéuticamente eficaz del interferón
alfa-2a pegilado administrado a un paciente
pediátrico está en el intervalo de aproximadamente 50 microgramos
hasta aproximadamente 250 microgramos dos veces por semana,
preferiblemente aproximadamente 150 microgramos hasta
aproximadamente 190 microgramos una vez por semana.
La ribavirina es administrada al paciente en
asociación con interferón-alfa pegilado, es decir,
antes, después o concurrentemente con la administración del
interferón alfa pegilado. La dosis del
interferón-alfa pegilado es administrada
preferiblemente durante el mismo período de tiempo en que el
paciente recibe dosis de ribavirina. La cantidad de ribavirina
administrada concurrentemente con el
interferón-alfa pegilado es de aproximado 400 hasta
aproximadamente 1600 mg por día, preferiblemente aproximadamente
600 hasta aproximadamente 1200 mg/día o aproximadamente 800 hasta
aproximadamente 1200 mg por día y aún mas preferiblemente
aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1200 mg/kg por día. La
dosis de intereferón-alfa pegilado se administra
preferiblemente a un paciente pediátrico durante el mismo período
de tiempo que en que dicho paciente recibe dosis de ribavirina. La
cantidad de ribavirina administrada al paciente pediátrico
concurrentemente con el interferón-alfa pegilado es
de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 15 mg por kilogramo por
día, preferiblemente aproximadamente 8, 12 ó 15 mg por kilogramo
por día en dosis divididas.
Las formulaciones de
interferón-alfa pegiladas no son eficaces cuando son
administradas por vía oral, de modo que el método de administración
del interferón-alfa pegilado es por vía parenteral,
preferiblemente subcutáneo, por inyección IV ó IM. La ribavirina
puede ser administrada por vía oral en cápsulas, comprimidos o en
forma líquida en asociación con administración parenteral de
interferón-alfa pegilado. Naturalmente, otros tipos
de administración de ambos medicamentos, siempre que estén
disponibles también han sido contemplados, tal como pulverización
nasal, forma de dosificación transdérmica, en supositorios,
liberación sostenida, y mediante inhalación pulmonar. Cualquier
forma de administración funcionará a condición de que se liberen
las dosis adecuadas sin destruir el ingrediente activo.
El término "inhibidores de transcriptasa
inversa nucleotídica y nucleosídica" ("NTRI") tal como se
emplea aquí se refiere a nucleótidos y nucleósidos y análogos de
los mismos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa
HIV-1, que es la enzima que cataliza la conversión
de HIV-1 ARN genómico viral en
HIV-1 ADN proviral.
Los NRTI típicos apropiados incluyen zidovudina
(AZT) obtenible bajo la denominación RETROVIR de
Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709;
didanosina (ddl) obtenible bajo la marca VIDEX de
Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543;
zalcitabina (ddC) obtenible bajo la denominación comercial HIVD de
Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; estavudina (d4T) obtenible
bajo la marca ZERIT de Bristol-Myers Squibb Co.,
Princeton, NJ 08543; lamivudina (3TC) obtenible bajo la
denominación comercial EPIVIR de Glaxo-Wellcome
Research Triangle, NC 27709; abacavira 1592U89 descripto en
WO96/30025 y obtenible bajo la denominación comercial ZIAGEN de
Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709;
adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] obtenible
bajo la denominación comercial PREVON de Gilead Sciences, Foster
City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), un
inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídico descrito en la
Patente Europea EP-0358154 y
EP-0736533 y desarrollada por
Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543;
BCH-10652, un inhibidor de transcriptasa inversa (en
forma de una mezcla racémica de BCH-10618 y
BCH-10619) desarrollado por Biochem Pharma Laval,
Quebec H7V, 4A7, Canada; emitricitabina (-)-FTC)
licenciada por Emory University bajo Emory Univ. Patente
Norteamericana Nº 5.814.639 y desarrollada por Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707;
beta-L-FD4 (denominada también
beta-L-D4C y denominada
beta-L-2',
3'-dideoxi-4-fluorcitidena)
licenciada por Yale University a Vion Pharmaceuticals, New Haven CT
06511; y DAPD, el nucleósido de purina,
(-)-beta-D-2,6,diaminopurina
dioxolano descripta en la Patente Europea EP 0656778 y licenciada
por Emory University y University of Georgia a Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y lode-nosina
(FddA),
9-(2,3-dideoxi-2-flúor-b-D-treo-pentafuranosil)adenina,
un inhibidor de transcriptasa inversa a base de purina estable al
ácido descubierta por NIH y desarrollada por U.S- Bioscience Inc.,
West Conshohoken, PA. 19428.
El término "inhibidores de transcriptasa
inversa no nucleosídicas" ("NNRTI") tal como se usa aquí se
refiere a no nucleósidos que inhiben la actividad de la
transcriptasa inversa HIV-1.
Los inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleosídicos típicos apropiados incluyen nevirapina
(BI-RG-587) obtenible bajo la
denominación comercial VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim,
manufacturado por Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216;
delaviradina (BHAP, U-90152) obtenible bajo la
denominación comercial RESCRIPTOR de Pharmacia & Upjohn Co.,
Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) una
benzoxazin-2-ona descripta en la
WO94/03440 y obtenible bajo la denominación comercial SUSTIVA DE
DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE
19880-0723; DuPont Co. 961 y DuPont 083, también
desarrolladas por DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE
19880-0723; PNU-142721, una
furopiridina-tiopirimida desarrollada por Pharmacia
and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; capravirina (anteriormente
AG-1549 o Shionogi Nº S-1153);
5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetil
carbonato descripto en WO 96/10019 y desarrollado por Agouron
Pharnmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020;
MKC-442-1(etoximetil)-5-(1-metiletil)-6-fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindiona
descubierto por Mitsubishi Chemical Co. y desarrollado por Triangle
Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; y derivados de
(+)-calanoilida A (NSC-675451) y
derivados de B cumarina descriptos en NIH Patente Norteamericana Nº
5.489.697, licenciada a Med Chem Research, que está
co-desarrollando (+) calanolida A con
Vita-Invest como producto oralmente
administrable.
El término "inhibidor de proteasa"
("PI") tal como se usa aquí se refiere a inhibidores de la
proteasa HIV-1, una enzima necesaria para la
disociación proteolítica de los precursores de poliproteínas
virales (por ejemplo, GAG virales y poliproteínas GAG Pol), en
proteínas funcionales individuales que se encuentran en
HIV-1 infeccioso. Los inhibidores de proteasa HIV
incluyen compuestos que tienen una estructura peptidomimética, alto
peso molecular (7600 daltons) y carácter substancialmente
peptídico, por ejemplo CRIXIVAN (obtenible en Merck), así como
también inhibidores de proteasa no peptídicos, por ejemplo,
VIRACEPT (obtenible en Agouron).
Los inhibidores de proteasa apropiados típicos
incluyen saquinavir (Ro 31-8959) obtenible en
cápsulas de gel duras bajo la denominación comercial INVIRASE y
como cápsulas de gel blandas bajo la denominación comercial
FORTOUASE de Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ
07110-1199; ritonavir (ABT-538)
obtenible bajo la denominación comercial de NORVIR de Abbott
Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir
(MK-639) obtenible bajo la denominación comercial
CRIXIVAN de Merck & Co., Inc. West Point, PA
19486-0004; MK-994, desarrollada por
Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004;
nelfnavir (AG-1343) obtenible bajo la denominación
comercial VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, CA
92037-1020; AG 1776 desarrollada por Agouron
Pharmaceuticals, Inc., LaJolla, Ca 92037-1020;
amprenavir (141W94), un inhibidor de proteasa no peptídico,
denominación comercial AGENERASE, desarrollada por Vertex
Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 y
obtenible en Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC
bajo un programa de acceso expandido; lasinavir
(BMS-234475) obtenible en
Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08542
(originalmente descubierto por Novartis, Basilea, Suiza
(CGP-61755); DMP-450, una úrea
cíclica descubierta por Dupont y desarrollada por Triangle
Pharmaceuticals; BMS-2322632, PD 178390 desarrollada
por Parke-Davis, Morris Plains, NJ 07050; un
azapéptido desarrollado por Bristol-Myers Squibb,
Princeton, NJ 08543 como un HIV-1 Pl de 2da.
Generación; y ABT-378 desarrollada por Abbott,
Abbott Park, IL 60064; y AG-1549, un carbamato de
imidazol activo descubierto por Shionogi (Shionogi Nº
S-1153) y desarrollado por Agouron Pharmaceuticals,
Inc., LaJolla CA 92037-1020.
El término "terapia
anti-HIV-1" tal como se usa aquí
se refiere a cualquier fármaco
anti-HIV-1 que es útil para tratar
infecciones de HIV-1 en el hombre solamente o como
parte de terapias de combinación multifármaco, especialmente las
terapias de combinación triple y cuádruple denominadas HAART.
Las terapias
anti-HIV-1 apropiadas típicas
incluyen, pero no están limitadas a terapias de combinación
multifármaco tales como (i) por lo menos tres fármacos
anti-HIV-1 seleccionados de dos
NRTI, una PI, una segunda PI, y una NNRTI; y (ii) por lo menos dos
fármacos anti-HIV seleccionados de NNRTI y Pls; ver
Tablas I, II y II, que se dan a continuación.
Las terapias de combinación de
multifármaco-HAART, incluyen (a) terapias de triple
combinación, tales como dos NRTI y una PI; o (b dos NRTI y una
NNRTI; y (c) terapias de combinación cuádruple tales como dos NRTI,
una PI y una segunda PI o una NNRTI. En tratamiento de pacientes
que no han recibido antes fármacos, se prefiere comenzar el
tratamiento anti-HIV-1 con la
terapia de combinación triple; el uso de dos NRTI y una Pi se
prefiere a menos que exista intolerancia a PI. El cumplimiento del
fármaco es esencial. Los niveles de CD4' y
HIV-1-ARN en el plasma deberían ser
controlados cada 3-6 meses. Si la carga viral
llegara a una meseta, podría agregarse un cuarto fármaco, por
ejemplo, una PI o una NNRTI. Ver la Tabla A que se da a
continuación
- 1.
- Dos NRT + una PI^{2}
- 2.
- Dos NRTI + una NNRTI^{3}
- Dos NRTI + una PI + una segunda PI o una NNRTI
- Dos NTRI^{1}
- Una NTRI^{5+} una PI^{2}
- Dos PI^{6} \pm una NTRI ó NNRTI^{3}
- Una PI^{2} + una NRTI^{7+} una NNRTI^{3}.
Notas al pie de la Tabla
A
- 1.
- Una de las siguientes: zidovudina + lamivudina; zidovudina + didanosina; stavudina + lamivudina; stavudina + didanosina; zidovudina + zalcitabina; Ver también Tabla I.
- 2.
- Cápsulas de gel blandas de indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir. El ritonavir se usa menos frecuentemente debido a los problemáticos efectos adversos. La antigua formulación de saquinavir se usó menos debido a su baja biodisponibilidad y eficacia limitada, pero la nueva formulación de saquinavir debería ser más eficaz. Ver también Tabla III.
- 3.
- Nevirapina o delavirdina. Ver también Tabla II.
- 4.
- Ver A-M. Vandamne et al Antiviral Chemistry + Chemotherapyh 9:187 a p 193-197 y Figuras 1 + 2.
- 5.
- Los regímenes alternativos son para pacientes incapaces de tomar el régimen recomendado debido a problemas de cumplimiento o toxicidad, y para aquellos que fallan o tienen recidiva sobre un régimen recomendado. Las combinaciones de doble nucleósido pueden conducir a resistencia al HIV y a fallos clínicos en muchos pacien- tes.
- 6.
- La mayor parte de datos obtenidos con saquinavir y ritonavir (para cada 400 mg). Ver también la Tabla III.
- 7.
- Zidovudina, stavudina o didanosina. Ver también la Tabla I.
Otros fármacos
anti-HIV-1 útiles para la
administración en asociación con interferón alfa pegilado incluyen
hidroxiurea, ribavirina, IL-2 y
IL-12, y Yisum Project No. 11607. Estos fármacos
anti-HIV-1 anteriormente numerados
pueden también ser administrados en asociación con interferón alfa
pegilado en asociación con cualquier terapia de fármacos
anti-HIV-1, especialmente las
combinaciones de fármacos triples y cuádruples denominadas
HAART.
La hidroxiurea (Droxia) es un inhibidor de
trifosfato reductasa ribonucleosídico, y que es la enzima
involucrada en la activación de las células T. La hidroxiurea
descubierta en el NC1 está siendo desarrollada por
Bristol-Myers Squibb. En estudios preclínicos, se
demostró que tenía un efecto sinérgico sobre la actividad de la
didanosina y ha sido estudiada con estavudina.
Yissum Projet No. 11607, una proteína sintética
basada en la proteína Vif de HIV-1 bajo desarrollo
preclínico desarrollado por Yissum Research Development Co.,
Jerusalen 91402, Israel.
IL-2 ha sido descrita en
Ajinomoto EP-0142268, Takeda
EP-0176299, y las Patentes Norteamericanas de
Chiron Nos. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 478234, 4752585, y
4949314 que es obtenible bajo la denominación comercial PROLEUKIN
(aldesleuquina) de Chiron Corp., Emeryville, CA
94608-2997 como polvo liofilizado para la infusión
IV o para la administración sc mediante reconstitución y dilución
con agua; se prefiere en dosis de aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 20 millones de IU/día, y se prefiere sc; una dosis
de aproximadamente 15 millones IU/día, es más preferida.
IL-12 ha sido descrita en la
publicación WO96/25171 y es obtenible en Roche Pharmaceuticals,
Nutley, NJ 07110-1199 y American Home Productos,
Madison, NJ 07940; una dosis de aproximadamente 0,5
microgramos/kg/día hasta aproximadamente 10 microgramos/kg/día,
sc.
Pentafusida (DP-178,
T-20) un péptido sintético de 36 aminoácidos,
descrito en la Patente Norteamericana No. 5.464.933 otorgada en
licencia por Duke University a Trimeris que desarrolla pentafusida
en colaboración con Duke University; la pentafusida actúa mediante
la inhibición de la fusión de HIV-1 a las membranas
diana. La pentafusida (3-100 mg/día) se administra
como infusión sc continúa o inyección conjuntamente con efavirenz y
2 PI a pacientes HIV-1 positivos refractarios a
terapias de triple combinación; se prefiere el uso de 100 mg/día.
Un inhibidor de fusión de segunda generación de
T-1249 (39aa) está bajo desarrollo de Trimeris.
Otros inhibidores bajo desarrollo incluyen CXCR4, AM03100, e
INTERGRASE de Merck & Co.
La ribavirina,
1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida,
obtenible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California, ha
sido descrita en el índice Merck, con el compuesto No. 8199,
Decimoprimera Edición. Su manufactura y formulación ha sido
descrita en la Patente Norteamericana No. 4.211.771.
El interferón alfa pegilado,
PEG_{12000}-IFN-alfa2b obtenible
en Schering-Plough Research Institute, Kenilworth,
NJ) aumentó la actividad anti HIV-1 de la
ribavirina in vitro. La combinación de
PEG_{12000}-IFN-alfa2b y
ribavirina inhibió la réplica de HIV in vitro usando células
mononucleares de sangre periférica activadas por fitohemagilutinina
("PHA"-P) - ("PBMC") en dosis que corresponden a las
concentraciones plasmáticas observadas en animales y en el hombre.
Se separaron PBMC sanos de un donador buffy-coat de
un donador de sangre HIV-ceronegativo mediante
centrifugación de gradiente de densidad
Ficoll-Hypaque. El PBMC se activó mediante 1
\mug/ml de fitohemaglutinina (PHA-P) durante dos
días en un medio de cultivo de células A: RPMI 1640 suplementado
con 10% de plasma de ternero fetal inactivado por calor (+56ºC, 45
min.) (FCS), 2 mM de L-glutamina y una mezcla de
tri-antibiótico (penicilina, estreptomicina,
neomicina; PSN). Después de estos dos días, se lavaron las células
y se cultivaron a razón de un millón de células por mililitro en el
medio de cultivo de células B: medio de cultivo de células A
suplementado con 20 IU/ml de interleuquina-2 humana
recombinante. Las células se mantuvieron a +37ºC en una atmósfera
humedecida de CO_{2} al 5%. Se repitieron dos veces los
experimentos con células de otros donadores de sangre. En total, se
llevaron a cabo tres experimentos independientes.
Se infectaron PBMC con 1.000 Dosis infecciosas de
Cultivos de Tejidos al 50% (TCID50) de la cepa de referencia
HIV-1-LAI [F. Barre' -Sinoussi,
Science 1983, 220, 868-871]. Esta cepa había sido
amplificada usando células mononucleares de sangre umbilical
(UBMC). La carga viral había sido titulada en PBMC activada por
PHA-P mediante dilución de punto final. Luego se
calculó la TCID50 usando la fórmula de Karber [Arch. E licenciada.
Path. Pharmak, 1931, 162, 126-133].
La
PEG_{12000}-IFN-\alpha2b y
ribavirina, sola y en combinación, y AZT se usaron como control y
se administraron 24 horas antes de la infección con
HIV-1 y se mantuvieron a lo largo de todo el
cultivo. Se usaron tres dosis de
PEG_{12000}-IFN-\alpha2b y
ribavirina.
Se agregaron 200.000 PBMCs activados por
PHA-P a cada pocillo de microplacas de 96 pocillos.
Las células se trataron durante 24 horas antes de la infección con
la cepa HIV-1-LAI de referencia. Dos
veces por semana se recogieron los sobrenadantes celulares y se
renovaron los fármacos y el medio. Al séptimo día se determinó la
actividad RT en los sobrenadantes de células y los efectos
citotóxicos potenciales de las drogas y las combinaciones de
fármacos mediante observación microscópica.
Se midió la replicación viral determinando la
actividad de transcriptasa inversa ("RT") en los sobrenadantes
de células usando un equipo Retro-Sys®, de acuerdo
con las recomendaciones del fabricante (Innovagen, Lund,
Suecia).
Se calcularon las dosis eficaces usando
actividades RT acumulativas con software de microcomputadora Chou
J. y TC.
Se analizaron los efectos combinados usando o
bien el índice de combinación (CI) [Chou & Talalay, 1984] con
software de microcomputadora J y TC Chou, o el índice de
concentración inhibidora fraccionaria (FIC) [Antimicrob. Agents.
Chemother., 1987, 31, 1613-1617]. Cuando el índice
CI o FIC es igual a 1, la combinación es aditiva. Cuando está por
debajo de 1,0, la combinación es sinérgica y cuando está por arriba
de 1,0, la combinación se considera antagonística.
El
PEG_{12000}-IFN-alfa2b así como
también la combinación de
PEG_{12000}-IFN-alfa2b y la
ribavirina inhibieron la replicación de HIV en dosis que
correspondían a concentraciones plasmáticas medidas en ratones y en
pacientes infectados con HIV-1 [BE. Gilbert, et
al. Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32.
177-121; E. Connor et al., Antimicrob. Agents
Chemother., 1993, 37, 537-539].
Estos fármacos
anti-HIV-1 previamente enumerados
pueden también administrarse en asociación con interferonasa
pegilado en asociación con cualquier terapia de fármacos
anti-HIV-1, especialmente las
combinaciones de fármacos triples y cuádruples denominadas
HAART.
El término "interferón-alfa"
tal como se usa aquí se refiere a una familia de proteína
específicas de especies altamente homólogas que inhiben la
replicación viral y la proliferación celular y que modulan la
respuesta inmunitaria. Entre los interferón-alfas
apropiados típicos se incluyen pero no están limitadas a interferón
alfa-2b recombinante tal como
Intron-A, interferón obtenible en Schering
Corporation, Kenilworth, N.J., interferón alfa-2a
recombinante tal como el Roferon, interferón obtenible en
Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J., el interferón
alfa-2C recombinante tal como Berofor alfa 2,
interferón obtenible en Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.,
Ridgefield, CT., interferón alfa-n1, una mezcla
purificada de alfa interferones naturales tales como Sumiferon
obtenibles en Sumitomo, Japón o como Wellferon interferón
alfa-n1 (INS) obtenible en
Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o como
alfa interferón consenso tal como los descritos en las Patentes
Norteamericanas Nos. 4.897.471 y 4.695.623 (especialmente los
Ejemplos 7, 8 ó 9 de los mismos) y el producto específico obtenible
en Amgen, Inc., Newbury Park, CA, o el interferón
alfa-n3, una mezcla de alfa interferones naturales
preparados por Interferon Sciences y obtenibles en Purdue Frederick
Co., Norwalk, CT. bajo la denominación comercial Alferon. El uso de
interferón alfa-2a o alfa-2b es
preferido. Debido a que el interferón alfa 2b, entre todos los
interferones, tiene la más amplia aprobación en todo el mundo para
tratar la infección de hepatitis crónica C, es la preferida. La
manufactura del interferón alfa 2b ha sido descrita en la Patente
Norteamericana No. 4.530.901.
El término "interferón alfa pegilado" tal
como se usa aquí, se refiere a conjugados de interferón alfa
modificados con polietilenglicol, preferiblemente interferón
alfa-2a y 2b. El conjugado de
polietilenglicol-interferón alfa-2b
preferido es PEG_{12000}-IFN-alfa
2b. Las frases "interferón alfa conjugado de polietilenglicol de
un peso molecular de 12.000" y
"PEG_{12000}-IFN-alfa" tal
como se usan aquí se refieren a conjugados tales como los que se
preparan de acuerdo con los métodos de la Publicación Internacional
No. WO 95/13090 y que contienen enlaces uretano entre los grupos
amino de interferón alfa-2a o -2b y
polietilenglicol que tienen un peso molecular de 12.000.
El
PEG-_{12000}-interferón
alfa-2b preferido se prepara mediante adhesión de
un polímero PEG al grupo epsilon amino de un residuo lisina en la
molécula IFN alfa-2b. Una molécula simple
PEG_{12000} está conjugada con los grupos amino libres en una
molécula IFN alfa-2b a través de un enlace uretano.
Este conjugado se caracteriza por un peso molecular de
PEG_{12000} adherido. El conjugado
PEG_{12000}-IFN alfa2b se formula en forma de un
polvo liofilizado para inyección. El objetivo de la conjugación de
IFN alfa con PEG es el de mejorar la liberación de la proteína
prolongando significativamente su vida media en el plasma y por lo
tanto provee una actividad extensa de la IFN alfa.
Otros conjugados de interferón alfa pueden
prepararse mediante acoplamiento de un interferón alfa a un
polímero soluble en agua. Una lista no limitante de dichos
polímeros incluye otros homopolímeros de óxido de polialquileno
tales como polipropilengicoles, polioles polioxietilenados,
copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos.
Como alternativa para los polímeros a base de óxido de
polialquileno, pueden usarse los materiales efectivamente
no-antigénicos tales como dextrano,
polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, alcoholes polivinílicos,
polímeros a base de carbohidratos y similares. Dichos conjugados de
interferón alfa-polímero han sido descritos en la
Patente Norteamericana No. 4.766.106, Patente Norteamericana No.
4.917.888, Solicitud de Patente Europea No. 0 236 987, Solicitud de
Patente Europea Nos. 0 510 356, 0 593 868 y 0 809 996 (interferón
alfa-2a pegilado) y en la Publicación Internacional
No. WO 95/13090.
La composición farmacéutica de interferón alfa
pegilado apropiada para administración parenteral puede formularse
con un tampón apropiado, por ejemplo Tris-HCI,
acetato o fosfato tal como tampón fosfato de sodio dibásico, fosfato
de sodio monobásico, y excipientes farmacéuticamente aceptables
(por ejemplo, sacarosa), vehículos (por ejemplo albúmina de plasma
humana), agentes de toxicidad (por ejemplo NaCl), conservantes (por
ejemplo timerosol, cresol o benilalcohol), y agentes tensioactivos
(por ejemplo tween o polisorbatos) en agua estéril para inyección.
El interferón alfa pegilado puede almacenarse en forma de polvos
liofilizados bajo refrigeración a 2º-8ºC. Las soluciones acuosas
reconstituidas son estables cuando se almacenan entre 2º y 8ºC y se
usan dentro de las 24 horas de reconstitución. Ver por ejemplo las
Patentes Norteamericanas Nos. 4.492.537; 5.762.923 y 5.766.582. Las
soluciones acuosas reconstituidas pueden almacenarse también en
jeringas multidosis, prellenadas, tal como las que son útiles para
liberar fármacos tales como insulina. Las jeringas típicas
apropiadas incluyen sistemas que comprenden un frasco prellenado
adherido a una jeringa de tipo pluma tal como NOVOLET Novo Pen
obtenible en Novo Nordisk, así como también jeringas de tipo pluma,
prellenadas, que permiten una fácil auto-inyección
por parte del usuario.
Otros sistemas de jeringas incluyen una jeringa
de tipo pluma que comprende un cartucho de vidrio que contiene un
diluyente y un polvo de interferón alfa pegilado liofilizado en un
compartimento separado.
Algunos compuestos antagonistas CCR5
representados por la fórmula estructural I ó II ó III ó IV pueden
existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo enantiómeros,
diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos
dichos isómeros tanto en forma pura como en mezcla incluyendo
mezclas racémicas.
Algunos de los compuestos de las fórmulas I ó II
ó III ó IV serán de naturaleza ácida, por ejemplo aquellos
compuestos que poseen un grupo carboxilo o fenólico hidroxilo.
Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio,
calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales
formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como
amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Algunos compuestos básicos de las fórmulas I ó
III ó IV forman también sales farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de
pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácidos
fuertes, mientras que los compuestos que tienen substituyentes
básicos tales como grupos amino forman también sales con ácidos más
débiles. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales
son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico,
ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en la materia.
Las sales se preparan mediante contacto de la forma de base libre
con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal
de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse
mediante tratamiento de la sal con una solución de base acuosa
diluida apropiada tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potaso,
amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren
de sus respectivas formas salinas en cierto modo en cuanto a
ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes
polares, pero las sales ácidas y básicas son por otra parte
equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los
propósitos de la invención.
Todas dichas sales ácidas y de base están
destinadas a convertirse en sales farmacéuticamente aceptables
dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y
básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los
correspondientes compuestos de las fórmulas I ó II para los
propósitos de la invención.
Los compuestos de la fórmula I ó II ó III ó IV
son las otras entidades inventivas de la invención. Los compuestos
de la fórmula I ó II han sido descritos conjuntamente con los
métodos para prepararlos en la Solicitud de Patente Norteamericana
del mismo titular (Expediente de Agente # IN01031) y los compuestos
de la fórmula o III o IV en la Solicitud de Patente Norteamericana
del mismo titular SN (Expediente del Agente # IN01032), cada una de
las cuales se presentó en el mismo día que ésta solicitud, las
cuales son incorporadas aquí como referencia.
Los compuestos de las fórmulas I ó II ó III ó IV
también pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la
técnica, por ejemplo mediante los procedimientos descritos en los
siguientes esquemas de reacción, mediante los métodos descritos en
los ejemplos siguientes y mediante el uso de los métodos descritos
en WO96/26196, WO98/05292, WO98/10425 y WO98/06697.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
los compuestos de la fórmula I ó II ó III ó IV, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios, los polvos y
comprimidos pueden estar constituidos por desde aproximadamente 5
hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los vehículos
sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o
lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse
como formas de dosificación sólida apropiadas para administración
oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y de sus
métodos de manufactura para varias composiciones pueden encontrarse
en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{th}
Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede
mencionarse agua o soluciones de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o
mediante adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones
orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma
líquida pueden incluir también soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma
pulverulenta las cuales pueden estar en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por
ejemplo nitrógeno.
Asimismo se incluyen las preparaciones de forma
sólida que están destinadas a convertirse poco tiempo antes de su
uso a preparaciones de forma líquida para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la fórmula I ó II ó III ó IV
pueden ser también liberables transdérmicamente. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la
matriz o del tipo de depósito tal como es convencional en la
técnica para este propósito.
Preferiblemente los compuestos de la fórmula I ó
II ó III ó IV se administran por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la
preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño apropiado
que contiene las cantidades apropiadas de componente activo por
ejemplo una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo de la fórmula I ó
II ó III ó IV en una dosis unitaria de preparación puede variar o
puede ajustarse a desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente
500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 mg hasta
aproximadamente 300 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 50
mg hasta aproximadamente 250 mg, y aún más preferiblemente desde
aproximadamente 55 mg hasta aproximadamente 200 mg de acuerdo con
una aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo
de los requisitos del paciente y de la gravedad del estado que se
está tratando. La determinación del régimen de dosificación
apropiado para una situación particular está dentro de la
experiencia del experto en la materia. Por razones de conveniencia
la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones
durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la fórmula I ó III ó IV y/o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos estarán reguladas de
acuerdo con la opinión del médico de cabecera que considere
factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente, así
como también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un
régimen de dosis diaria típico recomendado para administración oral
de los compuestos de la fórmula I ó II ó III ó IV puede variar
entre desde aproximadamente 100 mg/día, hasta aproximadamente 300
mg/día, preferiblemente 150 mg/día a 250 mg/día, y más
preferiblemente aproximadamente 200 mg/día, en dos cuatro dosis
divididas.
Una persona que sufre de infección crónica de
hepatitis C puede exhibir una o más de los siguiente signos o
síntomas:
- (a)
- elevado ALT,
- (b)
- posible ensayo para anticuerpos anti-HCV,
- (c)
- presencia de HCV demostrada mediante un ensayo positivo para determinar la presencia de HCV-ARN en el suero,
- (d)
- señales clínicas de enfermedad hepática crónica,
- (e)
- deterioro hepatocelular.
En un aspecto preferido de la presente invención,
una cantidad terapéuticamente eficaz de la terapia de combinación
de interferón-alfa pegilado y un compuesto
antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I ó II ó II
ó IV es administrada en asociación con una cantidad
terapéuticamente eficaz de ribavirina y terapia
anti-retroviral, por ejemplo, HAART a un paciente
que tiene una infección de HIV-1 y que exhibe uno o
más de los signos o síntomas precedentes en el primer y segundo
período de tiempo de tratamiento en cantidades suficientes para
eliminar o por lo menos para aliviar uno o más de los signos o
síntomas, y para disminuir los niveles de HCV-ARN en
el plasma mediante por lo menos una potencia de diez, y
preferiblemente para erradicar HCV-ARN detectable
por lo menos hacia el final del segundo período de tiempo de
tratamiento y para mantener HCV-ARN no detectable
durante por lo menos 24 semanas después de terminar el segundo
período de tratamiento. La suma del primer y segundo períodos de
tratamiento es de aproximadamente 40-50 semanas, y
preferiblemente es de 48 semanas. La administración de la ribavirina
puede interrumpirse al final del segundo período de tiempo
dependiendo de la opinión del médico.
El término "HCV-ARN no
detectable" en el contexto de la presente invención significa
que existen menos de 100 copias de HCV-ARN por ml de
plasma del paciente medido por metodología de PCR de transcriptasa
inversa de multiciclo cuantitativa. El HCV-ARN se
mide preferiblemente en la presente invención mediante metodología
de RT-PCR a base de investigaciones bien conocidas
por el médico clínico experto. Esta metodología se refiere aquí a
HCV-ARN/qPCR. El límite inferior de detección de
HCV-ARN es de 100 copias/mL. El ensayo de
HCV-ARN/qPCR en el suero y el ensayo del genotipo de
HCV se llevará a cabo en un laboratorio central. Ver también J. G.
McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998,
339:1485-1492), y G. L. Davis et al. (N.
Engl. J. Med. 339:1493-1499).
En una realización preferida de la presente
invención, aquellos pacientes co-infectados con
infecciones de HIV-1 y HCV se tratan con una terapia
de combinación de interferón-alfa pegilado y un
compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural
I ó II ó III ó IV en asociación con ribavirina y una combinación
HAART considerada apropiada por el médico de cabecera y el
paciente; se prefiere usar la terapia de combinación de interferón
alfa-2b-ribavirina comercializada
por Schering Corp., bajo la denominación comercial REBETRON. Pero
también J. G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998,
339:1485-1492), y G. L. Davis et al. (N.
Engl. J. Med. 339:1493-1499). La ribavirina,
1-\beta-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida,
obtenible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California,
está descrita en el índice Merck, como compuesto No. 8199, décimo
primera edición. Su manufactura y formulación han sido descritas en
la Patente Norteamericana No. 4.211.771.
Para el paciente pediátrico
co-infectado con las infecciones de
HIV-1 y HCV, un HAART apropiado incluye NRTI+ un
PI, por ejemplo Nelfinavir + un NNRTI, por ejemplo Efavirenz en
combinación con las dosis y regímenes de dosificación para
interferón alfa pegilado y ribavirina enumerados precedentemente.
Ver también las Tablas I-IV que se dan aquí. Una
hormona del crecimiento humano tal como la hormona polipeptídica,
somatropina de origen de ADNr recombinante obtenible bajo la
denominación comercial HUMATROPE de Eli Lilly & Co.,
Indianapolis, IN 46285, puede administrarse a estos pacientes
pediátricos en las dosis y el programa de administración enumerado
en la hoja de información del producto consultando con el médico de
cabecera para reducir el retraso del desarrollo asociado con el
tratamiento de interferón alfa pegilado.
HAART se administra al paciente en asociación con
interferón-alfa pegilado, es decir, la dosis de
interferón-alfa pegilado puede administrarse antes,
después o durante el mismo período de tiempo en que el paciente
recibe dosis de HAART. Una hormona de crecimiento humano tal como
la hormona polipeptídica, somatropia de origen ADNr recombinante,
obtenible bajo la denominación comercial HUMATROPE de Eli Lilly
& Co., Indianapolis, IN 46285, puede ser administrada también en
asociación con HAART y con interferón alfa pegilado al paciente
pediátrico que tiene infección de HIV-1 en las
dosis y en el programa de administración enumerados en la hoja de
información del producto en consulta con el médico de cabecera.
En una realización preferida de la presente
invención el interferón alfa pegilado se administra a pacientes
infectados con HIV-1 antes de la iniciación de un
compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural I
ó II ó III ó IV y de HAART, y preferiblemente aproximadamente dos a
cuatro semanas antes de la iniciación de HAART. En otra realización
preferida de la presente invención, la administración del
interferón alfa pegilado se inicia concurrentemente, es decir el
mismo día que la administración de un compuesto antagonista CCR5
representado por la fórmula estructural I ó III ó III ó IV y HAART.
En otra realización preferida de la presente invención, el
interferón alfa pegilado es administrado después que el paciente
infectado con HIV-1 ha iniciado el uso de un
compuesto antagonista CCR5 representado por la fórmula estructural
I ó II ó III ó IV y HAART.
El objetivo de la terapia de
HIV-1 de la presente invención es de reducir la
carga viral de HIV-1-ARN por debajo
del límite detectable. El "límite detectable de
HIV-1-ARN" en el contexto de la
presente invención significa que existen menos de aproximadamente
200 a menos de aproximadamente 50 copias de
HIV-1-ARN por ml de plasma del
paciente medido por metodología de PCR transcriptasa inversa
multicíclica cuantitativa. El
HIV-1-ARN se mide preferiblemente en
la presente invención por la metodología de
Amplicor-1 Monitor 1.5 (obtenible en Roche
Diagnsotics) o de Nuclisens HIV-1
QT-1. Esta metodología ha sido descrita por
Schoolety, RT, Antiviral Therapy (1997), 2 (Suppl. 4):
59-70.
Las dosis y regímenes de dosificación de NRTIs,
NNRTIs, PI, pentafusida, IL-2,
IL-12, un compuesto antagonista de CCR5 representado
por la fórmula estructural I ó II ó III ó IV y el interferón alfa
pegilado será determinado por el médico de cabecera teniendo en
cuenta las dosis aprobadas del régimen de dosificación en el
inserto del paquete o según se establece en el protocolo teniendo en
cuenta la edad, el sexo y el estado del paciente y la gravedad de
las infecciones de HIV-1 y HCV. Para el paciente
pediátrico infectado por HIV-1, o
co-infectado con infecciones de
HIV-1 y HCV, un HAART apropiado incluye NRTI+ un
PI, por ejemplo, Nelfinavir+ un NNRTI, por ejemplo, Efavirenz en
combinación con las dosis y regímenes de dosificación para
interferón alfa pegilado y ribavirina descritos precedentemente.
Ver también las Tablas I-IV que se dan a
continuación para las dosis y los regímenes de dosificación.
El siguiente protocolo clínico puede usarse para
administrar la terapia anti- HIV-1 de la presente
invención. Muchas modificaciones de este protocolo clínico
resultarán obvias para los expertos en la materia y el siguiente
Estudio de Diseño no debe interpretarse limitativo del alcance del
método de esta invención que está únicamente limitado por las
reivindicaciones que se enumeran a continuación. Ver por ejemplo J.
G. McHutchinson et al. (N. Engl. J. Med., 1998,
339:1485-1492), y G.L. Davis et al. (N. Engl.
J. Med. 339:1493-1499).
El estudio de la población debería incluir
pacientes masculinos y femeninos a los cuales se ha diagnosticado
la infección de HIV-1 que o bien no han sido
sometidos a tratamiento o que han experimentado el tratamiento y que
deberían incluirse si cumplen con los siguientes criterios de
inclusión y exclusión:
- \bullet
- Sujetos a los que se les ha diagnosticado infección de HIV-1 que no han sido sometidos a tratamiento o que han experimentado tratamiento.
- \bullet
- HIV-ARN mediante ensayo Amplicor, Versión 1,5 de más de 500 copias/mL.
- \bullet
- Recuento CD_{4}^{+} de más de 100 copias/ml, preferiblemente más de 200 células/mL.
- \bullet
- Sujetos con buen estado físico con resultados de ensayo de laboratorio de seguridad clínicamente aceptables y ECG.
- \bullet
- Deben cumplirse los siguientes parámetros de laboratorio:
- \blacklozenge
- Recuento de plaquetas \cdot 100,00/mL
- \blacklozenge
- Hemoglobina \cdot 9 gm/dL (90 gm/L)
- \blacklozenge
- Recuento absoluto de neutrófilos \cdot 1.500/\muL
- \blacklozenge
- Creatinina < 1,5 veces el límite superior al normal
- \blacklozenge
- SGOT/SGPT \leq 5 x límite superior al normal
- \blacklozenge
- Bilirubina \leq 2,5 x límite superior al normal
- \bullet
- Un ensayo de embarazo negativo en orina (para mujeres solamente).
Los sujetos deben estar dispuestos y deben ser
capaces de otorgar consentimiento escrito y deben ser capaces de
adherirse al programa establecido en el protocolo.
- \bullet
- Mujeres embarazadas o en lactancia o que no usan un control de la natalidad adecuado.
- \bullet
- Sujetos con alergia a las proteínas de E. coli
- \bullet
- Sujetos con una historia significativa en el pasado médica/psiquiátrica, específicamente depresión o demencia.
En una realización preferida de la presente
invención los sujetos se distribuyeron al azar para recibir
interferón alfa 2b pegilado, es decir,
PEG_{12000}-interferón alfa 2b en dosis
comprendidas entre 0,5 y 4,5 microgramos por kilogramo por ejemplo
en dosis de 0,5, 1,0, 1,5, 3,0 ó 4,5 microgramos por kilogramo
mediante inyección subcutánea una vez por semana. La cantidad de
ribavirina administrada concurrentemente con el interferón alfa
pegilado es de aproximadamente 400 hasta aproximadamente 1.600 mg
por día, preferiblemente aproximadamente 600 hasta aproximadamente
1.200 mg/día o aproximadamente 800 hasta aproximadamente 1.200
mg/día y aún más preferiblemente aproximadamente 1.000 hasta
aproximadamente 1.200 mg/kg por día.
La cantidad de compuesto antagonista CCR5 de la
fórmula I ó II ó III ó IV en una formulación o dosis unitaria puede
variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 10 mg hasta
aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 mg
hasta aproximadamente 300 mg, y más preferiblemente desde
aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 250 mg, y aún más
preferiblemente aproximadamente 55 mg hasta aproximadamente 200 mg,
de acuerdo con una aplicación particular.
El HAART puede iniciarse también antes o
concurrentemente con la administración del interferón alfa 2b
pegilado, es decir, PEG_{12000}-interferón alfa
2b, un compuesto antagonista CCR5 de la fórmula I ó II ó III ó IV y
ribavirina.
Los compuestos antagonistas CCR5 de las
siguientes estructuras son representativas de las fórmulas I y II
útiles en la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{6}, X y R^{2} son
tal como se han definido en la tabla
siguiente:
Los compuestos antagonistas CCR5 de las
siguientes estructuras son representativos de la fórmulas III y IV
útiles en la presente invención:
en las cuales R, R^{3}, R^{6} y
R^{2} son tal como se han definido en la tabla
siguiente:
Las dosis reales empleadas pueden variar
dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la
condición que se está tratando. La determinación del régimen de
dosis apropiada para una situación particular está dentro de la
experiencia del experto en la materia. Por razones de conveniencia,
la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones
durante el día según se requiera.
El objetivo de eficacia principal será disminuir
los niveles de HIV-1-ARN en el
plasma en un factor de 10 o más.
En ensayo de
HIV-1-ARN/qPCR en el plasma se
llevará a cabo en un laboratorio central.
Un resultado de ensayo
HIV-1-ARN positivo se requerirá en
la línea de base; únicamente los pacientes positivos para
HIV-1-ARN podrán ser elegidos para
participar.
| Notas al Pie de la Tabla I | |
| \bullet | Obtenible en una formulación líquida. |
| 1 | Para pacientes de menos de 60 kg, 30 mg PO bid. |
| 2 | \begin{minipage}[t]{145mm} Comprimido; para pacientes < 60 kg. 125 mg PO bid; > 60 kg. 200 mg PO bid;. Con polvo, la dosificación varía desde 167 mg (< 60 kg) a 250 mg PO (< 60 kg) bid. Las dosis deberían tomarse por lo menos 30 minutos antes de la comida o por lo menos 2 horas después.\end{minipage} |
| 3 | Para pacientes de menos de 50 kg. 2 mg/kg PO bid. |
| 4 | Cada comprimido contiene 300 mg de zidovudina y 150 mg de lamivudina. |
| 5 | Obtenible bajo un programa de acceso expandido - prueba III de fase patrocinada por NIH. |
| 6 | Fase II. |
| 7 | Fase I/II; ver PharmaProjects, secciones J5A \textamp J5Z. |
| 8 | Fase II/III; ver PharmaProjects, secciones J5A \textamp J5Z. |
| 9 | Preclínico; activo en modelo de HBV en patos; ver PharmaProjects, secciones J5A \textamp J5Z. |
| 10 | Preclínico; po activo y IV; DAPD es una prodroga de otra dioxoleno purina, DXG. Ver PharmaProjects, |
| secciones J5A \textamp J5Z. | |
| 11 | Fase II, FddA tiene potencial para una dosis de una vez por día. |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 \+ \begin{minipage}[t]{145mm} Para las primeras dos semanas
de tratamiento con nevirapina para disminuir el riesgo de
sarpullido, los pacientes deberían tomar únicamente una tableta de
200 mg por día.\end{minipage} \cr 2 \+ Terapia cuádruple de
efavirenz con indinavir + 2 NRTIs de triple terapia de efavirenz +
AZT + lamivudina.\cr 3 \+ Fase preclínica; ver PharmaProjects,
secciones J5A \textamp J5Z.\cr 4 \+
\begin{minipage}[t]{145mm} Fase I/II dosis de evaluación y uso
con comitante con otras terapias
anti-HIV-1; ver PharmaProjects,
secciones J5A \textamp J5Z.\end{minipage} \cr 5 \+
\begin{minipage}[t]{145mm} Triple terapia de (a)
MKC-442 con estavudina y lamivudina o didanosina o
(b) MKC-442 con nelfinavir (qv) y
NRTIs.\end{minipage} \cr 6 \+ Fase I; ver PharmaProjects,
secciones J5A \textamp
J5Z.\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 \+ Con, o dentro de las dos horas, después de una comida
completa.\cr 2 \+ \begin{minipage}[t]{145mm} Con alimento, la
formulación líquida tiene un sabor desagradable; el fabricante
sugiere tomarla con leche chocolatada o con un suplemento
nutricional líquido.\end{minipage} \cr 3 \+
\begin{minipage}[t]{145mm} Con agua, una hora antes o dos horas
después de la comida. Los pacientes que toman indinavir deberían
beber por lo menos 1,5 litros de agua
diariamente.\end{minipage} \cr 4 \+ Con alimento.\cr 5 \+
Terapia de combinación cuádruple de amprenavir con AZT + lamivudina
+ abacavir.\cr 6 \+ Fase I/II; ver PharmaProjects, secciones J5A
\textamp J5Z.\cr 7 \+ Fase II; ver PharmaProjects,
secciones J5A \textamp J5Z.\cr 8 \+
\begin{minipage}[t]{145mm} Estudios preclínicos; Ésteres de
prodrogas de BMS 2322623 que mejoran la absorción oral; ver
PharmaProjects, secciones J5A \textamp
J5Z.\end{minipage} \cr 9 \+ \begin{minipage}[t]{145mm}
Estudios de fase I que muestran ABT-378 que son
diez veces más potentes que ritonavir, ver PharmaProjects secciones
J5A \textamp
J5Z.\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
1 \+ \begin{minipage}[t]{145mm} Terapia triple de hidroxiurea
con 400 mg de ddl + 500 mg AZT; ver PharmaProjects sección
B3C1.\end{minipage} \cr 2 \+ Preclínico; ver PharmaProjects
secciones J5A \textamp
J5Z.\cr}
Los siguientes ensayos pueden usarse para
identificar un compuesto como antagonistas CCR5 así como también
para determinar la actividad antagonística CCR5 de los compuestos
de las fórmulas I a IV. Estos ensayos han sido descritos en la
solicitud de patente norteamericana del mismo titular (Expediente
del Agente Nº IN01031) y la solicitud de patente norteamericana del
mismo titular SN (Expediente del Agente Nº IN01032), presentada el
mismo día que esta solicitud.
Un ensayo de alto escrutinio empleando un ensayo
de adhesión de membrana CCR5 identifica los inhibidores de la
adhesión RANTES. Este ensayo utiliza membranas preparadas a partir
de células NIH 3T3 que expresan el receptor de quimioquina humana
CCR5 que tiene la capacidad de adherirse a RANTES, un ligando
natural para el receptor. Usando un formato de placa de 96
pocillos, se incubaron las preparaciones de membrana con
^{125}I-RANTES en presencia o ausencia del
compuesto durante una hora. Los compuestos se diluyeron en serie en
un amplio fármaco de 0,001 \mug/ml a 1 \mug/ml y se ensayaron
por triplicado. Se cosecharon los cócteles de reacción a través de
filtros de fibra de vidrio, y se lavaron cuidadosamente. El
recuento total de réplica se promedió y los datos se informaron
como la concentración requerida para inhibir el 50% de la adhesión
total de ^{125}I-RANTES. Los compuestos con
potente actividad en el ensayo de adhesión de membrana se
caracterizaron adicionalmente en entradas de HIV-1 a
base de células secundarias y ensayos de replicación.
Los viriones informantes de HIV-1
defectuosos de réplica fueron generados mediante
co-transfección de un plásmido que codifica la cepa
NL4-3 de HIV-1 (que ha sido
modificada por mutación del gen de envoltura y por introducción de
un plásmido informante de luciferasa) junto con un plásmido que
codifica uno de varios genes de envoltura HIV-1 tal
como ha sido descrito por Connor et al, Virology,
206 (1995), p. 935-944. Después de la
transfección de los dos plásmidos mediante precipitación con
fosfato de calcio, se cosecharon los sobrenadantes virales a los 3
días y se determinó el título viral funcional Estas cargas se
usaron luego para infectar células U87 que expresan establemente
CD4 y el receptor de quemoquina CCR5 que ha sido preincubado con o
sin el compuesto de ensayo. Las infecciones se llevaron a cabo
durante dos horas a 37ºC, las células se lavaron y los medios
fueron reemplazados por compuesto que contenía el medio fresco. Las
células fueron incubadas durante 3 días, fueron lisadas y se
determinó la actividad de luciferasa. Los resultados se informan
como la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50% de
la actividad de luciferasa en los cultivos de control.
Este ensayo usa células mononucleares de sangre
periférica primaria o la línea de células U87-CCR5
estable para determinar el efecto de los compuestos
anti-CCR5 para bloquear la infección de las cepas
HIV-1 primarias. Se purificaron los linfocitos
primarios a partir de dadores sanos normales y se estimularon in
vitro con PHA y con IL-2 tres días antes de la
infección. Usando un formato de placas de 96 pocillos, las células
fueron pretratadas con fármacos durante 1 hora a 37ºC y
subsiguientemente se infectaron con aislados HIV-1
M-trópicos. Después de la infección, las células se
lavaron para eliminar el inóculo residual y se cultivaron en
presencia del compuesto durante 4 días. Se cosecharon los
sobrenadantes de cultivo y se midió la replicación viral por
determinación de la concentración de antígeno p24 viral.
Las células que expresaban el
co-receptor CCR5 HIV se cargaron con colorantes
sensibles al calcio antes de la adición del compuesto o del ligando
CCR5 natural. Los compuestos con propiedades agonistas indujeron
una señal de flujo de calcio en la célula, mientras que los
antagonistas CCR5 fueron identificados como compuestos que no
inducen señalización por sí mismos, pero que son capaces de
bloquear la señalización mediante el ligando natural RANTES.
Un ensayo de adhesión GTP\lambdaS mide la
activación del receptor mediante los ligandos CCR5. Este ensayo
mide la adhesión del GTP marcado con ^{35}S a las proteínas G
acopladas al receptor, lo cual ocurre como resultado de la
activación del receptor mediante un ligando apropiado. En este
ensayo, el ligando CCR5, RANTES se incubó con membranas de las
células que expresan CCR5 y por adhesión a la activación del
receptor (o con adhesión) que se determina ensayando el marcador
^{35}S adherido. El ensayo determina cuantitativamente si los
compuestos exhiben características agonistas induciendo la
activación del receptor o alternativamente propiedades antagonistas
midiendo la inhibición de la adhesión RANTES en una forma
competitiva o no competitiva.
El ensayo de quimiotaxis es un ensayo funcional
que caracteriza las propiedades de agonista versus antagonista de
los compuestos de ensayo. El ensayo mide la capacidad de una línea
de célula de múridos no adherente que expresa CCR5 humano
(BaF-550) para migrar a través de una membrana en
respuesta a los compuestos de ensayo o bien a los ligandos
naturales (es decir, RANTES, MIP-1\beta). Las
células migran a través de la membrana permeable hacia los
compuestos con actividad agonista. Los compuestos que son
antagonistas no solo fallan en inducir quimiotaxis, sino que son
también capaces de inhibir la migración de células en respuesta a
los ligandos CCR5 conocidos.
En el ensayo para determinar la inhibición de la
adhesión a RANTES, los compuestos de las fórmulas
I-IV tienen un fármaco de actividad desde un Ki de
aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 1500 nM, teniendo los
compuestos preferidos un fármaco de actividad de aproximadamente
0,5 hasta aproximadamente 750 nM, más preferiblemente
aproximadamente 0,5 a 300 nM, y más preferiblemente aún
aproximadamente 0,5 a 50 nM.
Claims (18)
1. El uso de un interferón-alfa
pegilado y un antagonista de CCR5 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones de
HIV-1 en pacientes, en el que el antagonista de
CCR5 está representado por la fórmula estructural I ó II ó III ó
IV:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de I ó II ó III ó IV, donde, en los compuestos
antagonistas de CCR5 representados por la fórmula estructural
I:
X es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
R es R^{6}-fenilo,
R^{6}-piridilo, R^{6}-tiofenilo
o R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{2} es R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo; R^{7}, R^{8},
R^{9}-heteroarilo substituido de 6 miembros;
R^{7}, R^{8}, R^{9}-N-óxido de heteroarilo
substituido de 6 miembros; R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo, 46 heteroarilo;
R^{3} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo o
R^{6}-naftilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo
(C_{1}-C_{6}), ciclopropilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH(C_{1}-C_{6})alquilo
o
-CH_{2}C(O)-N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{6} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-,
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})
47 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo),
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo),
heteroarilo de 5 miembros y 48 , donde X es -O-,
-NH- o -N(CH_{3}),
R^{7} y R^{8} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3},
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2},
-CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20}, piridilo,
N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, -Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2}; R^{10} es (C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o R^{12}-fenilo;
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, -Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2}; R^{10} es (C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o R^{12}-fenilo;
R^{12} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{20}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} y R^{18} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{17} y R^{18} conjuntamente
son un grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10},
(C_{3}-C_{10}cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo
o
(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{23} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo.
y donde los compuestos antagonistas de CCR5
representados por la fórmula estructural II:
o una sal farmacéuticamente de los
mismos, en los
cuales
(1) X^{a} es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
R^{a} es R^{6a}-fenilo,
R^{6a}-piridilo,
R^{6a}-tiofenilo o
R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{2} es R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo; R^{7}, R^{8},
R^{9}-heteroarilo substituido de 6 miembros;
R^{7}, R^{8}, R^{9}-N-óxido de heteroarilo de
6 miembros substituido; R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo 53 heteroarilo;
R^{3} es R^{10}-fenilo,
piridilo, pirimidilo, pirazinilo o tiazolilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo
C_{1}-C_{6}, ciclopropilmetilo;
-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH(C_{1}-C_{6})alquilo
o
-CH_{2}C(O)-N((C_{1}-C_{6})alquilo_{2};
R^{5} y R^{11} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo-(C_{1}C_{6});
R^{6a} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CF_{3}O-, -CN, CF_{3}SO_{2}-,
R^{12}-fenilo, -NHCOCF_{3}), heteroarilo de 5
miembros y 54 , donde X es -O-, -NH- o
-N(CH_{3});
R^{6} es independientemente seleccionado del
grupo que consiste en R^{6a} y CH_{3}SO_{2}-,
R^{7} y R^{8} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3};
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2},
-CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20}, piridilo,
N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC (CH_{3})_{2})_{2};
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC (CH_{3})_{2})_{2};
R^{10} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{20}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{17} y R^{18} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{17} y R^{18} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo
C_{6}-C_{10},
(C_{3}-C10)cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo
o
(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{18} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{23} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o
(2):
X^{a} es -C(R^{13})(R^{19})-,
-C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
R^{a} es R^{6b}-fenilo,
R^{6b}-piridilo o
R^{6b}-tiofenilo
R^{4a} es
flúoro-C_{1}-C_{6}-alquilo,
ciclopropilmetilo, -CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
o
-CH_{2}C(O)-N-((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2;}
R^{6b} es CH_{3}SO_{2}-; Y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{14},
R^{15},R^{16} y R^{19} son tal como se han definido en II
(1).
y donde en los compuestos antagonistas CCR5
representados por la fórmula estructural III:
R es R^{8}-fenilo,
R^{8}-piridilo, R^{8}-tiofenilo
o R^{8}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es R^{9}, R^{10},
R^{11}-fenilo; R^{9}, R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 6 miembros substituido;
R^{9}, R^{10}, R^{11}-N-óxido de heteroarilo
de 6 miembros substituido; R^{12},
R^{13}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difeniltetilo 60 heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenil (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-naftilo,
R^{8}-naftilo(C_{1}-C_{10})alquilo,
R^{8}-heteroarilo, o
R^{8}-heteroarilo(C_{1}-C_{6})
alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{13} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{8} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-,
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})
61 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo),
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo),
heteroarilo de 5 miembros y 62 , donde X es -O-,
-NH- o -N(CH_{3}),
R^{9} y R^{10} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{17}R^{18}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3} y
-Si(CH_{3})_{3}-;
R^{11} es R^{9}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{17},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{17})CONR^{18}R^{19},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON R^{17}R^{18}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{17}, Si (CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON R^{17}R^{18}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{17}, Si (CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{12} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{14}-fenilo;
R^{14} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{17}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{15}, y R^{16} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{15} y R^{16} conjuntamente
son un grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{16}, R^{17} y R^{18} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
y donde en los compuestos antagonistas de CCR5
representados por la fórmula estructural IV:
o una sal farmacéuticamente del
mismo, en los
cuales
(1) R^{a} es R^{8a}-fenilo,
R^{8b}-piridilo,
R^{8b}-tiofenilo o
R^{8}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es R^{9}, R^{10},
R^{11}-fenilo; R^{9}, R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 6 miembros substituido;
R^{9}, R^{10}, R^{11}-N-óxido de heteroarilo
de 6 miembros substituido; R^{12},
R^{13}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo 64 heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}
alquilo(C_{1}-C_{6)},R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenil(C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-naftilo,
R^{8}-naftilo
(C_{1}-C_{6})alquilo,
R^{8}-heteroarilo, o
R^{8}-heteroarilo(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{13} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{8} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3},
CF_{3}O-CH_{3}C(O)-, -CN,
CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
65 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo),
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo),
heteroarilo de 5 miembros y 66 , donde X es -O-,
-NH- o -N(CH_{3}),
R^{8a} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}-, CH_{3}O-, -CN,
CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, -NHCOCF_{3},
heteroarilo de 5 miembros y 67 , donde X es tal como
se ha definido más arriba;
R^{8b} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CH_{3}O-, CH_{3}C(O)-,
-CN, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3}), CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3}),
68 -NHCOCF_{3}, heteroarilo de 5 miembros y
69 donde X es tal como se ha definido más
arriba;
R^{9} y R^{10} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{17}R^{18}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3}, y
Si(CH_{3})_{3};
\newpage
R^{11} es R^{9}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{17},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{17})CONR^{18}R^{19},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON R^{17}R^{18}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{17}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON R^{17}R^{18}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{17}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{12} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{14}-fenilo;
R^{14} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{17}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{15} y R^{16} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{15} y R^{16} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{17}, R^{18}, y R^{19} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o
(2) R^{a} es R^{8} fenilo,
R^{8}-piridilo o
R^{8}-tiofenilo
R^{2} es fluorenilo, difenilmetilo,
70 400 heteroarilo;
y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{20} son tal como se han definido en IV (1).
2. El uso de la reivindicación 1, en el que los
pacientes no han sido sometidos a tratamiento o son pacientes que
han experimentado tratamiento.
3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que los pacientes son pacientes pediátricos que
no han sido sometidos a tratamiento o pacientes pediátricos que han
experimentado tratamiento.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el interferón alfa pegilado a ser
administrado es interferón alfa-2a pegilado o
interferón alfa-2b pegilado.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de interferón-alfa pegilado
en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un
antagonista de CCR5 suficiente para disminuir los niveles de
HIV-1-ARN en dichos pacientes.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el interferón-alfa pegilado
a ser administrado es un interferón alfa-2b pegilado
y en el que la cantidad de interferón alfa-2b
pegilado administrado está en el intervalo de aproximadamente 0,1
hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo por semana,
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo por semana, y aún más
preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0,75 hasta
aproximadamente 1,5 microgramos por kilogramo por semana.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el interferón alfa pegilado a ser
administrado es un interferón alfa-2a pegilado y la
cantidad de interferón alfa 2a pegilado a ser administrada está en
el intervalo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500
microgramos por semana, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 microgramos por
semana o preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 180
hasta aproximadamente 250 microgramos por semana, y aún más
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 150 hasta
aproximadamente 180 microgramos una vez por semana.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que el tratamiento comprende además una cantidad
terapéuticamente eficaz de por lo menos uno de ribavirina,
IL-2, IL-12, pentafusida sola o en
combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia
con fármaco anti-HIV-1.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que los pacientes están
co-infectados con HIV-1 y HCV y en
el que el tratamiento comprende además una cantidad
terapéuticamente eficaz de ribavirina y una cantidad
terapéuticamente eficaz de una terapia con fármaco
anti-HIV-1.
10. El uso de la reivindicación 8 ó 9, en el que
la terapia con fármaco anti-HIV-1
es HAART.
11. El uso de un interferón alfa pegilado, un
antagonista de CCR5, ribavirina y HAART para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de coinfecciones de
HIV-1 y HCV en pacientes en los cuales el
antagonista de CCR5 está representado por la fórmula estructural I
ó II ó II ó IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de I ó II, ó III ó IV; en una cantidad suficiente para
disminuir los niveles de HIV-1 ARN y
HCV-ARN;
donde, en los compuestos
antagonistas de CCR5 representados por la fórmula estructural
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es R^{6}-fenilo,
R^{6}-piridilo, R^{6}-tiofenilo
o R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{2} es R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo; R^{7}, R^{8},
R^{9}-heteroarilo substituido de 6 miembros;
R^{7}, R^{8}, R^{9}-N-óxido de heteroarilo
substituido de 6 miembros; R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo, 77 heteroarilo;
R^{3} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo o
R^{6}-naftilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, flúor-alquilo
C_{1}-C_{6}ciclopropilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH(C_{1}-C_{6})alquilo
o
-CH_{2}C(O)-N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo-(C_{1}C_{6});
R^{6} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-,
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
78 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y79 donde X es -O-, -NH-
o -N(CH_{3}),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y
R^{7} y R^{8} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3},
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2},
-CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20}, piridilo,
N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23}, -SOR^{23}, -SO_{2}R^{23}, -SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo, -OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CONR^{20}R^{21}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{20}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{10} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{20}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{17} y R^{18} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{17} y R^{18} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10},
(C_{3}-C_{10}cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo
o
(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{22} son
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{23} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
y donde los compuestos antagonistas de CCR5
representados por la fórmula estructural II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente de los
mismos, en los
cuales
(1) X^{a} es -C(R^{13})_{2}-,
-C(R^{13})(R^{19})-, -C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es R^{6a}-fenilo,
R^{6a}-piridilo,
R^{6a}-tiofenilo,
R^{6}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{2} es R^{7}, R^{8},
R^{9}-fenilo; R^{7}, R^{8},
R^{9}-heteroarilo substituido de 6 miembros;
R^{7}, R^{8}, R^{9}-N-óxido de heteroarilo de
6 miembros substituido; R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo, 84 heteroarilo;
R^{3} es R^{10}-fenilo,
piridilo, pirimidilo, pirazinilo o tiazolilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo
C_{1}-C_{6},ciclopropilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH(C_{1}-C_{6})alquilo
o
-CH_{2}C(O)-N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2};
R^{5} y R^{11} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{6a} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CF_{3}O-, -CN, CF_{3}SO_{2}-,
R^{12}-fenilo, -NHCOCF_{3}), heteroarilo de 5
miembros y 85 , donde X es -O-, -NH- o
-N(CH_{3})-,
R^{6} es independientemente seleccionado del
grupo que consiste en R^{6a} y CH_{3}SO_{2}-,
R^{7} y R^{8} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{20}R^{21}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3};
R^{9} es R^{7}, hidrógeno, fenilo, -NO_{2},
-CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{20}, piridilo,
N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{20})CONR^{21}R^{22},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23}, -SO_{2}R^{23},
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3},
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CONR^{20}R^{21},
-CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CO_{2}R^{20}, Si(CH_{3})_{3} o
-B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{10} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{12}-fenilo;
R^{12} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{20}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{17} y R^{18} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{17} y R^{18} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{19} es R^{6}-fenilo,
R^{6}-heteroarilo,
R^{6}-naftilo, cicloalquilo
C_{6}-C_{10},
(C_{3}-C_{10})cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})alquilo o
(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{20}, R^{21} y R^{18} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{23} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o
(2):
X^{a} es -C(R^{13})(R^{19})-,
-C(O)-, -O-, -NH-,
-N((C_{1}-C_{6})alquilo)-,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es R^{6b}-fenilo,
R^{6b}-piridilo,
R^{6b}-tiofenilo;
R^{4a} es
flúor-C_{1}-C_{6}-alquilo,
ciclopropilmetilo, -CH_{2}CH_{2}OH,
CH_{2}CH_{2}-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CH_{2}C(O)NH_{2},
-CH_{2}C(O)-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo,
o
-CH_{2}C(O)-N-((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2;}
R^{6b} es CH_{3}SO_{2}-; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{14},
R^{15}, R^{16} y R^{19} son tal como se han definido en II
(1);
y donde en los compuestos antagonistas de CCR5
representados por la fórmula estructural III:
R es R^{8}-fenilo,
R^{8}-piridilo, R^{8}-tiofenilo
o R^{8}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es R^{9}, R^{10},
R^{11}-fenilo; R^{9}, R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 6 miembros substituido;
R^{9}, R^{10}, R^{11}-N-óxido de heteroarilo
de 6 miembros substituido, R^{12},
R^{13}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo 90 heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenil (C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-naftilo,
R^{8}-naftilo(C_{1}-C_{10})alquilo,
R^{8}-heteroarilo, o
R^{8}-heteroarilo(C_{1}-C_{6})
alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{13} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{8} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-,
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
91 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y92 donde X es -O-, -NH-
o -N(CH_{3})-,
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y
R^{9} y R^{10} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{17}R^{18}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3} y
-Si(CH_{3})_{3}-;
R^{11} es R^{9}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{17},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{17})CONR^{18}R^{19},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6}) alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23}, -SO_{2}R^{23},
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON R^{17}R^{18}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{17}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo, -CON R^{17}R^{18}, -CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2}, -OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo, -CO_{2}R^{17}, Si
(CH_{3})_{3} o -B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{12} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{14}-fenilo;
R^{14} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{17}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{15}, y R^{16} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{15} y R^{16} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{16}, R^{17} y R^{18} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}); y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
y donde, en los compuestos antagonistas CCR5
representados por la fórmula estructural IV:
o una sal farmacéuticamente del
mismo, en los
cuales
(1) R^{a} es R^{8a}-fenilo,
R^{8b}-piridilo,
R^{8b}-tiofenilo o
R^{8}-naftilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es R^{9}, R^{10},
R^{11}-fenilo; R^{9}, R^{10},
R^{11}-heteroarilo de 6 miembros substituido;
R^{9}, R^{10}, R^{11}-N-óxido de heteroarilo
de 6 miembros substituido; R^{12},
R^{13}-heteroarilo de 5 miembros substituido;
naftilo; fluorenilo;
difenilmetilo 94 heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}
alquilo(C_{1}-C_{6)},
R^{8}-fenilo,
R^{8}-fenil(C_{1}-C_{6})
alquilo, R^{8}-naftilo,
R^{8}-naftilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
R^{8}-heteroarilo, o
R^{8}-heteroarilo
(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{13} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno y
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6};
R^{8} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, CF_{3}O-
CH_{3}C(O)-, -CN, CH_{3}SO_{2}-, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3})-, CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3})-
95 -NH_{2}, -NHCOCF_{3},
-NHCONH(C_{1}-C_{6}alquilo),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y96 , donde X es -O-,
-NH- o -N(CH_{3}),
-NHCO(C_{1}-C_{6} alquilo), -NHSO_{2}(C_{1}-C_{6}alquilo), heteroarilo de 5 miembros y
R^{8a} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CH_{3}O-, -CN,
CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-fenilo, -NHCOCF_{3},
heteroarilo de 5 miembros y 97 , donde X es tal como
se ha definido más arriba;
R^{8b} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, CH_{3}O-, CH_{3}C(O)-,
-CN, CF_{3}SO_{2}-,
R^{14}-bencilo,
CH_{3}C(=NOCH_{3}), CH_{3}C(=NOCH_{2}CH_{3}),
98 -NHCOCF_{3}, heteroarilo de 5 miembros y
99 , donde X es tal como se ha definido más
arriba;
R^{9} y R^{10} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en
(C_{1}-C_{6})alquilo, halógeno,
-NR^{17}R^{18}, -OH, -CF_{3}, -OCH_{3},
-O-acilo, y -OCF_{3}, y
Si(CH_{3})_{3};
R^{11} es R^{9}, hidrógeno, fenilo,
-NO_{2}, -CN, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CHO, -CH=NOR^{17},
piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
-N(R^{17})CONR^{18}R^{19},
-NHCONH(cloro-(C_{1}-C_{6})alquilo),
-NHCONH((C_{3}-C_{10})-cicloalquilo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCO(C_{1}-C_{6})alquilo,
-NHCOCF_{3},
-NHSO_{2}N((C_{1}-C_{6})alquilo)_{2},
-NHSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-N(SO_{2}CF_{3})_{2},
-NHCO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
C_{3}-C_{10} cicloalquilo, -SR^{23},
-SOR^{23}, -SO_{2}R^{23},
-SO_{2}NH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
-OSO_{2}CF_{3}, hidroxi(C_{1}- C_{6})alquilo,
-CON R^{17}R^{18},
-CON(CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3})_{2},
-OCONH(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CO_{2}R^{17}, Si(CH_{3})_{3} o
-B(OC(CH_{3})_{2})_{2};
R^{12} es
(C_{1}-C_{6})alquilo, -NH_{2} o
R^{14}-fenilo;
R^{14} representa de 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, (C_{1}-C_{6})alquilo,
-CF_{3}, -CO_{2}R_{17}, -CN,
(C_{1}-C_{6})alcoxi y halógeno;
R^{15} y R^{16} están independientemente
seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6} o R^{15} y R^{16} conjuntamente
son el grupo alquileno C_{2}-C_{5} y con el
carbono al cual están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6
átomos de carbono;
R^{17}, R^{18}, y R^{19} están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y
alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{20} es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo; o
(2) R^{a} es R^{8} fenilo,
R^{8}-piridilo o
R^{8}-tiofenilo
R^{2} es fluorenilo, difenilmetilo,
100 400 heteroarilo;
y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y
R^{20} son tal como se han definido en IV (1).
12. El uso de la reivindicación 11, en el que los
pacientes son pacientes que han experimentado tratamiento o
pacientes que no han experimentado tratamiento.
13. El uso de la reivindicación 11, en el que los
pacientes son pacientes pediátricos que han experimentado
tratamiento o pacientes pediátricos que no han experimentado
tratamiento.
14. El uso de la reivindicación 11, en el que el
interferón-alfa pegilado a ser administrado es
interferón alfa-2a pegilado o interferón
alfa-2b pegilado.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el
interferón alfa pegilado a ser administrado es un interferón alfa
2b pegilado y en el que la cantidad de interferón alfa 2b pegilado
a ser administrada está en el intervalo de aproximadamente 0,1
hasta aproximadamente 9,0 microgramos por kilogramo por semana,
preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 3,0 microgramos por kilogramo por semana, y aún más
preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0,75 hasta
aproximadamente 1,5 microgramos por kilogramo por semana.
16. El uso de la reivindicación 14, en el que el
interferón alfa pegilado a ser administrado es un interferón
alfa-2a pegilado y la cantidad de interferón
alfa-2a pegilado a ser administrada está en el
intervalo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500
microgramos por semana, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 150 hasta aproximadamente 250 microgramos por
semana y aún más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente
180 hasta aproximadamente 250 microgramos por semana, o
preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 150 hasta
aproximadamente 180 microgramos por semana.
17. El uso de la reivindicación 11, en el que el
paciente es un paciente pediátrico, y la cantidad de ribavirina
está en un intervalo de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 15
miligramos por kilogramo por día en dosis divididas.
18. El uso de la reivindicación 11, en el que la
cantidad de ribavirina es de aproximadamente 400 hasta
aproximadamente 1600 miligramos por día, preferiblemente
aproximadamente 600 hasta aproximadamente 1200 miligramos/día, ó
aproximadamente 800 hasta aproximadamente 1200 miligramos/día y lo
más preferiblemente aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1200
miligramos/kilogramo por día.
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