BR112016015736B1 - Uso de um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície cd40 e citocinas tipo i; e pelo menos um ou mais antígenos de hiv, kit, composição e composição de avi - Google Patents
Uso de um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície cd40 e citocinas tipo i; e pelo menos um ou mais antígenos de hiv, kit, composição e composição de avi Download PDFInfo
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Abstract
TRATAMENTO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA/SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA. A presente invenção refere-se a métodos de tratar um paciente com vírus da imunodeficiência humana . O método inclui um fornecimento de doses intradérmicas e intravenosas de uma composição de aTh1 que pode aumentar as células de CD4+ em um paciente que é resistente a HIV. A descrição inclui um método para redução de carga viral e um método de purgação viral. O regime leva a um pico na carga viral e em seguida um retorno para linha de base ou níveis mais baixos do vírus e pode levar a redução e/ou eliminação dos reservatórios virais latentes. Kits configurados para fornecer doses intradérmicas e doses intravenosas de acordo com o regime são incluídos.
Description
[001] A presente invenção se refere a tratamento de terapia antirretroviral e mais particularmente se refere a tratamento de imunoterapia de HIV/AIDS.
[002] AIDS foi relatada pela primeira vez nos Estados Unidos em 1981 e se tornou um pandêmico mundial principal desde então. AIDS é causada pelo vírus da imunodeficiência humana, ou HIV. Hoje mais de 30 milhões de pessoas que vivem ao longo do mundo estão infectadas pelo vírus (Cohen, Hellmann e outro. 2008). HIV progressivamente destrói a capacidade a capacidade do corpo de lutar contra infecções e outras doenças matando-se ou danificando-se células do sistema imune do corpo, especificamente eliminando células imunes que expressam a molécula de CD4, tal como T-linfócitos ajudantes de CD4+ (levando a uma relação de células T CD4/CD8 invertida) e células da linhagem de monócito/macrófago (Fauci 1996).
[003] Células T de CD4 amadurecem em dois tipos funcionais polarizados, chamados Th1 e Th2 (Mosmann e Coffman 1989; Mosmann e Sad 1996). Células Th1 CD4+ são responsáveis por mediar imunidade celular e células Th2 CD4+ são responsáveis por mediar imunidade humoral (D'Elios e Del Prete 1998). Infecção por HIV causa uma perda gradual do subconjunto de Th1 resultando em uma relação de Th1/Th2 invertida (Becker 2004) e perda de imunidade celular. A perda de imunidade de Th1 e troca para imunidade dominada por Th2 em pacientes de HIV foi correlatada com imunossupressão profunda e a progressão de estado positivo de HIV para AIDS (Klein, Dobmeyer e outro 1997). Uma das causas principais de morte de pacientes com AIDS é infecções oportunísticas devido à supressão do sistema imune celular (Baker and Leigh 1991).
[004] HIV tem estratégias múltiplas para evasão imune. Estas estratégias incluem fuga mutacional, latência, mascaramento de sítios de ligação de anticorpo no envelope viral, sub modulação do complexo de histocompatibilidade principal classe eu (MHC-I), super-regulação do ligante de Fas na superfície de células infectadas (Piguet and Trono 2001) e induzindo a produção de IL-10 (Leghmari, Bennasser e outro 2008; Brockman, Kwon e outro 2009). Além disso, alguns genes virais tal como genes de vif, vpr, vpu, e nef traduzem proteínas que agem para suprimir respostas imunes antivirais (Kirchhoff 2010). Estes mecanismos de fuga virais tornam o vírus evasivo para controle usando métodos imunológicos (Migueles, Tilton e outro 2006; Bansal, Yue e outro 2007; Feinberg and Ahmed 2012; Teshome and Assefa 2014).
[005] Virologia de HIV foi intensivamente estudada e a estrutura viral e ciclo de vida de HIV foram descritos (Pomerantz 2002; Sierra, Kupfer e outro 2005; Li e Craigie 2006; Cohen 2008; Scherer, Douek e outro 2008; Fanales-Belasio, Raimondo e outro 2010). Uma única partícula de HIV é chamada um virion. O virion é moldado como uma esfera reforçada. O núcleo central da esfera é chamado o capsídeo. O caspídeo contém dois únicos filamentos de HIV RNA chamado RNA viral. Quando o RNA viral é detectado no soro, a quantidade de RNA viral é chamada a carga viral. O RNA viral codifica três enzimas importantes para o ciclo de vida do vírus chamado transcriptase reversa, integrase, e protease. Estas enzimas são estrangeiras a sistema imune humano e são capazes de ser reconhecidas por células exterminadoras de CD8+ CTL (Haas, Samri e outro 1998). Desta maneira, células que expressam estas enzimas virais são alvos para eliminação imune. Entretanto, o RNA viral da mesma forma contém instruções para produção de proteínas adicionais virais que servem para ajudar o vírus escapar de eliminação imune (Seelamgari, Maddukuri e outro 2004; Malim e Emerman 2008).
[006] Em torno do núcleo é uma bicamada de lipídio protetora (gordura) que forma uma casca em torno do capsídeo (Frankel 1996; Bradbury 2013). Esta casca é chamada o envelope viral. Embutido dentro do envelope viral é uma proteína de HIV chamada env. A proteína env é composta de duas glicoproteínas, gp120 e gp41, que sobressaem do virion formando os picos. A tampa da ponta é gp120 e o tronco é gp41. Para HIV entrar em uma célula hospedeira, deve primeiro usar gp120 para ligar-se a um receptor de CD4 (Pancera, Majeed e outro 2010; Guttman e Lee 2013).
[007] Depois de gp120 bem sucedidamente se ligar a uma célula de CD4, a molécula pode mudar forma para evitar reconhecimento neutralizando-se anticorpos, um processo conhecido como mascaramento conformacional (Kwong, Doyle e outro 2002). A mudança conformacional em gp120 permite ligar-se a um segundo receptor na superfície da célula de CD4 chamada um receptor de quimiocina.
[008] O receptor de quimiocina na superfície de células de CD4 usado como um co-receptor para o virion de HIV é CCR5 ou CXCR4 (Moore, Trkola e outro 1997). A preferência viral por usar um co-receptor de quimiocina contra outro é chamada 'tropismo viral.' Receptor de quimiocina 5 (CCR5), é usado por HIV macrófago-trópico (M-trópico) para ligar-se a uma célula (Cohen, Kinter e outro 1997). Cerca de 90% de todas as infecções por HIV envolvem a cepa de HIV M-trópico. CXCR4, da mesma forma chamado fusina, é um receptor de quimiocina usado por HIV T-trópico (aqueles que preferencialmente infectam células T de CD4) para ligar-se à célula hospedeira (Hoxie, LaBranche e outro 1998). Outro co-receptor chamado DC-SIGN é expresso em células dendríticas e da mesma forma ligam-se a gp120 para facilitar infecção viral destas células importantes envolvidas em imunidade celular (Cunningham, Harman e outro 2007). Macrófagos infectados virais podem interagir com células T de CD4 e passar o vírus através do contrato de célula para célula (Martin e Sattentau 2009; Poli 2013). Além disso, HIV pode induzir células T para formar sincício para facilitar transferência viral de célula para célula (Emilie, Maillot e outro 1990; Kozal, Ramachandran e outro 1994; Margolis, Glushakova e outro 1995).
[009] Transmissão de HIV resulta no estabelecimento de uma nova infecção, a partir de até mesmo uma única partícula de virion. Virions de HIV são reproduzidos dentro de células hospedeiras infectadas e liberadas no plasma que causa viremia e infecção persistente de células imunes em todos os tecidos linfóides no corpo. HIV preferencialmente infecta células T com níveis altos de expressão de superfície de CD4 e estes subconjuntos de células T que co-expressam CCR5. O subconjunto de células T de memória é um alvo preferido (Helbert, Walter e outro 1997), células de memória particularmente específicas de HIV (Douek, Brenchley e outro 2002) e células de Th2/Th0 (Maggi, Mazzetti e outro 1994).
[0010] Com o começo da imunodeficiência, o vírus evolui para infectar novos tipos de célula. Isto correlata com uma mudança de tropismo que envolve troca da preferência para co-receptor de CCR5 para os co-receptores de CXCR4 alternativos. Esta troca corresponde com uma expansão de células infectadas para incluir células T de CD4+ infantis além das células de memória preferidas. Similarmente, o vírus desenvolve a capacidade de entrar em células com baixos níveis de CD4 na superfície e isto potencializa a capacidade de infectar monócito/macrófagos. Células infantis são encontradas quase exclusivamente nos órgãos linfóides secundários, enquanto células de memória e macrófagos têm uma distribuição de tecido muito mais ampla, incluindo o cérebro, tecido e sistemas de órgão. Infecção de células infantis e macrófagos estabelece conjuntos de células infectadas virais ao longo do corpo e em locais que são difíceis de alvejar com fármacos ou imunoterapia.
[0011] Cepas M-trópicas e T-trópicas de HIV podem da mesma forma coexistir no corpo, também complicando a capacidade de eliminação alvo do vírus. Em algum ponto em infecção, gp120 é capaz de ligar-se a CCR5 ou CXCR4. Um virion de HIV com esta propriedade é chamado um vírus trópico dual ou R5X4 HIV (Toma, Whitcomb e outro 2010; Loftin, Kienzle e outro 2011; Svicher, Balestra e outro 2011). HIV que pode utilizar o receptor de CXCR4 igualmente em macrófagos e células T é da mesma forma denominado X4 HIV trópico dual (Huang, Eshleman e outro 2009; Gouwy, Struyf e outro 2011; Xiang, Pacheco e outro 2013). Tropismo misturado resulta quando um indivíduo tiver duas populações de vírus; uma usando CCR5 e a outra CXCR4 para ligar-se à célula T de CD4. Visto que o comportamento virológico de vírus T- trópico e M-trópico varia, tropismo misturado cria um problema difícil para concepção de fármaco.
[0012] Uma vez que o envelope de HIV se ligou à molécula de CD4 e a um co-receptor, o envelope de HIV utiliza uma mudança estrutural na proteína de envelope de gp41 para fundir com a membrana celular e evitar neutralizar anticorpos (Chen, Kwon e outro 2009). O virion de HIV é em seguida capaz de penetrar a membrana celular alvo.
[0013] Uma vez dentro de uma célula hospedeira, a enzima viral transcriptase reversa converte o RNA viral a DNA viral. Inibidores de transcriptase reversa são desenvolvidos como uma terapia anti-HIV (Nurutdinova e Overton 2009; Chowers, Gottesman e outro 2010; Zhan e Liu 2011). Uma vez que o RNA viral é transcrito a DNA, o DNA é em seguida capaz de entrar no núcleo da célula hospedeira. Usando outra enzima viral chamada integrase, o DNA viral é capaz de integrar no DNA cromossômico da célula hospedeira. Inibição de integrase é outro alvo de desenvolvimento de fármaco antiviral (Geretti, Armenia e outro 2012; Okello, Nishonov e outro 2013). O DNA viral integrado é chamado provírus e é reproduzido juntamente com o cromossomo hospedeiro quando a célula hospedeira dividir. A integração de provírus no DNA hospedeiro fornece a latência que permite o vírus efetivamente evadir respostas imunes hospedeiras.
[0014] Quando a célula hospedeira é ativada para dividir, produção de proteínas virais e o RNA viral ocorre como o provírus é transcrito juntamente com o DNA hospedeiro. Proteínas virais são em seguida reunidas usando a maquinaria de preparação de de proteína de célula hospedeira. A enzima de protease do vírus permite o processamento de polipeptídeos virais recentemente transladados nas proteínas que constituem o vírus. Estas várias proteínas são em seguida ultimamente reunidas em partículas virais. Inibidores de protease são outra classe de fármacos antivirais para tratamento de infecção por HIV (Wattanutchariya, Sirisanthana e outro 2013). O vírus reunido usa a proteína de capsídeo nuclear chamada mordaça para interagir com maquinaria de proteína hospedeira para causar o brotamento do vírus e liberação de vírus total da célula hospedeira (Dussupt, Javid e outro 2009). Alternativamente, o brotamento HIV pode transferir diretamente de interação de célula para célula (Fais, Capobianchi e outro 1995). Muitas partículas virais podem brotar de uma única célula durante o curso de tempo, eventualmente lise da membrana celular mantando a célula.
[0015] Células ativamente produzindo vírus são vulneráveis para atacar através de células CD8 (linfócitos T citotóxicos ou CTLs). Células de CTL requerem ajuda de células Th1 CD4 para matar células que são produtoras de vírus (Wodarz 2001). Em infecção por HIV, a carga viral pode ser mantida em um estado estacionário com a taxa de destruição mediada imune de células de produção virais equilibrada com a taxa de liberação de partículas virais de células infectadas. Neste estado estacionário, a carga viral é mantida em um nível de ponto fixo (Korthals Altes, Ribeiro e outro 2003; Kaul, MacDonald e outro 2010). Quando CD4 contar gota suficiente para perder esta função de ajudante para CTL, o controle de ponto fixo é perdido e a carga viral sobe. Eventualmente isto leva a uma queda em contagens de CD4, perda de imunidade celular e eventualmente levando a AIDS. Uma infecção por HIV pode estar em um tal estado estacionário durante oito a dez anos antes da síndrome clínica de AIDS ocorrer (Jurriaans e Goudsmit 1996; Callaway e Perelson 2002; Maenetje, Riou e outro 2010).
[0016] A observação de laboratório mais óbvia em infecção por HIV é um declínio no número de células T CD4+ encontradas no sangue e um declínio na relação de CD4/CD8. Aumento em carga viral (RNA viral) pode ser detectada por testes de PCR sensíveis.
[0017] Terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) para a supressão crônica de replicação de HIV foi a realização principal esteve em medicina de HIV/AIDS. Coquetéis de HAART contêm fármacos com diferentes mecanismos de ação desiganados para bloquear o ciclo de vida de vírus natural em pontos diferentes. Por exemplo, HAART pode conter inibidores de transcriptase reversa, integrase, protease e ligação (Carter 2003; Laurence 2004; 2007). Muitos pacientes estão agora em sua segunda década de tratamento, com níveis de HIV RNA de plasma (carga viral) abaixo dos limites de detecção de ensaios clínicos (por exemplo, < 50 cópias/ml). Novos fármacos de HAART estão sendo desenvolvidos para interferir com o ciclo de vida viral. Por exemplo, visto que CCR5 foi identificado como um co-receptor de HIV principal que leva ao desenvolvimento de fármaco que alvejam a interação de vírus-CCR5, incluindo o fármaco aprovado em primeiro classe, Maraviroc (Rusconi, Vitiello e outro 2013).
[0018] Visto que HAART não é capaz de completamente eliminar o vírus, terapia antiviral de vida longa é necessária para controlar infecção por HIV. Tal terapia é cara e propensa a resistência de fármaco, efeitos colaterais cumulativos e efeitos de desconhecidos de tratamento a longo prazo. HAART tem vários efeitos colaterais a longo prazo incluindo problemas de rim, fígado, e pancreáticos; e mudanças em metabolismo de gordura que resulta em níveis de colesterol e triglicerídeos elevados e um risco aumentado a acidentes vasculares cerebrais e ataques cardíacos (Carter 2003; Laurence 2004; 2007). Além disso, alguns vírus evoluíram resistência a HAART (Fumero e Podzamczer 2003; Tebit, Sangare e outro 2008; Loulergue, Delaugerre e outro 2011).
[0019] Infecção por HIV persiste apesar de terapias de HAART eficazes como comprovado por recuperação rápida de viremia em cessação de terapia de HAART mais frequentemente dentro de 3-10 dias (Neumann, Tubiana e outro 1999; Van Gulck, Heyndrickx e outro 2011). Acredita-se que este fenômeno seja devido ao estabelecimento precoce de um reservatório estável de células latentemente infectadas com DNA viral integrado que semeia a produção de virions depois da cessação de HAART.
[0020] A meta de terapia de HAART em pacientes infectados por HIV é reduzir carga viral de HIV de plasma (RNA de HIV) a níveis indetectáveis e aumentar a contagem de célula de CD4. Realização desta meta reduz a taxa de progressão de doença e morte. Entretanto, algumas experiências de pacientes isolou episódios de RNA de HIV transitoriamente detectáveis ou recuperação viral (Staszewski, Miller e outro. 1998; Butler, Gavin e outro 2014). As causas de recuperação viral ainda estão obscuras. Taxas de recuperação viral de 25-53% foram relatadas entre pacientes em HAART que obtiveram RNA de HIV indetectável. Recuperação viral que em seguida persiste como uma viremia de baixo nível (nível de ponto fixo) pode conduzir a mutações genéticas no vírus levando a resistência de fármaco.
[0021] Pacientes com viremia de baixo nível persistente têm uma taxa mais alta de falência virológica. Viremia de baixo nível persistente é definida como níveis de RNA de HIV de plasma na faixa de 51-1000 cópias/mL durante pelo menos 3 meses e em pelo menos duas visitas clínicas consecutivas. Falência virológica é definida como dois níveis de RNA de HIV de plasma consecutivos >1000 cópias/mL.
[0022] Depois da iniciação de HAART, a maioria da experiência de pacientes melhorou função imune e mantém supressão viral; entretanto, permanece um subconjunto de pacientes que têm respostas imunológicas abaixo do ideal definidas como a falência para obter e manter uma resposta de CD4 adequada apesar do uso de terapia de HAART. Pacientes com contagens de CD4 inadequadas em terapia de HAART são referidos ter falência imunológica. Contagens de CD4 adequadas são geralmente definidas como >500 células/mm3 durante um período específico de tempo (por exemplo, 4 a 7 anos). Falência imunológica aumenta o risco de AIDS - e morbidez não relacionada a AIDS e mortalidade. Por exemplo, uma baixa contagem de CD4 de < 500 está associados com um risco aumentado em doença cardiovascular, hepática, e renal e câncer.
[0023] Linfócito T citotóxico (CTL) e respostas de célula Exterminadora Natural (NK) são importantes à diminuição inicial em carga viral de HIV vista nos primeiros vários meses depois da infecção aguda (Borrow, Lewicki e outro 1997; Fan, Huang e outro 1997; Smalls- Mantey, Connors e outro 2013). Estas respostas imune celulares benéficas diminuem com progressão da doença e não podem ser recuperada com terapia antiretroviral apenas. Respostas de CTL geralmente requerem ajuda de célula de CD4 ser eficazes (Wodarz 2001).
[0024] Recentes estudos sugerem que uma vacina terapêutica possa ajudar restabelecer imunidade celular e respostas de CTL e NK ao vírus. Vacinas de HIV terapêuticas são designadas para controlar infecção por HIV impulsionando-se a resposta imune natural do corpo. Vacinas com base em célula T específicas de HIV foram extensivamente estudadas igualmente em configurações de prevenção e terapêuticas, com a maioria dos estudos não mostra benefício, e alguns sugerindo dano (Papagno, Alter e outro 2011). Não há atualmente vacinas de HIV terapêuticas aprovadas por FDA.
[0025] Até agora tem sido impossível curar o HIV apesar de supressão viral a longo prazo em HAART. A recuperação rápida apesar da supressão viral poderosa e bloqueio de entrada viral é acreditada ser devido aos reservatórios de células latentemente infectadas não afetadas por supressão viral e incapaz de ser alvejada para eliminação imune, da mesma forma a produção viral sub clínica contínua de algumas células em linfonodos e tecidos e a capacidade do vírus espalhar através do contato de célula para célula como uma alternativa para série de reação de entrada todos servem para manter persistência viral.
[0026] Enquanto há descrições de alguns pacientes que podem permanecer com vírus indetectável sem HAART, estes denominados "controladores secundários" são infectados com tipos menos infecciosos de HIV (Lobritz, Lassen e outro 2011; Van Gulck, Bracke e outro 2012). Para a maioria dos pacientes, HAART é exigência de vida para controle de doença.
[0027] O único relatório de supressão viral a longo prazo depois da cessação de terapia de HAART é denominado "Paciente de Berlim." O Paciente de Berlim recebeu um transplante de célula tronco alogênico para tratamento de sua leucemia. O doador tem uma característica genética especial (duas cópias do alelo de CCR5 32 recessivo) que resulta na incapacidade de expressar o receptor de CCR5 na superfície de células de CD4. Desse modo as células doadoras para o transplante foram resistentes a entrada viral. Depois do transplante o paciente foi capaz de parar toda a terapia antirretroviral de HAART e permaneceu com carga viral indetectável durante 3 anos e ^ depois do transplante (Hutter, Nowak e outro 2009).
[0028] É possível que imunidade inata ou adquirida liberada pelo sistema imune do doador possa ter contribuído à eliminação de células com replicação de HIV ativa. A doença do enxerto versus hospedeiro experimentada (GVHD), e é possível que uma resposta imune alogênica dirigida contra linfócitos hospedeiros tenha um efeito de purgação no reservatório de HIV latente em linfócitos.
[0029] Transplante de célula tronco alogênico é um procedimento altamente tóxico com alta mortalidade e morbidez relacionados ao tratamento. A alta toxicidade está relacionada à necessidade por regimes de condicionamento de quimioterapia e ao efeito colateral de GVHD frequentemente letal. A toxicidade de GVHD limita o uso clínico de procedimentos de transplante alogênico para pacientes terminalmente doentes sem outras opções de tratamento. Entretanto, em pacientes de HIV+ que são estáveis em medicamento de HAART, não é clinicamente possível tratar com transplante de célula tronco alogênico.
[0030] Além disso, transplante alogênico requer doadores compatíveis de tecido de HLA. Apenas 1/3 de indivíduos têm um doador compatível de HLA relacionado e menos são capazes de encontrar um doador compatível de HLA não relacionado. Além disso, ainda se um doador compatível possa ser identificado, o doador deve ser homozigoto para a mutação de CCR5 32, que é um fenótipo genético extremamente raro (Jiang, Wang e outro 1999; Williamson, Loubser e outro 2000). Desse modo a falta de doadores adequados e a toxicidade de procedimentos de transplante alogênico torna isto impossível traduzir dados do paciente de Berlim para beneficiar a maioria dos pacientes infectados por HIV.
[0031] Desta maneira, terapias não tóxicas adicionais são necessárias para explorar os mecanismos que permitiram o Paciente de Berlim desfrutar de cessação de HAART a longo prazo. Além disso, opções de tratamento para falência virológica e falência imunológica enquanto em tratamento de HAART é urgentemente necessária.
[0032] A presente invenção se refere a um fármaco de imunoterapia e uma composição de vacina terapêutica e métodos de uso para tratar pacientes com infecção de HIV que experimentam falência virológico e/ou imunológica enquanto em medicamento de HAART. Além disso, a presente invenção descreve um método para purgar conjuntos viras latentes em pacientes de HIV para níveis suficientes para habilitar feriado estendido da exigência por medicamento de HAART diário.
[0033] As composições da presente invenção incluem uma combinação de células vivas, ou componentes dos mesmos, contendo pelo menos um antígeno altamente imunogênico, uma molécula que ligase a receptores de CD40 de superfície para liberar sinais de ativação celular e um ou mais citocinas tipo 1 inflamatórias e/ou quimiocinas liberadas juntas ou separadamente com o tempo (em seguida referido "aTh1"). A composição de aTh1 pode da mesma forma incluir pelo menos um fármaco antirretroviral. A composição de aTh1 que inclui fármaco antirretroviral pode ser referida aqui como a composição de AVI. A composição de aTh1 e fármacos antivirais pode ser liberada por rotinas diferentes porém os efeitos de ambos devem ser simultâneos. Os componentes da composição de aTh1 podem ser combinados em uma solução ou ligados a uma superfície, tal como um suporte biodegradável, para administração. Uma composição de aTh1 exemplar é conhecida como "AlloStimTM" e pode ser obtida a partir de Terapias Imunovativas, Ltd.
[0034] A presente invenção inclui um método para aumentar células T de CD4+ no paciente. Este Método de aumento de CD4" inclui usar a composição de aTh1 para aumentar o título de CD4+ circulante. Células de Th1 em pacientes de HIV, incluindo células de CD4+ que são resistentes a infecção por HIV devido a ter um fenótipo de memória e sub-regulação de expressão de CCR5 de superfície ou bloqueio de CCR5 devido a produção de agonistas de quimiocina ou ambos. Este método pode ser usado simultaneamente com HAART em pacientes de HIV que sofrem falência imunológica.
[0035] A presente invenção da mesma forma inclui um método de vacina terapêutico. O método inclui usar a composição de aTh1 como um adjuvante juntamente com uma fonte de antígeno de HIV formando uma vacina terapêutica que resulta em título aumentado de células T específicas de HIV e controle de imune do vírus. Este método pode ser usado como uma vacina terapêutica em pacientes de HIV, incluindo pacientes em medicamento de HAART que sofrem falência virológica.
[0036] A presente invenção da mesma forma inclui um método de purgação viral. Este método inclui usar a composição de AVI para ativar células latentemente infectadas com material genético de HIV de forma que eles produzem partículas virais e desse modo tornam-se alvos para eliminação mediada imune. O medicamento antiviral na composição de AVI previne o conjunto de vírus latente despertado oprimir e destruir as células de CD4 restantes. Este método pode ser usado para diminuir ou eliminar a conjunto viral latente. Purgação do conjunto viral latente é uma etapa requerida para uma cura eventual.
[0037] Em outro aspecto da invenção, um método de tratamento de HIV é descrito que combina o método de realce de CD4 com o método de Purgação Viral ("Método de Feriado de HAART"). O Método de Feriado de HAART pode da mesma forma ser combinado com o Método de Vacina Terapêutico. O Método de Feriado de HAART fornece pacientes com HIV um feriado estendido da exigência diária por medicamentos de HAART. Um tal feriado é preferivelmente mais longo do que 30 dias, mais preferivelmente durante pelo menos 90 dias e preferivelmente durante mais do que um ano.
[0038] Em um aspecto, a presente invenção inclui um método de tratar um paciente com HIV. O método inclui aumentando o título de CD4+ circulante. As células de memória de Th1 que são resistentes a infecção por HIV administrando-se pelo menos uma dose intradérmica da composição de aTh1 ao paciente em que o paciente é infectado com HIV. O método também inclui expandir e ativar as células de memória de Th1 de CD4+ no paciente administrando-se pelo menos uma dose intravenosa da composição de aTh1. O método pode da mesma forma inclui aumentar o título administrando-se pelo menos duas doses intradérmicas da composição de aTh1, em que ambas as doses estão no mesmo local e o intervalo entre as doses intradérmicas está entre cerca de 3 dias e cerca de uma semana. O método pode da mesma forma incluir umas duas doses intradérmicas adicionais da composição de aTh1 em um local diferente daquele local das primeiras duas doses intradérmicas. O método pode da mesma forma incluir em que o paciente é simultaneamente tratado com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).
[0039] Em outro aspecto, a presente invenção da mesma forma inclui um método de reduzir a carga viral em um paciente com HIV. O método inclui administrar pelo menos uma dose de uma composição de aTh1 e pelo menos uma dose de um ou mais antígenos de HIV, em que o título de células de memória de Th1 de CD4+ circulante que são resistentes a infecção por HIV são aumentadas no paciente e a carga viral é diminuída no paciente. O método pode incluir em que a composição de aTh1 e os antígenos de HIV são administrados separadamente composição de aTh1 e o um ou mais antígenos de HIV são administrados intradermicamente.
[0040] Em ainda outro aspecto, a presente invenção da mesma forma inclui um método de reduzir ou eliminar vírus de HIV de um paciente. O método inclui escalar doses intravenosas de uma composição de aTh1 a um paciente em que o paciente é simultaneamente tratado com HAART. O método pode da mesma forma incluir uma etapa em que o HAART é parado e o paciente é monitorado por células de CD4+ e a carga viral e em que HAART é restabelecido se um pico viral é detectado no paciente.
[0041] Em um outro aspecto, a presente invenção inclui um kit compreendendo componentes de uma vacina de HIV terapêutica em que o kit compreende doses intradérmicas de uma composição de aTh1, doses intravenosas de uma composição de aTh1 e um ou mais antígenos de HIV. O kit pode também incluir componentes de HAART.
[0042] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção inclui uma composição incluindo uma composição de aTh1 compreendendo um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície de CD40 e citocinas Tipo I e pelo menos um ou mais antígenos de HIV.
[0043] Em outro aspecto, a presente invenção inclui um uma composição de AVI que inclui uma composição de aTh1 compreendendo um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície de CD40 e citocinas Tipo I e pelo menos um ou mais fármacos antirretrovirais. A composição pode da mesma forma incluir um ou mais antígenos de HIV.
[0044] A presente invenção inclui composições para pacientes infectados com retrovírus, especialmente Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A composição pode incluir a composição de aTh1 para extrair uma resposta imunológica pelo paciente. A presente invenção da mesma forma inclui uma composição de fármaco de imunoterapia antiviral (medicamento aTh1+anti-viral) e métodos por usar a composição antiviral para tratamento de pacientes infectados com HIV. Métodos são descritos em que as composições podem ser usadas para: (1) tratar falência imunológica aumentando-se a contagem de CD4 (Método de Reforço de CD4); (2) tratar falência virológica restabelecendo-se controle imune de carga viral (Método de Vacina Terapêutico); e (3) vírus de purgação do conjunto viral latente (Método de Purgação Viral). A combinação de todos estes métodos ou a combinação do Método de Reforço de CD4 e o Método de Purgação Viral pode eliminar a necessidade por medicamento de HAART diário durante um período estendido de tempo (Método de Feriado de HAART).
[0045] A composição de imunoterapia antiviral compreendendo aTh1 e medicamento antiviral pode ser referida aqui para como composição de AVI.
[0046] Pacientes infectados com HIV podem ser tratados com as composições e métodos descritos aqui. Os pacientes podem ser tratados enquanto sofrendo falência imunológica ou viral enquanto em HAART. O paciente pode ser tratado com ou sem medicamento de HAART simultâneo. Um biomarcador para tratamento bem sucedido pela composição e métodos descritos aqui pode ser caracterizado realçando- se níveis de soro de IL-12 em plasma dos pacientes de HIV. IL-12 pode realçar imunidade celular específica de HIV. Os métodos da invenção geralmente podem causar o aparecimento de IL-12 no soro em pelo menos 120 dias de administração da composição de aTh1, preferivelmente em 90 dias, mais preferivelmente em 30 dias e ainda mais preferivelmente em 7 dias. IL-12 pode servir como um biomarcador precoce indicando sucesso dos métodos criando-se imunidade anti-HIV.
[0047] A composição de aTh1 pode incluir i) células vivas, ou componentes das mesmas, contendo pelo menos um antígeno altamente imunogênico, ii) uma molécula que libera um sinal através da ligação a receptor de CD40 de superfície e iii) uma ou mais citocinas e/ou quimiocinas tipo 1 inflamatórias. Todos estes componentes da composição de aTh1 podem ser liberados juntos ou individualmente ao mesmo tempo ou separadamente com o passar do tempo.
[0048] O componente de antígeno altamente imunogênico da composição de aTh1 pode ser natural, sintético ou proteínas recombinantes ou peptídeos que têm algum componente estrangeiro que pode os tornar reconhecível ao sistema imune humano. Os antígenos imunogênicos podem ser, por exemplo, antígenos de proteína alogênicos ou xenogênicos. Autoproteínas que são alteradas para ser reconhecidas como estrangeiras estão da mesma forma dentro do escopo da invenção. A alteração da autoproteína pode ser por meios recombinantes ou químicos ou misturando-se a autoproteína com um adjuvante. Em uma modalidade preferida, o antígeno altamente imunogênico faz parte de uma célula viva, preferivelmente uma célula viva alogênica, mais preferivelmente uma célula viva alogênica imune, preferivelmente uma célula imune de Th1 viva alogênica. Aloantígenos são um antígeno altamente imunogênico preferido incluídos na composição de aTh1.
[0049] O(s) antígeno(s) altamente imunogênico(s) da composição pode ser capaz de ser processado por antígeno profissional apresentando células (APC) para apresentação em moléculas de MHCI e/ou MHCII. Exemplos de antígenos altamente imunogênicos podem da mesma forma incluir KLH, proteínas virais, proteína bacteriana, proteínas de levedura, proteínas fúngicas ou combinações das mesmas.
[0050] Exemplos de adjuvantes que pode aumentar a imunogenicidade de uma proteína, tal como uma autoproteína, incluem agentes que fazem células dendríticas imaturas amadurecer para células de DC1 IL-12+. Exemplos incluem sinais de perigo de adjuvante tal como LPS, BCG e agonistas de receptor semelhantes a Toll (por exemplo, TLR4 e TLR7). Todos os peptídeos altamente imunogênicos e proteínas estão dentro do escopo desta invenção.
[0051] A composição de aTh1 pode da mesma forma incluir citocinas tipo I e/ou quimiocinas. Citocinas tipo 1 preferidas para a composição de aTh1 podem incluir interferon-gama, IL-2, TNF-alfa, TNF-beta, GM-CSF, IL-1, IL-7, IL-15, IL-23 e IL-12 individualmente ou em combinações dos mesmos. Quimiocinas preferidas para a composição de aTh1 podem incluir RANTES, MIP-1alfa, MIP-1beta e MCP-1 individualmente ou em combinações dos mesmos. Estas citocinas tipo I podem fazer parte da composição de aTh1 ou podem ser induzidas no paciente pela composição de aTh1.
[0052] A composição de aTh1 pode da mesma forma incluir uma molécula que libera um sinal através do receptor de CD40 de superfície. Uma molécula preferida na composição de aTh1 que libera um sinal através de CD40 é CD40L imobilizada (CD154). CD40L (da mesma forma conhecida como CD154) é um membro da superfamília de TNF. CD40L pode agir como uma molécula co-estimuladora que interage com CD40 expresso em células dendríticas (DC) para suportar sua maturação a um fenótipo de IL-12+. CD40L é preferivelmente imobilizado por expressão em uma superfície de célula de forma que fornece um sinal positivo através de CD40. Alternativamente, um agonista para CD40 pode ser usado para liberar um sinal de CD40, tal como uma proteína de fusão ou um anticorpo anti-CD40. Os componentes da composição de aTh1 podem ser liberados juntos ou separadamente e em várias sequências e em vários pontos de tempo e estão dentro do escopo desta invenção.
[0053] Em modalidades preferidas, a composição de aTh1 pode incluir células T de CD4+ alogênicas ativada, e em modalidades mais preferidas, células T de CD4+ de memória alogênicas ativadas com expressão de superfície alta de CD40L e que produzem interferon-gama, são usadas.
[0054] Produção de IL-12 e expressão de CD40L em indivíduos infectados por HIV (HIV+) podem ser severamente prejudicados. Interações de CD40-CD40L é o mecanismo principal envolvido na ativação dependente de célula T de células de apresentação de antígeno (APC), tal como DC, para produzir IL-12. Enquanto CD40, o contador- receptor para CD40L, é expresso em monócitos de indivíduos HIV+, produção de IL-12 pode ainda ser suprimida. O aparecimento de IL-12 no plasma depois da administração da composição de aTh1 pode indicar iniciação bem sucedida do mecanismo imunológico dos métodos.
[0055] Formas diferentes de CD40L podem da mesma forma sinalizar através de CD40. Por exemplo, proteína agonista de CD40L trimérica solúvel (CD40LT), CD40L solúvel e CD40L inserido em vírus HIV pode da mesma forma fornecer o mesmo sinal e o mesmo efeito. Todas as formas de agonista de CD40 estão dentro do escopo desta invenção.
[0056] Em algumas modalidades preferidas, a composição de aTh1 pode ser AlloStimTM. AlloStimTMsão células CD4 imunes criadas por bioengenharia derivadas do sangue de doadores normais. AlloStimTM tem um fenótipo de memória de Th1 ativado: CD4+, CD45RO+, CD62Llo, CD40Lhi, CD25+, interferon-gamma+ e IL-4-. AlloStim™ pode ser mantido em um estado ativado por ligação contínua a micropartículas revestidas por anticorpo CD3/CD28-monoclonal. As moléculas efetoras fundamentais de AlloStim™ são a expressão de alta superfície de CD40L e a produção de quantidades altas de citocinas inflamatórias, tal como interferon-gama, fator-alfa de necrose de tumor e fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF). AlloStim™ e métodos de preparar AlloStim™ são descritos, por exemplo, em Patente U.S. No. 7,435,592, Patente U.S. No 7,678,572 e Patente U.S. No 7,402,431, todas incorporadas aqui por referência. Outras células imunes alogênicas ou xenogênicas podem da mesma forma ser usadas como componentes na composição de aTh1. Alguns dos métodos da presente invenção são descritos com referência a AlloStim™ porém isto não é significado limitar os métodos ao uso de AlloStim™ apenas e outras composições podem ser usadas nos métodos descritos.
[0057] As composições de aTh1 descritas aqui podem da mesma forma incluir medicamento antiviral ou antirretroviral (composição de AVI). Composições tal como AlloStimTM que contém os componentes necessários da composição de aTh1 foram previamente descritas. Em algumas modalidades, o uso de AlloStimTM apenas ou composição de aTh1 pode não ser suficiente para tratar infecção por HIV. A composição de AVI inclui medicamento antirretroviral juntamente com a composição de aTh1.
[0058] Enquanto a composição de aTh1 puder ser benéfica para tratamento de câncer, esta composição pode ser prejudicial a um paciente com HIV. Isto está devido à natureza sem igual do ciclo de vida de HIV. Por exemplo, quando AlloStimTM for usado como a composição de aTh1, injeções intradérmicas de AlloStimTM podem aumentar o título de células de CD4+ de memória específicas para aloantígenos. Em infecção por HIV, este aumento em células de CD4+ de memória apenas aumentaria o número de alvos de CD4+ para o vírus infectar. Se o paciente não fosse viral suprimido para ter carga viral abaixo do limite de detecção, virions circulantes infetariam as células de CD4 recentemente formadas aumentando a mistura de vírus latente. Desse modo, injeções de AlloStimTMintradérmicas levaria a aumentar conjunto viral latente. A característica do presente método que pode proteger estas células de CD4+ recentemente formadas de entrada viral é uma etapa que pode ativar estas células usando infusões intravenosas. Células de memória ativadas podem ser resistentes à entrada viral devido à super-regulação de citocinas agonísticas de CCR5 e sub-regulação do receptor de CCR5. Entretanto, a ativação de massa de células de memória pode despertar a produção viral de células latentemente infectadas. Infusões intravenosas de AlloStimTM pode causar ativação de células T e monócitos que podem fazer quaisquer células latentemente infectadas começar produção viral. Isto pode resultar em um aumento em carga viral de plasma e eventualmente levar a uma diminuição em contagens de célula de CD4+. Além disso, a ativação de misturas virais latentes depois da infusão de AlloStimTM intravenosa e o aumento subsequente em replicação viral pode levar a riscos aumentados no desenvolvimento de mutantes de fuga viral que tornam-se resistentes a coquetéis de fármaco de HAART. Administração cuidadosamente sequenciada por dose e rotina pode ser requerida para tratar HIV usando as composições de aTh1 tal como AlloStimTM, quando combinada com medicamentos antirretrovirais tal como usado em HAART. Isto pode reduzir a produção de vírus e pode permitir estabelecimento de controle imune do vírus. Monitoramento frequente de contagens de CD4 e carga viral de RNA de HIV pode ser realizado para garantir que o próprio equilíbrio seja mantido. A carga viral latente pode ser monitorada monitorando-se ambos os níveis de DNA viral celular e plasma.
[0059] AlloStimTM ou outras composições de aTh1 podem ser usadas inicialmente juntamente com fármacos de supressão virais para reduzir a expansão de vírus a células saudáveis e prevenir mutação viral.
[0060] Uma variedade de fármacos antirretrovirais ou medicamentos pode ser incluída na composição de AVI. A composição de AVI pode incluir, por exemplo, um ou mais fármacos de quaisquer das classes de fármacos antirretrovirais. Os fármacos antirretrovirais, por exemplo, podem incluir fármacos das seguintes classes. Fármaco de outras classes estão da mesma forma dentro do escopo desta invenção.
[0061] Inibidores de Nucleosídeo/Nucleotídeo de Transcriptase Reversa (NRTIs): Às vezes chamados "nukes." Estes fármacos anti-HIV podem trabalhar para bloquear a capacidade de HIV usar transcriptase reversa para corretamente mudar o RNA viral em DNA. Células hospedeiras podem usar o DNA para produzir as proteínas que o vírus necessita para fazer cópias de si mesmo.
[0062] Inibidores de Não Nucleosídeo de Transcriptase Reversa (NNRTIs): Estes são chamados "não nukes." Eles podem trabalhar de uma maneira bem similar a "nukes."Não nukes podem da mesma forma bloquear a enzima, transcriptase reversa, e podem da mesma forma impedir HIV de fazer cópias de seu próprio DNA. Porém distinto dos nukes (que trabalham no material genético), não nukes podem agir diretamente na própria enzima para impedir de funcionar corretamente.
[0063] Inibidores de protease (Pi): Quando o HIV reproduzir dentro das células, pode criar longos filamentos de seu próprio material genético de RNA. Estes filamentos longos têm que ser cortados em filamentos mais curtos para que o HIV crie mais cópias de si mesmo. A enzima que age para cortar estes filamentos longos é chamada protease. Inibidores de protease podem bloquear esta enzima e impedir aqueles filamentos longos de material genético de ser cortados em pedaços funcionais.
[0064] Inibidores de Entrada/Fusão: Estes medicamentos podem trabalhar para bloquear o vírus de entrar em células. HIV prende e ligase a células de CD4 através de sítios receptores. Sítios receptores são encontrados igualmente em células de HIV e CD4 (eles são encontrados em outros tipos de células também). Inibidores de fusão podem alvejar esses sítios em células de HIV ou CD4 e podem prevenir HIV de "acoplar" em células saudáveis. CCR5 é um exemplo de um sítio receptor para HIV.
[0065] Exemplos de fármacos anti-HIV que podem ser incluídos na composição de AVI podem incluir as seguintes multi-combinações de classe: Atripla (efavirenz + tenofovir DF + emtricitabina); Complera (Eviplera, rilpivirina + tenofovir DF + entricitabina); Stribild (antigamente Quad) (elvitegravir + cobicistat + tenofovir DF + entricitabina); Triumeq (antigamente Trii) (dolutegravir + abacavir + lamivudina).
[0066] Exemplos de fármacos anti-HIV incluem os seguintes NNRTs: Edurant (rilpivirina, RPV, TMC-278); Intelence (etravirina, ETR, TMC- 125); Rescriptor (delavirdina, DLV); Sustiva (Stocrin, efavirenz, EFV); Viramune e Viramune XR (nevirapina, NVP); Lersivirina (UK-453061).
[0067] Exemplos de fármacos anti-HIV incluem os seguintes NRTIs: Combivir (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC); Emtriva (entricitabina, FTC); Epivir (lamivudina, 3TC); Epzicom (Kivexa, abacavir + lamivudina, ABC + 3TC); Retrovir (zidovudina, AZT, ZDV); Trizivir (abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC); Truvada (tenofovir DF + entricitabina, TDF + FTC); Videx EC e Videx (didanosina, ddI); Viread (fumarato de tenofovir disoproxila, TDF); Zerit (estavudina, d4T); Ziagen (abacavir, ABC); Amdoxovir (AMDX, DAPD); fumarato de Tenofovir alafenamida, TAF.
[0068] Exemplos de fármacos anti-HIV incluem os seguintes inibidores de protease: Aptivus (tipranavir, TPV); Crixivan (indinavir, IDV); Invirase (saquinavir, SQV); Kaletra (Aluvia, lopinavir/ritonavir, LPV/r); Lexiva (Telzir, fosamprenavir, FPV); Norvir (ritonavir, RTV); Prezista (darunavir, DRV); Reyataz (atazanavir, ATV); Viracept (nelfinavir, NFV); Prezcobix (Rezolsta, darunavir/cobicistat); Atazanavir + Cobicistat.
[0069] Exemplos de fármacos anti-HIV incluem os seguintes inibidores de integrase: Isentress (raltegravir, MK-0518); Tivicay (dolutegravir, S/GSK-72); Vitekta (elvitegravir, GS-9137).
[0070] Exemplos de fármacos anti-HIV incluem os seguintes inibidores de fusão: Fuzeon (enfuvirtide, ENF, T-20);Selzentry (Celsentri, maraviroc, UK-427,857)
[0071] Os fármacos anti-HIV declarados acima são fármacos anti HIV exemplares e outros estão dentro do escopo desta invenção.
[0072] As composições de aTh1 e/ou composições de AVI descritas aqui podem ser usadas em métodos para reduzir e ou eliminar HIV de pacientes. Os métodos descritos aqui podem realçar as células de CD4+ no paciente. Os métodos podem da mesma forma reduzir a carga viral e/ou purgar o vírus do paciente.
[0073] Os métodos incluídos na presente invenção podem incluir o Método de Reforço de CD4. O Método de Reforço de CD4 pode usar a composição de aTh1 em um paciente com HIV tomando medicamento antiviral. Isto pode aumentar a contagem de célula de CD4+ de pacientes com HIV, preferivelmente as células de memória de Th1 (CD4+CD45RO+). As novas células de CD4+ criadas pelo método podem ser resistentes a replicação viral e entrada viral. O Método de Reforço de CD4 pode ser usado em pacientes que têm falência imunológica em medicamento de HAART.
[0074] O método de Reforço de CD4 pode aumentar contagens de célula de CD4+ criando-se células de memória de Th1 ativadas por CD4+ em circulação. Células de memória de Th1 ativadas por CD4+ podem ser resistentes a replicação de HIV. Este estado resistente a HIV pode ser devido a um aumento na produção de quimiocinas que são liberadas a partir de células de memória ativadas que sucessivamente interagem com o receptor de CCR5 (isto é, RANTES, MIP-1alfa e MIP-1beta) e devido à sub-regulação de expressão de CCR5 em células de memória de CD4 que são ativadas.
[0075] A criação de células de CD4+ resistentes virais pode ser um aspecto importante do Método de Reforço de CD4. Métodos que aumentariam números de células de CD4 naive, células de Th2, células de Th0 ou células de memória de CD4 em repouso apenas adicionariam "combustível ao fogo." Estes subtipos de CD4 indesejáveis são permissivos para replicação viral. "Combustível ao fogo" significa que haveria mais alvos de CD4 para entrada viral e desse modo mais células podem ser virions produtores em plasma, que pode levar a mais células com infecção latente, aumentando carga viral e eventualmente resultando em morte celular de CD4 aumentada. Eventualmente a perda de células de CD4 reduziria as contagens de CD4 abaixo da linha de base original, tornando o paciente pior do que antes da terapia.
[0076] Método de Reforço de CD4 pode criar títulos altos de células de memória de Th1 ativadas que são resistentes a entrada viral e replicação devido a ativação com co-estímulo de CD28 (através dos ligantes co-estimuladores CD80 e CD86 ligantes super-regulados em APC) que pode causar um aumento em expressão de ligantes de CCR5 nativos e a sub regulação concomitante de expressão de CCR5 de superfície. Para criar estas células resistentes a HIV, o método pode incluir injeções múltiplas da composição de aTh1 (doses de carga) e ativação de APC para expressar moléculas co-estimuladoras de CD80 e CD86. As doses de carga da composição de aTh1 podem ser administradas intradermicamente, subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. A composição de aTh1 poderia da mesma forma ser administrada por uma combinação destas rotinas.
[0077] Em uma modalidade, as doses de carga de composição de aTh1 são administradas múltiplas vezes intradermicamente. Um mínimo de duas injeções intradérmicas ou doses podem ser requeridas para fazer células de memória desenvolver, tal como cerca de 4 ou mais doses são administradas. As doses podem geralmente ser frequentes. As doses podem ser administradas até cerca de 2 semanas separadamente, ou cerca de 1 semana separadamente, e ainda cerca de 3-4 dias separadamente. Doses menores do que cerca de 2 dias separadamente são integrados e ainda consideradas uma única dose. Uma vez que células de memória de CD4+ podem ser detectadas na circulação, o paciente pode ser referido ‘carga' (isto é, imune ao(s) antígeno(s) na composição de aTh1).
[0078] Método de Reforço de CD4 pode resultar no aumento em contagens de célula de CD4+ absolutas. A relação de CD4/CD8 pode aumentar ou permanecer próxima a mesma como linha de base devido a um aumento concomitante em células de CD8. Além disso, o método pode resultar em uma troca no equilíbrio de Th1/Th2 para favorecer Th1. Infecção por HIV causa uma perda de células de Th1 resultando em células imunes dominadas por Th2 em circulação. Os métodos descritos aqui podem corrigir este desequilíbrio aumentando-se o componente de célula Th1.
[0079] Em uma modalidade, pelo menos duas doses das composições de aTh1 são administradas no mesmo local. Depois de pelo menos duas doses no mesmo local, um novo local pode ser selecionado para administração de doses subsequentes. Alternativamente, todas as doses podem ser administradas no mesmo local. Se um novo local é selecionado, pelo menos duas doses deveriam ser administradas em cada novo local. Este ciclo de administrar doses de composição de aTh1 pode continuar até que a contagem de célula de CD4+ desejada seja obtida.
[0080] Doses intradérmicas da composição de aTh1 no mesmo local podem ser administradas para garantir que células de apresentação de antígeno profissional (APC), tal como as células de Langerhan (LC), macrófagos (M) e células dendríticas imaturas (DC) que trafegam ao sítio de injeção são expostas à citocinas tipo 1 e CD40L na composição de aTh1 no momento que elas engolfam o(s) antígeno(s) altamente imunogênico(s). Pode levar 2-3 dias antes deste tráfego de APC ao sítio de administração. Depois da administração intradérmica, LC da pele pode engolfar e processar os antígenos da composição de aTh1 resultando na ativação e carga de células T específicas de antígeno.
[0081] Citocinas tipo 1 e CD40L na composição de aTh1 pode causar o APC profissional que processa o(s) antígeno(s) de aTh1 para amadurecer e expressar MHCI/II, CD80/86 e IL-12. Este APC maduro pode em seguida trafegar aos linfonodos de drenagem para interagir com células T naive causando a ativação, diferenciação e proliferação de novas células de CD4+ Th1 efetoras e células exterminadoras de CD8+ CTL (Tc1) específicas para o(s) antígeno(s) na composição de aTh1. Administrações múltiplas podem converter as células de Th1/Tc1 efetoras para células de memória. Na presença de fármacos antirretrovirais, quando a administração do número de doses de composição de aTh1 aumenta eventualmente um novo ponto de fixação de CD4 mais alto pode ser obtido. Durante o curso das injeções de aTh1, contagens de CD4 e carga viral podem ser monitoradas.
[0082] Este Método de Reforço de CD4 pode resultar no paciente sendo ‘preparado' e imune ao(s) antígeno(s) na composição de aTh1. Isto pode resultar em um aumento em células de CD4 de memória que são resistentes a entrada viral em ativação. Injeções de carga múltiplas da composição de aTh1 é preferível. Uma tal introdução ‘pulsada' de antígeno ao sistema imune pode causar uma resposta de hipersensibilidade tipo atrasada aumentada (DTH) no sítio de injeção. As reações de DTH são mediadas por células de Th1 de memória e o aparecimento de uma reação de DTH no sítio de injeção pode confirmar presença de células de memória de CD4 específicas para o(s) antígeno(s) de aTh1. Reação de pele de DTH aumentada pode da mesma forma correlatar com títulos aumentados de células de memória de CD4 na circulação de pacientes com HIV+.
[0083] O CD40L e citocinas tipo 1 na composição de aTh1 pode não especificamente (policlonalmente) ativar células T de memória. Quando células de Th1 de memória são policlonalmente ativadas, elas podem se expandir e manter uma memória resistente a HIV, fenótipo de CCR5. A expansão de células de memória de CD4 resistentes a HIV, podem causar um aumento prolongado benéfico em contagens de CD4. Para policlonalmente ativar circulação de células de memória de CD4, a composição de aTh1 pode ser infundida intravenosamente.
[0084] Infusão intravenosa de composição de aTh1 pode da mesma forma ativar latentemente células de memória infectadas. Estas células ativadas podem começar a produzir vírus em ativação policlonal. O método descrito aqui pode criar uma mistura de células de CD4 de memória resistentes a vírus, estas células podem prover ajuda para células exterminadoras de CTL específicas de HIV para eliminar células que são ativamente produtoras de vírus. Se o paciente permanece em medicamento de HAART, a produção viral pode ser reduzida de forma que a contagem de CD4 pode ser mantida alta o bastante para suportar a resposta imune anti-HIV. Desta maneira, a resposta imune anti-HIV residente pode identificar e matar as células de memória ativadas produtoras de vírus enquanto novas células de memória resistentes virais estiverem substituindo estas células. Este equilíbrio entre eliminação imune de células ativadas produz vírus e aumenta em células de memória resistentes virais eventualmente leva a um aumento em contagens de CD4 absoluto e uma diminuição na sobrecarga viral latente. Flutuações em contagens de CD4 pode ocorrer antes de alcançar o nível de ponto fixo de células de CD4+ mais altas.
[0085] Depois que um paciente é preparado e a contagem de CD4 aumentou, as contagens de CD4 podem ser também aumentadas e as células de memória podem ser continuamente protegidas de eliminação por HIV pela injeção intradérmica simultânea da composição de aTh1 e a infusão intravenosa da composição de aTh1. A ativação policlonal de células de memória de Th1 em circulação pode causar o estabelecimento de uma tempestade de citocina tipo 1 contínua. A infusão intravenosa pode causar ativação de células de CD4 de memória no sangue de pacientes com HIV que sucessivamente podem causar um aumento na produção de citocinas inflamatórias tipo 1, criando uma tempestade de citocina tipo 1. Citocinas tipo 1 podem policlonalmente ativar células de memória circunstante desse modo criando uma alça de realimentação positiva para a manutenção de células de memória ativadas.
[0086] Células de memória ativadas podem se expandir na presença de citocinas tipo 1, desse modo acelerando o aumento nas contagens de CD4 circulantes. Uma reação imune súbita e violenta é conhecida por ocorrer com uma tempestade de citocina contendo citocinas tipo 1 tal como TNF-alfa e IFN-gama. Uma tal tempestade de citocina pode ser benéfica a pacientes com HIV. Da mesma forma citocinas tipo I tal como IFN-gama e IL-12 pode realçar a função de célula de memória e atividade imune inata.
[0087] Em modalidades preferidas onde a composição de aTh1 usada é AlloStimTM, a infusão intravenosa também aumenta contagens de CD4 de células de memória resistentes a HIV devido à microcontas revestidas por CD3/CD28 ligadas às células nesta composição. Estas microcontas podem da mesma forma interagir e ativar células de memória hospedeiras que as fazem proliferar. Células de memória ativadas com microcontas revestidas por CD3/CD28 podem resistir à infecção por HIV.
[0088] Em uma modalidade, células de AlloStimTMsão usadas como a composição de aTh1. As células de AlloStimTMsão intradermicamente injetadas em uma dose dentre cerca de 0,2 x 106células a cerca de 2 x 106células, preferivelmente cerca de 1 x 106células. Uma dose intravenosa preferida para acelerar contagens de CD4 está entre cerca de 1 x 107 e cerca de 3 x 107células (dose baixa). Células de AlloStimTM são suspensas em solução de tampão (por exemplo, PlasmaLyteA com 1% de albumina de soro humano) em uma concentração de cerca de 1 x 107células/ml.
[0089] Um método para realce de contagem de CD4 acelerada pode incluir uma ou mais infusões de baixa dose de AlloStimTM intravenosas durante o preparo intradérmico. As infusões intravenosas de baixa dose podem ocorrer dentro de 7 dias da última injeção intradérmica, ou dentro de 24 horas, ou ao mesmo tempo que uma injeção intradérmica. A dosagem intravenosa não começa até que pelo menos duas doses de preparação intradérmica fosse administrada, ou depois de 4 doses de preparo intradérmicas ou depois de mais do que 4 doses de preparo intradérmicas.
[0090] Variações na cronometragem, quantidades e rotinas de administração podem variar e todas estão dentro do escopo da presente invenção.
[0091] O Método de Redução de Carga Virótico pode reduzir carga viral através de reforço de controle imune celular do vírus. Este método pode ser útil em pacientes que estão em falência virológica em medicamento de HAART. O Método de Reforço de CD4 e a aceleração deste método podem da mesma forma realizar uma redução em carga viral. Entretanto, os métodos formados podem requerer uma resposta imune anti-HIV residente de existir do que pode ser despertado pelas contagens de CD4 aumentadas. Alguns pacientes podem não ter uma resposta imune anti-HIV eficaz, residente e desse modo não são capazes de mediar a eliminação imune de células que foram ativadas para produzir vírus. Nesta circunstância, o Método de Redução de Carga Viral pode ser útil como imprime a resposta imune anti-HIV perdido de forma que as contagens de CD4 podem ser aumentadas e a carga viral diminuída.
[0092] O Método de Redução de Carga Viral pode incluir um ou mais componentes de antígeno de HIV que são administrados juntamente com a composição de aTh1. Os componentes de antígeno de HIV podem incluir, por exemplo, todos os vírus atenuados, bem como proteínas virais de HIV naturais ou recombinantes. Estes antígenos de HIV são administrados juntamente com a composição de aTh1 na mesma rotina e frequência de administração.
[0093] Os antígenos de HIV e composição de aTh1 são administradas intradermicamente juntas ou imediatamente seguindo um ao outro em um paciente que foi previamente preparado. Os antígenos de aTh1 podem atrair uma resposta de memória vigorosa devido à preparação anterior. Os antígenos virais e os antígenos de aTh1 podem em seguida ser engolfados por recuperadores APC, tal como LC ou DC. Estas células podem processar e apresentar os antígenos para ativar as células T específicas de antígeno de HIV. Por este método, a composição de aTh1 juntamente com as células de memória de Th1 que chegam ao sítio de injeção devido à preparação anterior, ambos podem agir como um adjuvante para guiar o desenvolvimento de imunidade de Th1/Tc1 anti-HIV.
[0094] O Método de Redução de Carga Viral geralmente inclui antígenos de HIV para uso juntamente com a composição de aTh1. Estes antígenos de HIV podem ser proteínas virais naturais ou recombinantes, incluindo tat, env e gp120. Todo vírus atenuado ou vírus atenuado por substituição de nef pode da mesma forma ser usado. As proteínas podem ser expressadas em um veículo tal como vírus de varíola. Em uma modalidade preferida, a proteína de HIV viral é a proteína gag. A administração repetida de antígenos de HIV juntamente com a composição de aTh1 pode estabelecer títulos altos de células de memória de CD4 de Th1 e CTL de memória de CD8 específico para HIV. Estas células de memória podem ser mantidas em um estado ativado infundindo-se a composição de aTh1 intravenosamente.
[0095] O Método de Purgação Viral pode incluir escalar doses intravenosas da composição de aTh1 em pacientes em medicamento antiviral. Este método é usado em pacientes que foram primeiro submetidos ao Método de Reforço de CD4 e/ou o Método de Redução de Carga Viral. O Método de Purgação Viral é administrado a pacientes que alcançaram um ponto de fixação de CD4 aumentado consistindo em células de memória resistentes viral. Se o paciente tiver uma carga viral latente alta, ativação destas células por infusão intravenosa pode causar um estouro de liberação viral e pode resultar em uma baixa imediata em contagens de CD4. Desse modo é mais seguro começar o método a partir de um ponto de fixação de CD4 tão elevado quanto possível. Como um exemplo, o paciente está em um ponto de fixação de CD4 > 300 células/ml, ou em um ponto de fixação >500 células/mL ou em um ponto de fixação de >700 células/ml.
[0096] Em certas modalidades, pacientes que foram previamente preparados e tem pelo menos uma história de 6 meses de carga viral abaixo do limite de detecção são submetidos a doses intravenosas crescentes da composição de aTh1 enquanto mantendo supressão antiviral ativa. As infusões intravenosas podem ocorrer pelo menos cerca de 3 dias separadamente. Depois de cada infusão, a carga viral pode ser analisada para determinar se um pico viral ocorreu. Um pico é qualquer leitura sobre o limite de detecção. As doses de aTh1 podem ser aumentadas em cada infusão até que um pico viral ocorra. O aparecimento de um pico viral pode ser indicativa que células da mistura latente foram ativadas. Depois que um pico viral ocorre, as contagens de CD4 e carga viral podem ser seguidas até que a carga viral retorne ao nível não detectável. Quando a carga viral é não detectável, outra infusão IV na mesma dose como causou o pico viral pode ser administrada. Se novamente um pico viral é detectado, o paciente é seguido até que a carga viral retorne para linha de base e o processo pode ser repetido até que nenhum pico viral ocorra depois da infusão intravenosa. A qualquer hora nenhum pico viral é detectado, a dose intravenosa pode ser escalada novamente. Se a dose escalada causar um pico viral, o processo é repetido até que nenhum pico seja produzida. Ao ponto que uma dose intravenosa escalada não causa um pico viral, a dosagem intravenosa pode ser parada.
[0097] Uma vez que as doses intravenosas são paradas, o CD4 do paciente e a carga viral podem ser continuados a ser monitorados. Quando o CD4 estabiliza com pelo menos duas contagens uma semana separadamente acima do valor de CD4 de linha de base e a carga viral é não detectável, o paciente pode ser retirado do medicamento antiviral. Enquanto em um feriado de medicamento antiviral o paciente deveria ser monitorado quanto a contagem de CD4 e carga viral. O paciente deveria permanecer sem fármacos antivirais até os picos de carga viral. Quando o pico de carga viral ocorrer, o medicamento antiviral deveria ser iniciado novamente imediatamente.
[0098] Depois do pico de carga viral em feriado de fármaco antiviral, o processo de escalar doses intravenosas pode ser reiniciado. Cada momento o paciente é colocado em feriado de medicamento antiviral, o tempo que leva para um pico viral ocorrer deveria ser aumentado.
[0099] Em modalidades onde AlloStimTMé usado como a composição de aTh1, a dosagem intravenosa em escala podem começar em cerca de 3 x 107células e podem escalar em cerca de 5 x 107células a cerca de 10 x 107células a cerca de 15 x 107células a cerca de 20 x 107células. Escala de dose pode continuar em intervalos de 5 x 107 células a um máximo de 100 x 107células.
[00100] Como discutido acima, combinações do método de reforço de CD4, o método de redução de carga viral e o método de purgação viral podem ser administrados. Em algumas modalidades, o paciente é administrado HAART quando apropriado juntamente com a composição de aTh1.
[00101] Durante a fase de tratamento de protocolo inicial, pacientes são mantidos em terapia de HAART. Depois de detectar um pico em sobrecarga viral, indicando ativação bem sucedida de vírus latente, seguido por uma diminuição em sobrecarga viral em linha de base, indicando pacientes de controle imunes podem ser elegíveis para a fase de interrupção de HAART.
[00102] Para minimizar o risco de interrupção de tratamento, os pacientes são monitorados de perto e resumo de tratamento de replicação de vírus deveria ser detectado.
[00103] O protocolo altera entre dosagem intradérmica e intravenoso em escala de AlloStimTM em pacientes em HAART. A dosagem intradérmica é designada para aumentar o título de células de memória de Th1 de CD4+ circulantes que são resistentes a infecção por HIV. A infusão intravenosa é designada para fornecer uma tempestade de citocina inflamatória e ativar células de CD4 de memória e macrófagos (através de CD40-CD40L). Ativação deveria estimular replicação de vírus latente dentro destes reservatórios. Além disso, a infusão intravenosa deveria ativar células de NK que alvejarão e matarão células de replicação virais fornecendo uma fonte de antígenos virais. Células dendríticas processarão o derramamento de antígenos virais e no ambiente inflamatório estimularão imunidade específica anti-HIV. A tempestade inflamatória contínua incapacitará mecanismos de evasão imune virais permitindo liberação de células com vírus de replicação. A ciclagem entre injeções intradérmicas para aumentar células de CD4 e infusões intravenosas para ativar vírus latente e estimular imunidade antiHIV é esperado remover vírus oculto. Cada infusão IV deveria causar um pico em carga viral e controle imune subsequente deveria em seguida gradualmente diminuir carga viral. Se há dificuldade em retornar cargas virais em linha de base, fármacos bloqueadores virais serão adicionados (tal como Maraviroc e/ou Fuzeon).
[00104] O protocolo inicial é 28 dias.
[00105] Dia 0: AlloStimTM intradérmico
[00106] Dia 3: AlloStimTMintradérmico
[00107] Dia 7: AlloStimTM Intravenoso (1 ml)
[00108] Dia 10: AlloStimTM intradérmico
[00109] Dia 14: AlloStimTM intradérmico
[00110] Dia 17: AlloStimTM Intravenoso (3ml)
[00111] Dia 21: AlloStimTM intradérmico
[00112] Dia 24: AlloStimTM intradérmico
[00113] Dia 28: AlloStimTM Intravenoso (5ml)
[00114] Carga viral e relação de CD4/CD8 é medida em linha de base (Dia 0) e Dias 10, 21 e 29) e a cada 28-32 dias depois disso durante 6 meses.
[00115] Sangue de pesquisa (45 mL) é tirado na ou antes da linha de base (Dia 0) e Dia 7, 17, 27 antes das infusões IV. PBMC e plasma é armazenado congelado até que analisou para equilíbrio de Th1/Th2 (ELISPOT), imunidade específica de HIV (ELISPOT), disposição de conta de citocina.
[00116] Análise de fenótipo é conduzida antes da linha de base e Dia 60 (+/-2 dias) incluindo:
[00117] CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD45RO, CD62L, CD25
[00118] CD14, HLA-DR, CD80, CD86, CD16, CD38, CD117
[00119] Testes de laboratório de CBC, CMP, CRP para segurança empregados em linha de base, Dia 7, Dia 14, Dia 21 e Dia 28.
[00120] Para acessar o tecido linfoide ou a maioria dos compartimentos anatômicos em indivíduos de outra maneira HIV saudáveis para determinar o nível de infecção latente é difícil. Além disso, ainda se tais estudos não detectam um reservatório infectado, eles não podem provar erradicação de vírus latente. O último teste de eficácia pode ser apenas a retirada de HAART.
[00121] Pacientes que experimentam um pico em carga viral e em seguida recuperam a linha de base ou diminuem e permanecem na linha de base ou diminuem durante pelo menos 60 dias são fornecidos a opção de entrar em uma fase de interrupção de HAART do protocolo. Nesta fase, todos os fármacos supressores virais são retirados e carga viral será medida diariamente durante os primeiros 7 dias. Se um aumento em carga viral é detectado, HAART será reiniciado. Se nenhuma elevação em carga viral é detectada, a interrupção de HAART é continuada com carga viral sendo medida semanalmente durante 7 semanas. Se nenhum aumento de carga viral é detectado, testes de sobrecarga viral mensais são conduzidos até o aniversário de 1 ano da interrupção de HAART. Em qualquer momento que um aumento em sobrecarga viral é detectado, HAART é reiniciado.
[00122] Mudanças em viremia de estado fixo (denominado ponto de fixação viral) a linha de base e mensalmente durante 6 meses depois da conclusão do protocolo do dia 28 enquanto permanecendo em HAART.
[00123] Mudanças de linha de base e contagens absolutas e estado de ativação de CD4 e CD8 naive e células T de memória.
[00124] Mudanças em contagens absolutas e estado de ativação de monócito/macrófagos.
[00125] Mudanças no número de interferon (IFN)-gama gerando (com respeito a antígenos de HIV) células T de CD4 / milhões de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) como medido por manchamento de citocina intracelular (ICS) ou ELISPOT.
[00126] Tempo para aumento de sobrecarga viral de linha de base depois da interrupção de HAART.
[00127] HIV-1-infectado
[00128] Em um regime de HAART estável sem mudanças ou interrupções durante pelo menos 12 semanas antes de entrada de estudo. Pacientes devem estar atualmente empregando regimes contendo fármacos de pelo menos duas classes diferentes.
[00129] Duas leituras de carga viral HIV-1 de plasma de menos do que 50 cópias/mL dentro de 30 dias antes da entrada do estudo.
[00130] Contagem de CD4 maior do que 350 células/mm3dentro de 12 semanas antes da entrada do estudo.
[00131] Contagem de CD4 mais baixa maior do que 250 células/mmA3 em qualquer momento antes da entrada do estudo.
[00132] Usará formas aceitáveis de contracepção.
[00133] Desempenho de Karnofsky contagem 90 ou mais alta obtida dentro de 30 dias antes da entrada do estudo.
[00134] Idade < 18 anos de idade.
[00135] Pacientes com fracasso para HAART.
[00136] Carga viral de HIV-1 maior do que 500 cópias/mL dentro das 24 semanas antes da entrada do estudo.
[00137] História de qualquer doença auto-imune crônica (por exemplo, doença de Graves). Exposição excessiva ao sol (por exemplo, banho de sol, leito de bronzeamento) dentro de 2 semanas antes da entrada do estudo.
[00138] Categoria de CDC prévia B ou evento C.
[00139] Uso de terapia de imunomodulação, incluindo ciclosporina, produtos contendo IgG, interleucinas, interferons, ou glucocorticosteroides sistêmicos (incluindo aqueles inalados) dentro de 6 meses antes da entrada do estudo.
[00140] Exposição a uma vacina de HIV experimental.
[00141] Qualquer vacina dentro de 30 dias antes de entrada do estudo.
[00142] Produtos investigacionais dentro de 12 semanas antes da entrada do estudo.
[00143] Fármaco atual ou uso de álcool ou dependência que, na opinião do investigador, interferiria com o estudo.
[00144] Doença séria que requer tratamento sistêmica e/ou hospitalização. Participantes que completam terapia ou são clinicamente estáveis em terapia durante pelo menos 14 dias antes da entrada do estudo não são excluídos.
[00145] Antígeno de superfície de hepatite B positiva ou anticorpo anti-hepatite C positiva em avaliação.
[00146] Grávida ou amamentando.
[00147] Função de órgão adequado incluindo:
[00148] Medula:
[00149] WBC >3000/mm3
[00150] Plaquetas >100,000/mm3.
[00151] Contagem de neutrófilo absoluta > 1,500/mm3
[00152] Hemoglobina = 10.0 g/dL (transfusão permitida)
[00153] Hepática:
[00154] Bilirubina Total de Soro < 1.5 x ULN mg/dL,
[00155] ALT (SGPT) / AST (SGOT) < 1 x limite superior de normal (ULN).
[00156] Renal:
[00157] Cretinina de soro (SCR) < 1.0 x ULN, ou
[00158] Liberação de cretinina (CCR) >30 mL/min.
[00159] História de doença cardíaca, pulmonar, gastrointestinal, hepática, renal, pancreática, ou neurológica que, na opinião do estudo oficial, comprometerá participação no estudo.
[00160] Em um homem HIV+ em medicamento de HAART durante 19 anos com carga viral sempre abaixo dos limites detectáveis entrou no protocolo de Reforço Viral.
[00161] O paciente teve contagem de célula de CD4 absoluta de 250350 em linha de base.
[00162] Ele foi administrado para 1 x 107 AlloStimTM intradermicamente enquanto no medicamento de HAART dele no Dia 0, Dia 3 no mesmo local. Em seguida novamente no Dia 7 e Dia 10 em outro local. Durante este período de tempo, a contagem de CD4 absoluta dele aumentou de 350 células para 450 células.
[00163] Começando no dia 14 doses intravenosas em escala de AlloStimTM foram administradas. No dia 14, 1 x 107células foram infundidas. Não houve nenhuma carga viral detectável. No dia 17, 5 x 107 células foram infundidas. Não houve carga viral detectável. No Dia 21, 10 x 107células foram infundidas. O pico de carga viral foi 66 e permaneceu acima da detecção durante 10 dias quando voltou novamente a não detectável. Contagem de CD4 aumentou a mais de 500 durante este período e continuou subindo durante os próximos 60 dias estabilizando em mais de 600.
[00164] Um homem HIV positivo em medicamento de HAART durante pelo menos seis anos com carga viral não detectável. As contagens de CD4 absolutas dele variaram de 100-230 durante um período de 2 anos.
[00165] O paciente teve uma contagem de CD4 de 250 em linha de base.
[00166] Ele foi administrado 1 x 107 AlloStimTM intradermicamente no Dia 0, Dia 3, Dia 10 e Dia 14. As contagens de CD4 dele aumentaram em 293. No Dia 17 ele recebeu uma injeção 1 x 107intradérmica e uma infusão 3 x 107 intravenosa. No dia 21 ele recebeu uma injeção 1 x 107 intradérmica e uma infusão 10 x 107 intravenosa. No Dia 24 ele recebeu uma infusão 10 x 107 intravenosa. No Dia 28 e dia 31 ele recebeu uma infusão 10 x 107 intravenosa. O pico de carga viral dele foi 300 no dia 31 e retornou a linha de base no dia 42. Durante este tempo a contagem de CD4 dele lentamente mostrou declínio abaixo de 200 no dia 42.
[00167] Começando no Dia 49 até Dia 63, ele recebeu 1 x 107injeção intradérmica de AlloStimTM a cada 3-4 dias. A contagem de CD4 dele aumentou de abaixo de 200 para acima de 300 gradualmente. O viral dele permaneceu não detectável.
[00168] No Dia 84, Dia 87, Dia 91 e Dia 94 ele recebeu 10 x 107 infusões de AlloStimTM intravenosas. No Dia 97 o pico de carga viral dele foi 86. Pelo dia 101, a carga viral dele retornou a linha de base e as contagens de CD4 dele permaneceram mais do que 300. Ele foi removido do medicamento de HAART.
[00169] Ele permaneceu com carga viral não detectável durante 31 dias sem medicamento de HAART. No Dia 32 a carga viral foi 300 e CD4 230. HAART foi reiniciado e o viral voltou a não detectável e CD4 estabilizado em torno de 250.
[00170] Embora a presente invenção fosse descrita com referência a modalidades preferidas, trabalhadores versados na técnica reconhecerão que mudanças podem ser feitas na forma e detalhes sem partir do espírito e escopo da invenção.
Claims (13)
1. Uso de um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície CD40 e citocinas Tipo I; e pelo menos um ou mais antígenos de HIV, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição de aTh1para tratamento de um paciente com HIV, sendo que o referido tratamento compreende: aumentar o título de células de memória de Th1 de CD4+ circulante que são resistentes a infecção por HIV administrando pelo menos uma dose intradérmica ao paciente, e expandir e ativar as células de memória de Th1 de CD4+ no paciente administrando pelo menos uma dose intravenosa; em que pelo menos uma dose intravenosa compreende pelo menos duas doses intravenosas crescentes administradas ao paciente e o paciente é simultaneamente tratado com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o título é aumentado administrando pelo menos duas doses intradérmicas da composição de aTh1, nas quais ambas as doses estão no mesmo local; opcionalmente (a) em que o intervalo entre as doses de intradérmica está entre aproximadamente 3 dias e cerca de uma semana; ou (b) em que também compreende um adicional de duas doses intradérmicas da composição de aTh1 em um local diferente daquele local das primeiras duas doses intradérmicas ; opcionalmente (i) em que pelo menos uma dose intravenosa é administrada dentro de cerca de 3 dias da última dose intradérmica; ou (ii) a dose intravenosa é administrada a cerca do mesmo tempo como a última dose intradérmica.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de aTh1 compreende células T de CD4+ ativadas alogênicas.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a carga viral oculta é reduzida ou eliminada no paciente.
5. Uso de um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície CD40 e citocinas Tipo I; e pelo menos um ou mais antígenos de HIV, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição de aTh1 para reduzir a carga viral em um paciente com HIV, sendo que o título de células de memória de Th1 de CD4+ circulante são resistentes à infecção por HIV no paciente são aumentadas e a carga viral é diminuída no paciente, sendo que (a) a composição de aTh1 e o um ou mais antígenos de HIV são administrados intradermicamente; e(b) uma dose da composição de Th1 é administrada intravenosamente.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: (a) o período entre administração das doses pelos ciclos está entre cerca de 3 dias e cerca de 5 dias; ou (b) o paciente é tratado simultaneamente com HAART; ou (c) carga viral oculta é reduzida ou eliminada no paciente.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente foi tratado com a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o HAART é suspenso, e o paciente é monitorado para células de CD4+ e a carga viral; opcionalmente no qual o HAART é restabelecido se um pico viral é detectado no paciente.
9. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende componentes de uma vacina de HIV terapêutica no qual o kit compreende doses intradérmicas de uma composição de aTh1, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, doses intravenosas de uma composição de aTh1 e um ou mais antígenos de HIV; opcionalmente em que: (a) o kit compreende ainda componentes de HAART, (b) a composição intradérmica é dividida em pacotes de dose única com a mesma quantidade de composição em cada pacote, (c) a composição intravenosa é dividida em pacotes de dose única com quantidades diferentes da composição em cada pacote, (d) os pacotes de dose única de cada ciclo são rotulados e configurados para ter quantidades crescentes da composição.
10. Kit, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a composição intravenosa compreende pelo menos três doses divididas em pacotes de dose, em que a segunda dose da composição aTh1 intravenosa apresenta uma dose escalonada em relação à primeira dose da composição aTh1 intravenosa e a terceira dose da composição aTh1 intravenosa apresenta uma dose aumentada em relação à segunda dose da composição aTh1 intravenosa.
11. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: uma composição imunogênica de aTh1, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície CD40 e citocinas Tipo I; e pelo menos um ou mais antígenos de HIV, sendo que a administração da composição imunogênica de aTh1 a um paciente leva à ativação de células de memória infectadas de forma latente no paciente.
12. Composição de AVI, caracterizada pelo fato de que compreende: uma composição imunogênica de aTh1, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo um aloantígeno, uma molécula que interage com receptor de superfície CD40 e citocinas Tipo I; e pelo menos um ou mais fármacos antirretrovirais; sendo que a administração da composição imunogênica de aTh1 a um paciente leva à ativação de células de memória infectadas de forma latente no paciente.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais antígenos de HIV.
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