TWI289454B

TWI289454B - Pegylated interferon alfa combination HIV therapy

Info

Publication number: TWI289454B
Application number: TW089108323A
Authority: TW
Inventors: Mark A Laughlin
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-02
Publication date: 2007-11-11
Also published as: NZ514519A; ES2238277T3; AR023824A1; WO2000066141A3; JP2002543144A; DE60018273T2; PT1175224E; ATE289516T1; AU776541B2; MY127670A; CA2365900A1; EP1175224A2; DE60018273D1; EP1175224B1; HK1039278A1; WO2000066141A2; AU4681500A; HUP0202734A3; NO20015367D0; ZA200108870B

Description

1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1) 發明之背景本發明係關於使用一種聚乙二醇化干擾素-α及一種 CCR5拮抗劑以製備一種藥物用於治療HIV-ι感染以及mv_ 1及HCV共感染之病人。該治療涉及施用足以降低hiV-1 -RNA之治療有效量之聚乙二醇化干擾素-沈連合治療有效量之一種CCR5拮抗劑。人類免疫不全病毒-1 (nHIV-ln)(後天免疫不全徵候群 (AIDS)之起因）引起全球健康危機已不容置疑，雖然最近在藥物治療上之進步已成功地減緩AIDS之進行，但是仍需要發現一種較安全，更有效，較便宜之方式以控制該病、、毒0 已報告CCR5基因在抵抗HIV感染中居要角。HIV感染開始於病毒附著於標靶細胞膜，經由該病毒與細胞受體CD4 及二級趨化因子共受體分子相互作用，並由感染細胞複製及經由血液及其他組織体播而進行。有各種趨化因子受體，但是趨向巨噬細胞之HIV (相信該HIV爲主要病原株，在感染之早期於活體内複製）進入細胞所需之主要趨化因子受體爲CCR5。因此，干擾病毒受體CCR5及HIV間之相互作用可阻斷HIV進入細胞。本發明係關於使用CCR5拮抗劑之小分子之連合聚乙二醇化干擾素-從以治療具有HIV-1-感染之病人。 A-M· Vandamme et al.，Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998)揭示目前人類HIV-1感染之臨床治療，包括至少三種藥物組合或所謂之高活性抗逆轉綠病毒治療 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 一----- I ^-------------ϊ ----- I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明說明（2) (’’HAART”）； HAART涉及核甞逆轉錄酶抑制劑（"NRTI”），非核甞逆轉綠酶抑制劑（"NNRTI”），及HIV蛋白酶抑制劑 (ΠΡΓ)之各種組合。在順應首次使用（naive)藥物之病人， HAART在減少死亡及HIV-1進行至AIDS有效。然而，這些多藥物治療並未消除HiV-1，長期治療通常造成多藥物抗性。提供較佳HIV-1治療之新藥物治療之發展仍然且有優先性。發明之摘要本發明係關於棱用一種聚乙二醇化干擾素w及一種CCR5 拮抗劑以製備一種藥物用於治療HIV-1感染病人之用途。本發明亦提供使用一種聚乙二醇化干擾素w及一種CCR5 拮抗劑以製備一種藥物用於治療HIV-1感染病人之用途，其中CCR5拮抗劑係以下列結構式I或11或ΠΙ或I V表示

或爲式I或II或III或IV之醫藥可接受鹽，其中CCR5拮抗劑化合物以下列結構式I表示： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） •IΓI i 11 ^---11 11---1--^-----«111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 五、發明說明（3 R 14

X爲-C(R13)r，-C(R13)(R19)-，-C(0)-，-〇-，-NH-，-N((CrC6)烷基)，〇R3 CH2-(CrC5)烷基-R3 N〇R4 9_(CrC6).，坑基只卜(〇1-〇6)'坑基丄—A— —C— - CR13、- CR1 o-cphcvCs)烷基（p-qoVQ-O^-Cs)烷泰 cp-c(〇)-NH-(ci_c6)烷基 CFT一 -0R13— ，-CR13— ，-0R13 〇-c(〇)-N((crc6)烷基)2 pR5-c(〇HCrC6)烷基一 CR13- 一 CR13— NR5-C(0)-0-(CrC6)^i NR5.C(0)-NH-(CrC6)^& 一 CR13— 一 CR13— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 rj!R5-C(〇)-N-((CrC6).烷基)2 (p(〇)-(CrC6)烷基 -CR13— —或，一； R爲R6-苯基，R6-吡啶基，R、硫苯基，或莕基； R1爲氫，C「C6烷基，或C2-C6晞基； R2爲R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R、取代之6員雜芳基； R7，R8，R9_取代之6員雜芳基N -氧化物；R10，Rn_取代之 5員雜芳基；莕基；苐基； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（4 )

R I C I R 17 12 >17 18 一C—雜芳基或ή18 二苯基甲基 R3爲R6-苯基，R6-雜芳基，或R6-莕基； R4 -爲氫，Cr-CU烷基，氟-烷基，環丙基甲基， -CH2CH2OH，-CH2CH2-0-(CrC6)烷基，-CH2C(0)-0-(CrC6)烷基，-ch2c(o)nh2, -CH2C(0)-NH(CVC6)烷基或-ch2c(o)-n((cvc6)烷基）2 ; R5及R11獨立選自氫及（CVC6)-烷基； R6爲1至3個取衩基獨立選自氫，鹵素，CVC6烷基，CVC6 烷氧基，-CF3，CF30-，CH3C(0)-，-CN，CH3S02-，CF3S02-， R14-苯基，R14-苯甲基，CH3C(=NOCH3)-，CH3C(=NOCH2CH3)-， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^S〇2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，賺NH2，-NHCOCF3，-NHCONHCCrQ烷基)， -NHCCHCVC6烷基），-NHSOJCVC^烷基），5-員雜芳基及〇 Αχ 一Vj ，其中 X 爲-ο-，-nh-或-n(ch3)-; R7及R8獨立選自（CVC6)烷基，_ 素，-NR2()R21，_0H，-CF3， -OCH3，-O-醯基及-OCF3 ; R9爲 R7，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，_CHF2，-CHO， -CH=NOR20，/比淀基，外匕咬基N-氧化物，口密淀基，p比口井基， -N(R20)CONR21R22，-NHCONH(氣-(CrC6)烷基），-NHCONH((V C10)-環烷基（CVC J 烷基，-NHCO(CrC6)烷基，-NHCOCF3， -NHS02N((CVC6)烷基)2，-NHS02(CVC6)烷基，-N(S02CF3)2， -NHCOJCrCd 烷基，C3-C1G環烷基，-SR23，-SOR23，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1289454 A7 B7 五、發明說明（5) -S02R23，基），-〇S02(CVC6)烷基，-0S02CF3， ^ -CONR20R21 ^ -CON(CH2CH2-〇.CH3)2 ^ -OCONH(C「C6)烷基，-C02R2°，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R1。爲（CVC6)烷基，->^2或1112-苯基； R12爲1至3個取代基獨立選自氫，（CVC6)烷基，-CF3， -C02R2。，-CN，（CrC6)烷氧基，及 _ 素； R13，R14，R15及R16獨立選自氫及（CrC6)烷基； R17及R18獨立選自氫及CrC6烷基，或R17及R18—起爲C2-C5 次燒基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R19爲R6-苯基，R6-雜芳基，R6-莕基，C3-C1G環烷基， (C3-C1G)環烷基（CrC6)烷基，或（CVC6)烷氧基（cvc6)烷基； R20，R21及R22獨立選自Η及CrC6烷基；及 R23爲CVC6烷基或苯基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其醫藥可接受鹽，其中 (1) X%-C(R13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(0)-，-0，-NH-，-N(CrC6)烷基)-， OR3 ?Η2-((ν(：5)·烷基-R3 N〇R4 pCrCs)燒基 CH-(CrC6)烷基 -cd- ，一, -CR13- ，I ，

Cj)-C(〇)-(CrC6)烷基〇-C(〇)-〇-(CrC6)烷基 Cp-C(〇)-NH-(CrC6)烷基 -CR13- ,-CR13- ，-CR13- ， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（6 9-C(〇)-N((CrC6)烷基)2 fjJR5-C(〇HCrC6)烷基一 CR13- 一 CR13 - NR5-C(0)-0-(CrC6) NR5-C(0)-NH-(CrC6) ^& 一 CR13— -CR13- NR5-C(〇)-N-((CrC6)烷基)2 C(〇HCrC6)悅基

-CR 或一 N一

Ra爲R6a-苯基，R6a-吡啶基，R6a_硫苯基，或R6_萘基； R1爲氫’ 祝基或C2-C6晞基；R2爲R7，R8，R9-苯基·，R7，R8，r、取代之6員雜芳基； R7，R8，R9-取代之6員雜芳基N-氧化物；R1G，R11-取代之 5員雜芳基；莕基；第基； 12 —C" R18 R17 一 C一雜芳基 \18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ d 1 二苯基甲基 n 或1^ ’ R3爲R1G-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，或嘍唑基； R4 -爲氫，CVCj烷基，氟-C「C6烷基，環丙基甲基， -CH2CH2OH，-CH2CH2-0-(CVC6)燒基，-CH2C(0)-0-(CVC6)燒基，-ch2c(o)nh2, -CH2C(0)-NH(C「C6)烷基或-CH2C(0)-N((CrC6)烷基）2 ; R5及R11獨立選自氫及（CVC6)烷基；尺“爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-CF3，CF30- ’, 、又 -CN，-CF3S02-，R12-苯基，_NHCOCF3，5-員雜芳基，及一 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ϋ H ϋ ϋ H ϋ n n ϋ I · ϋ n ϋ n n I i 一-φν n I I si ί ϋ ίβ r (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 五、發明說明（7) 其中 X 爲-0-，-NH-或-N(CH3)-; R6獨立選自 R6a&CH3S02-; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R7及R8獨立選自（C「C6)烷基，鹵素，-NR20R21，-〇H，_CF3 ’ ~0CH3，-0-酿基及-〇CF3 ; R9爲 R7，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO， -CH=NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基， -N(R20)CONR21R22，-NHCONH(氣-(CVQ)烷基），-NHCONH(C3-cl0)_環烷基（CrC6)烷基，-NHCCKCVCd烷基，-nhcocf3， -NHSC^NGCVQ)烷基）2 hNHSOKCVQ)烷基，-N(S02CF3)2， -NHCO^CrCe)烷基，C3-C1G 環烷基，-SR23，-SOR23， -S02R23，-S02NH(CrC6烷基），-0S02(CVC6)烷基，-0S02CF3， ^ -CONR20R21 . -C0N(CH2CH2-0-CH3)2 ^ -OCONH(CrC6)烷基，-C02R20，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R10爲（CVQ)烷基，-NH2，或R12-苯基； R12,爲1至3個取代基獨立選自氫，（CrC6)烷基，-CF3， -C02R2。，-CN，（CVC6)烷氧基，及 _ 素； R13，R14，R15及R16獨立選自氫及（（VQ)烷基； R17及R18獨立選自氫及CrC6烷基，或R”&Ri8一起爲c _c 次烷基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R19爲R6-苯基，R6-雜芳基，R6-莕基，C3-Ci。環烷基， (C3-C1())環基（CrC6)淀基，或（c!-c6)垸氧基（crc6)燒基； R20，R21及R22獨立選自Η及CrC6烷基；及烷基或苯基；或 (2): -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7_____ 五、發明說明（8 ) 乂3爲-(：(1113)(1119)-，-C(0)-，-Ο-，-NH-，-N(CVC6)烷基)-， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OR3 CHr(CrC5)燒基-R3 W〇R4a ?-C(〇)-(crc6)说基 ~cr13-,-cr13- ，-C-，-cr13- ，〇-C(〇)-(CrC6)烷基（p-C(〇)-NH-(CrC6)烷基 -CR13- ，-CR13- ，〇-C(〇)-N((CrC6)燒基)2 ^JR5-C(〇)-(Ci-C6)烷基 - 0r13- ，-CR13' ， NR5-C(〇)-〇-(CrC6)烷基 yR5-c(〇)-NH-(ci-C6)烷基 ~CR13— ，一 CR13 — ， pR5-C(〇)-N-((CrC6)烷基)2 C(〇HCrC6> « - 0R13— 或-N- ; R%R6b-苯基，R6b-吡啶基，或R6b-硫苯基； R4a-爲氟-CVC6烷基，環丙基甲基，-ch2ch2oh，-ch2ch2-〇-(C「C6)烷基，-CH2C(0)-CKCrC6)烷基，-ch2c(o)nh2, 烷基或-CH2C(0)-N((CrC6)烷基）2 ; 尺⑼爲CH3S02-;及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ri，R2，R3，R5，R14，R15，R16 及 R19如 π (1)中定義； V及其中（：015拮抗劑化合物么工11結篇^111^: <|ΊΤ·ΜΙ y ________ R3 F?4 c

-11_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐)

III 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 R爲R8-苯基，R8-吡啶基，R8_硫苯基，或r8_莕基； R1爲氫或CVC6烷基； R2爲R9 ’ R1G ’ R11 -苯基；r9 , r 1。，r 11 ·取代之6員雜芳基；R9，R10，R11-取代之6員雜芳基>^-氧化物；Ri2，Rl3 取代之5員雜芳基；莕基；第基； R15 r14 R15 一卜雜芳基二苯基甲基 R 或Μ6 ； R3爲氫，或CVC〗烷基，（CV-C6)烷氧基（Crc6)烷基，c3_c 環燒基，C3-C1G環烷基（CVC6)烷基，R8-苯基，R8-苯基（c「cQ) 烷基，R8-莕基，R8-莕基（C^Ce)烷基，R8-雜芳基，或R8/ 雜芳基（cvc6)燒基； R4，R5，R7灰R13獨立選自氫及（Cl-C6)烷基； R6爲氫，（VC6烷基，或C2-C6烯基； R8爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，Cl_c6烷基，c Γ 1 烷氧基，-CF3，CF30-，CH3C(0)-，-CN，ch3so2-，cf3so2-， R14-苯基，R14-苯甲基，CH3C(=NOCH3)，CH3C(=NOCH2CH3)， <°χι / · cr*^、s〇2，-nh2，-nhcocf3，-nhconh(cvc6：^；&), -NHCO(CVC6烷基），-NHSOJCVC^烷基），5 -員雜芳基，及 —Nl；，其中 X 爲-〇-，-nh-或-n(ch3)-; R9及R10獨立選自（crc6)烷基，鹵素，-NR17R18，-OH，-CF3， -OCH3，-ο-醯基，-〇cf3，及-Si(CH3)3 ; -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 1..—··—卜———訂—— rtt先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289454 A7 ________B7______ 五、發明說明（10 ) R11 爲 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO， -CH=NOR17，p比淀基，p比淀基N-氧化物，口密淀基，叶匕p井基， -N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氣-(CVC6)烷基），-NHCONH(Cr C〇-環烷基（Ci-CJ 烷基，-NHCCKCVCd 烷基，-nhcocf3，-NHS02N((CrC6)烷基)2，-NHSOJCVCd 烷基，-N(S02CF3)2，-NHC02(CVC6)烷基，(：3-〇10環烷基，-SR20，-SOR20，-S02R20， -SC^NI^CVQ 烷基），-OSOdCVCd 烷基，-oso2cf3，羥基 (CrCJ 烷基，-CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2， -OCONHCCVD 院、基，-C02R17，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2 ; R12爲（CVC6)烷基，-NH2，或R14-苯基；· R14爲1至3個取代基獨立選自氫，（CVC6)烷基，， -C02R17，-CN，（CVC6)烷氧基，及 _ 素； R15及R16獨立選自氫及CrC6烷基，或R15及R16—起爲C2_c 次烷基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自Η及Cr-C6烷基；及 R2。爲CVC6烷基或苯基； ^及其中1生免物-以工列差

IV 或其醫藥可接受鹽，其中 (l)Ra爲R8a-苯基，RSb-吡啶基，RSb-硫苯基 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） I.—^-----· I l·——--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 __ _ B7 五、發明說明（11) R1爲氫或CVC6烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2爲R9，RI。’ RH-苹基；R9，Rl。，R11•取代之6員雜芳基；R9，RlQ，Rn_取代之6員雜芳基1^氧化物；r12，ri3_ 取代之5員雜芳基；莕基；第基； R15 R14 R15 一雜芳基二苯基甲基，R16 我 R16 R3爲氫，或CVG烷基，（CVCd烷氧基（crC6)烷基，c3-C10 環燒基’ C3-C〗。環燒基（CVC6)：^基，R8-苯基，苯基烷基，R8-萘基，R8-莕基（C^CJ烷基，R8-雜芳基，或R8_ 雜芳基（CVC6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自氫及（Ci_C6)烷基； R6爲氫，cvcy充基，或C2-C6埽基； R8爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，Cl_c6烷基，Cl-C6 烷氧基，-CF3，CF30-，CH3C(0)-，-CN，CH3S02-，CF3S02-， R14-苯基，R14-苯甲基，CH3C(=NOCH3)，CH3C(=NOCH2CH3)， cr^^sof ，-NH2，-NHCOCF3，-NHCONEKC^-Cs燒基)， -NHCO(CrC6烷基），-NHSOJCVQ烷基），5-員雜芳基，及· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇一人一N\_yX ，其中 X 爲-〇-，-NH-或-N(CH3)-; R8a爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-CF3，CF30-，〇 -CN，CF3S02-，R14-苯基，-NHC0CF3，5-員雜芳基，及一ΝΑχ -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) ，其中X如上述定義； 11813爲1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-CF3，CF30-， CH3C(0)-，-CN，CF3S02-，R14-苯甲基，CH3C(=NOCH3)， CH3C(=NOCH2CH3)，〈〇XXs〇f，-NHCOCF3，5-員雜

-N叉X 芳基，及 V_y ，其中X如上述定義； R9及R10獨立選自（CrCJ烷基，鹵素，-NR17R18，-OH，-CF3， -OCH3，-Ο-醯基，、-〇CF3，及-Si(CH3)3 ; R11 爲 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO， -CH=NOR17，口比淀基，p比淀基N-氧化物，口密淀基，p比口井基， -N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CVC6)烷基），-NHCONH(C3-CJ-環烷基（CVCJ烷基），-NHCCKCi-CJ烷基，-nhcocf3， -NHSC^NGCVQ)烷基）2，-NHSOJCVQ)烷基，-N(S02CF3)2， -NHC02(CrC6)烷基，C3-C1G環烷基，-SR2G，-SOR2。，-S02R20， -S02NH(CVC6 烷基），-OSOJCVCd 烷基，-oso2cf3，羥基 (C^-Cd 烷基，-CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2， -OCONH(C「C6)烷基，-C02R17，-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2 ; R12爲（CVC6)烷基，-NH2，或R14-苯基； R14爲1至3個取代基獨立選自氫，（CVC6)烷基，-Cp3， -C02R17，-CN，（CrC6)烷氧基，及 i 素； R15及R16獨立選自氫及CrC6烷基，或R15及R16—起爲c2-C5 次烷基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自HKCrQ烷基；及 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —r—ril·----MW-------JTi---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454

五、發明說明（13) R20爲C「C6燒基或苯基；或 (2)Ra爲R8-苯基，R8-吡啶基，或r8_硫苯基

15 /=>^R 14

R 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I /=>-» 一C ’ R2爲苐基，二苯基甲基， R- •或 R1 ， R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R1。，Rn，Rl2，Rl3， Rl4 ’ Rl5 ’ Rl6 ’ R17，R18，R19及R20如 IV(1)中定義。式1化合物較佳爲其中R爲R、苯基，特別是其中R、爲單一取代基，特別是其中R6取代基在4位。式I化合物亦佳爲其中R13，R14，Ri5&Rl6各爲氫或甲基，特別是氫。式j化合物亦佳爲其中 X 爲 _CH〇R3，-C(Rl3)(Rl9)-或-C(=N〇R4)-; R3之較佳定義爲吡啶基，特別是2 -吡啶基，r4之較佳定爲 (CrC6)烷基，特別是甲基，乙基，或異丙基，Rl3之較佳定義爲氫，R19之較佳定義爲r、苯基。式I化合物中…較佳爲（CrC6)烷基，特別是甲基。合物中，R2較佳爲R7，R8，苯基，R7，R8， R9-吡啶基或其N-氧化物，或R7，R8，R9-嘧啶基。當R2爲峨啶基時，較佳爲3 _或4 _吡啶基，當爲嘧啶基時，較佳爲5 -嘧淀基。R7及R8取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連· 接環與分子之其他部份之碳，R9取代基可接於任何其餘未經取代之碳環成員，例如下列結構所示：飞7雜芳基 'Μ·· ΜΜν ΜΜ ΜΗΜ I aw ΑΜΜ · 1W MM MM <·Μ >· · > I MB· I Μ·· 言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

R8 ^7 R9 ,

Re r9 aRe J Rg 7vVR8

N 16- •— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（14) 較佳之R7及R8取代基爲（C^c：6)烷基，特別是甲基；_ 素，特別是氣；及-NH2。較佳之R9取代基爲氫。式11(1)化合物較佳爲其中…爲RK苯基，特別是其中爲單一取代基，特別是其中R0a取代基在4位。式H(l)化人物亦佳爲其中 Xa爲-CH0R3，-C(R13)(R19)_或 _c卜n〇r4)_ ;二 4較佳定義爲吡啶基，特別是2 _吡啶基，R4之較佳定義爲 (CrC6)烷基，特別是甲基，乙基，或異丙基，Rn之較佳足義氫，R19之較佳定義爲R、苯基。式11(1)化合物中…較佳爲（CVC：6)烷基，特別是甲基。式以丨）化合物中Rl4，R15 及R16較佳爲氫。式11(2)化合物較佳爲其中^爲rw苯基，特別是其中R0b 爲單一取代基，特別是其中R6b取代基在4位。式II(2)化合物亦佳爲其中 Xa爲-CHOR3，-C(Rn)(Rl9)_4 ; R3之較佳定義爲吡啶基，特別是2 -吡啶基，R4a之較佳定義爲環丙基甲基及三敦乙基，RU之較佳定義氫，Rl 9之較佳定義爲R6-苯基。式11(2)化合物中R1較佳爲（crc6)垸基，特別是甲基。式11(2)化合物中R14，R15及RW較佳爲氫。在式11(1)及（2)化合物中，R2較佳爲r7，r8，r9_苯基， R7，R8，R9-吡啶基或其N -氧化物，或R7，r8，r9-喊咬基。當R2爲ρ比淀基時’較佳爲3 -或4 - p比淀基，當爲tr密咬基時，較佳爲5-嘧啶基。R7及R8取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連接環與分子之其他部份之碳，R9取代基可接於任何其餘未經取代之碳環成員，如上式I化合物所示。式I j 化合物之較佳R7及R8取代基爲（C「C6)烷基，特別是f基； -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------ - - ---丨 *------丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 五、發明說明（15) 鹵素’特別是氯；及-NH2。較佳之R9取代基爲氫。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式III化合物較佳爲其中R爲R、苯基或萘基，特別是其中R8爲單一取代基，特別是其中R8取代基在4位。對於 R8-苯基，較佳之R8取代基爲_CF3，-〇C]p3，CH3S〇2_， CH3CO_ ’ CH3C(=NOCH3)-，Br及I。對於118-莫基，R8較佳爲C「C6烷氧基。式III化合物亦佳爲其中R3爲氫，（C^C6) 文元基，R8-冬基，R8-苯甲基，或R8· ?比淀基；R3之更佳定我爲甲基，乙基，苯基，苯甲基，及？比淀基。y較佳爲氫。對於式III化合物，R6較佳爲氫或甲基，幹別是甲基。 R4較佳爲甲基；R5及R7較佳各爲氫。在式III化合物中，R2較佳爲R9，Rio，R11·苯基，r9， R10，R11-吡啶基或其N-氧化物，或R9，R10，RU-哺淀基。當R2爲P比淀基時’較佳爲3 -或4 - P比症基，當爲u密淀基時，較佳爲5-嘧啶基。R9及Rio取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連接環與分子之其他部份之碳，R"取代基可接於任何其餘未經取代之碳環成員，例如下列結構所示：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳之R9及R1G取代基之（C^CJ烷基，特別是甲基；自素，特別是氣或溴；-0H及-NH2。當R2爲苯基時，Rii較佳爲氫或-0H ;當R2爲吡啶基時，R11較佳爲氫；當汉2爲p密淀基時，R11較佳爲氫；甲基或苯基。特佳之R2基之實例如 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（16 ) 下：

MeV^VMe xir0H ΜΘχΐτ

ΝΗ2 Me^A^Me c\, q

Cl

Me

Me N- 〇

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Br

N

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Br Me

Me Me Cl

Cl Br，

Me^Me Me^ Me N， K， NYN ΝγΝ

N^.N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I V之較佳化合物爲（i)中所定義者。式IV(1)化合物更佳爲其中…爲汉^苯基或萘基，其中 R81 _CF3，CF30-，或 _ 素，(^^烷氧基。R8a或…取代基較佳爲單一取代基；特佳爲RSa*R8取代基在4位。式 ιν(ι)化合物亦佳爲其中R3爲氫，（CVC6)烷基，r8_苯基， R8-苯甲基，或R8-吡啶基；R3之更佳定義爲甲基，乙基，苯基，苯甲基，及吡啶基。…較佳爲氫。對於式1¥(丨）化合物，Μ較佳爲甲基，特別是甲基。R4較佳爲曱基；R5及R? 較佳各爲氫。在式IV(1)中，R2較佳如式m中定義，即r9，Rl〇，RH-苯基’ R9，R1。，Rll-外匕咬基或其N _氧4匕物，或r9，Rl〇，Rll· 嘧啶基，其中R9，R1G，Rn_取代基如上述式ΙΠ之較佳化合 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 五、發明說明（17 ) 物中定義。本發明亦提供使用一種聚乙二醇化干擾素-戌’ / CCR5拮抗劑，三氮唑核# (ribavirin)及HAART以製儀’種藥物用於治療HIV-Ί及HCV共感染病人之用途。該治療& 含施用治療有效量之聚乙二醇化干擾素-α連合治療量之三氮唑核甞及治療有效量之HAART及治療有效之下列結構式I或II或III或IV所表之CCR5拮抗劑·· 種

F

經濟部智慧財產局員工消f.合作社印製或式I或11或III或IV之化合物之醫藥可接受鹽足以降低 HIV-1-RNA及HCV-RNA之血漿量；其中X，R，及R1至R16如式I中定義；及其中X，Ra，及R1至R16如式Π⑴及11(2)中定義；及其中R，及R1至R17如式III中定義；及其中Ra，及R1至R17如式I V中定義。本發明亦提供使用聚乙二醇化干擾素，HAART及一種CCR5拮抗劑以製備一種藥物用於治療感染Ηΐν-1之小兒 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11.—丨丨^-------------訂---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 五、發明說明（ 18 科病人之用途。該治療包含施用治療有效量之聚乙二醇化干擾素-π連合治療有效量之HAART及治療有效之下列結構式I或II或II1或IV所表之CCR5拮抗劑： Ρ

R2

IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或式I或II或III或IV之化合物之醫藥可接受鹽；足以降低 HIV-1-RNA之血漿量；其中X，R，及R1至R16如式I中定義；及其中Xa，Ra，及R1至R16如式中定義；及其中R，及R1至R17如式III中定義；及其中Ra，及R1至R17如式IV中定義。登明之詳細説明_ 本文中所用之下列術語係如下列定義使用，除非另外説明0 烷基（包括烷氧基，烷基胺基，及二烷基胺基之烷基部份）参直及分支碳鏈含有1至6個碳原子。烯基表K6碳鏈具有一或二個未飽和鍵，但該二個未飽

X 297公釐） ,----l· —-訂--------- 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 和鍵不相鄰。、、二取代之苯基意爲苯基可在苯環之任何可能位置經取代。、酿基意爲羧酸之一基，具有式烷基-C(0)-，芳基_c(0)_，芳烷基·ε(〇ν，（CrC7)環烷基-c(o)-，（C3-C7)環烷基-(Cl-C6) 燒基-C(0)-，及雜芳基_c(〇)_，其中烷基及雜芳基如本文中定義；芳基爲R1苯基或莕基；芳烷基或芳基_(CVC6) 貌基，其中芳基如上述定義。雜芳基表5或6個原子之環狀芳族基或i i至丨2個原子之雙環基具有1或2個雜原子獨立選自〇，S*N，該雜原子 2斷一個碳環結構及具有充分數目之非定域pi電子以提供芳族特徵，但是該環不含相鄰之氧及/或硫原子。對於6員雜芳環，碳原子可經R7，RStR9基取代。氮原子可形成一種N-氧化物。包括所有區域異構物，例如2_吡啶基，3_ 吡哫基，及4 -吡淀基。典型6員雜芳基爲吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基，及其N•氧化物。對於5員雜芳基環，碳原子可經RM或RU基取代。典型5員雜芳基呋喃基，嘧吩基，吡啶基，嘍唑基，異嘍唑基，咪唑基，吡唑基，及異噚唑基。具有一個雜原子之5員環可於2或3位連接；. 具有二個雜原子之5員環較佳於4位連接。雙環基典型爲上述雜芳基衍生之苯幷稠合環系統，例如喹啉基，酞畊基，喹唑啉基，苯幷呋喃基，苯幷P塞吩基，及啕哚基。 R之6員雜芳環之較佳取代點如上述。當R2爲一個5員雜芳基時，R1G及R11取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連接 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*—^-------------訂---------*^11^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1289454 ____B7_ 五、發明說明（20 ) 環與分子之其他部份之碳，R11較佳爲烷基；然而，若一個雜原子相鄭於連接環與分子之其他部份之碳（如在2 -吡咯基中），R1G較佳接於一個碳環成員，相鄰於連接環與分子之其他部份之碳。鹵素表氟，氯，溴，及破。氟（CrC6)烷基表一個直或分支烷基鏈經1至5個氟原子取代，氟原子可接於相同或不同碳原子，例如-CH2F，-CHF2， -CF3，F3CCH2-及-CF2CF3 〇本發明治療具有HIV-1感染之病人之方法包含施用治療有效量之聚乙二醇化干擾素及治療有效量之一種結構式I或II或III或IV所表之CCR5拮抗劑化合物組合治療，或連合治療有效量之三氮唑核芸（ribavirin)，間白素IL-2 (，，IL-2，，），間白素 IL-12 (’’IL-12，，），及五唑希（pentafuside)之至少一種，單獨或組合一種抗-HIV-1治療，特別是HAART，根據良好臨床實施以使HIV-1-RNA之血漿量達最少。參見 ί列噙口 A-Μ. Vandamme et al·，Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:1 87-203 (1998)及’’Drugs for HIV Infection” in The Medical Letter Vol. 39 (Issue 1015) December 5，1997，pg· 111-116 o 在本發明之一較佳方面，一種聚乙二醇化干擾素- a及一. 種式I至I V之CCR5拮抗劑組合，連合三氮唑核：y： (ribavirin) 及HAART，施用於、HIV-1感染或HIV-1及HCV共感染之病人。本發明之一特別方面爲聚乙二醇化干擾素-從，式I至 IV之CCR5拮抗劑，及HAART之成份在HIV-1治療中各具有不同作用機制。本發明之另一特別方面爲聚乙二醇化干 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 擾素及式I及IV之CCR5拮抗劑彼此或與HAART之成份不發生交叉抗性。施用治療有效量之一種聚乙二醇干擾素 -α，三氮唑核铝（ribavirin)，及一種結構式I或11或III或 I V之CCR5拮抗劑化合物及HAART組合物之開始可發生在施用治療有效量之一種聚乙二醇化干擾素及一種結構式I或II或III或IV所表之本發明CCR5拮抗劑化合物組合物之前，之後，或同時。在本發明之一具體實施例中，治療具有HIV-1感染病人之方法包含二個治療期間。在第一治療期間，施用治療有效量之聚乙二醇化干擾素· α及一種結構式I或II或III或IV所表之CCR5拮抗劑化合物組合物，、足以降低HIV-1-RNA血漿量，較佳較最初HIV-1-RNA血漿量低1 0倍，更佳至少1 0之二次方，即至少102。在第二治療期間，此方法包括繼續施用治療有效量之聚乙二醇化干擾素與一種結構式I或II或III或IV所表之CCR5拮抗劑化合物之組合物及治療有效量之H A ART，根據良好臨床實施以使HIV-1 -RNA之血漿量達最少。A-M. Vandamme et al·， Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998)揭示目前HIV-1感染之臨床治療，包括何時開始多藥物治療及何種藥物組合。三種藥物治療可包括二種NRTIs及一種P I，但是在選擇精確HAART用於病人中有許多問題必須考慮。參見例如上述A-M. Vandamme et al.，中表1&2及圖2。本文中所用之術語” CCR5拮抗劑化合物”及’’CCR5拮抗劑π 意爲任何可干擾病毒受體CCR5及HI V-1間之相互作用以阻斷HI V-1進入細胞之化合物。分析，例如CCR5膜結合分 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---麵！ I J-----· -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（22) 析，HIV-1進入，及HIV-1進入複製分析，特別提供於下文中以鑑定一種用作CCR5拮抗劑之化合物及測定其CCR5 拮抗劑活性。本文中所用之術語”具有HIV-1感染之病人”意爲任何病人，包括具有HIV-1感染之小兒科病，及包括具有HIV-1 感染之未經治療之病人及已經治療之病人，以及具有HIV-1及肝炎C病毒（"HCV”）共感染之未經治療之病人及已經治療之病人。本文中所用之術語”小兒科病人”意爲年齡小於1 7歲之病人，一般包括出生至16歲之病人。本文中所用之術語π未經治療之病人”意爲具有HIV-1感染或具有HIV-1及HCV共感染，未以任何抗逆轉錄病毒藥物，例如NRTI，NNRTI，PI，或任何干擾素，包括，但不限於，干擾素-α，或聚乙二醇化干擾素-沈，治療.之病人。本文中所用之術語”已經治療人病人”意爲具有HIV-1感染或具有HIV-1及HCV共感染，已進行一些形式之抗HIV 治療，包括，但不限於，HAART，或一些形式之抗HCV治療，包括，但不限於，干擾素，聚乙二醇化干擾素-α，或三氮σ坐核嘗，治療之病人。本文中所用之術語’，具有肝炎C感染之病人意爲任何病人，包括具有肝炎C之小兒科病人，及包括具有肝炎C感染之未經治療之病人及具有肝炎C感染之已經治療之病人，以及具有慢性肝炎C感染之小兒科未經治療及已經治療之病人。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—:—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23) 开化些具有肝炎C之病人包括感染多個HCV基因型（包括1 型）之病人及感染例如HCV基因型2，3，4，5及/或6及其他可能之HCV基因型之病人。立本a中所用乏術語”具有肝炎c感染之未經治療之病人” 意爲具有肝炎C，未經三氮唑核茹或任何干擾素，包括，但不限於干擾素1，或聚乙二醇化干擾素1，治療之病人0 立本文中所用之術語，，具有肝炎c感染之已經治療之病人，，意爲具有肝炎C，已經三氮唑核甞或任何干擾.素，包括，但不限於干擾素1，或聚乙二醇化干擾素1，治療之病人，包括復發者及無反應者。本文中所用之術語，，復發者”意爲具有肝炎C之已經治療之病人在最初對於先前以干擾素單獨或與三氮唑核苷組合反應後復發者。本文中所用之術語"無反應者"意爲具有肝炎C之已經治療之病人對於以任何干擾素單獨或與三氮唑核苷組合之先前治療無反應者。當所施用之聚乙二醇化干擾素〜爲聚乙二醇化干擾素從 -2b時，在根據本發明治療期間，包括第一及•第二治療期間，所施用之治療有效量之聚乙二醇化干擾素“ 之範圍爲約0·1至9.0微克/公斤之聚乙二醇化干擾素q _2b，每星期施用，以單劑或分劑，較佳每星期一次（QW)或每星期二次（BIW) ’較佳範圍爲約〇」至約9 〇微克/公斤之聚乙二醇化干擾素以-2b，每星期施用一次（qW)，或約〇〇5至約 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . t---------- β. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1289454 A7 B7 五、發明說明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.5微克/公斤之聚乙二醇化干擾素q _2b，每星期施用二次 (BIW) ’或約〇·5至約3.0微克/公斤之聚乙二醇化干擾素“· 2b，每星期施用，較佳範圍爲約〇·5至約3 〇微克/公斤之聚乙二醇化干擾素沈，2b，每星期施用一次（QW)，或約〇 25至約1·5微克/公斤之聚乙二醇化干擾素“_2b，每星期施用二 /人，或約〇·75至約1·5微克/公斤之聚乙二醇化干擾素從_ 2b，每星期施用，最佳範圍爲〇·75至約15微克/公斤之聚乙二醇化干擾素α _2b，每星期施用一次，或約0.375至約〇·75微克/公斤之聚乙二醇化干擾素q _2b，每·星期施用二次。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當施用於小兒科病人之聚乙二醇化干擾素爲聚乙二醇化干擾素a - 2b時，在根據本發明治療期間，包括第一及第二治療期間，所施用之治療有效量之聚乙二醇化干擾素a -2b之範圍爲約〇· 1至9·〇微克/公斤之聚乙二醇化干擾素a -2b，每星期施用，以單劑或分劑，較佳每星期一次 (QW)或每星期二次（BIW)，較佳爲約〇」至約9 〇微克/公斤之聚乙二醇化干擾素α _2b，每星期施用一次(qW)，或約〇·〇5至約4.5微克/公斤之聚乙二醇化干擾素以_2b，每星期施用，以單劑或分劑，較佳每星期一次（Qw)或每星期二次（BIW)，更佳爲約〇·05至約4·5微克/公斤之聚乙二醇化干擾素從-2b，每星期一次，或較佳約〇·75至約3 〇微克/公斤之聚乙二醇化干擾素a-2b，以單劑或分劑施用，較佳每星期一次（QW)或每星期二次（BIW)，更佳約〇乃至約3 〇微克/公斤之聚乙二醇化干擾素a_2b，每星期施用一次，或 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 約0.375至約1.5微克/公斤之聚乙二醇化干擾素λ _2b，每星期施用二次，最佳約2.25至约2.6微克/公斤之聚乙二醇化干擾素從-2b ’每星期施用一次，或約M至約13微克/ 公斤之聚乙二醇化干擾素泛-2b，每星期施用一次，或約 1·1至约1.3微克/公斤之聚乙二醇化干擾素“ jb，每星期施用二次（BIW) ° 當所施用之聚乙一醇化干擾素爲聚乙二醇化干擾素 a -2a時，在根據本發明治療期間，包括第一及第二治療期間，所施用之治療有效量之聚乙二醇化干擾素泛-2&之範圍爲約5 0微克至約500微克/星期，較佳约15〇微克至約 250微克/星期，或較佳約180微克至約250微克/星期，或較佳約150微克至約180微克/星期，或最佳約180微克/星期，或者有效量之範圍爲約5 0微克至約500微克，每星期一次（nQWn)，較佳約150微克至約250微克QW，或較佳約 180微克至約250微克QW，或較佳約150微克至約180微克 QW，或最佳約180微克QW，或者有效量之範圍爲約25微克至約250微克，每星期二次（”QWn)，較佳約.7 5微克至約 125微克BIW，或較佳約75微克至約90微克BIW，或最佳約90微克BIW。當施用於小兒科病人之聚乙二醇化干擾素- π爲聚乙二醇化干擾素a - 2 a時，在根據本發明治療期間，包括第一及第二治療期間，所施用之治療有效量之聚乙二醇化干擾素以-2 a之範圍爲約5 0微克至約500微克，每星斯一次 ("QW”），較佳約300微克至約375微克QW，或者施用於小 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 1 — — — — — — —--in—---^--I ---I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454

五、發明說明（26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製兒科病人足聚乙二醇化干擾素α - 2a之治療有效量之範圍爲約50微克至約25〇微克，每星期二次，較佳約15〇微克至約190微克每星期一次。三氮唑核甞係與聚乙二醇化干擾素1施用於病人，亦 P在I乙一醇化干擾素施用之前，之後，或同時。聚乙二醇化干擾素.α較佳在病人接受三氮峻核菩之相同 =間，用。與聚乙二醇化干擾素1同時施用之三氮唑核棼之量爲約400至約1600毫克/天，較佳約6〇〇至約12〇〇毫克/天，或约800至約1200毫克/天，最佳約1〇〇〇至約12〇〇毫克/公斤/天。聚乙二醇化干擾素1亦較佳在小兒科病人接受三氮唑核甞之相同期間施用。與聚乙二醇化干擾素_ α同時施用於小兒科病人之三氮唑核茹之量爲約8至約i 5 毫克/公斤/天，較佳約8，12，或15毫克/公斤/天，以分劑。聚乙二醇化干擾素-α調配物在口服施用時無效，故聚乙二醇化干擾素-沈之較佳施用方法爲非經腸，較佳經皮下，IV，或ΙΜ，注射。三氮唑核苷可以膠囊，錠，或液體形式口服施用，連合聚乙二醇化干擾素_“非經腸施用。當然，一種藥物可以其他施用方式，若可行，如由鼻喷灑，經皮，以栓劑，以持續釋放劑型，及由肺吸入。祗要可輸送適當劑量而不破壞活性成份，任何施用形式均可行0 本文中所用之術語’’核嘗及核答酸逆轉綠酶抑制劑，， (NTRI s)思爲抑制HIV-1逆轉錄酶（催化病毒基因體Η〗ν_ 1 -29- --------^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（27) RNA轉化爲前病毒（proviral )HIV-1 DNA之酶）活性之核甞及核甞酸及其類似物。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製典型適合之NRTIs包括季多福定（zidovudine) (AZT)，可得自 Glaxo-Wellcome Inc·，Research Triangle，NC 27709之商標名稱 RETROVIR ;二丹諾心（didanosine) (ddl)，可得自 Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ 08543 之商標名稱 VIDEX ;查西它賓（zalcitabine) (ddC)，可得自 Roche Pharmaceuticals, Nutley，NJ 07110之商標名稱 HIVID ;史塔福定（stavudine) (d4T)，可得 Bristol-Myers Squibb Co·， Princeton, NJ 08543之商標名稱ZERIT ;蘭米福定 (lamivudine) (3TC)，可得自 Glaxo-Wellcome Research Triangle， NC27709之商標名稱 EPIVIR ;阿巴卡佛（abacavir) (1592U89) 揭示於 WO 96/30025，可得自 Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC 27709之商標名稱 ZIAGEN ;阿地福佛（adefovir) 地比福希（dipivoxil)[雙（POM)-PMEA]，可得自 Gilead Sciences，Foster City，CA 94404之商標名稱 PREVON ;羅布卡佛（lobucavir) (BMS-180194)，爲一種核甞逆轉綠酶抑制劑，揭示於 EP-0358154 及 EP-0736533，由 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543發展；BCH-10652，爲一種逆轉. 錄酶抑制劑（以BCH-10618及BCH-10619之消旋混合物形式），由 Biochem Pharma, Laval，Quebec H7V，4A7，Canada 發展；艾崔西它賓（emitricitabine) D-FTC]，爲 Emory University 許可之 Emory Univ 美國專利 5,814,639，由 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707發展；/5-L-FD4 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (亦稱爲-L-D4C及稱爲/? -L-2f，3’-二去氧基-5-氟-胞核嘗），由 Yale University 許可 Vion Pharmaceuticals，New Haven CT 0651 1; DAPD，嘌呤核替，（-)-卢-D-2,6-二胺基-嗜呤二氧戊環，揭示於EP 0656778，由Emory University及 University of Georgia許可 Triangle Pharmaceuticals，Durham， NC 27707 ;及羅丹諾心（lodenosine) (FddA)，9-(2,3-二去氧基-2 -氟-b-D -異赤蘚-五咬喃糖基）腺嗜吟，爲一種酸安定之嘌呤基逆轉錄酶抑制劑，由NIH發現，由U.S. Bioscience Inc.，West Conshohoken，PA. 19428發展0 本文中所用之術語”非核甞逆轉錄酶抑制劑"（”NNRTI"s) \ 意爲抑制HIV-1逆轉錄酶活性之非核甞。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製典型適合之非核甞逆轉錄酶抑制劑包括内佛拉平 (nevirapine) (BI-RG-587)，可得自 Boehringer Ingelheim， Roxane Laboratories，Columbus，OH 43216之製造商，商標名稱 VIRAMUNE ;德拉佛定（delaviradine) (BHAP，U-90152)，可得自 Pharmacia & Upjohn Co.，Bridgewater NJ 08807，商標名稱 RESCRIPTOR ;艾發佛元（efavirenz) (DMP-266)，爲一種苯并嘮畊-2-酮，揭示於WO 94/03440，可得自 DuPont Pharmaceutical Co.，Wilmington，DE 19880-. 0723，商標名稱SUSTIVA ; DuPont 961 及DuPont 083，亦由 DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723 發展；PNU-142721，一種咬喃p比淀-硫-口密淀，由Pharmacia and Upjohn，Bridgewater NJ 08807 發展；卡帕佛因 (capravirine)(以前爲 AG-15494Shionogi#S-1153);5-(3,5- -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29) 二氯苯基）-硫-4_異丙基-1-(4-吡啶基）甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酉旨，揭示於W0 96/10019，由Agouron Pharmaceuticals， Inc.，LaJolla CA 92037-1020在臨床上發展；MKC-442 1-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基曱基）-(2,4(1Η，3Η)-哮啶二酮），由 Mitsubishi Chemical Co.發現，由 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707 發展；及（+)-卡蘭# 來 (calanolide) A (NSC-675451)及B，薰草素衍生物，揭示於 NIH之美國專利 5,489,697，許可於 Med Chem Research，其與Vita-Invest共同發展（+)卡蘭諾來（calanolide) A，爲一種口服施用產物。本文中所用之術語”蛋白酶抑制劑n (nPIff)意爲HIV-1蛋白酶（病毒聚蛋白質前驅物（例如病毒GAG及GAG Pol·聚蛋白質）經蛋白質溶解裂解成傳染性HIV-1中所發現之各功能蛋白質所需之酶）之抑制劑。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結構，高分子量（7600道爾頓（daltons))，及實質肽特徵之化合物，例如CRIXIVAN (可得自Merck)，及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT (可得自Agouron)。典型適合之蛋白酶抑制劑包括沙奎那佛（saquinavir) (Ro-31-8959)，可得自 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110' 1199，硬凝膠膠囊，商標名稱INVIRASE，及軟凝膠膠囊，商標名稱FORTOUASE ;瑞托那佛（ritonavir) (ABT-538) ’ 可得自 Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064，商標名稱NORVIR ;印地那佛（indinavir) (MK-639)，可得自 Merck & Co·，Inc·，West Point, PA 19486-0004，商標名稱 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.—0.---------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（30) CRIXIVAN ;内福那佛(nelfnavir) (AG-1343)，可得自 Agouron Pharmaceuticals，Inc·，LaJolla CA 92037-1020，商標名稱 VIRACEPT ;安元那佛（amprenavir) (141W94)，商標名稱 AGENERASE，爲一種非肽蛋白酶抑制劑，由Vertex Pharmaceuticals，Inc·，Cambridge，ΜΑ 02139-4211 發展，可得自 Glaxo-Wellcome，Research Triangle，NC，在擴展通路計畫下，拉新那佛（lasinavir) (BMS-234475)，可得自 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543 (最初由 Novartis, Basel，Switzerland (CGP-61755)發現）；DMP-450，爲一種環狀脲，由 Dupont發現，由 Triangl Pharmaceuticals發展； BMS-2322632，PD 178390，由 Pake-Davis. Morris Plains，NJ 07050 發展；一種氮雜肽，由 Bristol-Myers Squibb， Princeton, NJ 08543 發展，爲第二代 HIV-1 PI ; ABT-378，由 Abbott，Abbott Park, IL 60064發展；及 AG-1549，爲一種口服活性咪唾胺基甲酸醋，由Shionogi (Shionogi #S-1153)發現，由 Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA 92037-1020發展；本文中所用之術語”抗-HIV-1治療，，意爲所發現之任何抗-HIV-1藥物可用於治療人類HIV-1感染，單獨，或作爲多藥· 組合治療（特別是稱爲HAART之三及四組合治療）之成份。典型適合之抗-HIV-1治療包括，但不限於，多藥組合治療，如⑴至少三種抗-HIV-1藥物係選自二種NRTIs，一種 PI，第二種PI，及一種NNRTI ; 4(ii)至少二種抗-HIV-1藥物係選自NNRTIs及Pis ;參見下表i，li及ill。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） —*—I------------訂—----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 五、發明說明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 典型適合之HAART-多藥組合治療包括：（“三組合治療，如二種NRTIs及一種PI ;或（b)二種Nrtis及一種 NNRTI ;及（c)四組合治療，如二種NRTIs，一種P I，及第二種P I，或一種NNRTI。在未經治療之病人中，較佳以三組合治療開始抗-HIV-1治療；較佳使用二種nrtIs及一種 PI，除非對於Pis不耐受。藥物順從爲必要。CD4+&HIV_ 1-RNA血浆量應每3-6個月檢測。若病毒量達到高原，第四種藥物，例如一種P I或一種NNRTI，可加入。參見下表a。

表A 抗-HIV-1多藥組合治療 A .三組合治療 1 .二種 NRTIs1 + — 種 PI2 2.二種 NRTIs1 + —種 NNRTI3 B .四組合治療4 二種 NRTIs+—種 PI +第二種 PI 或一種 NNRTI C .替代物5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二種 NTRI1 一種 NTRI5 + —種 PI2 二種 Pis6 土一種 NTRI7或NNRTI3 一種 PI2 + —種 NRTI7 + NNRTI3 表A之註解 1 ·下列之一：季多福定(zidovudine)+蘭米福定（lamivudine); 季多福定（zidovudine)+二丹諾心（didanosine);史塔福定（stavudine)+蘭米福定（lamivudine);史塔福定 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（32 ) (stavudine)+ 二丹語心（didanosine);季多福定 (zidovudine)+ 查西它賓（zalcitabine);亦參見表 I。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 印地那佛（indinavir)，内福那佛（nelHnavir)，瑞托那佛 (ritonavir)或沙奎那佛（saquinavir)軟凝膠膠囊。瑞托那佛(ritonavir)較不常使用，因爲有麻煩之不利影響。沙奎那佛（saquinavir)之舊調配物不常使用，因爲不良之生物可利用性及有限之功效，但是新穎沙奎那佛調配物較有效。亦參見表III。 3 · 内佛拉平（nevirapine)或德拉佛定（delavirdine)。亦參見表II。 4. 參見 A-M 。 Vandamne et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 at p 193-197及 Figures 1 + 2 o 5. 替代法用於不能使用推薦法之病人，因爲順應性問題或毒性，或用於對推薦法無效或復發之病人。雙核甞組合在許多病人可導致HIV-抗性及臨床上無效。 6. 大部份數據以沙奎那佛（saquinavir)及瑞托那佛 (ritonavir)(各400毫克每天二次）獲得。亦參見表III。 7 · 季多福定（zidovudine)，史塔福定（stavudine)或二丹語心（didanosine)。亦參見表I。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其他可與聚乙二醇化干擾素-以連合施用之抗-HIV-1藥物包括羥基脲，三氮唑核甞（ribavirin)，IL-2，IL-12，及

Yissum Project No. 1 1607。這些-HIV-1 藥物亦可與聚乙二醇化干擾素-從及任何抗-HIV-1藥物治療（特別是稱爲 H A ART之三及四種藥物組合）施用。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基脲（Droxia)，爲一種核糖核甞三磷酸鹽還原酶抑制劑，該酶涉及T細胞之活化。在NCI發現之羥基脲由Bristol-Myers Squibb發展。在主要研究中，顯示對於二丹諾心 (didanosine)之活性具有增效作用，並與史塔福定 (stavudine)研究 0

Yis sum Project No· 11607，爲一種基於 HI V-l Vif蛋白質之合成蛋白質，由 Yissum Research Development Co.， Jerusalem 9 1042，Israel在臨床前發展。 IL-2 揭示於 Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299，及 Chiron 美國專利號碼 RE 33653，4530787，4569790， 4604377，4748234，4752585，及4949314，可得自 Chiron Corp·，Emeryville，CA 94608-2997，商標名稱 PROLEUKIN (aldesleukin)，呈冰凍乾燥粉末，經靜脈注入或經皮下施用，以水重製及稀釋；較佳爲約1至約2 0百萬IU /天之劑量，經皮下；更佳爲約1 5百萬IU/天之劑量，經皮下。 IL-12揭示於 WO 96/25171，可得自 Roche Pharmaceuticals， Nutley，NJ 071 10-1 199 及American Home Products，Madison， NJ 07940 ;約0.5微克/公斤/天至約1 0微克/公斤/天之劑量，經皮下。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五呋希（pentafuside)(DP-178，T-20)，爲一種 36 個胺基酸合成之肽，揭示於美國專利5,464,933，由Duke University 許可Trimeris，其與Duke University共同研究發展五咬告；五呋希之作用爲抑制HIV-1融合於標靶膜。五呋希（3-1000 毫克/天）與艾發佛元（efavirenz)及2 PIfs —起以連續皮下注 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（34 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入或注射於對三組合治療具有抗性之HIV-1陽性病人；較佳使用100毫克/天。第二代融合抑制劑T-1249 (39aa)係由 Trimeris發展。其他在發展下之抑制劑包括Merck & Co.之 CXCR4，AM03100，及INTERGRASE。三氮唆核嘗（ribavirin)，1-冷-D-核糖吱喃糖基-1H-1，2,4-三峻-3-瘦醯胺，可得自 ICN Pharmaceuticals, Inc·，Costa Mesa，California，述於 Merck Index，化合物編號 8199，第 11 版。其製造及調配述於美國專利編號4,211，771。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製聚乙二醇化干擾素-從，PEG12_-IFN-從2b(可得自 Schering-Plough Research Institute, Kenilworth，NJ)，在活體外增加三氮唑核苷之抗HIV-1活性。PEG12__IFN-a2b及三氮唑核甞之組合物在活體外使用植物血球凝集素 (”ΡΗΑΠ-Ρ)活化之周圍血液單核細胞（"PBMCs”）以對應於動物及人類所測得之血漿濃度可抑制HIV複製。健康PBMCs 係由HIV-血清陰性之血液供給者之血塊黃層以Ficoll-Hypaque密度濃度梯度離心而分離。PBMCs係以1微克/毫升植物血球凝集素（PHA-P)於細胞培養基A (RPMI 1640補充10%熱活化（+56°C，45分鐘）之胎牛血漿（FCS)，2 mM L-越醯妥，及三種抗生素混合物（青黴素，鏈黴素，新黴素；PSN))中活化二天。在二天後，洗細胞，一百萬個細胞/毫升培養於細胞培養基B (細胞培養基A補充20 IU/毫升重組人類間白素-2)中。細胞維持在+37°C於5% C02-空氣濕潤之氣壓中。以其他血液供給者之細胞重複實驗二次。總共進行三個獨立實驗。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1289454 ____B7_ 五、發明說明（35 ) PBMCs以參考性HIV-l-LAI株之1，000個50%組織培養感染劑量（TCID50)感染[F. Barre’-Sinoussi，Science，1983，220, 868-871]。此株已使用PHA-P活化之臍帶血單核細胞 (UBMC)放大。然後病毒原料在PHA-P活化之PBMC上以終點稀釋滴定。然後使用 Karber式（Arch. Exp. Path. Pharmak.， 1931，162，126-133)計算！^1〇50。 PEG12_-IFN_沒2b及三氮唑核甞，單獨及組合，及AZT用作對照，在HIV-1感染前24小時施用，並維持於培養期間。使用三劑PEG12000-IFN-汉2b及三氮唑核甞。 200,000 PHA-P活化之PBMCs力口入96井微板之各井中° 細胞在以參考性HIV-1 -LAI株感染前預先處理24小時。一星期二次，收集細胞上清液及更新藥物及培養基。在第7 天，測定細胞上清液中R T活性，藥物及藥物組合物之潛在細胞毒性作用以顯微鏡觀察評估。病毒複製係由使用Retro-Sys®套組根據製造商（Innovagen， Lund，Sweden)之建議測定細胞上清液中逆轉錄酶（”RT’f)活性而測量。有效劑量係以Chou J· and TC·微電腦軟體使用累積RT活性計算。組合效果係使用J and TC Chou微電腦軟體之組合指數（CI) [Chou & Talalay，1984]或部份抑制濃度（FIC)指數 [Antimicrob. Agents. Chemother., 1987, 31, 1613-1617] 分析。當CI或FIC指數等於1時，組合爲加成。當其低於1·〇時，組合爲增效，當其大於1 ·〇時，組合係判斷爲拮抗。 -38- ^張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) —ί J---.-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36) PEG12000-IFN- ^2b，以及 PEG12000-IFN-沒2b及三氮峻核嘗之組合物，在對應於鼠及HIV-1感染病人所測得之血漿濃度之劑量可抑制 HIV 複製[BE. Gilbert，et al· Antimicrob. Agents Chemother., 1988, 32. 1 17-121; E. Connor at al., Antimicrob· Agents Chemother·，1993，37，537-539] o 上述所列之抗-HI V-l藥物亦可與聚乙二醇化干擾素-戌及任何抗-HIV-1藥物治療（特別是稱爲HAART之三及四種藥物組合）連合施用。本文中所用之術語π干擾素-α ”意爲可抑制病毒複製及細胞增生及調節免疫反應之高度同質之種特異性蛋白質。、典型適合之干擾素- or包括，但不限於，重組干擾素戌-2b，如 Intron-A 千擾素，可得自 Schering Corporation， Kenilworth，N. J·，重組干擾素以-2a，如羅佛蘭（Roferon)干擾素，可得自 Hoffmann-La Roche，Nutley，N· J·，重組干擾素以-2c，如貝若佛（Berofor) 干擾素，可得自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT·，干擾素汉-nl，爲天然α干擾素之純化掺合物，如山米佛蘭 (Sumiferon)，可得自 Sumitomo，Japan，或如威佛蘭 (Wellferon)干擾素 a -nl (INS)，可得自 Glaxo-Wellcome Ltd·，London，Great Britain，或一種同感（consensus)沈干擾素，如美國專利4,897,471及4,695,623 (特別是其中實例 7，8或9)，及特異產物，可得自Amgen，Inc·，Newbury Park，CA，或干擾素α -n3，爲天然從千擾素之混合物，由 Interferon Sciences製造，可得自 the Purdue Frederick Co·， -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) -------------------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454

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NOW，CT.，商標名稱織咖。較佳爲使用干擾素da或 a-2b。因爲在所有干擾素中，干擾素㈣最廣泛地在全世界許可用於治療慢性肝炎c感染，&其爲最佳。干擾素❿ 4製造述於美國專利4,53〇,9〇1中。本又中所用之術語"聚乙二醇化干擾素· α "意爲聚乙二醇修飾之干擾細較佳爲干擾素心2am)之共輛物。較佳之聚乙二醇·干擾素a_2b共軛物爲咖__干擾素 2b。本又中所用之術語"12,〇〇〇分子量之聚乙二醇共軛之干擾素α "及’’PEG12_ - IFN α "意爲根據國際申請案w〇 95/13090之方法所製備之共耗物，含有尿统鍵聯於干擾素 ^2a或-2b之胺基之間及具有平均分子量12〇〇〇之聚乙二醇0 較佳足四^則厂干擾素心2b係由一種PEG聚合物接於iFNa -2b分子中一離胺酸殘基之£胺基而製備。單一pE(j⑽⑽分子經由一個尿烷鍵聯共軛接於^17 a_2b分子上自由胺基。此共軛物之特徵在於所接PEGi2gqg之分子量。pEGm,iFN “ 2b共轭物以冰滚乾燥粉末調配用於注射。ifn q與peg共軛 < 目的係在改良蛋白質之輸送，經由顯著延長其血漿半衷期’因而提供IFN α之延長活性。其他干擾素α共耗物可由一種干擾素“偶合於一種水溶性I合物而製備。該聚合物之非限制實例包括其他聚次烷氧同元聚合物，如聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，其共聚物’及其後段共聚物。可使用聚次烷氧基聚合物之替代物’非抗原物質，如聚葡萄糖，聚乙烯基吡咯酮，聚丙烯 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.—,—--------------It--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7__ 五、發明說明（38 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸胺，聚乙烯基醇，醣基聚合物，等。該等干擾素沒-聚合物共軏物述於美國專利4,766，1〇6，美國專利4,917,888，歐洲專利案0 236 987，歐洲專利案〇51〇 356，0 593 868，及 0 809 996 (聚乙二醇化干擾素“ _2a)及國際公開案w〇 95/13090 〇適合非經腸施用之聚乙二醇化干擾素α之醫藥組合物可與一種適合緩衝液，例如Tris-HCl，醋酸鹽，或磷酸鹽，如磷酸二鈉/磷酸一鈉緩衝液，及醫藥可接受之賦形劑（如蔗糖）’載劑（如人類血漿白蛋白），毒性劑（如NaCi)，防腐劑（如水楊乙汞（thimerosol)，曱酚，或苯甲酸苯甲醇 (benylalcohol)) ’及表面活性劑（如tween或聚山梨酸酯）於滅菌之注射用水中調配。聚乙二醇化干擾素π可以冰凍乾燥粉末貯存於冷凍下在2。重製之水溶液貯存於2。至 8 C之間並在重製之2 4小時内使用安定。參見例如美國專利4,492,537 ; 5,762,923，及5,766,582。重製之水溶液亦可貯存於預先裝填之多劑注射筒（如可用於輸送藥物如胰島素者）中。典型適合之注射筒包括含有一個預先裝填之小瓶接於一個筆型注射筒之系統，如n〇v〇letn〇v() pen，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可得自Novo Nordisk，及預先裝填之筆型注射筒，容易由使用者自己注射。其他注射筒系統包括一種筆型注射筒，其包含一個玻璃筒含有一種稀釋劑及冰凍乾燥之聚乙二醇化干擾素α粉末於分離之隔間中。結構式I或II或ΙΙΪ或〗V所表之某些CCR5拮抗劑化合物可以不同異構物（例如對映體，非對映體，及阿托異構一 .41 - 巧張尺度i用中國國家標準（CNS)A4ϋ(·21〇 χ 297公爱） 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 ) (atropisomers))形式存在。本發明包括所有這些異構物，純形式及混合物，包括消旋混合物。式I或11或111或I V之某些化合物本質爲酸性，例如具有一個羧基或酚羥基之化合物。這些化合物可形成醫藥可接受鹽。該鹽之實例可包括鈉，鉀，鈣，鋁，金及銀鹽。亦包括與醫藥可接受之胺如氨，淀基胺，輕基燒基胺，N_ 烷基葡糖胺等所形成之鹽。式I或II或III或IV之某些驗性化合物亦形成鹽藥可接受鹽，例如故加成鹽。例如，p比淀_氮原子可與強酸形成鹽’而具有驗性取代基如胺基之化合物亦與弱酸形成鹽。適合用於鹽形成之酸之實例爲鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，擰檬酸，草酸，丙二酸，水楊酸，蘋果酸，反丁晞二酸，琥拍酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，甲磺酸，及其他此技藝中眾所周知之無機酸及羧酸。鹽係由自由鹼形式與充分量之所欲酸以習知方式接觸產生鹽而製備。自由鹼形式可由鹽以適當驗稀水溶液，如Na〇H，碳酸鉀，氨，及碳酸氯鈉稀水溶液，處理而再生。自由鹼形式不同於其鹽形式，在某些物理性質，如於極性溶劑中之溶解度，但是對於本發明之目的，酸及鹼鹽相等於其自由鹼形式。所有該等酸及鹼鹽爲醫藥可接受鹽，在本發明之範圍内，對於本發明之目的，所有酸及鹼鹽被視爲相等於式J 或11之對應化合物之自由形式。式I或11或111或IV之化合物爲其他發明實體。式J或之化合物與其製造方法一起揭示於共同擁有之美國專利

II 案 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4楣坆ΟΐΛ 〇 οηπ

W ^ < V 上 V D 4 - ί - I 1289454 A7 B7 五、發明說明（40 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Attorney，s Docket # IN01031)及式 III 或 IV之化合物揭示於共同擁有之美國專利案SN (Attorney’s Docket # IN01032)，與本案申請於同一日’彼等併入本文供參考。式I或11或111或I V化合物亦可由此技藝中已知之程序製造，例如由下列反應圖中所述之程序，由下列實例中所述之方法，及由使用 W0 96/26196，W0 98/05292，W0 98/10425及WO 98/06697中所述之方法。爲由式I或11或111或I V之化合物製備醫藥組合物，惰性醫藥可接受載劑可爲固體或液體。固體形式製劑包括粉末，錠，可分散顆粒，膠囊，爲囊（cachets)，及栓劑。粉、末及錠可包含約5至約95%活性成份。適合之固體載劑爲此技藝中已知，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，或乳糖。錠，粉末，扁囊，及膠囊可用作適合口服施用之固體劑形。醫藥可接受載劑及各種組合物之製造方法之實例可發現於A· Gennaro(ed·)，Remington’s Pharmaceutical Sciences， 18th Edition，（1990)，Mack Publishing Co” Easton，Pennsylvania 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製液體形式製劑包括溶液，懸浮液，及乳液。可提及之一實例爲水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加甜化劑及不透明劑用於口服溶液，懸浮液，及乳液。液體形式製劑亦可包括經鼻内施用之溶液。適合吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固體，其可與醫藥可接受載劑（如惰性壓縮氣體，例如氮）組合。亦包括在使用前轉化爲液體形式製劑供口服或非經腸施用之固體形式製劑。液體形式包括溶液，懸浮液，及乳 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41 ) 液。式I或II或III或IV之化合物亦可經皮輸送。經皮組合物可呈乳霜，洗劑，氣溶膠，及/或乳液形式，可包括於基質或貯存型之經皮站片，如此技藝中習知用於此目的。式I或II或III或IV之化合物較佳口服施用。醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑分成適合大小之單位劑型，含有適當量之活性成份，例如達成所欲目的之有效量。製劑之單位劑型中式I或II或ΠΙ或IV之活性化合物之量可由約1 0毫克至約500毫克變化或調整，較佳爲約2 5毫克至約300毫克，更佳爲約50毫克至約25〇毫克，最佳爲約 55毫克至約200毫克，根據特定應用。所用之實際劑量可變化，依病人之需要及所治療症狀之嚴重性而定。特定情況之適當劑量之決定係在熟習技藝人士之範圍内。爲方便計，總每日劑量可如需要分幾份施用。式I或II或III或IV之化合物及/或其醫藥可接受鹽之施用量及頻率可根據臨床醫生考慮病人之年齡，症狀，及大小，以及所治療徵候之嚴重性等因素判斷而調整。式I或 II或III或IV化合物之典型推薦之口服施用每曰劑量範圍可爲約100毫克/天至約3 00毫克/天，較佳爲150毫克/天至 250毫克/天，更佳爲約200毫克/天，分成二至四劑。一個罹患性C肝炎感染之人可能顯示一或多個下列跡象或徵候： (a) ALT升高； -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · , · I-----1 ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42 ) (b) 抗-HCV抗體之陽性試驗； (c) HCV存在，以血清中存在HCV-RNA之陽性試驗證明； (d) 慢性肝疾病之臨床徵候； (e) 肝細胞損壞。在本發明之一較佳方面，治療有效量之聚乙二醇化干擾素-α及一種結構式I或II或III或IV所表之CCR5拮抗劑化合物之組合治療係與治療有效量之三氮唑核甞及抗逆轉綠病毒治療（如HAART)在第一及第二治療期間施用於具有 HIV-1感染及顯示一或多個上述跡象或徵候之病人，其量足以消除或至少減輕一或多個上述跡象或徵候，及降低 HCV-RNA血漿量至少1 0倍，較佳至少在第二治療期間結束時根除可測得之HCV-RNA，及維持無可測得之HCV-RNA在第二治療期間結束時後至少2 4星期。第一及第二治療期間之總和爲約4 0 · 5 0星期，較佳爲4 8星期。三氮唑核苷之施用可在第二治療期間結束後停止，依臨床醫成之判斷而定。本文中術語’f無可測得之HC V-RNA"意爲病人每毫升血漿中HCV-RNA少於100套數（copies)，由定量之多循環逆轉錄 S每PCR法測量。HCV-RNA在本發明中較佳以臨床醫生周知之基於研究之RT-PCR方法測量。此方法在本文中稱爲 HCV-RNA/qPCR。HCV-RNA檢測之下限爲100套數/毫升。血清HCV-RNA/qPCR試驗及HCV基因型試驗係由一個中央實驗室進行。亦參見 J· G· McHutchinson et al· (N· Engl. J. Med.，1998, 339:1485-1492)及 G. L. Davis et al. (N. Engl· J. -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------着-------*訂_!!着 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 Α7 Β7 五、發明說明（43)

Med· 339:1493-1499) 〇在本發明之一個較佳具體實施例中，HIV-1及HCV感染之病人係以聚乙二醇化干擾素從及一種結構式I或11或111 或IV所表之CCR5拮抗劑化合物與三氮唑核苷及HAART組合之組合治療法治療，被臨床醫生及病人視爲適當；較佳使用干擾素以-2 b -三氮σ坐核嘗組合治療’由Schering Corp· 銷售，商標名稱 REBETRON。亦參見 J. G. McHutchinson et al· (Ν· Engl· J. Med·，1998, 339:1485-1492)及 G. L. Davis et al· (N· Engl· J· Med. 339:1493-1499)。三氮唑核芬，1->5 -D-核糖呋喃糖基-1H-1，2,4-三唑-3-羧醯胺，可得自ICN Pharmaceuticals，Inc·，Costa Mesa，California，述於 Merck Index，化合物編號8199，第1 1版。其製造及調配述於美國專利編號4,211，771。

對於HIV-1及HCV共感染之小兒科病人，適合之HAART μ 包括一種NRTI+—種Ρ I，例如内非那佛（Nelfinavir)，+—種 NNRTI，例如艾發佛元（Efavirenz)，組合上述聚乙二醇化干擾素α及三氮唑核甞之劑量施用方式。亦參見下表I-I V。一種人類生長荷爾蒙，如重組rDNA來源之多肽荷爾蒙，生長激素，可得自 Eli Lilly & Co·，Indianapolis，IN 46285，商標名稱HUMATROPE，可施用於這些小兒科病人’以產品資料單中所列之劑量及施用時間表詢問臨床醫生，與聚乙二醇化干擾素沈治療連合，以降低生長之延遲。 HAART與聚乙二醇化干擾素-汉連合施用於病人，亦即聚乙一醇化干擾素劑量可在病人接受HAART劑量之 46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------1 --------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289454 A7 B7 五、發明說明（44 ) 前，之後，或相同期間施用。、一種人類生長荷爾蒙’如重組rDNA來源之多肽荷爾蒙，生長激素’可得自Eli LiUy & (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Co·，Indianapolis，IN 46285，商標名稱 HUMATROPE ’ 亦可與HAART及聚乙二醇化干擾素沈連合施用於具有HW·*1感染之小兒科病人，以產品資料單中所列之劑量及施用時間表詢問臨床醫生。在本發明之一較佳具體實施例中，聚乙二醇化干擾素“ 在結構式I或Π或ΠΙ或IV所表之CCR5拮抗劑之化合物及 HAART開始之前施用於HIV-1感染之病人，較佳在HAART 開始之前約二至約四個星期。在本發明之另一較佳具體實〜施例中，聚乙二醇化干擾素沈之施用同時開始’即在結構式I或II或III或IV所表之CCR5拮抗劑化合物及HAART施用之同一天。在本發明之另一較佳具體實施例中，聚乙二醇化干擾素· α係在HIV-1感染之病人開始使用結構式I或Π 或III或I V所表之CCR5拮抗劑化合物及HAART之後施用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之HIV-1治療之目標爲降低HIV-1 -RNA病毒量低於可測得之限度。本文中nHIV-l-RNA之可測得限度”意爲病人每毫升血漿中HIV-1-RNA少於約200至少於於約50套數（copies)，由定量之多循環逆轉綠酶PCR法測量。HIV-1-RNA在本發明中較佳以Amplicor-1 Monitor 1.5 (可得自 RocheDiagnsotics)或NuclisensHIV-1 QT-1之方法測量。此方法述於Schooley，RT，Antiviral Therapy (1997)，2 (Suppl. 4): 59-70 〇 NRTIs，NNRTIs，PI，五啥希，IL-2，IL-12，結構式 I 或 -47- 本紐尺度賴+ 0 @家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公楚） 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（45 ) 11或111或I V所表之CCR5拮抗劑化合物，及聚乙二醇化干擾素α之劑量及施用方法可由臨床醫生決定，由包裝説明中許可之劑量及施用方法，或如草案中所述，考慮病人之年齡，性別，及症狀，以及HIV-1及HCV感染之嚴重性。對於感染HIV-1或共感染HIV-1及HCV之小兒科病人，適合之HAART包括一種NRTI+ —種ΡΙ，例如内非那佛 (Nelfinavir)，+ — 種 NNRTI，例如艾發佛元（Efavirenz)，組合上述聚乙二醇化干擾素α及三氮唑核甞之劑量及施用方式。亦參見下表I -1 V之劑量及施用方式。下列臨床草案可用以施用本發明之抗-HIV-1治療。此臨、、床草案之許多修飾爲熟習臨床之醫生顯而易知，下列研究設計不應用以限制本發明方法之範圍，本發明僅由申請專利範圍所限制。參見例如《1.〇.]\1(：11111：(：11丨1180116{&1.(]^.£11§1· J. Med.? 1998? 339:1485-1492) Ά. G. L. Davis et al. (N. Engl. J. Med. 339:1493-1499) 0 研究族群應包括經診斷有HIV-1感染之男性及女性病人，未經治療或已經治療，若彼等符合下列包括及排除之標準：受試者包括標準： •經診斷有HIV-1感染之受試者，未經治療或已經治療。 • HIV-RNA，以 Amplicor試驗，Version 1.5，大於 500套數 /毫升。 • CD/計數大於100套數/毫升，較佳大於200個細胞/毫升 • 受試者身體健康良好，具有臨床上可接受安全實驗室測試結果及ECG。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------!着-------- 訂----------^09 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（46 ) •必須符合下列實驗室參數： ♦ 血小板計數· 100,00/毫升 ♦ 血紅素· 9克/公合（dL ) ( 9 0克/升） ♦ 絕對中性球計數· 1500/微升 ♦ 肌胺酸酐Z1.5倍正常上限 ♦ SGOT/SGPTS5 X正常上限 ♦ 膽紅素S2.5倍正常上限 ♦ 陰性尿妊娠試驗（僅女性）受試者必須願意並給予書面同意，並可堅守草案中所述間表。、受試者排昤檁m : ' •哺乳或妊娠或不使用足夠出生控制之女性。 •受試者對於大腸桿菌（E· coli)之蛋白質過敏。 •具有顯著過去醫藥/精神病歷史（特別是抑縈或癡呆）之受試者。在本發明之一較佳具體實施例中，受試者隨機接受聚乙二醇化干擾素a2b，即PEGi·。-干擾素“2b，以〇·5至4·5微克/公斤間之劑量，例如〇·5，1.0，1.5，3.0或4.5微克/公斤之劑量，經皮下注射，每星期一次。三氮唑核甞與聚乙二醇化干擾素-α同時施用之量爲約400至約1600毫克/天，車父佳約600至約1200毫克/天，或約800至約1200毫克/天，最佳約1000至約1200毫克/公斤/天。單劑調配物中式I或II或III或IV之CCR5拮抗劑化合物之量可由約1 〇毫克至約500毫克，較佳約2 5毫克至約300 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I- I I I I It— — I I I I I — I — I — 1111 — 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1289454

五、發明說明（47 明之式I及毫克」更佳約50毫克至約25〇毫克，最佳約”毫克至约 200愛克變化或調整，根據特別應用。 HAART亦可在施用聚乙一工m 乙一和化干擾素以2b，即PEG12000- I 復素 a* -2b，一種式了忐 ^ ， 4 lux ill成IV之CCR5拮抗劑化合物，及一氮峻核荅之前或同時開始。下列結構足CCR5拮抗劑化合物爲可用於本發 II之代表：

,Ν、/〇其中R6，X及R2如下表中定義： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R R3 R6 R2 F3C〇^-? -CH3 H3C^3^CH3 f3〇^H CH3 -ch3 H η3οοη2ο-^Λ—^ „ ο H -ch3 vw H 3C C H 3 〇 H vW nJ) H3 ⑴、N II /r— PH3 -CH3 h3c^X.ch3 H3C^〇h yr F3C〇OH h3c、 £H2 -CH3 Η3〇*^γΧΗ3 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（48 ) 及:二構表之CCR5枯抗劑化合物爲可用於本發明之細 CH, 其中R，R3，R6&R2如下表中定義：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R6 v . ——---- w X R2 Br ' a? _ ~CH— Br a? —CH— ^V\A n^n Br ^i3c〇、 —c- n^n Br ~H3CCH2Ox fi1 —c— Br h3cch2cq、 N II —c— H C H3 — 〇 f3c- -H3CCH2〇\ .,-c- c,Vrc, N 所用之實際劑量可變化，依病人之需要及所治療症狀之嚴重性而定。特定情況之適當劑量之決定係在熟習技藝人士之範圍内。爲方便計，總每日劑量可如需要分幾份施用0 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.---1----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

tr---------MW 1289454 A7 ___ B7______ 五、發明說明（49 ) gL究之總體設計及計劃主要功能目的爲降低HIV-1-RNA血漿量，以1 0或大於1 0 之因素。 .血漿ΗΙΥ-：μΡ、ΝΑ/ςΡ<：ίΙ試驗以一個中央實驗室進行。陽性HIV-1-RNA分析結果需要在基準線；僅HIV-l-RNA陽性之病人適合參與。

表I 核甞逆轉錄酶抑制劑（NRTI)劑量及施用方式 NRTI (商標名稱，銷售者）一般成人劑量季多福定(Zidovudine)，AZT (Rotrovir-Glaxo Wellcome)* 史塔福定(Stavudine)(Zerit_Bristol-Myers Squibb)* 二丹諾心(Didanosine)(Videx-Bristol-Myers Squib)* 蘭米福定(Lamivudine)(Epivir-Glaxo Wellcome)* 查西它賓(Zalcitabine)(Hivid-Roche) 季多福定(Zidovudine)及蘭米福定(lamivudine) (Combivir-Glaxo Wellcome) 阿巴卡佛(Abacavir)(Ziagen-Glaxo-Wellcome) 阿地福佛(Adefovir)地比福希(dipivoxil) (Prevon-Gilead Sciences) 羅布卡佛(Lobucavir)(BMS-180194-BMS) BCH-10652 (Biochem Pharma) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） —一 ^.----------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200毫克口服每天三次或 300毫克口服每天二次 40毫克口服每天二次1 200毫克口服每天二次2 150毫克口服每天二次3 0.75毫克口脲每天三次 1鍵口服每天二次4 200或400毫克口服母天三次 125或200毫克口服每天四次5 200毫克口服每天二次6 200毫克口服每天四次 400毫克口服每天四次7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289454 A7 B7 五、發明說明（50 ) 艾崔西它賓(Emitricitabine) ((-)-FT C -T riangle Pharmaceuticals) 200毫克口服每天四次8 β -L-FD4 (B-L-D4C-Vion Pharmaceutical) 0.2-25 毫克/公斤 /天9 DAPD (Triangle Pharmaceuticals) _____10 羅丹諾心(Lodenosine)(FddA-U.S· Bioscience) 1.6-3.2毫克/公斤口服每天二次11 表I之註解 * 可得自液體調配物。 1 對少於60公斤之病人，30毫克口服每天二次。 2 以錠劑；對少於6 0公斤之病人，125毫克口服每天二次；對大於60公斤之病人，200毫克口服每天二次；以粉末，劑量變化由167毫克（少於60公斤）至250毫克口服（大於6 0公斤）每天二次。各劑應在餐前至少3 0分鐘餐後至少2小時服用。 3 對少於50公斤之病人，2毫克/公斤口服每天二次。 4 各錠含有300毫克季多福定（zidovudine)及150毫克蘭米福定（lamivudine)。 5 可得自擴展通路計劃-a NIH贊助之階段111試驗。 6 階段II。 7 階段 Ι/Π ;參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z。 8 階段 II/III ;參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z。 9 臨床前；在鴨HBV模型中具有活性；參見階段111 ; PharmaProjects，sections J5A & J5Z 〇 1G 臨床前；經口及經靜脈内具有活性；DAPD爲另一種二噚茂烯（dioxolene)嘌呤之前藥；參見PharmaProjects， sections J5A & J5Z 〇 11階段II，FddA於每天一次之劑量具有潛力。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 1· ——ΙΊΙΙΙ — I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1289454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（51 )

表II 非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)劑量及施用方式 NNRTI (商標名稱’銷售者）一般成人劑量及 _______施用方式__ 内佛拉平(Nevirapine)(Viramune-Roxane) 200毫克口服每天二次1 德拉佛定(DelavirdineXRescriptor-Ptiarmacia &

Upjohn) 400毫克口服每天三次艾發佛元(Efavirenz)(Sustiva，Dupont) 200毫克口服每天四次2 PNU-142721 (Pharmacia + Upjohn) ____3 AG-1549 (Agouvon Pharmaceuticals) _ 4 MKC-442 (Triangle Pharmaceuticals) 750 毫克口服每天二次5 (+)-卡蘭諾來(Calanolide) A (Med Chem Research) 800 毫克口服6 1 對於以内佛拉平（nevirapine)治療之最先二星期，爲減少皮疹之危險，病人應每天僅服一片200毫克錠。 2 艾發佛元（efavirenz)與印地那佛（indinavir) + 2NRTIS之四種治療，或艾發佛元（efavirenz) + AZT +蘭米福定 (lamivudine)之三種治療。 3 臨床前期；參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z 〇 4 階段I/II評估劑量及同時使用其他抗-HIV-1治療；參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z 0 5 (a) MKC-442與史塔福定（stavudine)及蘭米福定 (lamivudine)或二丹諾心（didanosine)或（b) MKC-442與内佛拉平（nelfinavir)(qv)及NRTIs之三種治療。 6 階段 I ;參見 PharmaProjects，sections J5 A & J5Z。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.—ϊ—^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 五、發明說明（52 ) 表III 蛋白酶抑制劑（P I)劑量 PI (商標名稱，銷售者）及施用方式劑量+施用方式沙奎那佛(Saquinavir)(Invirase-硬凝膠膠囊-Roche) (Fortovase-膠凝膠膠囊-Roche) 瑞托那佛(Ritonavir)(Norvir-Abbott) 印地那佛(Indinavir)(Crixivan-Merck) 内福那佛(Nelfnavir)(Viracept-Agouron) 阿簡那瑞(Agenerase)(安元那佛(Amprenavir)， 141W94, Glaxo) 拉新那佛(Lasinavir)(BMS-234475, BMS) DMP-450 (Triangle Pharmaceuticals) BMS-2322623 (BMS) ABT-378 (Abbott) 600毫克口服每天三次1 1100毫克口服每天三次1 600毫克口服每天二次2 800毫克口服每天四次3 750¾克口服每天四次4 900毫克-1200亳克口服每天二次5 60毫克口服每天二次9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製與全餐一起，或在餐後二小時内。與食物一起。液體調配物有令人不愉快之味道；製造商建議其與巧克力牛奶或液體營養補充物一起服用。以水，在餐前一小時或餐後二小時。病人服用印地那佛 (indinavir)應喝水，每天至少48盎司（ounces)(1.5升）〇與食物一起。安元那佛（amprenavir)與AZT+蘭米福定（lamivudine)+阿巴卡佛（Abacavir)之四種組合治療. 階段 I/Ι I ;參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z。階段 11 ;參見 PharmaProjects，sections J5 A & J5Z。臨床前研究；BMS 2322623之前藥酯可增進口服吸收；參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z。階段I研究顯示ABT-378較瑞托那佛（ritonavir)有效1 Ox ; 參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z。 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 五、發明說明（53 藥物(商標名稱，銷售者) 1000¾克口服每天四次1 2 3 600毫克-1200亳克/天口服 1-20百萬IU/天，經皮下 0.5-1.0微克/公斤/天，經皮下

表IV 其他抗-HIV-1藥物一般成人劑量及量施用方式 —-.—,-------------—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 羥基脲(Droxia，BMS) 三氮峻核芬(义6561:〇1，Schering-Plough) IL-2 (Proleukin, Chiron Corp.) IL-12 (Roche)

Yissum Project No. 11607 (Yissum) 2 羥基脲與400毫克ddI+500毫克AZT之三種治療·，參見 PharmaProjects, sections B3C1 ° 3 臨床前；參見 PharmaProjects，sections J5A & J5Z 〇下列分析可用以鑑定用作CCR5拮抗劑之化合物及測定式I至IV化合物之CCR5拮抗活性。這些分析揭示於共同擁有之美國專利案（Attorney’s Docket # IN01031)及共同擁有之美國專利案SN (Attorney、Docket #IN01032)，與本案申請於同一日。 C C R 5膜結合分折： - · « 一種利用CCR5膜結合分析之高通量筛用於鑑定RANTES 結合之抑制劑。此分析利用由表現人類CCR5趨化因子受體之NIH 3T3細胞所製備之膜，其可結合該受體之天然配位體RANTES。使用一種9 6井’相?，膜製劑與125I-RANTES在化合物存在或不存在下培育1小時。化合物經一系列稀釋 56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54 ) 至0.001微克/毫升至1微克/毫升之廣泛範圍内，以三組試驗。反應混合物由玻璃纖維濾器獲得，徹底洗。平均複製之總計數，並以抑制50%總125I-RANTES結合所需之濃度報告數據。在膜結合分析中具有潛在活性之化合物再於基於繼代細胞之HIV-1進入及複製分析中鑑定。 1 HIV-1進入分析：複製有缺陷之HIV-1報告病毒體係由一種編碼HIV-1之 NL4-3株之質體（其由包膜基因突變及加入螢光素酶 (luciferase)報告質體而修飾）及一種編碼幾種HIV-1包膜基因之一之質體共轉感染而產生，如Connor et al，Virology,、、 206 (1995)，ρ· 935-944所述。在二種質體轉感染後以磷酸鈣沉澱，在第3天獲得病毒上清液，並測定功能病毒效價。然後使用這些原料感染穩定表現CD4及趨化因子受體 CCR5之U87細胞，該細胞已預先培育（有或無試驗化合物）。感染在37°C進行2小時，洗細胞，培養基以含有化合物之新鮮培養基替換。細胞培育3天，溶解，測定螢光素酶活性。結果係以化合物抑制對照培養物中50%螢光素酶活性所需之濃度報告。 HIV-1複製分析：此分析使用原代周圍血液單核細胞或安定之U87-CCR5 細胞株以測定抗-CCR5化合物阻斷原代HIV-1株感染之效果。原代淋巴細胞係由正常健康供給者純化，在感染前3 天於活體外以PHA及IL-2刺激。使用一種9 6井板，細胞預先以藥物在37°C處理1小時，然後以M -趨向（tropic)之HIV- -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1,—'—5----------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55 ) 1分離物感染。在感染後，洗細胞以移除殘餘物接種物，在化合物存在下培養4天。獲得培養上清液，病毒複製係由測定病毒p24抗原濃度而測量。違弓流出（Flux)分析· 表現HIV共受體CCR5之細胞在加入化合物或天然CCR5 配位體之前負載鈣敏感性染料。具有激動性質之化合物在細胞内引發鈣流出訊號，而CCR5拮抗劑鑑定爲本身不引發訊號但可阻斷天然配位體RANTES訊號之化合物。 ctp r s結合分析： CTPrS結合分析測定CCR5配位體之受體活化作用。此分析測量35S標示之-GTP結合於受體偶合之G-蛋白質，其係由一種適合配位體活化受體而發生。在此分析中， CCR5配位體RANTES與表現CCR5細胞之膜培育，有關受體活化（或結合）係由分析結合之35S標示而測定。若化合物顯示激動劑特徵，此分析係由引發受體活化而定量測定，或者若具有拮抗劑性質，則由測量RANTES結合之抑制而定量測定，以競爭性或非競爭性方式。趨化性分析: 趨化性（chemotaxis)分析爲一種測量試驗化合物之激動劑性質對拮抗劑性質之功能分析。此分析係測量一種表現人類CCR5之非附著性鼠細胞株（BaF-550)對於試驗化合物或天然配位體（即RANTES，MIP-1 /?)反應而移動通過一膜之能力。細胞移動通過可滲透膜趨向具有激動劑活性之化合物。拮抗劑化合物不僅不能引發趨化性，而且亦可抑制細 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1Γ I.--1 „---11 · I---r I —"訂·-------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1289454 A7 _B7_ 五、發明說明（56 ) 胞對於已知之CCR5配位體反應而移動。在測定RANTES結合抑制之分析中，式I-IV化合物之活性. Ki範圍爲約0.5至約1500 nM，較佳化合物具有活性範圍爲約0.5至約750 ηΐνί，更隹爲約0.5至300 nM，最佳爲0.5至50 nM 〇 n H 1» i n n r> H ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n l·· ϋ ϋ ϋ a ϋ ϋ I n I 1 ϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1289454 申請曰期 89.05.02 案號 089108323 類別 K ji/^\ 以上各櫊由本局填註） iA4 :C4 \ 中文說明書替換頁(96年7月）專利説明書 -、裂》名稱中文使用聚乙二醇化干擾素-α之HIV組合治療英文 "PEGYLATED INTERFERON ALFA COMBINATION HIV THERAPY丨丨姓名馬克Α·勞林國籍美國 -、發明义 — 判稀Λ 住、居所美國新澤西州艾迪森市辛得路25號姓名 (名稱）美國先靈大藥廠國籍美國三、申請人住、居所 (事務所）美國新澤西州凱利佛市格羅賓希爾路2000號代表人姓名詹姆斯·阿·尼爾森 638S 本飯祺1?涪摘胡d 3-960702.d〇( ★囫囷安接$ -1 -

Claims

A8 B8 C8 D8 1289^49108323號專利申請案中文申請專利範圍替換本(96年7月）申請專利範園一種聚乙二醇化干擾素-α之用途，其係用於製備用以治療HIV-1感染之病人之藥物，其中該藥物係與以下列結構式II或IV表示之CCR5拮抗劑合併使用：

II

IV 或為式II或IV之醫藥可接受鹽，其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式II表示

-N(cvc6)烷基)- 或其醫藥可接受鹽，其中 (1) 乂3為-(：讲13)2-，-C(R13)(R19)·，-C(O)-，-0- 31: R R 〇—c R4· ο I NUC 1 3P I 5 坑 CS) (C11 -213 HR CIC 基丨烷 C I (C1± 一 cnc I 基’ 烷 C6) C1J2一 /Λ R OIC R6a為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，-CF3，CF30-，-CN，-CF3S02-，-NHCOCF3，5-員雜芳基，及 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇X 297公釐) 1289454 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 —N^j<，其中 X 為-0-，-NH-或-N(CH3)-; R6獨立選自R6a及CH3S02-組成之群； R7及R8獨立選自（CVQ)烷基，鹵素，-NR20R21，-0H ，-CF3，-0CH3，-Ο-醯基及-OCF3組成之群； R9 為 R7，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， -C Η Ο，_ C Η = Ν Ο R 2 G，p比唆基，峨σ定基N ·氧化物，嘲°定基，吡畊基，-N(R20)CONR21R22，-NHCONH(氯-(CkCJ 烷基），-NHCONH(C3-C1())-環烷基((VQ)烷基，·nhcckq-q) 烷基，-NHCOCF3，-NHSC^NGCVCO烷基）2，-NHS02(CVC6) 烧基 ’ -N(S02CF3)2，-NHCCMCU-CO 烷基，C3-C1G環烷基，-SR23，-SOR23，-S02R23，SChNI^CVCJ 烷基， OSOdCrCJ 烷基，- 〇S02CF3，羥基（Ci-Cd 烷基， -CONR20R21 , .CON(CH2CH2.〇-CH3)2 5 -OCONH(C!-C6) 烧基，-C02R20，-Si(CH3)3，或-B(0C(CH3)2)2 ; R1Q為（(Vc6)烧基，_NH2，或R12-苯基； R12為1至3個取代基獨立選自氫，（Cl_c6)烷基， •CF3 ’ _C02R2〇 ’ -CN ’（Cl-C6)烷氧基，及鹵素組成之群； R13 ’ R14 ’ {^及尺^獨立選自氫及烷基組成之群； R17及R18獨立選自下列組成之群：氫及Ci-C6烷基，或 R17及R18—起為Ci_C5次烷基，及與相接之碳形成一個3 至ό個碳原子之螺環； 63893-960702.doc · 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(6^^2ι〇χ 297公釐)"-—-— A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範圍 R19為R6-苯基，R6-雜芳基，R6-莕基，C3-C1()環烷基， (C3_C1())環烷基（CVC6)烷基，或（Ci-C6)烧氧基（Cl-C6^ 基； R2G，R21及R22獨立選自Η及CrC6烷基組成之群；及 1123為CVC6烷基.或苯基；或 ?-C(〇HCrC6)坑基 Cp-C(0)-CKCrC6)炊基?-C(0)-NhHCVC6)坑基 -CR13- 丨-CR13- ,-CR13' ， 0-C(〇)-N((CrC6)烷基)2 NRS-qOHCrCJ 烷基 -CR13- .-GR13- , ^IR5-C(〇)-0-(CrC6)烷基 rjJR5-C(0)-NH-(CVC6)烷基 -CR13 — ，-CR13 - ， NR5-C(0)-N-((CrC6)^)2 C(〇HCrC6)垅基 -CR13- 或—i一丨· Ra為R6a-苯基，R6b_吡啶基，R6b_硫苯基，或R6_茶基； R1為氫’ Ci-C^烧基，或c2-C6烯基； R2為R7 ’ R8，R9·苯基；r7，R8，R9_取代之6員雜芳基；R7，R8，R9-取代之6員雜芳基心氧化物；Ri〇，Rii_ 取代之5員雜芳基；莕基；第基；

二苯基甲基

8 8 8 8 A BCD 1289454 々、申請專利範圍 R3為R10-苯基，吡唆基，嘧啶基，吡畊基，或噻唑基； R4-為氫，Ci-C6烷基，氟- CVCs烧基，環丙基曱基， -CH2CH2OH ’ -CH2CH2-〇-(Ci-C6)烧基 ’ -CH2C(0)-0-(Ci-C6) 烷基，-CH2C(0)NH2, -CE^C^CO-NHKCkCO 烷基，或 -CH2C(0)-N((CkC6)烷基）2 ; R5及R11獨立選自氫及（CVC6)烷基組成之群； (2) ·· XK(R13)(R19)-，-c(0)-，-0_，-NH-，·Ν(〇ν(：6)烷基)-， OR3 CHr(CrC5)坑基-R3 W〇R4a (p-qOHCrCs^基 -CR13- r -CR13- . -C- ， ?-C(〇HCrCs)烷基 0-C(〇)-NH-(CrC6)烷基 - CR13- , -CR,3- , 〇-C(〇)-N((CrC6)坑基)2 NR5-C(〇)-(CrC6)坑基 -CR13- -CR13- pR5-C(0)-CHCrC6)烷基 f5-c(〇)-NH-(CrC6)烷基 -CR13- •-CR13- 丨 NR5-C(〇)-N-((CrC6)規基)2 (p(〇HCVC6)坑基 -CR13— 或-N- ; 1^為11613-苯基，R6b-吡啶基，或R6b-硫苯基； R4a·為氟-CVC6烷基，環丙基甲基，-CH2CH20H，-ch2ch2 o-CCrCd烷基，-ct^ccoHMCrQ)烷基，-ch2c(o)nh2， 63893-960702.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1289454 六、申請專利範園 -CE^CCCO-NHKCVCO 烷基，或-CI^CKCO-NaCVCJ 烧基)2 ; 1161)為 CH3SO；r及 Ri，R2，R3，R5，R14，RH，Ri6ARi9wn (1)中定義；及其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式I V表示： R3 R4 R7

或其醫藥可接受鹽，其中 ⑴Ra為R8a-苯基，R8b-吡啶基，R8b-硫苯基，或R8-莕基； ri為氮或烧基， R2為R9，R10，R11·苯基；R9，R10，R11·取代之6員雜芳基；R9，R10，R11-取代之6員雜芳基N-氧化物；R12， R13·取代之5員雜芳基；萘基，·苐基；基甲基苯 R丨9R

R 基芳雜 3 16 —r-?r1 一或 R3為氫，CVC6烷基，（<VC6)烷氧基（CVC6)烷基，c3-c10 環烷基，C3-C1()環烷基（CVC6)烷基，R8-苯基，R8-苯基 (CVC6)烷基，R8-萘基，R8-萘基(Cl-C6)烷基，R8-雜芳基，或R8·雜芳基（(VC6)烷基； 63893-960702.doc -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289454 Be8 C8 D8 _ 六、申請專利範園 R4，R5，R7及R13獨立選自氫及（CkCJ -烷基組成之群； R6為氫，CKC6烷基，或C2-C6烯基； R8為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，CVC6烷基，(^_(：6烷氧基，_CF3，CF30，CH3C(0)-，-CN，CH3S02-，CF3S02-，R14-苯基，R14-苯甲基， CH3C(=NOCH3) ，CH3C(=NOCH2CH3) ’ <^〇Ls〇f ， -NH2，-NHCOCF3，-NHC0NHCCVC6烷基），-NHC0CCVC6 Ό 烷基），-NHSCMCrC^烷基），5 -員雜芳基，及一Ν^Χ，其中 X 為-Ο-，-ΝΗ-或-N(CH3)-; 118&為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，-CF3，CF30-，-CN，CF3S02-，R14-苯基，-NHCOCF3， ο 5-員雜芳基，及，一νΑΧ其中X如上述定義； \—/ R8b為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，-cf3，cf3o-，CH3C(0)-，-CN，CF3S02-， ch3c(=noch3)，CH3C(=NOCH2CH3)，-NHCOCF3，5·員 ο 雜芳基，及一 Ν^Χ，其中X如上述定義； R9及R10獨立選自（CVC6)烷基，i 素，-NR17R18，-ΟΗ， CF3，-〇CH3，-Ο-醯基，-OCF3，及-Si(CH3)3組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， 63893-960702.doc .5. 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範圍 -C Η 0，_ C Η = N 0 R17，p比咬基，p比唆基N -氧化物，嘴°定基，峨畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CrC^) 烷基），-NHCONH(C3-C1())-環烷基（CkCJ 烷基，-nhcckcvd 烷基，-NHCOCF3，-ΝΗ802Ν((〇ν(：6)烷基)2，-NHSCMCVCd 烷基，-N(S02CF3)2，_ΝΗ(：02(〇ν(：6)烷基，C3-Cia環烷基，-SR2。，-SOR2。，-S02R2。，_S02NH(CrC6)烷基，-0S02(CrC6) 烷基，-0S02CF3，羥基（Ci-CV)烷基，-CONR17R18， -CON(CH2CH2-〇_CH3)2，-OCONHCCVCe)烷基，_C02R17， -Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12為（CVC6)烷基，·ΝΗ2，或R14·苯基； R14為1至3個取代基獨立選自氫，（Cl-C6)烧基，_cf3， -C02R17 ’ -CN，（CVC6)烷氧基，及鹵素組成之群； R15及R16獨立選自下列組成之群：氫及Ci_C6烷基，或 R及R —起為CrC5次烧基’及與相接之碳形成一個3 至ό個碳原子之螺環，· R17，R18及R19獨立選自！^Cl_C6^基組成之群；及烧基或苯基；或 (2) R為R8·苯基’ r8-p比π定基，或尺8_硫苯基； R2為苐基’二苯基甲基，

R15 一 $—雜芳基； R16 及 R1，R3，R4，R5，R6，R7，r8，R9，Ri〇，Rll，r12， R ’ R ’ R15 ’ R16 ’ r17 ’ R18 ’ riir2〜iv⑴中定義。 2 .根據申凊專利範圍第i項之用途，其中該藥物係包含於醫 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公酱) 8 8 8 8 ABCD 1289454 六、申請專利範園藥產品，該醫藥產品含有一標示指示其欲與CCR5拮抗劑合併使用以治療病人之HI V-1感染。 3·根據申請專利範圍第i或2項之用途，其中該CCR5拮抗劑係以下式表示：

其中R6、X及R2係如下表所定義： R6 X R2 Br a? —CH— ‘N Br I^N —CH— νΛΛΛ HaCyJs^CHa N^N Br h3co、 N II —Q··.— H3Cy^CH3 N^N Br h3cch2o、 —c-— 方 Br H3CCH2CO、ki N II —C-· ^vjro Η3Οχ^γ〇Η3 Vn、 0 F3C- h3cch2o、 If —c一 4·根據申請專利範圍第i或2項之用途，其中該CCR5拮抗 63893-960702.doc _ g. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289454 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍劑係以下式表示：

其中R、R3、R6及R2係如下表所定義： R R3 R6 R2 P3C°-0H Ok -ch3 H3Ojp^CH3 pH3 -ch3 H3C^^CH3 H3CGH20-gH H -ch3 〇 H Η3〇ν,5^ΟΗ3 h3co、. H3cAQ_i pH3 ch3 h3c^^ch3 F3CO-Q^ H3C、h2 -ch3 h3o^ch3 5. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該病人為未經治療或已經治療之病人。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該病人為未經治療或已經治療之小兒科病人。 7 .根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥物包含治 63893-960702.doc - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289454 A8 B8 C8 D8 療有效量之聚乙二醇化干擾素_ α _2&或聚乙二醇化干擾mb，其係用於與治療有效量之足以降低該病人之HIV_1-RNA量之CCR5拮抗劑一起使用。 8·根據申請專利範圍第7項之用途，其中聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α _2b，及聚乙二醇化干擾素 a-2b之量在約〇·ι至約9〇微克/公斤/星期之範圍内。 9.根據申請專利範圍第8項之甩途，其中聚乙二醇化干擾素a -2b之量在約0.5至約3〇微克/公斤/星期的範圍内。 10·根據申請專利範圍第9項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2b之量在約〇·75至約15微克/公斤/星期的範圍内。 11·根據申請專利範圍第7項之用途，其中聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素及聚乙二醇化干擾素 a -2a之量在約5 0至約500微克/星期之範圍内。 12·根據申請專利範圍第丨丨項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2a之量在約15〇至約250微克/星期/次的範圍内。 13·根據申請專利範圍第12項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a-2a之量在約18〇至約250微克/星期/次的範圍内。 14.根據申請專利範圍第丨丨項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2a之量在約15〇至約180微克/星期/次的範圍内。 15·根據申請專利範圍第7項之用途，其中病人受HIV_1& HCV之共感染，及其中該藥物除了與(：<：^5拮抗劑併用外，另用於與治療有效量之三氮唑核甞(ribavirin)及治療有效量之抗-HIV_ 1藥物治療一起使用。 -10- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1289454 - C8 D8 六、申請專利範圍 16. 根據申請專利範圍第1 5項之用途，其中該抗-HIV-1藥物治療為HAART 〇 17. —種聚乙二醇化干擾素-α之用途，其係用於製備用以治療受HIV-1及HCV共感染之病人之藥物，其中該藥物係與CCR5拮抗劑，三氮唾核嘗（ribavirin)，及HAART合併使用，其中定量之聚乙二醇化干擾素-a 2a或聚乙二醇化干擾素-a 2 b係用於與定量之三氮嗤核苷一起使用以降低該病人之HC V含量，及定量之CCR5拮抗劑係用於和定量之足以降低該病人之HIV-1含量之H A ART 一起使用，且其中該CCR5拮抗劑係以下列結構式II或 I V表示：

或為式II或IV之醫藥可接受鹽，其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式11表示：

-11 - 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1289454 六、申請專利範園或其醫藥可接受鹽，其中 (1) X%-C(R13)r，，〇^13)取19)-，-C(0)-，-Ο，-NH-，-N(CrC6)烷基)-，〇pR3 〒闩2-(。1-。5)坑基 - 6r13-, - CR13- , Noui R4 基丨垅 c6) I (C1 ± 1 CMC I 基’ 烷 C6) C1J2 一 R OIC <p-C(〇HCrC6)烷基（p-C(0)-〇-(CrC6)烷基 9-C(0)-NH-(CrCs)烷基 - CR13 - ·-CR13 - ，-CR13- ，〇-C(0)-N((CrC6)烷基)2 ΝΡΙ5-〇(〇)-((：Γ〇6)·烷基 -CR13- 丨-0R13 - ， NR5-C(〇)-0-(CrC6)烷基 NRS-CPhNHKCrCs)烷基 -CR13- - -CR13- , IJIR5-C(0卜N-((CrC6)烷基)2 (p(〇HCrC6)垅基 -CR13— 或 _N- ； Ra為R6a-苯基，R6b-吡啶基，R6b-硫苯基，或R6-莕基； R1為氫，CKC6烷基，或C2-C6烯基； R2為R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代之6員雜芳基；R7，R8，R9-取代之6員雜芳基N_氧化物；R1G，R11-取代之5員雜芳基；蓁基；苐基；二苯基甲基

2 R1 基芳雜 /18 ,R.IC^h - 或 -12- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) A BCD 1289454 六、申請專利範圍 R3為R1G-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，或嘧唑基； R4-為氫，烷基，氟-CVC6烷基，環丙基甲基， -CH2CH2OH，-CI^CH^-CKCkQ)烷基，-Ci^CCCO-CHCVCd 烷基，-CH2C(0)NH2，-CI^CCCO-NHCCrCd 烷基，或 -CI^C^CO-NGCVCO 烷基）2 ; R5及R11獨立選自氫及（CVC6)-烷基組成之群； 116&為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，-CF3，-CF30-，-CN，-CF3S02-，-NHCOCF3，5-員雜芳基，及〇 —N^S< ，其中 X 為-Ο-，-NH-或-N(CH3)-; R6獨立選自R6a及CH3S02·組成之群； R7及R8獨立選自（CKC6)烷基，鹵素，-NR20R21，-OH ，-CF3，-OCH3，·0-醯基及-OCF3組成之群； R9 為 R7，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO，-CH=NOR2G，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R2G)CONR21R22，-NHCONH(氯-(CrCJ 烷基），-NHCONHCCs-Ch))-環烧基(CKC6)烷基，-NHCCKCi-CO 烷基，-NHCOCF3，-NHSC^NCCCrCJ烷基）2，-NHSOKCrCO 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOdCi-Cd 烷基，CrCi。環烷基，-SR23，-SOR23，-SC^R23，-SC^NHCCrCd 烷基， -OSOdCr Cd 烷基，_0S02CF3，羥基（C^CV)烧基， -CONR20R21，-con(ch2ch2-o-ch3)2， -OCONH(CrC6)烷基，-C02R2G，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; 63893-960702.doc - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1289454 as B8 C8

R為（CpC^)燒基，_NH2，或R12-苯基； R12為1至3個取代基獨立選自氫，（Ci_c6)燒基，_化， •c〇^2G ’ -CN ’（Ci_c6)烷氧基，及齒素組成之群；二13，心’ 蜀立選自氫及(Ci_c6)燒基組成之 ^17及 1^18獨立選自下列組成之群··氯及^义烧基，或 R及R —起為C2_Cs次烷基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R19為R6·苯基，R、雜芳基，R6-莕基，C3_Ci〇環烷基， (C3-C1())環烧基（C「C6)烷基，或（Ci_c6)烷氧基（Ci_C6)烧基； R2G ’ R21及R22獨立選自基組成之群；及 R23為CVC6烷基或苯基；或 (2): X1-C(R13)(R19)-，-c(〇)·，-0-，-NH-，-N(CrC6)烷基)-， ?r3 ?Hr(CrC5)坑基-r3 N〇R4a 9-C(〇)-(CrCs)坑基一 CK 一 .-n— , ?-C(〇)-(CrCs)坑基 -cy 坑基 -CR13- · 士3 一 · ?-C(〇)-N((CrC6)烷基>2 NR5-C(〇HCrC6)坑基 -CR13- —CR13- 63893-960702.doc - 14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1289454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 NR5-C(0)-CKCrC6)燒基 f^R5-C(〇)-NH-(crC6)坑基 -CR13- ，-CR13 - 基烷 C6) 1 • 1 C (0)-(1 cIN 1 或 2 烷 C6) 1— (C N- (0)-19 J SR 1R NIC Ra為R6b-苯基，R6b-吡啶基，或R6b-硫苯基； R4a-為氟-CVQ烷基，環丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-O-CCi-C^)烷基，-CHzCCOKHCkCJ烷基，-ch2c(o)nh2， -CH2C(0)-NH-(CkC6)烷基，或-CI^CCCO-NaCrCd 烷基)2 ; 116|5為 CH3S02-;及 R1，R2，R3，R5，R14，R15，RW及 R19如 II (1)中定義；及其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式I V表示：

或其醫藥可接受鹽，其中 (l)Ra為R8a-苯基，R8b-吡啶基，R8b-硫苯基，或R8-莕基； R1為氫或Ci-C6烷基； R2為R9，R1G，R11·苯基；R9，R1G，Ru_取代之6員雜芳基；R9，R1G，R11-取代之6員雜芳基N -氧化物；R12， R13-取代之5員雜芳基；莕基；第基； 63893-960702.doc - 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1289454 、申請專利範園苯基甲基 R I •C I R 15 R 14 15 一C一雜芳基；或 R16 R3為氫，或cKc6烷基，（cvcj烧氧基（cvcj烷基， C3-C1G環烷基，C3-C1G環烷基（CVC6)烷基，R8-苯基，R8-苯基（CKC6)烷基，R8-莕基，R8-萘基（CVC6)烷基，R8-雜芳基，或R8-雜芳基（CKC6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自氫及（CKC6)烷基組成之群； R6為氫，Ci-C6烷基，或C2-C6烯基； R8為1至3個取代基獨立選自以下組成之群：氫，鹵素，CVC6烷基，氧基，-CF3，-CF30-，CH3C(0)·， -CN ’CH3S02-，CF3S02-，R14-苯基，R14-苯曱基， CH3C(=NOCH3)，CH3C( = NOCH2CH3)，， _nh2，_NHCOCF3，-NHCONHCCkC^烷基），_nhco(ckc6 o 烷基），-NHSCMCVC^烷基），5 員雜芳基，及一NAX， \—J 其中 X 為-Ο - ’ - N Η·或- N(CH3)-; R81 1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，_cf3，CF30-， CN，CF3S02-，R14·苯基，：NHCOCF3，5 -員雜芳基， Ο 及，一NyX組成之群，其中χ如上述定義； R8b為1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-Cf3，Cp3〇·， -16 · 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公酱) 1289454 g D8 __ 六、申請專利轨圍 CH3C(0)_，-CN，CF3S02-，CH3C(=NOCH3)， CH3C(=NOCH2CH3)，-NHCOCF3，5-員雜芳基，及 ο 一Ν人X組成之群，其中X如上述定義； \/ R9及R10獨立選自（C^CO烷基，鹵素，-NR17R18，-0Η ’ -CF3，-OCH3，-Ο-醯基，-OCP3，及-Si(CH3)3組成之群； R11為 R9，氫，苯基，-N02，-CN v-CH2F，-CHF2， -CHO，-CH=NOR17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R17)CONR18R19，_NHCONH(氯-(CrC6) 烷基），-NHCONP^Cs-CD-環烷基（CVCO 烷基，NHCOCCkCO 烷基，-NHCOCF3，-NHS〇iN((CrC6)烷基)2，-NHSOKCVCO 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCO^CrCd 烷基，c3-c1()環烷基，-SR2。，-SOR2G，-S02R2()，-S02NH(CrC6)烷基，-〇S02(CrC6) 烷基，-0S02CF3，羥基（C^Cd 烷基，-CONR17R18， -C0N(CH2CH2-0-CH3)2，-OCONi^CVC^)烷基，-co2r17， -Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12 為（CVC6)烷基，-NH2，或 R14-苯基； R14為1至3個取代基獨立選自氫，（CVCJ烷基，-CF3， -C02R17，-CN，（Ci-Cd烷氧基，及i素組成之群； R15及R16獨立選自下列組成之群：氫及(：1-(：6烷基，或 R15及R16—起為C2-C5次烷基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自Η及（VC6烷基組成之群；及 R2G為cvc6烷基或苯基；或 63893-960702.doc - 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1289454 六、申請專利範圍 (2)Ra為R8-苯基，吡咬基，或r8_硫苯基； 15 15 14 R2為第基’二苯基甲基，+雜芳基； R16 或 ή16 及R1，R3，R4，r5，r6，r7，r8，r9，Rl0 Rll r12， R13 ’ R14 ’ R15 ’ R16 ’ Ri7，Ru，^及^如 IV⑴中定義。 18·根據申請專利範圍第丨7項之用途，其中該藥物係包含於醫藥產品’該醫藥產品含有一標示指示其欲與CCR5拮抗劑、二氮唾核苷及Ha ART合併使用以治療病人所受 Ηΐν_1&ΪΙ(：ν 共感染。 19·根據申請專利範圍第1 7或丨8項之用途，其中聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素Qjb，及聚乙二醇化干擾素a -2b之量在約〇·ι至約9 〇微克/公斤/星期之範圍内。 20·根據申請專利範圍第丨7或丨8項之用途，其中聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素a-2a，及聚乙二醇化干擾素a -2a之量在約5 0至約500微克/星期之範圍内。 21·根據申請專利範圍第17或18項之用途，其中該病人為小兒科病人，且三氮n坐核嘗（ribavirin)之量在約8至約15毫克/公斤/天之範圍内，以分劑。 22. 根據申請專利範圍第1 7或1 8項之用途，其中該三氮嗤核甞（ribavirin)之量為約400至約1500毫克/天。 23. 根據申請專利範圍第17或1 8項之用途，其中該CCR5拮抗劑係以下式表示： -18- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中R6、X及R2係如下表所定義： R6 X R2 Br r^N —CH— H3CY^^CH3 Br 一CH一 H3CyJvCH3 N^N Br h3co、 N II 一c—— HzCy^Y〇Hz N&N Br h3cch2o、 —0 Br H3CCH2CO、 II oru H3CySrCH3 0 F3C- h3cch2o、 —C τ 1 方1 24.根據申請專利範圍第17或18項之用途，其中該CCR5拮抗劑係以下式表示： -19- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1289454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園

其中R、R3、R6及R2係如下表所定義： R R3 R6 R2 P3C°0H °s -ch3 h3c^3^ch3 p3cO-i 5H3 -ch3 H3cy^cH3 H3CCH2〇-^^—^ H -ch3 H3Cv^jj/CH3 H H 3〇v^>sj/-CH3 h3co、 h3c^H pH3 -ch3 h3c^.ch3 F3C〇^〇-^ H3C、h2 -ch3 25. —種包含聚乙二醇化干擾素-α及CCR5拮抗劑之組合之用途，其係用於製備用以治療HIV-1感染之病人之藥物，其中該CCR5拮抗劑係以下列結構式11或IV表示： -20- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1289454 六、申請專利範圍

或為式II或IV之醫藥可接受鹽，其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式II表示：

或其醫藥可接受鹽，其中 (1) Xa為-C(R13)r，-C(R13)(R19)-，-C(0)-，-0-，-NH-，-N(CrC6)烷基)-， OR3 CHr(CrC5)坑基-R3 NOR4 ijHCrCs)坡基 GH-(CrC6)沈基 _0r13-，-0r13— ，· -Cr13— , _C— , 116&為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，-CF3，CF30-，-CN，-CF3S02·，-NHC0CF3，5-員雜芳基，及 0 —nAX，其中 X 為0-，-NH-或-n(ch3)-; R6獨立選自R6a&CH3S02·組成之群； R7及R8獨立選自（CKC6)烷基，鹵素，-NR20R21，-0H 63893-960702.doc -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範園，-CF3，-OCH3，-0_醯基及-OCF3組成之群； R9 為 R7，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO，-CH = NOR2G，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R20)CONR21R22，-NHCONH(氯-(CVC6) 烷基），-NHCONH(C3-C1())-環烷基(CVC6)烷基，-NHCOCCkC^) 烷基，-NHCOCF3，-ΝΗ802Ν((〇ν(：6)烷基）2，NHSOdCVCd 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOKCVCd 烷基，C3_C1G 環烷基，-SR23，-SOR23，-S02R23，-802ΝΗ(ίν(：6)烷基， -0S02(CrC6)烷基，- 0S02CF3，羥基（C/-C6)烷基， -CONR20R21，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2，-OCONH%·。）烷基，-C02R2〇，_Si(CH3)3，或_B(OC(CH3)2)2 ; R10為（CVC6)烷基，·ΝΗ2，或R12_ 苯基； R12為1至3個取代基獨立選自氫，（Cl_C6)烷基， -CF3，-CO2R20，-CN，（CVC6)烷氧基，及鹵素組成之群； R13，R14 , R15及R16獨立選自氫及（Cl_C6)烷基組成之群； R17及R18獨立選自下列組成之群：氫及CpQ烷基，或 R及R —起為CyC：5次烧基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R19為R6-苯基，雜芳基，r6·茶基，C3_Ci〇環烷基， (c3-c10)環烷基（Cl_c6)烷基，或（C「C6)烷氧基（Ci_C6)烷基; R20，R21及R22獨立選自HiC「C6烷基組成之群；及 63893-960702.doc _ 22 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) ΑθΙ格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1289454 六、申請專利範園尺23為<：1-〇:6烷基或苯基；或 (j)-C(〇)-(Ci-Cs)拔基〇-C(〇)-0-(Ci-Cs)虎基?-C(〇)-NHHCrC6)燒基 - CR13- ，-0R13- ，-CR13- ， ?-c(o)-N((crc6)坑基)2 ί^5π(〇Η(νσ6)戈基 - CR13- ，-CR13- ， NR5-C(0)-0-(CrC6) ^ NR5-C(0)-NH-(CrC6) ^ - 0R13- ，-0r13_ ， fJJRs-C(〇>N-((CrC6)烷基)2 (p(〇HCrC6)坑基 -CR13— 或-N—— ; Ra為R6a-苯基，R6b-吡啶基，R6b-硫苯基，或R6·莕基； R1為氫，CVC6烷基，或C2-C6烯基； R2為R7，R8，R9·苯基；R7，R8，R9·取代之6員雜芳基；R7，R8，R9_取代之6員雜芳基N-氧化物；R1G，R11-取代之5員雜芳基；莕基；苐基；’ R17 r12 R17 二苯基甲基一4一一cp—雜芳基， R18 或 ό18 R3為R1G-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，或噻唑基； R4-為氫，CVC6烷基，氟-CVC6烷基，環丙基甲基， CH2CH2OH，-CE^CHrCKCKC^)烷基，-Ct^CCCO-CKCVQ) 烷基，-CH2C(0)NH2, -(：Η2(：(0)-ΝΗ(ίν(：6)烷基，或 63893-960702.doc -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1289454 六、申請專利範園 -CH2C(0)-N((CVC6)嫁基）2 ; R5及R11獨立選自氫及（CrC6)烧基組成之群； (2): 又3為-(：(1113)(尺19)-，-c(0)·，_〇_，~NH，-n(ci-c6)烷基)-， or3 CHr(CrCs)坑基-R3 W0R4a ?-C(〇HCi-Cs)坑基 -6r13'-0r13- ，-c— ，-CR13— , 0-C(〇)-(CrCs)烷基〇C(〇)-NH-(CrC6)垅基 -iR13- . -cr13- ，〇-C(〇)-N((CrC6)烷基)2 yRS-CPHCrCe)烷基一占 R13_ ，-CR13 - 基烷 C (cr H- N 0)-- r5r1 NIC I 基· 烷 C6) 磁 1 (c ό o)-- SRR1 NIC NR5-C(〇)-N-((CrC6)坡基)2 ?(〇Η〇 rc6)烷基 -0r13— 或-N- ； Ra為R6b-苯基，R6b-吡啶基，或R6b•硫苯基； R4a-為敗·A-C6烷基，環丙基甲基，-CH2CH2OH，-CH2CH2-CKCrCO 烷基，-CI^CXOKHCkCs)烷基，-ch2c(o)nh2， -CHzC^CO-NEKCVQ)烷基，或-CHzC^CO-NiXCVCO 烷基)2 ; R6l^CH3S02-及 R1，R2，R3，R5，R14，R15，R16及 R19如 II (1)中定義；及其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式IV表示： 63893-960702.doc -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1289454 六、申請專利範園 A8 B8 C8 D8

或其醫藥可接受鹽，其中 ⑴Ra為R8a-苯基，R8b-吡啶基，R8b_硫苯基，^r8 基； .奈 R1為氫或c广C6燒基； R2為R9 ’ R1。，Rn-苯基n Rl。，Rn-取代之6員雜芳基；119，！^，尺1丨_取代之6員雜芳基1氧化物；]112, R13-取代之5員雜芳基；蓁基；苐基；二苯基甲基

一辟雜芳基；

I R3為氫，cvc6烷基，（q.cd烷氧基（(VC6)烷基，CyCu 壤燒基’（Vc1G環烷基（cKc：6)烷基，r8-苯基，R8_苯基 (Cl-C6)烷基，R8-莕基，萘基（Ci-C6)烷基，r8_雜芳基，或R8·雜芳基（CVC6)烷基； R4，R5，R7及R13獨立選自氫及（Cl-C6)_烷基組成之群； R6為氫，（Vc6烷基，或c2-c6烯基； R8為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵 63893-960702.doc „ 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準⑴^^) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1289454 申請專利範園素，CKC6 烷基，CVC6 烷氧基，<卩3 ,〇卩30_，013(：(0)-，-CN，CH3S〇2-，CF3S02·，R14-苯基，R14-苯甲基， •S〇2 CH3C(=NOCH3) ，CH3C(=NOCH2CH3) -NH2，-NHC0CF3，-NHC0NHCCVC6烷基），-NHCOCCrCV 烷基），-NHSOJCrCe烷基） A- 員雜方基，及—N X 其中 X 為-Ο-，-NH·或-N(CH3)-; R8a為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，i 素，-CF3，CF30-，-CN，CF3S02-，R14·苯基，-NHCOCF Ο 5-員雜芳基，及，一Ν'Χ其中X如上述定義； R8b為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素 d ， CF.O- CH3C(0)- CN ， CF3SO2· CH3C(=NOCH3)，CH3C(=NOCH2CH3)，_NHCOCF3，5-員雜芳基，及一 N^X，其中X如上述定義； R9及R10獨立選自（CrCJ烷基，鹵素，-NR17R18，·ΟΗ， -CF3，-OCH3，-0-醯基，-OCF3，&_Si(CH3)3組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，·Ν02，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO，-CH = NOR17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CVC6) 烷基），-NHCONH(C3-C1())-環烷基（CVC6)烷基，-NHCOCCVCO 烷基，-NHCOCF3，-NHSC^NCCCKCd烷基)2，-NHSOXCVCd) 26. 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1289454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍烧基 ’ -N(S02CF3)2 ’ NHCOdCVCd 烷基，C3-C1()環烷

烷基，-0S02CF3，羥基（CVC6)烷基，-CONR17R18，

_Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12 為（(VC6)烷基，_NH2，或 R14·苯基； R14為1至3個取代基獨立選自氫，(Cl-C6)烷基，_Cp3， -C02R17 ’ -CN，（CKC6)烷氧基，及_素組成之群； R15及R16獨立選自下列組成之群··氫及Ci_C6烷基，或 R15及R16—起為CyC：5次烷基，及與相接之碳形成一個3 至ό假碳原子之螺環； R17 ’ R18及R19獨立選自11及（：1-<：6烷基組成之群；及 R為Ci-C6烧基或苯基；或 (2)Ra為R、苯基，r8_吡啶基，或尺8_硫苯基； R2為第基，二苯基甲基，

-2:雜芳基；及 R1，R3，R4，R5，R6，r7，R8，r9，Rl〇，Rll，r12， Rl3，R14 ’ R15，Rb，Rn，Rl8，r19ar2(^iv⑴中定義。 26·根據申請專利範圍第2 5項之用途，其中該組合之聚乙二醇化干擾素及該CCR5拮抗劑係包含於分開之容器。 27·根據申請專利範圍第25或26項之用途，其中該CCR5拮抗劑係以下式表示： 63893-960702.doc ^ l _ 2/ - 本紙張 A4iW21() x 297㈣ A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範圍

其中R6、X及R2係如下表所定義： R6 X R2 Br r^N —CH— Br 广N —CH— ^ΝΑΛ H3CyJvCH3 N^N Br h3co、 —c ^VNA H3CyiyCH3 N^N Br H3CCH20v ti —c— Br H3CCH2CO、 II —c— h3c>^ch3 0 F3C- h3cch2o、 Jc_ 方1 28.根據申請專利範圍第25或26項之用途，其中該CCR5拮抗劑係以下式表示： -28 - 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1289454 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍

R R3 R6 R2 f3co^^ :ch3 h3c^P^ch3 ffH3 -ch3 h3c^^CH3 H3CCH20-g_^ H •ch3 Η3〇ν^^/〇Η3 H H3Cx^^CH3 —H3CO: - -ch3 H3C^^CH3 H3C、§h2 -ch3 H3Cy^CH3 29·根據申請專利範圍第25或26項之用途，其中該病人為未經治療或已經治療之病人。 30.根據申請專利範圍第25或26項之用途，其中該病人為未經治療或已經治療之小兒科病人。 31·根據申請專利範圍第25或26項之用途，其中該藥物包含治療有效量之聚乙二醇化干擾素-α _ 2 a或聚乙二醇化干 63893-960702.doc -29- 1289454 έΙ C8 _· D8 六、申請專利範園 ' 擾素-a - 2 b，其係用於與治療有效量之足以降低該病人之HIV_1-RNA量之CCR5拮抗劑一起使用。 32·根據申請專利範圍第3 1項之用途，其中聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素a -2b，友聚乙二醇化干擾素 a -2b之量在約〇·ι至約9.0微克/公斤/星期之範圍内。 33·根據申請專利範圍第32項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2b之量在約〇·5至約3.0微克/公斤/星期的範圍内。 34·根據申請專利範圍第3 3項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2b之量在約〇·75至約1.5微克/公斤/星期的範圍内。 35·根據申請專利範圍第3 1項之用途，其中聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α _2a，及聚乙二醇化干擾素 a-2a之量在約50至約500微克/星期之範圍内。 36·根據申請專利範圍第3 5項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2a之量在約150至約250微克/星期/次的範圍内。 37·根據申請專利範圍第3 6項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a -2a之量在約180至約250微克/星期/次的範圍内。 38·根據申請專利範圍第3 5項之用途，其中聚乙二醇化干擾素a-2a之量在約150至約180微克/星期/次的範圍内。 39·根據申請專利範圍第3 1項之用途，其中病人受犯^^及 HCV之共感染，及其中該藥物係用於與治療有效量之三氮唾核誓（ribavirin)及治療有效量之抗-HIV-1藥物治療一起使用。 40·根據申請專利範圍第3 9項之用途，其中該抗·Ηΐν_ι藥物 63893-960702.doc _ 3〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公慧） A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範圍治療為HAART。 41. 一種包含聚乙二醇化之干擾素-a、CCR5拮抗劑、三氮唑核苷及HA ART之組合之用途，其係用於製備用以治療受HIV-1及HCV共感染之病人之藥物，其中定量之聚乙二醇化干擾素-a 2 a或聚乙二醇化干擾素-oc 2 b係用於與定量之三氮唑核苷一起使用以降低該病人之H C V 含量，及定量之C CR 5拮抗劑係用於和定量之足以降低該病人之HIV_ 1含量之11八八11丁一起使用，且其中該 CCR5拮抗劑係以下列結構式11或I V表示：

或為式II或IV之醫藥可接受鹽，其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式II表示:

或其醫藥可接受鹽，其中 (1)又&為-〇^13)2-，-C(R13)(R19)-，-C(0)-，-0-，-NH-，-N(CrC6)烷基)-，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1289454 六、申請專利範園 OR3 CpHr((VC5)坑基-R3以〇只4 ?_(〇γ〇6)饮基只卜(CrC6)沈基 - d：R13'- CR13— ，-C-，-CR13- ，一 C- ， 0-(：(〇)-((ν(：6)烷基〇-C(〇KMCrC6)烷基 Cj)-C(〇)-NhHCrC6)烷基 -CR13- ，-0R13- -CR13- ， 0-C(0)-N((CrC6)烷基)2 NR5-C(〇)-(CrC6).烷基 -CR13- 丨 4r13- ， NR5-C(〇)-0-(CrC6)烷基 rjlR5-C(〇)-NH-(CrC6)烷基 -CR13- ,-0R13- ， IJJR5-C(0)-N-((CrC6)烷基>2 C(〇HCrC6)枕基 - CR13— 或-N- ； Ra為R6a-苯基，R6b-吡啶基，R6b-硫苯基，或R6-莕基； R1為氫，CVC6烷基，或C2-C6烯基； R2為R7，R8，R9-苯基；R7，R8，R9-取代之6員雜芳基；R7，R8，R9-取代之6員雜芳基N-氧化物；R10，R11-取代之5員雜芳基；萘基；苐基； RICIR

基芳雜 /18 ,ρ—c^fl - 或 2 1R 二苯基甲基 R3為R1G-苯基，吡啶基，嘧啶基，吡畊基，或嘧峻基； R4-為氫，烷基，氟-C「C6烷基，環丙基甲基， -CH2CH2OH，-Ci^CHrCKCrC^)烷基，-Cl^CCCO-O-CCrCO •32- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289454 έβ8 C8 D8 ___ 六、申請專利範園烷基，-CH2C(0)NH2，-CH^C^CO-NEKCrCd 烷基，或 CH^C^CO-NGCr-CO 烷基）2 ; R5及R11獨立選自氫及（CkC^)·烷基組成之群； R6a為1至3個取代基獨立選自下列組成之群：氫，鹵素，-CF3，-CF30-，_CN，-CF3S02-，-NHCOCF3，5_員雜芳基，及〇 —N^S< ，其中 X 為-0，-NH-或-N(CH3)-; R6獨立選自R6a&CH3S02_組成之群； R7及R8獨立選自（Ci-Cd烷基，鹵素，-NR20R21，-OH ，-CF3，_OCH3，-0-醯基及-OCF3組成之群； R9 為 R7，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO，-CH=NOR20，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R2G)CONR21R22，-NHCONH(氯-(CVC6) 烷基），-NHCONH(C3-C1()>環烷基(CVC6)烷基，-NHCOCCrCJ 烷基，-NHCOCF3，-NHSC^NUCVC^)烷基）2，-NHSOJCrCO 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOdCVCO烷基，C3_C1()環烷基，-SR23，-SOR23，-S02R23，-SG^NHCQ-Cd 烷基， -OSOdCi-C^)烷基，- 0S02CF3，羥基（Ci-Cd 烷基， CONR20R21，-C0N(CH2CH2'0-CH3)2， -OCONH(CrC6)烷基，-C02R20，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R1G為（CkCO烷基，-NH2，或R12·苯基； R12為1至3個取代基獨立選自氫，（CVCO烧基，-CF3， -C02R2G，_CN，（Ci-CJ烷氧基，及_素組成之群； 63893-960702.doc - 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1289454

群r ’ r14 ’ Rm蜀立選自氫及（Ci_C6)燒基組成之 η"獨立選自下列組成之群：氫及。”。6烷基，或 R及汉一起為CyC：5次烷基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R19為R6-苯基，R6-雜芳基，R6_蕃基，^〜環烷基， (C3-c1())環院基（Ci_c6)烷基，或（Ci-C6)烷氧基（Ci_c^烧基； R20，R21及R22獨立選自11及（：1-(：6烷基組成之群；及 R23為crc6烷基或苯基；或 ⑺： X1_C(R13)(R19)_，_C(0)_，_〇_，_NH_，_n(Ci_C6)烧基)， ?R3 ?Hr(CrCs)烷基-R3 W〇R4a 9-C(〇H(VC6)坑基 -CR13' -CR13- •-c— ，一CR13一〇-C(0).(CrC6)^A 〇-C(0)-NH-(CrC6) it A - CR13 - . -0R13 - ?-C(〇)-N((CrC6)烷基NR5-C(〇HCrC6)烷基 -CR13- -CR13- · MR5-C(0)-〇-(CrC6)烷基 fJiR5-C(〇)-NH-(CrC6)烷基 4R13- ，一 CR13- 63893-960702.doc " 34 ' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範園 NR5-C(〇)-N-((CrC6)恍基)2 <p(0)-(CrC6)坑基 -CR13— 或-N- ; Ra為R6b-苯基，R6b-p比17定基，或R6b-硫苯基； R4a_ 為氟-Ci-C6烷基，環丙基曱基，-CH2CH2OH ’ -CH2CH2-〇-((ν〇6)烧基，-CH2C(〇H>(Ci-C6)烧基，-ch2c(o)nh2 ’ -CI^CCCO-NIMCVC^)炫基，或-CI^CXCO-NGC^-CJ 烷基)2 ; 11615為 CH3S02-;及 R1，R2，R3，R5，R14，R15，R16及 R19如 II (1)中定義；及其中該CCR5拮抗劑化合物以下列結構式IV表示：

R2 IV 或其醫藥可接受鹽，其中 ⑴Ra為R8a-苯基，R8b-吡啶基，R8b-硫苯基，或R8·蕃基； R1為氫或Cr。烷基； R2為R9，R1G，R11-苯基；R9，R1G，R11-取代之6員雜芳基；R9，R10，R11-取代之6員雜芳基N -氧化物；R12， R13-取代之5員雜芳基；莕基；苐基；二苯基甲基， RI9R

R 基芳雜 r> | 6 R'-C-R1 -35- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1289454 六、申請專利範圍 R3為氫，或C「C6烷基，（CVC6)烷氧基（CVCJ烷基， C3-C1G環烷基，（VC1G環烷基（CVC6)烷基，R8·苯基，R8-苯基（CVC6)烷基，R8_莕基，R8-萘基（CrQ)烷基，R8-雜芳基，或R8-雜芳基（CVC6)烧基； R4，R5，R7及R13獨立選自氫及（(^(：6)烷基組成之群； R6為氫，CVC6烷基，或c2-C6烯基； R8為1至3個取代基獨立選自以下組成之群：氫，鹵素 ’ C^-Cg烧基 ’ 氧基，-CF3，-CF30-，CH3C(0)-， -CN，CH3S02-，CF3S02-，R14·苯基，R14_苯甲基， CH3C(=NOCH3)，CH3C( = NOCH2CH3)，〈〇幻^5〇/， -NH2，-NHCOCF3，-NHC0NHCCVC6烧基），-NHCCKCkQ o 烧基）’-NHSC^CCpC^烧基），5 -員雜芳基，及一N^x， \_/ 其中 X 為- Ο-，-NH -或-N(CH3) -; R為1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，_cp3，CF30-， -CN，CF3S02· ’ R14-苯基，_nhc〇CF3，5 -員雜芳基， ο 及’ —Nix組成之群，其中X如上述定義；㊇為1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-CF3，CF3〇_， CH3C(0)-，-CN，CF3S02-，CH3C(=NOCH3)， CH3C(=NOCH2CH3)，-NHC〇Cf3，5員雜芳基，及 63893-960702.doc _ _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2i〇x297&gy 1289454 六、申請專利範園一 Nj組成之群，其中X如上述定義； R9及R10獨立選自（CVC6)烷基，鹵素，_NR17R18，-0H， -CF3，-OCH3，-Ο-醯基，-〇CF3，及_Si(CH3)3組成之群； R11 為 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO，-CH = NOR17，吡啶基，吡啶基Ν·氧化物，嘧啶基，吡畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氣-(CVC6) 烷基），NHCONHCCyCi)-環烷基（CVCd烷基，-NHCO(CkC6) 烷基，-NHCOCF3，-ΝΗ802Ν(((ν(：6)烷基）2，-NHSOJCVCO 烷基，_n(so2cf3)2，-NHCCMCVC，）烷基，C3-C1G環烷基，-SR2。，-SOR2G，-S02R2。，-S02NH(CrC6)院基，-0S02(CrC6) 烷基，-oso2cf3，羥基（Κ6)烷基，-CONR17R18， -C0N(CH2CH2-0-CH3)2，-OCONHCCVQ)烧基，-C02R17， -Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12為（CVC6)烷基，-NH2，或R14·苯基； R14為1至3個取代基獨立選自氫，（Ci_c6)烧基，-Cf3 , -C〇2Rl7 ’ _CN，（Ci-C6)烷氧基，及齒素組成之群； R15及R16獨立選自下列組成之群：氫及烷基，或 R及R —起為CrC：5次烧基，及與相接之碳形成一個3 至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自H&C1-C6烷基組成之群；及 R2G為（VC6烷基或苯基；或 (2)Ra為R8·苯基，R8_吡啶基，或r8_硫苯基； 63893-960702.doc

1289454 C8

1289454 六、申請專利範園 8 8 8 8 A BCD QH3 6ja"〇其中R6、X及R2係如下表所定義： R6 X R2 Br r^N 一CH— H3Cyi^CH3 Br i^N —CH— ^ΝΑΛ N^N Br h3co、 —c HaCyis^CHa N^N Br H3CCH2〇v tl 一c- cl^rc, Br H3CCH2CO\ II —c— h3o^ch3 Wn、 0 F3C- H3CCH20v fi* —c-— 方1 48.根據申請專利範圍第41或42項之用途，其中該CCR5拮抗劑係以下式表示： 39- 63893-960702.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1289454 々、申請專利範園

其中R、R3、R6及R2係如下表所定義： R R3 R6 R2 f3co-Q—| °s -ch3 h3c^3^ch3 £H3 -ch3 H3Cy^CH3 h3cch2o-^\—^ ο H -ch3 H3Cv^CH3 0 〇·Λ H wW h3co、n H3cAQ_; pH3 -ch3 h3c^^ch3 F3C〇-〇H η〜2 -ch3 h3c^3^ch3 63893-960702.doc -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)