KR20160124096A - 인간 면역 결핍 바이러스/후천성 면역 결핍증의 치료 - Google Patents
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Abstract
인간 면역 결핍 바이러스를 갖는 환자를 치료하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 HIV에 저항성이 있는 환자 내에 CD4+ 세포를 증가시킬 수 있는 aTh1 조성물의 피내 및 정맥 투여량을 제공하는 것을 포함한다. 본 명세서는 바이러스 양 감소 및 바이러스 제거방법을 포함한다. 상기 투약용법은 바이러스 양 내 급증, 그 후 기준선으로 복귀 또는 바이러스의 낮은 수준을 가져오고, 잠복 바이러스 저장소의 감소 및/또는 제거로 이어질 수 있다. 또한, 투약용법에 따라 피내 투여량 또는 정맥 투여량을 제공하도록 구성된 키트를 포함한다.
Description
본 발명은 항 레트로 바이러스 요법의 치료에 관한 것이며, 보다 구체적으로 HIV/AIDS의 면역요법 치료에 관한 것이다.
AIDS는 1981년에 미국에서 최초로 보고된 이후 전 세계적으로 크게 유행하고있다. AIDS는 인간 면역 결핍 바이러스, 또는 HIV에 의해 발생한다. 오늘날 전세계에 살고 있는 3천만 명 이상의 사람이 바이러스에 감염되었다(Cohen, Hellmann et al. 2008). HIV는 점진적으로 신체의 면역체계의 세포를 죽이거나 손상시킴으로써 감염 및 다른 질병과 싸우는 신체의 능력을 파괴시키며, 특히 CD4+ 헬퍼 T 림프구(반전된 CD4/CD8 T-세포 비율을 유도함) 같은 CD4 분자를 발현시키는 면역 세포 및 단핵구/대식세포 계통의 세포를 제거한다(Fauci 1996).
CD4 T 세포는 Th1 및 Th2로 불리는 두 개의 양극화된 기능성 타입으로 성숙한다(Mosmann and Coffman 1989; Mosmann and Sad 1996). Th1 CD4+ 세포는 세포성 면역을 매개하는 역할을 하고, Th2 CD4+ 세포는 체액성 면역을 매개하는 역할을 한다(D'Elios and Del Prete 1998). HIV 감염은 반전된 Th1/Th2 비율(Becker 2004)을 초래하는 Th1 아집단의 점진적인 손실 및 세포면역의 감소를 야기한다. HIV 환자 내에서 Th1 면역 손실 및 Th2 지배 면역으로 변환은 심각한 면역억제 및 HIV 양성 상태로부터 AIDS로의 진행과 관련이 있다(Klein, Dobmeyer et al. 1997). AIDS 환자의 사망의 주요 원인 중 하나는 세포성 면역체계의 억제에 의한 기회 감염이다(Baker and Leigh 1991).
HIV는 면역회피를 위한 여러 전략을 가지고 있다. 상기 전략은 돌연변이 회피, 잠복, 바이러스 막의 항체-결합 부위의 차단, 주조직 적합성 복합체 클래스 I(MHC-I)의 하향 조절, 감염된 세포 표면의 Fas 리간드의 상향 조절(Piguet and Trono 2001) 및 IL-10의 생성 유도(Leghmari, Bennasser et al. 2008; Brockman, Kwon et al. 2009)를 포함한다. 또한, vif, vpr, vpu 및 nef 유전자와 같은 일부 바이러스 유전자가 항-바이러스성 면역 반응을 억제하는 작용을 하는 단백질을 번역한다 (Kirchhoff 2010). 이러한 바이러스 회피 메커니즘은 면역학적 방법을 이용한 제어를 위해 바이러스를 찾기 힘들게 만드는 것이다(Migueles, Tilton et al. 2006; Bansal, Yue et al. 2007; Feinberg and Ahmed 2012; Teshome and Assefa 2014).
HIV 바이러스학은 집중적으로 연구되고 있으며 HIV의 바이러스의 구조 및 생활주기가 설명되고 있다(Pomerantz 2002; Sierra, Kupfer et al. 2005; Li and Craigie 2006; Cohen 2008; Scherer, Douek et al. 2008; Fanales-Belasio, Raimondo et al. 2010). 단일 HIV 입자는 비리온이라 불린다. 비리온은 뾰족한 구 모양이다. 구의 중심부를 캡시드라고 부른다. 상기 캡시드는 바이러스 RNA로 불리는 HIV RNA의 두 개의 단일 가닥을 포함한다. 바이러스 RNA가 혈청에서 검출될 때, 바이러스 RNA의 양을 바이러스 양(viral load) 이라고 한다. 바이러스의 생활주기에 중요한 세 가지 효소의 바이러스 RNA 코드는 역전사 효소, 인테그레이즈 및 단백질 분해효소로 불린다. 상기 효소는 인간의 면역 체계에 외부물질이며, CD8+ CTL 킬러 세포(Haas, Samri et al. 1998)에 의해 인식될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 바이러스 효소를 발현하는 세포는 면역 제거를 위한 표적이 된다. 그러나, 바이러스 RNA는 또한, 면역 제거를 피하기 위해 바이러스를 지원하는 역할을 하는 바이러스 부속 단백질의 생산을 위한 지시를 포함하고 있다(Seelamgari, Maddukuri et al. 2004; Malim and Emerman 2008).
중심부 주변은 캡시드 주위에 껍질을 형성하는 보호 지질(지방) 이중층이다 (Frankel 1996; Bradbury 2013). 상기 껍질을 바이러스 막이라고 부른다. 바이러스 막 안에 내장된 HIV 단백질을 env라고 부른다. env 단백질은 스파이크를 형성하는 비리온으로부터 돌출되어 있는 두 개의 당 단백질, gp120 및 gp41로 구성되어 있다. 스파이크의 캡이 gp120이고, 줄기가 gp41이다. 숙주세포에 진입하기 위해 HIV는 gp120을 사용하여 CD4 수용체에 부착해야 한다(Pancera, Majeed et al. 2010; Guttman and Lee 2013).
gp120이 CD4 세포에 성공적으로 부착한 후, 분자는 구조적 차단으로 알려진 과정, 즉, 중화 항체에 의한 인식을 피하기 위해 형태를 바꿀 수 있다(Kwong, Doyle et al. 2002). gp120의 구조적 변화는 케모카인 수용체로 불리는 CD4 세포 표면상의 2차 수용체에 결합이 가능하도록 한다.
HIV 비리온을 위한 공동 수용체로 사용되는 CD4 세포 표면 상의 케모카인 수용체는 CCR5 또는 CXCR4 이다(Moore, Trkola et al. 1997). 다른 것 대비 하나의 케모카인 공동 수용체를 사용하기 위한 바이러스 선호를 '바이러스 친화성'이라 한다. 케모카인 수용체 5(CCR5)는 세포에 결합하는 대식세포 친화성(M-친화성) HIV에 의해 사용된다(Cohen, Kinter et al. 1997). 모든 HIV 감염의 약 90%는 M-친화성 HIV 균주를 포함한다. 또한, 푸신이라고 불리는 CXCR4는 숙주세포에 부착하는 T-친화성 HIV(우선적으로 CD4 T 세포를 감염시키는 것)에 의해 사용되는 케모카인 수용체이다(Hoxie, LaBranche et al. 1998). DC-SIGN로 불리는 또 다른 공동 수용체는 수지상 세포에서 발현되고, 또한 세포성 면역과 관련된 중요한 세포들의 바이러스 감염을 촉진하기 위하여 gp120와 결합한다(Cunningham, Harman et al. 2007). 바이러스에 감염된 대식세포는 CD4 T 세포와 상호 작용할 수 있고, 세포 간 계약을 통해 바이러스를 통과시킨다(Martin and Sattentau 2009; Poli 2013). 또한, HIV는 세포 간 바이러스 전달을 촉진하기 위해 신시튬을 형성하는 T 세포를 유도 할 수 있다(Emilie, Maillot et al. 1990; Kozal, Ramachandran et al. 1994; Margolis, Glushakova et al. 1995).
단지 단일 비리온 입자로부터 시작된, HIV의 전염은 새로운 감염의 확립의 결과를 초래한다. HIV 비리온은 숙주 감염 세포 내부에서 복제되고 바이러스 감염 및 체내의 모든 림프 조직의 면역 세포의 지속적 감염을 야기하는 혈장으로 방출된다. HIV는 우선적으로 CD4 표면 발현이 높은 수준인 T세포 및 CCR5를 공동발현하는 T 세포의 아집단을 감염시킨다. 기억 T 세포의 아집단(Helbert, Walter et al. 1997), 특히 HIV-특이적인 기억 T 세포(Douek, Brenchley et al. 2002) 및 Th2/Th0 세포Mhaggi, Mazzetti et al. 1994)는 선호되는 표적이다.
면역결핍의 개시와 함께 바이러스는 새로운 세포 유형을 감염시키기 위해 진화한다. 친화성 변화를 갖는 이러한 상관관계는 CCR5 공동 수용체로부터 대안적으로 CXCR4 공동 수용체의 선호로 전환되는 것을 수반한다. 상기 전환은 선호되는 기억세포에 더하여 미성숙 CD4 + T 세포를 포함하는 감염 세포의 확장에 대응한다. 유사하게, 바이러스는 표면 상에 CD4가 낮은 수준인 세포에 들어갈 수 있는 능력으로 진화하고, 이것은 단핵구/대식 세포를 감염시킬 수 있는 능력을 증강시킨다. 미성숙 세포는 기억세포 및 대식세포가 뇌, 조직, 기관 체계를 포함하여 더 넓게 조직 분화하는 동안 거의 대부분 이차 림프 기관에서 발견된다. 미성숙 세포 및 대식세포의 감염은 몸 전체와 약물이나 면역 요법으로 표적으로 하기 어려운 위치에 바이러스에 감염된 세포의 풀을 확립한다.
HIV의 M-친화성 및 T-친화성 균주는 또한 상기 바이러스의 표적 제거 능력을 더 복잡하게 하기 위해 체내에 공존할 수 있다. 감염의 어떤 시점에서, gp120은 CCR5 또는 CXCR4 중 하나에 부착할 수 있다. 이 속성을 가진 HIV 비리온은 이중 친화성 바이러스 또는 R5X4 HIV(Toma, Whitcomb et al. 2010; Loftin, Kienzle et al. 2011; Svicher, Balestra et al. 2011)로 불린다. 대식세포와 T 세포 모두에서 CXCR4 수용체를 이용할 수 HIV는 또한 이중 친화성 X4 HIV(Huang, Eshleman et al. 2009; Gouwy, Struyf et al. 2011; Xiang, Pacheco et al. 2013)라고 한다. 혼합 친화성은 개인이 두 개의 바이러스 개체를 가질 때, 하나는 CCR5를 사용하고, 다른 하나는 CD4 T 세포에 결합하는 CXCR4를 사용하는 경우에 발생한다. T-친화성 및 M-친화성 바이러스의 바이러스적 행동이 변하기 때문에, 혼합 친화성은 약물 설계를 위한 어려운 문제를 발생시킨다.
HIV 막이 CD4 분자에 부착하자마자 공동 수용체에 결합되고, HIV 막은 세포막 융합을 위한 gp41 막 단백질의 구조 변화를 이용하며, 중화 항체를 회피한다(Chen, Kwon et al. 2009). 그 후, HIV 비리온은 표적 세포 막에 침투할 수 있다.
숙주세포 내로 들어가자마자, 바이러스성 효소 역전사효소는 바이러스 RNA를 바이러스 DNA로 변환시킨다. 역전사효소 억제제는 항 HIV 치료법으로 발전되고 있다(Nurutdinova and Overton 2009; Chowers, Gottesman et al. 2010; Zhan and Liu 2011). 바이러스 RNA가 DNA로 전사되자마자, DNA는 숙주세포의 핵 내로 들어갈 수 있다. 인테그레이즈로 불리는 또 다른 바이러스 효소를 사용하여 바이러스 DNA는 숙주세포의 염색체 DNA로 통합할 수 있다. 인테그레이즈 억제는 항 바이러스 약물 개발의 또 다른 표적이다(Geretti, Armenia et al. 2012; Okello, Nishonov et al. 2013). 통합된 바이러스 DNA는 프로바이러스라고 불리며, 숙주세포가 분열할 때 숙주 염색체와 함께 복제된다. 숙주 DNA로 프로바이러스의 통합은 바이러스가 효과적으로 숙주의 면역 반응을 회피할 수 있도록 잠복을 제공한다.
숙주세포가 분열하도록 활성화될 때, 바이러스 단백질의 생산 및 프로바이러스로 대체된 바이러스 RNA가 숙주 DNA와 함께 전사된다. 바이러스 단백질은 숙주세포의 단백질 제조 기구를 사용하여 조립된다. 바이러스의 단백질 분해효소는 바이러스 폴리펩타이드를 바이러스를 구성하는 단백질로 새롭게 번역하는 과정을 허용한다. 그 후, 이러한 다양한 단백질은 궁극적으로 바이러스 입자로 조립된다. 단백질 분해효소 억제제는 HIV 감염의 치료를 위한 항 바이러스 약물의 또 다른 종류이다(Wattanutchariya, Sirisanthana et al. 2013). 조립된 바이러스는 숙주세포로부터 바이러스의 버딩 및 전체 바이러스의 방출을 야기시키기 위해 숙주 단백질 기구와 상호작용하는 gag라 불리는 핵 캡시드 단백질을 사용한다(Chen, Kwon et al. 2009). 대안적으로, 버딩 HIV는 세포 간 상호 작용으로부터 직접적으로 이동할 수 있다(Fais, Capobianchi et al. 1995). 많은 바이러스 입자는 결국 세포를 죽이는 세포막이 용균되는 시간에 걸쳐 단일 세포로부터 생겨날 수 있다.
바이러스를 활발히 생산하는 세포는 CD8 세포(세포 독성 T 림프구 또는 CTLs)의 공격에 취약하다. CTL 세포는 바이러스를 생산하는 세포를 죽이기 위한 Th1 CD4 세포의 도움을 필요로 한다(Wodarz 2001). HIV 감염에서, 바이러스 양은 감염된 세포에서 바이러스 입자의 방출 속도와 바이러스 생산 세포의 면역-매개 파괴 속도가 균형이 잡혀 안정 상태로 유지될 수 있다. 이 안정 상태에서, 바이러스 양은 설정치 레벨로 유지된다(Korthals Altes, Ribeiro et al. 2003; Kaul, MacDonald et al. 2010). CD4 전체수가 CTL을 위한 헬퍼 기능을 상실하기에 충분하게 떨어지면, 설정 포인트 제어를 잃게 되고, 바이러스 양이 상승한다. 결국, 이것은 CD4 수의 감소, 세포성 면역의 손실을 이끌고, 결국 AIDS로 이어진다. HIV 감염은 AIDS 발생의 임상적인 징후 전에 8 ~ 10년 동안 안정 상태와 같이 있을 수 있다 (Jurriaans and Goudsmit 1996; Callaway and Perelson 2002; Maenetje, Riou et al. 2010).
HIV 감염에서 가장 확실한 실험적인 관찰은 혈액 내에서 발견되는 CD4+ T 세포의 수 감소 및 CD4/CD8 비율의 감소이다. 바이러스 양(바이러스 RNA)의 증가는 센시티브 PCR 검사에 의해 검출될 수 있다.
HIV 복제의 만성 억제를 위한 고활성 항 레트로 바이러스 치료법(HAART)은 HIV/AIDS 의학의 주요 업적이다. HAART 칵테일은 다른 지점에서 자연적인 바이러스 생활주기를 차단하기 위해 고안된 상이한 작용 기전을 갖는 약물을 포함한다. 예를 들어, HAART는 역전사효소, 인테그레이즈, 단백질 분해효소 및 결합(Carter 2003; Laurence 2004; 2007) 억제제를 포함할 수 있다. 많은 환자들이 현재 임상 검정(예를 들면, < 50 복제수/ml)의 검출 한계 이하의 혈장 HIV RNA의 수치(바이러스 양) 수준을 갖고 치료의 두 번째 십년에 있다. 새로운 HAART 약물은 바이러스 생활주기를 방해하기 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, CCR5가 주요 HIV 공동 수용체로 확인된 이래, 이것은 혁신적인 신약으로 입증된 마라비록(Rusconi, Vitiello et al. 2013)을 포함하는 바이러스-CCR5의 상호작용을 표적으로 약물의 개발을 이끌었다.
HAART는 완전히 바이러스를 제거할 수 없기 때문에, 평생 항 바이러스 치료가 HIV 감염을 제어하기 위해 필요하다. 이러한 치료법은 비싸고 약제 내성, 누적 부작용 및 장기 치료의 알려지지 않은 효과가 생기기 쉽다. HAART는 신장, 간 및 췌장 문제를 포함하는 몇몇의 장기 부작용을 가지며; 지방 대사의 변화는 높은 콜레스테롤 및 중성 지방 수준 및 뇌졸중과 심장 마비에 대한 위험 증가의 결과를 낳는다(Carter 2003; Laurence 2004; 2007). 또한, 일부 바이러스는 HAART에 대한 진화된 저항력을 가진다(Fumero and Podzamczer 2003; Tebit, Sangare et al. 2008; Loulergue, Delaugerre et al. 2011).
HIV 감염은 대부분 3-10일 내에 HAART 치료를 중단하는 순간 바이러스 감염의 빠른 회복에 의해 입증된 효과적인 HAART 치료에도 불구하고 지속된다(Neumann, Tubiana et al. 1999; Van Gulck, Heyndrickx et al. 2011). 이러한 현상은 바이러스 DNA에 통합된, HAART 중단 후 비리온의 생산을 공급하는 잠복하는 감염된 세포의 안정한 저장소의 초기 확립 때문으로 생각된다.
HIV 감염 환자에서 HAART 치료법의 목표는 혈장 HIV 바이러스 양(HIV RNA)을 탐지할 수 없는 수준으로 감소시키고 CD4 세포 수를 증가시키는 것이다. 상기 목표의 달성은 질병의 진행 및 죽음의 속도를 줄일 수 있다. 그러나 일부 환자는 일시적으로 검출될 수 있는 HIV RNA 또는 바이러스 반등의 단일 에피소드를 경험한다 (Staszewski, Miller et al. 1998; Butler, Gavin et al. 2014). 바이러스 반등의 원인은 아직 불분명하다. 25-53%의 바이러스 반등 비율이 검출될 수 없는 HIV RNA를 달성한 HAART 환자들 사이에서 보고되었다. 그 뒤 낮은 수준의 바이러스 감염(설정치 수준)으로 지속되는 바이러스 반등은 약물 내성을 이끄는 바이러스의 유전적 돌연변이로 이어질 수 있다.
지속적인 낮은 수준의 바이러스 감염 환자는 높은 비율의 바이러스적 실패를 갖는다. 지속적인 낮은 수준의 바이러스 감염은 적어도 두 번 이상의 연속적인 병원 방문에서 혈장 HIV RNA 수치가 51-1000 복제수/mL 범위 내인 것으로 정의된다. 바이러스적 실패는 두 번의 연속된 혈장 HIV RNA 수치 >1000 복제수/ml로 정의된다.
HAART 개시 후, 대부분의 환자는 향상된 면역 기능을 경험하고 바이러스 억제를 유지하며; 그러나, HAART 치료법의 사용에도 불구하고 충분한 CD4 반응을 달성하고 유지하는데 실패한 것으로 정의되는 - 차선의 면역적 반응을 갖는 환자의 일부가 남아있다. HAART 치료법에 불충분한 CD4 수를 갖는 환자는 면역학적 실패로 불린다. 충분한 CD4 수는 일반적으로 특정한 기간(예를 들면, 4 ~ 7년)의 >500 세포/mm3 로 정의된다. 면역학적 실패는 AIDS- 및 비 AIDS 관련 질병률 및 사망률의 위험을 증가시킨다. 예를 들어, CD4 수가 <500이면, 심장, 간, 신장 질환 및 암의 위험 증가와 관련이 있다.
세포 독성 T 림프구(CTL) 및 자연 살해(NK) 세포 반응은 급성 감염 후 최초 몇 달 내 보여지는 HIV 바이러스 양의 초기 감소에 중요하다(Borrow, Lewicki et al. 1997; Fan, Huang et al. 1997; Smalls-Mantey, Connors et al. 2013). 이러한 유익한 세포 면역 반응은 질병의 진행과 함께 약화되고, 단독으로 항 레트로 바이러스 치료를 회복 할 수 없다. CTL 반응은 일반적으로 CD4 세포가 효과적으로 될 수 있도록 필요하다(Wodarz 2001).
최근의 연구는 치료 백신이 세포성 면역 및 바이러스에 대한 CTL 및 NK 반응을 회복하는 데 도움이 될 수 있다고 제안한다. 치료 HIV 백신은 신체의 자연적인 면역 반응을 향상하여 HIV 감염을 제어할 수 있도록 설계되었다. HIV-특이적인 T 세포 기반 백신은 이익 및 일부 제시된 해로움을 보여주는 것에 실패한 대부분의 연구와 함께 예방 및 치료 설정 모두에서 광범위하게 연구되고 있다(Papagno, Alter et al. 2011). 현재 FDA 승인된 치료 HIV 백신은 없다.
지금까지 HAART에 의한 장기적인 바이러스 억제에도 불구하고 HIV를 치료하는 것은 불가능했다. 강력한 바이러스 억제 및 바이러스 진입의 방해에도 불구하고 급속한 반등은 바이러스 억제에 의해 영향을 받지 않는 잠복하는 감염된 세포의 저장소 때문으로 생각되고, 면역 제거를 위한 표적으로 할 수 없으며, 또한, 림프절 및 조직에서 일부 세포로부터 끊임없는 잠재적 바이러스 생산 및 진입 경로에 대한 대안으로 세포간 접촉을 통해 퍼지는 바이러스의 능력 모두는 바이러스의 지속성을 유지하는 역할을 한다.
HAART 없이 검출할 수 없는 바이러스가 남아있을 수 있는 일부 환자에 대한 설명이 있지만, 이러한 소위 "이차적인 컨트롤러”는 HIV의 적은 감염 유형에 감염된다(Lobritz, Lassen et al. 2011; Van Gulck, Bracke et al. 2012). 대부분의 환자의 경우, HAART가 질병 제어를 위한 평생 필요요건이다.
HAART 치료 중단 후 장기간 바이러스 억제의 유일한 보고서는 소위 "베를린 환자"이다. 베를린 환자는 자신의 백혈병 치료를 위한 동종 줄기세포 이식을 받았다. 기증자는 특별한 유전적 특성(CCR5Δ32 열성 대립유전자 2개)으로 인해 CD4 세포 표면상의 CCR5 수용체를 발현하는 능력이 없었다. 따라서 이식을 위한 기증자 세포는 바이러스 진입에 저항력이 있었다. 이식 후 환자는 모든 HAART 항 레트로 바이러스 치료법을 중단할 수 있었고, 이식 후 3 ½ 년 동안 검출할 수 없는 바이러스 양이 남아 있었다(Hutter, Nowak et al. 2009).
기증자의 면역 체계에 의해 전달된 선천적 또는 후천적 면역이 활성 HIV 복제를 하는 세포의 제거에 기여할 수 있다. 환자는 이식편대숙주질환(GVHD)을 경험하고, 동종 면역 반응이 림프구에 잠재된 HIV 저장소를 제거하는 효과를 가진 숙주 림프구를 향할 수 있다.
동종 줄기세포 이식은 높은 치료 관련 사망률 및 질환률을 가진 높은 독성 과정이다. 높은 독성은 화학적 치료법의 조절 체제 및 종종 치명적인 GVHD의 부작용과 관련이 있다. GVHD의 독성은 다른 치료 선택사항 없이 말기 환자에게 동종 이식 과정의 임상 사용을 제한한다. 그러나, HAART 치료에 안정한 HIV+ 환자에서, 동종 줄기 세포 이식 치료는 임상적으로 실현 불가능하다.
또한, 동종 이식은 HLA 조직이 일치하는 기증자를 필요로 한다. 오직 개인의 1/3이 관련된 HLA 일치 기증자를 가지고, 보다 적은 사람들은 관련이 없는 HLA 일치 기증자를 찾을 수 있다. 또한, 만약 일치하는 기증자를 식별할 수 있는 경우라도, 기증자가 매우 드문 유전적 표현형인 CCR5Δ32 돌연변이에 대한 동형 접합체여야 한다(Jiang, Wang et al. 1999; Williamson, Loubser et al. 2000). 따라서 적합한 기증자의 부족 및 동종 이식 과정의 독성은 HIV에 감염된 환자의 대부분을 베를린 환자에 대한 유용성으로 데이터를 바꾸는 것이 불가능하다.
따라서, 추가적인 비독성 치료법이 장기적인 HAART의 중단을 즐길 수 있는 베를린 환자를 가능하게 하는 메커니즘을 이용하기 위해 필요하다. 또한, HAART 치료동안 바이러스적 실패 및 면역실패에 대한 치료 선택사항이 절실히 필요하다.
본 명세서는 HAART 치료 동안에 바이러스적 및/또는 면역적 실패를 경험한 HIV 감염 환자의 치료를 위한 면역치료 약물, 치료용 백신 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 명세서는 매일의 HAART 치료의 필요로부터 연장된 휴식을 가능하게 하는 충분한 수준으로 HIV 환자 내의 잠복 바이러스 풀을 제거하는 방법을 개시한다.
본 명세서의 조성물은 적어도 하나 이상의 높은 면역원성 항원을 포함하는 살아있는 세포 또는 이의 구성성분의 조합, 세포 활성을 전달하기 위한 표면 CD40 수용체에 결합하는 분자 및 하나 이상의 염증성 제1형 사이토카인 및/또는 동시에 또는 별도로 전달되는 케모카인을 포함한다(이하 “aTh1”라고 함). aTh1 조성물은 또한 적어도 하나 이상의 항 레트로 바이러스 약물을 포함할 수 있다. 항 레트로 바이러스 약물을 포함하는 aTh1 조성물은 본 명세서에서 AVI 조성물로 지칭될 수 있다. aTh1 조성물 및 항 바이러스 약물은 다른 경로에 의해 전달될 수 있으나, 양쪽의 효과는 동시에 나타난다. aTh1 조성물의 성분은 용액에서 결합되거나 투여를 위해 생분해성 지지체와 같이, 표면에 부착될 수 있다. 예시적인 aTh1 조성물로 "AlloStimTM"이 알려져 있고, Immunovative Therapies, Ltd로부터 얻을 수 있다.
본 명세서는 환자의 CD4+ T 세포를 향상시키기 위한 방법을 포함한다. 상기 CD4 향상방법은 기억 표현형 및 표면 CCR5 발현을 하향 조절하거나 케모카인 작용제를 생산하기 때문에 CCR5를 차단하거나 또는 둘 다에 의해 HIV 감염에 저항성을 가지는 CD4+ 세포를 포함하는, HIV 환자의 CD4+ Th1 세포의 순환 역가를 증가시키기 위한, aTh1 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 상기 방법은 면역학적 실패를 경험한 HIV 환자에게 HAART과 동시에 사용될 수 있다.
본 명세서는 또한 치료용 백신 방법을 포함한다. 상기 방법은 HIV-특이적인 T 세포의 역가 및 바이러스의 면역 조절 증가를 야기하는 치료용 백신을 형성하는 HIV 항원의 소스와 함께 보조제로서 aTh1 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 상기 방법은 바이러스적 실패를 경험한 HAART 치료 중인 환자를 포함한, HIV 환자의 치료용 백신으로 사용될 수 있다.
본 명세서는 또한 바이러스 제거방법을 포함한다. 상기 방법은 바이러스 입자를 생산하여 면역매개 제거를 위한 표적이 되도록 하는 HIV 유전물질로 잠복 감염된 세포를 활성화 시키기 위한 AVI 조성물을 사용하는 것을 포함한다. AVI 조성물의 항 바이러스 약물은 남아있는 CD4 세포를 제압하고 파괴하기 위한 깨어있는 잠복 바이러스 풀을 막는다. 상기 방법은 잠복 바이러스 풀을 감소시키거나 제거하기 위해 사용될 수 있다. 잠복 바이러스 풀의 제거는 궁극적인 치료를 위한 필수 단계이다.
본 명세서의 또 다른 측면에서, HIV 치료 방법은 바이러스 제거방법("HAART 홀리데이 방법")과 CD4 향상방법을 조합하는 것이 기술된다. HAART 홀리데이 방법은 또한 치료용 백신 방법과 결합될 수 있다. HAART 홀리데이 방법은 HAART 치료의 매일의 필요로부터 연장된 휴식을 HIV 환자에게 제공한다. 이러한 휴일은 바람직하게는 30일 이상, 더 바람직하게는 적어도 90일 이상, 가장 바람직하게는 1년 이상 이다.
일 측면에서, 본 명세서는 HIV를 갖는 환자의 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 HIV에 감염된 환자에게 aTh1 조성물의 적어도 1회의 피내 투여량을 투여하여 HIV 감염에 저항성이 있는 CD4+ Th1 기억 세포의 순환의 역가를 증가시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 aTh1 조성물의 적어도 1회의 정맥 투여량을 투여하여 환자의 CD4+ Th1 기억 세포를 확장 및 활성화시키는 것을 더 포함한다. 또한, 상기 방법은 aTh1 조성물의 적어도 2회 피내 투여량을 투여하여 역가를 증가시키는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 투여는 모두 동일한 위치이고, 피내 투여 사이의 간격은 약 3일 내지 약 일주일이다. 상기 방법은 또한 처음 2회의 피내 투여 위치와 상이한 위치에 aTh1조성물을 추가적으로 2회 피내 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한, 환자가 동시에 고 활성 항 레트로 바이러스 치료 (HAART)와 함께 치료되는 것을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서는 또한 HIV를 갖는 환자에서 바이러스 양을 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 aTh1 조성물의 적어도 1회 투여량 및 하나 이상의 HIV-항원의 적어도 1회 투여량을 투여하며, HIV 감염에 저항성이 있는 CD4+ Th1 기억세포의 순환 역가를 환자 내에서 증가시키고, 바이러스 양을 환자 내에서 감소시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 aTh1 조성물 및 HIV 항원을 개별적으로 투여하거나 aTh1 조성물 및 하나 이상의 HIV 항원을 피내 투여하는 것을 포함한다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 명세서는 또한 환자에서 HIV 바이러스를 감소 또는 제거하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 동시에 HAART로 치료되는 환자에게 aTh1 조성물의 정맥 투여량을 증가시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한, HAART가 중단되고, 환자의 CD4+ 세포 및 바이러스 양을 모니터링하며, 만약, 바이러스 급증이 환자 내에 검출되는 경우, 상기 HAART가 복원되는 단계를 포함할 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 명세서는 치료용 HIV 백신 성분을 포함하는 키트이며, 여기서 키트는 aTh1 조성물의 피내 투여량, aTh1 조성물의 정맥 투여량 및 하나 이상의 HIV-항원을 포함하는 키트를 포함한다. 상기 키트는 또한 HAART의 성분을 더 포함할 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 명세서는 동종항원, CD40 표면 수용체와 상호작용하는 분자 및 제1형 사이토카인을 포함하는 aTh1 조성물 및 적어도 하나 이상의 HIV-항원을 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 추가적 측면에서, 본 명세서는 동종항원, CD40 표면 수용체와 상호작용하는 분자 및 제1형 사이토카인을 포함하는 aTh1 조성물 및 적어도 하나 이상의 항-레트로 바이러스 약물을 포함하는 AVI 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 또한 하나 이상의 HIV 항원을 포함 할 수 있다.
본 명세서는 레트로 바이러스, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자를 위한 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 환자에 의한 면역적 반응을 유도하기 위한 aTh1 조성물을 포함할 수 있다. 본 명세서는 또한 항 바이러스 면역 치료제 조성물(aTh1 + 항 바이러스 약물) 및 HIV에 감염된 환자의 치료를 위한 항 바이러스 조성물을 사용하는 방법을 포함한다. 방법은 상기 조성물에 사용할 수 있는 것이 기술되어 있다 : (1) CD4 수 증가에 의한 면역 실패의 치료(CD4 향상방법); (2) 바이러스 양의 면역 제어 복구에 의한 바이러스적 실패의 치료(치료용 백신방법); (3) 잠복 바이러스 풀로부터 바이러스 제거 (바이러스 제거방법). 이러한 모든 방법의 조합 또는 CD4 향상방법 및 바이러스 제거방법의 조합은 장기간 연장된 기간 동안 매일의 HAART 치료에 대한 필요를 제거할 수 있다(HAART 홀리데이 방법).
aTh1 및 항 바이러스 약물을 포함하는 항 바이러스 면역 조성물은 AVI 조성물로 지칭될 수 있다.
HIV에 감염된 환자는 본 명서세에 기재된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있다. 환자는 HAART 동안 면역적 또는 바이러스 실패를 경험하는 동안 치료 될 수 있다. 환자는 동시에 HAART 치료와 함께 또는 없이 치료될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 의한 성공적인 치료를 위한 바이오 마커는 HIV 환자의 혈장 내 IL-12의 향상된 혈중 농도에 의해 특징화 될 수 있다. IL-12는 HIV-특이적인 세포성 면역을 향상시킬 수 있다. 본 명세서의 방법은 일반적으로 aTh1 조성물을 투여하여 적어도 120일 내에 혈청 내 IL-12의 출현을 야기할 수 있으며, 바람직하게는 90일 내에, 더 바람직하게는 30일 내에, 가장 바람직하게는 7일 이내이다. IL-12는 항 HIV 면역을 야기하는 방법의 성공을 나타내는 초기 바이오 마커로서 역할을 한다.
aTh1 조성물은 i) 적어도 하나 이상의 높은 면역원성 항원을 포함하는 살아있는 세포 또는 이의 구성성분 ⅱ) 표면 CD40 수용체에 결합을 통해 신호를 전달하는 분자 및 ⅲ) 하나 이상의 염증성 제1형 사이토카인 및/또는 케모카인을 포함할 수 있다. aTh1 조성물의 이러한 성분 모두는 동시에 또는 다른 시간에 함께 또는 개별적으로 전달될 수 있다.
aTh1 조성물의 높은 면역원성 항원 성분은 자연적인 인간 면역 체계에서 인식될 수 있는 일부 외부 성분을 갖는 합성의 또는 재조합 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 면역원성 항원은 예를 들어, 동종 또는 이종 단백질 항원 일 수 있다. 외부물질로 인식되도록 변경되는 자가 단백질 또한 본 명세서의 범위 내에 있다. 자가 단백질의 변형은 재조합 또는 화학적 수단에 의해 또는 보조제와 함께 자가 단백질을 혼합함으로써 할 수 있다. 바람직한 구현 예에서, 높은 면역원성 항원은 살아있는 세포, 바람직하게는 동종의 살아있는 세포, 더 바람직하게는 살아있는 동종 면역 세포, 가장 바람직하게는 동종의 살아있는 Th1 면역 세포이다. 동종항원은 aTh1 조성물에 포함되는 높은 면역원성 항원이 바람직하다.
조성물의 높은 면역원성 항원(들)은 MHCI 및/또는 MHCII 분자 상에 제시를 위한 전문 항원 제시 세포(APC)에 의해 처리될 수 있다. 높은 면역원성 항원의 예는 또한 KLH, 바이러스 단백질, 박테리아 단백질, 효모 단백질, 진균 단백질 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
자가 단백질과 같은, 단백질의 면역원성을 증가시킬 수 보조제의 예는, 미성숙 수지상 세포를 IL-12+ DC1 세포로 성숙시키는 제제를 포함한다. 예로는 LPS, BCG, Toll-Like 수용체 작용제(예를 들어, TLR4 및 TLR7)와 같은 보조제 위험 신호를 포함한다. 모든 높은 면역원성 펩티드 및 단백질은 본 명세서의 범위 내에 있다.
aTh1 조성물은 또한 제1형 사이토카인 및/또는 케모카인을 포함할 수 있다. aTh1 조성물을 위한 바람직한 제1형 사이토카인은 인터페론 감마, IL-2, TNF-알파, TNF-베타, GM-CSF, IL-1, IL-7, IL-15, IL-23 및 IL-12 각각 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. aTh1 조성물을 위한 바람직한 케모카인은 RANTES, MIP-1알파, MIP-1베타 및 MCP-1 각각 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 제1형 사이토카인은 aTh1 조성물의 일부가 되거나 aTh1 조성물에 의해 환자 내에서 유도될 수 있다.
aTh1 조성물은 또한 표면 CD40 수용체를 통해 신호를 전달하는 분자를 포함할 수 있다. CD40를 통해 신호를 전달하는 aTh1 조성물의 한 바람직한 분자는 고정된 CD40L(CD154)이다. CD40L(또한 CD154라고도 알려진)은 TNF 수퍼패밀리의 일원이다. CD40L은 IL-12+ 표현형으로 성숙을 지원하기 위해 수지상 세포(DC) 상에 발현된 CD40과 상호작용하는 공동 자극 분자로서 작용할 수 있다. CD40L은 CD40을 통해 양성 신호를 제공하기 위해 세포 표면에 발현함으로써 바람직하게는 고정된다. 대안적으로, CD40에 대한 작용제는 융합 단백질 또는 항 CD40 항체와 같은 CD40 신호를 전달하는데 사용될 수 있다. aTh1 조성물의 성분은 함께 또는 개별적으로, 다양한 서열 및 다양한 시점에 전달될 수 있으며, 본 명세서의 범위 내에 있다.
바람직한 구현예에서, aTh1 조성물은 활성화된 동종 CD4+ T 세포를 포함할 수 있고, 보다 바람직한 구현예에서, CD40L의 높은 표면 발현을 갖는 동종의 활성화된 기억 CD4+ T 세포를 포함하며 인터페론-감마를 생산하는 것이, 사용된다.
HIV 감염된 (HIV+) 개체에서 IL-12 생산 및 CD40L의 발현이 심각하게 손상될 수 있다. CD40-CD40L 상호 작용은 IL-12를 생산하기 위해 DC와 같은, 항원 제시 세포(APC)의 T 세포 의존적인 활성화와 연관된 주요한 메커니즘이다. CD40L을 위한 반-수용체인 CD40이, HIV+ 개체로부터 단핵구상에서 발현되는 동안, IL-12 생산은 여전히 억제될 수 있다. aTh1 조성물의 투여 후 혈장 내 IL-12의 출현은 상기 방법의 면역학적 메카니즘의 성공적인 시작을 나타낼 수 있다.
CD40L의 다른 형태는 또한 CD40를 통해 신호를 보낼 수 있다. 예를 들어, HIV 바이러스로 삽입된 용해성 삼량체 CD40L 작용 단백질(CD40LT), 용해성 CD40L 및 CD40L은 또한 동일한 신호와 동일한 효과를 제공할 수 있다. CD40 작용제의 모든 형태는 본 명세서의 범위 내에 있다.
일부 바람직한 구현예에서, aTh1 조성물은 AlloStimTM일 수 있다. AlloStimTM은 정상 기증자의 혈액에서 유래된 생명광학에 의해 만들어진 CD4 면역 세포이다. AlloStimTM은 활성화된 Th1 기억 표현형을 가진다: CD4+, CD45RO+, CD62Llo, CD40Lhi, CD25+, 인터페론-감마+ 및 IL-4-이다. AlloStim™은 CD3/CD28-모노클로날 항체-코팅된 미립자에 지속적인 부착에 의해 활성화된 상태로 유지될 수 있다. AlloStim™의 주요 효과기 분자는 CD40L의 높은 표면 발현 및 인터페론-감마, 종양 괴사 인자-알파 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)와 같은 염증성 사이토카인의 다량의 생산이다. AlloStim™ 및 AlloStim™의 제조 방법이 예를 들어, U.S.특허번호 7,435,592 호, U.S.특허번호 7,678,572 및 U.S.특허번호 7,402,431에 기재되어 있으며 전체 문서가 참조로서 인용된다. 다른 동종 또는 이종 면역 세포는 aTh1 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법의 일부는 AlloStim™을 참조하여 설명되지만, 오직 AlloStim™의 사용방법에 제한되는 것은 아니며, 다른 조성물이 기재된 방법으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 aTh1 조성물은 또한 항 바이러스 또는 항 레트로 바이러스 약물(AVI 조성물)을 포함 할 수 있다. aTh1 조성물의 필수 성분을 포함하는 AlloStimTM 같은 조성물은 이미 개시되었다. 일부 구현예에서, AlloStimTM 단독 또는 aTh1 조성물의 사용은 HIV 감염을 치료하기에 충분하지 않을 수 있다. AVI 조성물은 aTh1 조성물과 함께 항 레트로 바이러스 약물을 포함한다.
aTh1 조성물은 암 치료에 도움이 될 수 있지만, 상기 조성물은 HIV 환자에 해가될 수 있다. 이것은 HIV 생활주기의 독특한 특성 때문이다. 예를 들어, AlloStimTM이 aTh1 조성물로서 사용될 때, AlloStimTM의 피내 주사는 동종항원을 위한 특이적인 기억 CD4+ 세포의 역가를 증가시킬 수 있다. HIV 감염에서 CD4+ 기억 세포의 단독 증가는 단지 바이러스 감염에 대한 CD4+ 표적의 수를 증가시킬 것이다. 만약, 환자가 바이러스의 검출 한계 이하로 바이러스 양을 억제하지 않는 경우, 순환 비리온은 잠복 바이러스의 풀을 증가시키는 새로 형성된 CD4 세포를 감염시킬 것이다. 따라서, 피내 AlloStimTM 주사 단독은 잠복 바이러스 풀의 증가로 이어질 것이다. 바이러스 진입으로부터 이러한 새롭게 형성된 CD4+ 세포를 보호할 수 있는 본 방법의 특징은 정맥 주입을 사용하여 상기 세포를 활성화할 수 있는 단계에 있다. 활성화된 기억세포는 CCR5 작용제 사이토카인의 상향 조절 및 CCR5 수용체의 하향 조절 때문에 바이러스 진입에 저항성을 가질 수 있다. 그러나, 기억세포의 질량 활성화는 잠복 감염된 세포의 바이러스 생산을 불러일으킬 수 있다. AlloStimTM의 정맥 주입은 바이러스 생산을 시작하기 위해 어떤 잠복 감염된 세포를 야기시킬 수 있는 T 세포 및 단핵구의 활성화를 일으킬 수 있다. 이것은 혈장 바이러스 양의 증가를 초래하고 궁극적으로 CD4+ 세포 수의 감소로 이어질 수 있다. 또한, AlloStimTM의 정맥 주입 후 잠복 바이러스 풀의 활성화 및 바이러스 복제의 후속 증가는 HAART 약물 칵테일에 대한 저항성을 가지게 되는 바이러스 탈출 돌연변이의 발달 위험 증가로 이어질 수 있다. 투여량 및 경로의 주의깊은 후속 투여는 HAART에 사용되는 것과 같은, 항 레트로 바이러스 약물과 조합될 때, AlloStimTM과 같은, aTh1 조성물을 사용하여 HIV를 치료하기 위해 요구될 수 있다. 이것은 바이러스의 생산을 늦출 수 있고, 바이러스의 면역 제어의 확립을 허용할 수 있다. CD4 수 및 HIV RNA 바이러스 양의 빈번한 모니터링이 적절한 균형을 유지하는 것을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 잠복 바이러스 양은 세포 및 혈장 바이러스 DNA의 수치를 모니터링함으로써 모니터링 할 수 있다.
AlloStimTM 또는 다른 aTh1 조성물은 건강한 세포로 바이러스의 확산을 늦추고 바이러스 돌연변이를 방지하기 위한 바이러스 억제 약물과 함께 초기에 사용될 수 있다.
많은 항 레트로 바이러스 약물 또는 치료는 AVI 조성물에 포함될 수 있다. AVI 조성물은, 예를 들면, 항 레트로 바이러스 약물의 종류 중 어느 하나 또는 그 이상의 약물을 포함할 수 있다. 항 레트로 바이러스 약물은, 예를 들면, 다음 종류의 약물을 포함할 수 있다. 다른 종류의 약물은 본 명세서의 범위 내에 있다.
뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제( NRTIs ): 때로는 "핵무기"로 불린다. 상기 항 HIV 약물은 바이러스 RNA를 DNA로 정확하게 변경하기 위한 역전사효소를 사용하는 HIV의 능력을 차단하는 작용을 할 수 있다. 숙주세포는 바이러스 자체의 복제를 위해 필요한 단백질을 생성하기 위해 DNA를 사용할 수 있다.
비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제( NNRTIs ): 이것은 "비핵무기"라고 불린다. 그것들은 “핵무기”와 비슷한 방법으로 작용할 수 있다. 비핵무기 또한 효소, 역전사 효소를 차단할 수 있고, HIV가 그것 자신의 DNA 복제를 만드는 것을 막을 수 있다. 그러나(유전 물질에 작용하는) 핵무기와는 달리, 비핵무기는 효소 자체에 직접 작용하여 그것 스스로 정확하게 기능하는 것을 막을 수 있다.
단백질 분해효소 억제제( PIs ): HIV가 세포 안에서 복제될 때, 그것 자신의 RNA 유전 물질의 긴 가닥을 만들 수 있다. 상기 긴 가닥은 HIV 자체의 더 많은 복제를 생성하기 위해 더 짧은 가닥으로 절단되어야 한다. 상기 긴 가닥을 절단하는 역할을 하는 효소를 단백질 분해효소라고 한다. 단백질 분해효소 억제제는 이 효소를 차단하고 유전물질인 상기 긴 가닥을 기능적인 조각으로 절단되는 것을 막을 수 있다.
진입/융합 억제제: 이러한 약물은 세포로 진입하는 바이러스를 차단하는 작용을 할 수 있다. HIV는 수용체 부위를 통해 CD4 세포에 부착 및 결합한다. 수용체 부위는 HIV및 CD4 세포 모두에서 발견된다(또한, 그것은 세포의 다른 유형에서도 발견됨). 융합 억제제는 HIV 또는 CD4 세포의 상기 부위를 표적으로 할 수 있고, 건강한 세포로의 "도킹"으로부터 HIV를 막을 수 있다. CCR5는 HIV에 대한 수용체 부위의 일례이다.
AVI 조성물에 포함될 수 있는 항 HIV 약물의 예로는 다음과 같은 멀티-클래스콤비네이션이 있다: 아트리플라(에파비렌즈 + 테노포비어 DF + 엠트리시타빈); 컴플레라(에비플레라, 릴피비린 + 테노포비어 DF + 엠트리시타빈); 스트리빌드(구 쿼드) (엘비테그리비어 + 코비시스타트 + 테노포비어 DF + 엠트리시타빈); 트리멕(구 트리) (돌루테그라비어 + 아바카비어 + 라미부딘).
항 HIV 약물의 예로는 다음 NNRTs를 포함한다: 에듀란트(릴피비린, RPV, TMC-278); 인텔렌스(에트라비린, ETR, TMC-125); 레스크립터(델라비르딘, DLV); 서스티바(스토크린, 에파비렌즈, EFV); 비라문 및 비라문 XR (네비라핀, NVP); 레시비린(Lersivirine) (UK-453,061).
항 HIV 약물의 예로는 다음 NRTI를 포함한다: 컴비비어(지도부딘 + 라미부딘, AZT + 3TC); 엠트리바(엠트리시타빈, FTC); 에피비(라미부딘, 3TC); 이프지콤(키벡사, 아바카비어 + 라미부딘, ABC + 3TC); 레트로비어(지도부딘, AZT, ZDV); 트리지버(아바카비어 + 지도부딘 + 라미부딘, ABC + AZT + 3TC); 트루바다(테노포비어 DF + 엠트리시타빈, TDF + FTC); 바이덱스 EC 및 바이덱스(디다노신, ddI); 비리어드(테노포비어 디소프록실 푸마레이트, TDF); 제리트(스타부딘, D4T); 지아겐(아바카비어, ABC); 암독소비어(AMDX, DAPD); 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, TAF.
항 HIV 약물의 예로는 다음의 단백질 분해효소 억제제를 포함한다: 엡티버스(티 프라나이버, TPV); 크릭시반(인디나비르, IDV); 인비라제 (사퀴나비르, SQV); 칼레트라(알루비아, 로피나비어/리토나비어, LPV/r); 렉시바(텔지어, 포삼프레나비어, FPV); 노르비어(리토나비어, RTV); 프레지스타(다루나비어, DRV); 레야타즈(아타자나비어, ATV); 비라셉트(넬피나비어, NFV); 프레즈코빅스(레졸스타, 다루나비어/코비시스타트); 아타자나비어 + 코비시스타트.
항 HIV 약물의 예로는 다음의 인테그레이즈 억제제를 포함한다: 이센트레(랄테그라빌, MK-0518); 티비케이(돌루테그라비어, S/GSK-72); 바이텍타(엘비테그라비어, GS-9137).
항 HIV 약물의 예로는 다음의 융합 억제제를 포함한다: 푸제온(엔푸버타이드, ENF, T20); 셀젠트리(셀젠트리, 마라비록, UK-427,857).
상기 언급된 항 HIV 약물은 예시적이며, 다른 항 HIV 약물은 본 명세서의 범위 내에 있다.
본 명세서에 기재된 aTh1 조성물 및/또는 AVI 조성물은 환자로부터 HIV를 감소 및 또는 제거하는 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법은 환자 내의 CD4+ 세포를 향상시킬 수 있다. 상기 방법은 또한 바이러스 양을 감소 및/또는 환자로부터 바이러스를 제거할 수 있다.
CD4 향상방법
본 명세서에 포함된 방법은 CD4 향상방법을 포함할 수 있다. CD4 향상방법은 항 바이러스 약물을 복용하는 HIV 환자에 aTh1 조성물을 사용할 수 있다. 이것은 HIV 환자의 CD4+ 세포, 바람직하게는 Th1 기억(CD4+CD45RO+) 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 상기 방법에 의해 생성된 새로운 CD4+ 세포는 바이러스 복제 및 진입에 대한 저항성이 있을 수 있다. CD4 향상방법은 HAART 약물 치료에 대한 면역학적 실패를 가진 환자에게 사용할 수 있다.
CD4 향상방법은 순환하고 있는 활성화된 CD4+ Th1 기억세포를 생성하여 CD4+ 세포 수를 증가시킬 수 있다. 활성화된 CD4+ Th1 기억세포는 HIV 복제에 저항성 일 수 있다. 상기 HIV 저항성 상태는 결과적으로 CCR5 수용체(즉, RANTES, MIP-1알파 및 MIP-1베타)와 상호작용하는 케모카인의 생산 증가 때문일 수 있고, 활성화된 CD4 기억 세포 상의 CCR5 발현의 하향 조절 때문일 수 있다.
바이러스 저항성 CD4+ 세포의 생성은 CD4 향상방법의 중요한 부분일 수 있다. 자연 CD4 세포, Th2 세포, Th0 세포 또는 휴면 CD4 기억 세포의 수를 증가시키는 방법은 단지 "불에 연료"를 추가하는 것이다. 이러한 바람직하지 않은 CD4 아형은 바이러스 복제를 허용한다. "불을 위한 연료”는 바이러스 진입을 위해 더 CD4를 표적으로 하고, 따라서 더 많은 세포가 혈장 내로 비리온을 생산할 수 있으며, 잠복 감염을 갖는 더 많은 세포, 바이러스 양의 증가 및 결국, 증가된 CD4 세포 죽음의 결과를 낳는 것을 의미한다. 결국, CD4 수가 원래 기준선 아래로 감소된 CD4 세포의 손실은 치료 전에 비해 환자 상태를 악화시킨다.
CD4 향상방법은 자연 CCR5 리간드의 발현 증가 및 동시에 표면 CCR5 발현의 하향 조절을 야기시킬 수 있는 CD28 공동 자극(APC 상에 상향 조절된 공동 자극 리간드 CD80 ALC CD86 리간드를 통해)을 갖는 활성화 때문에 바이러스 진입 및 복제에 저항성이 있는 활성화된 Th1 기억세포의 높은 역가를 형성할 수 있다. 이러한 HIV 저항성 세포를 생성하기 위해 상기 방법은 aTh1 조성물(초기 투여량)의 다중 주입 및 CD80 및 CD86 공동 자극 분자를 제시하는 APC의 활성화를 포함할 수 있다. aTh1 조성물의 초기 투여량은 피내, 피하, 근육 내 및 정맥 투여될 수 있다. 상기 aTh1 조성물은 또한 이러한 경로의 조합으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, aTh1 조성물 초기 투여량은 피내 투여로 여러 번 투여된다. 두 피내 주사 또는 투여량의 최소량은 약 4회 또는 그 이상의 투여량을 투여하는 것과 같이, 기억 세포를 발달시키기 위해 요구될 수 있다. 투여는 일반적으로 자주 할 수 있다. 투여량은 약 2주 간격 또는 약 1주 간격, 심지어 3-4 일 간격까지 투여될 수 있다. 약 2일 이하 간격의 투여는 통합되고, 단일 투여까지 고려될 수 있다. 순환 내에 CD4+ 기억 세포가 검출될 수 있으면, 환자는 "primed"(즉, aTh1 조성물 내 항원에 대한 면역)라고 말할 수 있다.
CD4 향상방법은 절대적인 CD4+ 세포 수의 증가의 결과를 낳을 수 있다. CD4/CD8 비율은 증가 또는 동시에 CD8 세포의 증가로 인해 기준치와 거의 동일하게 유지될 수 있다. 또한, 상기 방법은 선호 Th1로 Th1/Th2 균형의 이동의 결과를 낳을 수 있다. HIV 감염은 순환 내 Th2-지배적인 면역 세포의 결과를 낳는 Th1 세포의 손실을 야기한다. 본 명세서에 개시된 방법은 Th1 세포 성분의 증가에 의해 상기 불균형을 보정 할 수 있다.
일 구현예에서, aTh1 조성물의 적어도 2회 투여량은 동일한 위치에 투여된다. 동일한 위치에 적어도 2회 투여 후, 새로운 위치는 후속 투여량의 투여를 위해 선택될 수 있다. 대안적으로, 모든 투여량은 동일한 위치에 투여될 수 있다. 새로운 위치를 선택하는 경우, 적어도 2회의 투여량은 각각의 새로운 위치에 투여된다. 희망하는 CD4+ 세포 수가 얻어질 때까지 aTh1 조성물의 투여량을 투여하는 주기를 지속할 수 있다.
동일한 위치에 aTh1 조성물의 피내 투여량은 주사 부위에 수송되는 랑게르한스 세포(LC), 대식세포 (M) 및 미성숙 수지상 세포(DC)와 같은, 전문 항원 제시 세포(APC)가 aTh1 조성물 내 제1형 사이토카인 및 CD40L에 노출되는 동시에 그것들은 높은 면역원성 항원을 에워싸는 것을 확인하기 위해 투여될 수 있다. 투여 부위로 APC 수송은 2-3일이 걸릴 수 있다. 피내 투여 후 피부의 LC는 에워쌀 수 있으며, aTh1 조성물로부터 항원을 처리하여 항원-특이적인 T 세포의 활성화 및 기폭의 결과를 낳는다.
aTh1 조성물 내 제1형 사이토카인 및 CD40L는 MHCI/II, CD80/86 및 IL-12F를 성숙 및 발현시키기 위해 aTh1 항원을 처리하는 전문 APC를 야기시킬 수 있다. 이러한 성숙한 APC는 그 후 aTh1 조성물 내 항원에 특이적인 새로운 효과기인 CD4+ Th1 세포 및 CD8+ CTL (Tc1) 킬러세포의 활성화, 분화 및 증식을 야기시키는 자연 T 세포와 상호작용 하기 위해 배수 림프절로 수송된다. 다중 투여는 효과기 Th1/Tc 세포를 기억세포로 전환시킬 수 있다. 항 레트로 바이러스 약물의 존재하에 aTh1 조성물의 투여량의 횟수 투여가 증가함으로써, 결국 새로운, 높은 CD4 설정치를 달성할 수 있다. aTh1을 주사하는 과정 동안, CD4 수 및 바이러스 양을 모니터링할 수 있다.
상기 CD4 향상방법은 환자가 'primed'되고 aTh1 조성물 내 항원에 면역되는 결과로 이어질 수 있다. 이것은 활성화 후 바이러스 진입에 저항성이 있는 기억 CD4 세포의 증가를 초래할 수 있다. aTh1 조성물의 다중 초기 주사가 바람직하다. 면역계에 대한 항원의 이런 "펄스" 도입은 주사 부위에서 향상된 지연형 과민(DTH) 반응을 일으킬 수 있다. DTH 반응은 기억 Th1 세포에 의해 매개되고, 주사 부위에서의 DTH 반응의 출현은 aTh1 항원에 특이적인 CD4 기억세포의 존재를 확인할 수 있다. 증가된 DTH 피부 반응은 HIV+ 환자의 순환 내 CD4 기억세포의 증가된 역가와 관련있다.
aTh1 조성물 내 CD40L 및 제1형 사이토카인은 비특이적으로 기억 T 세포를 활성화할 수 있다. 기억 Th1 세포가 비특이적으로 활성화될 때, 그것들은 HIV 저항성 기억, CCR5-표현형을 확장하고 유지할 수 있다. HIV 저항성의 확장으로, CD4 기억세포은 CD4 수의 유익한 지속적인 상승을 야기시킬 수 있다. 순환 CD4 기억세포를 비특이적으로 활성화하기 위해, aTh1 조성물은 정맥 내로 주입될 수 있다.
aTh1 조성물의 정맥 주입은 또한, 잠복 감염된 기억 세포를 활성화 시킬 수 있다. 상기 활성화된 세포는 다클론성 활성화 직후 바이러스 생산을 시작할 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법은 바이러스에 저항성이 있는 기억 CD4 세포의 풀을 생성할 수 있고, 상기 세포는 바이러스를 활발히 생성하는 세포를 제거하기 위한HIV-특이적인 CTL 킬러 세포에게 도움을 제공할 수 있다. 만약, 환자에게 HAART 약물이 남아있는 경우, CD4 수가 항 HIV 면역 반응을 지지하기 위해 충분히 높게 유지될 수 있도록, 바이러스의 생산은 둔화 될 수 있다. 이러한 방식으로, 내재하는 항 HIV 면역 반응은 새로운 바이러스 저항성 기억세포가 이들 세포를 교체하는 동안 바이러스를 생산하는 활성화된 기억세포를 식별하고 죽일 수 있다. 바이러스를 생산하는 활성화된 세포의 면역 제거 및 바이러스 저항성 기억세포의 증가 사이의 이 균형은 결국 절대 CD4 수의 증가 및 잠복 바이러스 양의 감소로 이어진다. CD4 수의 변동은 이전에 도달한 CD4 + 세포 설정치에 도달할 수 있다.
환자가 초기화되고, CD4 수가 증가된 후에, CD4 수는 더 증가 될 수 있고, 기억세포는 동시의 aTh1 조성물의 피내 주사 및 aTh1 조성물의 정맥 주입에 의해 HIV의 제거로부터 지속적으로 보호될 수 있다. 순환 내 Th1 기억세포의 다클론성 활성화는 연속적인 제1형 사이토카인 폭풍의 확립을 야기시킬 수 있다. 정맥 주입은 제1형 사이토카인 폭풍을 만들어, 결과적으로 제1형 염증성 사이토카인의 생산의 증가를 야기할 수 HIV 환자의 혈액 내 기억 CD4 세포의 활성화를 일으킬 수 있다. 제1형 사이토카인은 방관자 기억세포를 다클론성으로 활성화시키므로 활성화된 기억세포의 유지를 위한 양성적인 피드백 루프를 생성한다.
활성화된 기억세포는 제1형 사이토카인의 존재하에서 확장할 수 있으므로, 순환 CD4 수의 증가를 촉진시킨다. 갑작스럽고 급격한 면역 반응은 TNF-알파와 IFN-감마와 같은 제1형 사이토카인을 포함하는 사이토카인 폭풍을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 상기 사이토카인 폭풍은 HIV 환자에게 도움이 될 수 있다. 또한, IFN-감마 및 IL-12와 같은 제1형 사이토카인은 기억세포 기능 및 선천적 면역 활성을 향상시킬 수 있다.
바람직한 구현예에서, 사용된 aTh1 조성물은 AlloStimTM 이며, 정맥 주입은 상기 조성물 내에 세포에 부착된 CD3/CD28 코팅된 마이크로비드때문에 HIV 저항성 기억세포의 CD4 수를 더 향상시킨다. 상기 마이크로비드는 또한, 그것들의 증식을 야기하는 숙주 기억세포와 상호작용하고, 활성화시킬 수 있다. CD3/CD28 코팅된 마이크로비드를 갖는 활성화된 기억세포는 HIV 감염에 저항할 수 있다.
일 구현예에서, AlloStimTM 세포는 aTh1 조성물로서 사용된다. AlloStimTM 세포는 약 0.2 x 106세포 내지 약 2 × 106 세포 사이, 바람직하게는 약 1 × 106 세포의 투여량이 피내 주사된다. CD4 수를 촉진하기 위한 정맥의 바람직한 투여량은 약 1 × 107세포 내지 약 3 × 107 세포(저투여량) 사이이다. AlloStimTM 세포를 약 1 × 107 세포/ml의 농도로 완충액(예를 들어, 1% 인간 혈청 알부민을 갖는 PlasmaLyteA)에 현탁시킨다.
촉진된 CD4 수 향상을 위한 한 방법은 피내 프라이밍 동안 1회 또는 그 이상의 낮은 투여량의 정맥 AlloStimTM의 주입을 포함할 수 있다. 낮은 투여량의 정맥 주입은 마지막 피내 주사의 7일 이내 또는 24시간 이내 또는 피내 주사와 동시에 발생 할 수 있다. 적어도 2회의 피내 개시 투여량이 투여되거나, 4회 피내 개시 투여 후 또는 4 회 이상의 피내 개시 투여량을 투여할 때까지 정맥 투여는 시작되지 않는다.
투여의 타이밍, 양 및 경로의 변화는 다양할 수 있고, 모두 본 명세서의 범위 내에 있다.
바이러스 양 감소 방법
바이러스 양 감소 방법은 바이러스의 세포성 면역 제어의 향상을 통해 바이러스 양을 줄일 수 있다. 상기 방법은 HAART 치료 중 바이러스적 실패가 있는 환자에게 유용할 수 있다. 또한, CD4 향상방법 및 상기 방법의 촉진은 바이러스 양의 감소를 달성할 수 있다. 그러나, 형성된 방법은 증가된 CD4 수에 의해 깨어날 수 있는 존재하는 상주 항 HIV 면역 반응을 필요로 할 수 있다. 일부 환자들은 효과적인, 상주 항 HIV 면역 반응을 가지고 있지 않으므로 바이러스를 생산하기 위해 활성화된 세포의 면역 제거를 매개 할 수 없다. 이러한 상황에서, 바이러스 양 감소 방법은 CD4 수를 증가시키고, 바이러스 양을 감소시킬 수 있도록 잃어버린 항 HIV 면역을 각인시키기 때문에 도움이 될 수 있다.
바이러스 양 감소 방법은 aTh1 조성물과 함께 투여되는 하나 이상의 HIV 항원 성분을 포함할 수 있다. HIV 항원 성분은 예를 들면, 전체의 약화된 바이러스 뿐만 아니라, 자연 또는 재조합 HIV 바이러스 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 HIV 항원은 동일한 투여 경로 및 빈도로 aTh1 조성물과 함께 투여된다.
HIV 항원 및 aTh1 조성물은 이전에 개시된 환자에서 함께 또는 즉시 서로 다음으로 피내 투여된다. aTh1 항원은 이전의 개시 때문에 격렬한 기억 응답을 유도할 수 있다. 그 후에 바이러스 항원 및 aTh1 항원은 LC 또는 DC와 같은, 스캐빈저 APC에 의해 에워쌓일 수 있다. 상기 세포는 HIV 항원 특이적인 T 세포를 활성화하기 위해 항원을 처리하고 제시할 수 있다. 상기 방법에 의해, 이전의 개시 때문에 주사 부위에 도착한 Th1 기억세포와 함께 aTh1 조성물은 모두 Th1/Tc1 항 HIV 면역의 발달을 조종하기 위한 보조제로서 작용할 수 있다.
바이러스 양 감소 방법은 일반적으로 aTh1 조성물과 함께 사용을 위한 HIV 항원을 포함한다. 상기 HIV 항원은 tat, env 및 gp120을 포함하는 자연 또는 재조합 바이러스 단백질이 될 수 있다. 전체 약화된 바이러스 또는 nef 대체에 의해 약화된 바이러스가 또한 사용될 수 있다. 단백질은 천연두 바이러스와 같은 수용체 내에서 발현될 수 있다. 바람직한 구현예에서, HIV 바이러스 단백질은 gag 단백질이다. aTh1 조성물과 함께 HIV 항원의 반복 투여는 CD4 Th1 기억세포 및 HIV에 특이적인 CD8 기억 CTL의 높은 역가를 확립할 수 있다. 상기 기억세포는 aTh1 조성물의 정맥 주입에 의해 활성화된 상태로 유지될 수 있다.
바이러스 제거방법
바이러스 제거방법은 항 바이러스 치료 환자에서 aTh1 조성물의 정맥 투여량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 먼저 CD4 향상방법 및/또는 바이러스 양 감소 방법을 실시한 환자에게 사용된다. 바이러스 제거방법은 바이러스 저항성의 기억세포로 구성된 증가된 CD4 설정치를 달성한 환자에게 투여된다. 만약, 환자가 높은 잠복 바이러스 양을 갖는 경우, 정맥 주입에 의한 이들 세포의 활성화는 바이러스 방출의 폭발을 야기할 수 있고, CD4 수가 즉각적인 감소로 이어질 수 있다. 따라서, 상기 방법은 가능한 한 높은 CD4 설정치로부터 시작하는 것이 안전하다. 예를 들어, 환자는 CD4 설정치가 > 300 세포/ml, 또는> 500 세포/㎖ 또는 > 700 세포/ml의 설정치이다.
특정 구현예에서, 이전에 개시되고 검출 제한 아래의 바이러스 양의 적어도 6개월의 히스토리를 가진 환자는 항 바이러스 활성 억제를 유지하는 동안 aTh1 조성물의 정맥 투여량의 증가를 실시한다. 정맥 주입은 적어도 약 3일씩 떨어져서 발생할 수 있다. 각각의 주입 후, 바이러스 양은 바이러스 급증이 발생 되었는지를 결정하기 위해 분석될 수 있다. 급증은 검출 한계 이상 어떤 결과값이다. 바이러스 급증이 발생할 때까지 aTh1의 투여량은 각각의 주입에서 증가 될 수 있다. 바이러스 급증의 출현은 잠복 풀로부터 세포가 활성화되었는지를 나타낼 수 있다. 바이러스 급증이 발생한 후, 바이러스 양이 검출할 수 없는 수준으로 바뀔 때까지 CD4 수 및 바이러스 양이 따라갈 수 있다. 바이러스 양이 검출될 수 없으면 바이러스 급증이 야기된 것과 같은 투여량으로 또 다른 IV 주입으로 투여될 수 있다. 만약 바이러스 급증이 검출되는 경우, 환자는 바이러스 양이 기준선까지 복귀하고 정맥 주사 후 바이러스 급증이 발생하지 않을 때까지 과정이 반복할 수 있는 것을 따른다. 바이러스 급증이 검출되지 않는 언제라도 정맥 투여량은 다시 증가될 수 있다. 만약, 증가된 투여량이 바이러스 급증을 야기시키면, 급증이 생성되지 않을 때까지 과정은 반복된다. 증가된 정맥 투여량에서 바이러스 급증이 발생하지 않을 때는, 정맥 투여를 중지할 수 있다.
정맥 내 투여가 중단되는 즉시, 환자 CD4 및 바이러스 양은 지속적으로 모니터링될 수 있다. 일주일 이상 떨어져 적어도 2회의 CD4 기준값 위로 CD4가 안정화되고 바이러스 양이 검출되지 않을 때, 환자는 항 바이러스 치료를 중단할 수 있다. 항 바이러스 치료로부터 휴식 동안 환자는 CD4 수 및 바이러스 양을 모니터링해야 한다. 환자는 바이러스 양 급증까지 항 바이러스 약물 없이 유지되어야 한다. 바이러스 양 급증이 발생하는 경우, 항 바이러스 치료를 즉시 다시 시작해야 한다.
항 바이러스 약물 휴식 중에 바이러스 양 급증 후에 정맥 투여량을 증가하는 과정을 다시 시작할 수 있다. 환자가 항 바이러스 치료의 휴식에 있을 때마다 바이러스 급증이 발생하는 시간이 증가되어야 한다.
AlloStimTM가 aTh1 조성물로서 사용되는 구현예에서, 증가되는 정맥 투여량은 약 3 × 107 세포에서 시작할 수 있고 약 5 x 107 세포로, 약 10 x 107 세포로, 약 15 x 107 세포로, 약 20 x 107 세포로 증가할 수 있다. 투여량 증가는 5 × 107 세포 내지 최대 100 x 107 세포의 간격에서 계속할 수 있다.
상기와 같이, CD4 향상방법, 바이러스 양 감소방법 및 바이러스 제거방법의 조합을 실시할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 aTh1 조성물과 함께 적절한 HAART를 투여한다.
실시예
1
초기 프로토콜 치료 단계에서 환자는 HAART 치료법을 유지한다. 잠복 바이러스의 성공적인 활성화를 나타내는, 바이러스 양 내 급증 검출 후, 면역 제어를 나타내는 기준선으로 바이러스 양의 감소에 따라 환자는 HAART 중단 단계를 위한 자격이 있다.
치료 중단의 위험을 최소화하기 위해, 환자는 면밀히 관찰되고 바이러스 복제가 감지되면 치료는 재개되어야 한다.
이 프로토콜은 HAART에 있는 환자에게 AlloStimTM의 피내 및 증가되는 정맥 투여량 사이를 변경한다. 피내 투여량은 HIV 감염에 저항성이 있는 CD4+ Th1 기억세포의 순환 역가를 증가시키기 위해 고안되었다. 정맥 주입은 염증성 사이토카인 폭풍을 제공하고 기억 CD4 세포 및 대식세포를 활성화(CD40-CD40L을 통해)하기 위해 고안되었다. 활성화는 저장소 내에서 잠복 바이러스의 복제를 자극해야 한다. 또한, 정맥 주입은 바이러스 항원의 소스를 제공하는 바이러스 복제세포를 표적으로 하고 죽일 수 있는 NK 세포를 활성화해야 한다. 수지상 세포는 쉐드 바이러스 항원을 처리하고 염증 환경에서 항 HIV 특이적인 면역을 자극할 것이다. 지속적인 염증 폭풍은 바이러스 복제와 함께 세포의 제거를 허용하는 바이러스 면역회피 메커니즘을 불가능하게 한다. CD4 세포를 증가시키기 위한 피내 주사 및 잠복 바이러스를 활성화하고 항 HIV 면역을 자극하기 위한 정맥 주입 사이의 순환은 잠복 바이러스를 제거할 것으로 기대된다. 각 IV 주입은 바이러스 양 내 급증을 야기해야 하고, 후속 면역 제어는 그 뒤에 점차적으로 바이러스 양을 감소시켜야 한다. 만약, 바이러스 양을 기준선으로 되돌리기 어렵다면, 바이러스 차단 약물(마라비녹 및/또는 푸제온과 같은)이 첨가될 것이다.
투약용법
초기 프로토콜은 28일이다.
0일: 피내 주사의 AlloStimTM
3일: 피내 주사의 AlloStimTM
7일: 정맥 주입의 AlloStimTM (1 ml)
10일: 피내 주사의 AlloStimTM
14일: 피내 주사의 AlloStimTM
17일: 정맥 주입의 AlloStimTM (3ml)
21일: 피내 주사의 AlloStimTM
24일: 피내 주사의 AlloStimTM
28일: 정맥 주입의 AlloStimTM (5ml)
바이러스 양 및 CD4/CD8 비율은 기준일(0일) 및 10일, 21일 및 29일 및 6개월 이후에는 28-32일 마다 측정된다.
연구 혈액(45ml)은 IV 주사 전에 기준일(0일) 및 7일, 17일, 27일 전에 얻어진다. PBMC 및 혈장은 Th1/Th2 균형 (ELISPOT), HIV-특이적인 면역 (ELISPOT), 사이토카인 비드 어레이에 대한 분석전까지 냉동 저장된다.
표현형 분석은 기준일 이전 및 60일(+/- 2일)에 다음을 포함하여 수행된다:
CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD45RO, CD62L, CD25
CD14, HLA-DR, CD80, CD86, CD16, CD38, CD117
안전을 위한 CBC, CMP, CRP 실험실 테스트는 기준일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 수행된다.
HAART
중단
잠복 감염의 수준을 결정하기 위해 건강한HIV 피험자와 달리 림프 조직 및 대부분의 해부학적 구분에 대한 접근은 곤란하다. 또한, 만약 이러한 연구가 감염된 저장소를 탐지하지 데 실패한다면, 그들은 잠복 바이러스 박멸을 입증할 수 없다. 효능의 최종 테스트는 HAART의 중단이 될 수 있다.
적어도 60일 동안 바이러스 양 내 급증을 경험하고 기준 이하로 복구되거나 낮아지고 기준이 유지되거나 더 낮아진 환자는 프로토콜의 HAART 중단 단계로 진입 할 수 있는 선택사항이 제공된다. 이 단계에서, 모든 바이러스 억제 약물은 배출되고 바이러스 양은 최초 7일 동안 매일 측정될 것이다. 만약 바이러스 양의 증가가 검출된다면, HAART는 다시 시작될 것이다. 만약 바이러스 양의 증가가 검출되지 않으면, HAART 중단은 바이러스 양이 7주 동안 매주 측정되면서 계속된다. 만약, 바이러스 양의 증가가 검출되지 않으면, 매달 바이러스 양 테스트가 HAART 중단의 1년까지 수행된다. 바이러스 양의 증가가 검출되는 때에는, HAART는 재개된다.
주요 결과 측정:
HAART 유지하는 동안 기준선 및 28일 프로토콜 완료 후의 6개월 동안 매월 안정한 상태의 바이러스 감염(소위, 설정치로 불리는)의 변화.
안정성 및 내약성
기준 및 절대 수 및 CD4 및 CD8 미성숙 및 기억 T 세포의 활성화 상태 변화
단핵구/대식세포의 절대수 및 활성화 상태의 변화
세포 내 사이토카인 염색(ICS) 또는 ELISPOT에 의해 (HIV 항원에 반응하여) 측정된 CD4 T 세포/밀리언 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 생성하는 인터페론(IFN)-감마의 수의 변화.
보조 결과 측정:
HAART 중단 후 기준선으로부터 바이러스 양 증가까지 시간
포함 기준:
HIV-1-감염
적어도 12주 동안 변경 또는 중단없이 안정적인 HAART 처방 중에. 연구 진입 전에. 환자는 현재 적어도 두 개의 다른 종류의 약물을 함유하는 처방을 복용 중이어야 함.
연구 진입 전 30일 내에 50 복제수/㎖ 미만의 혈장 HIV-1 바이러스 양의 두 수치.
연구 진입 전 12주 내에 350 cells/mm^3 보다 큰 CD4 수.
연구 진입 전 임의의 시간에 250 cells/mm^3 보다 큰 최저 CD4 수.
피임의 허용 양식을 사용할 의향.
연구 진입 전 30일 내에 획득한 Karnofsky 수행 지수 90 또는 그 이상.
제외 기준:
나이 < 18세.
HAART에 실패한 환자.
연구 진입 전 24주 이내에 500 복제수/ml 보다 큰 HIV-1 바이러스 양.
임의의 만성적인 자가면역 질환(예를 들어, 그레이브스 병)의 히스토리. 연구 진입 전 2주 내에 과도한 햇빛에 노출(예를 들어, 일광욕 선탠 침대).
이전 CDC 분류 B 또는 C 이벤트.
연구 진입 전 6개월 내에 사이클로스포린, IgG- 함유 제품, 인터루킨, 인터페론, 또는 시스테믹 글루코코르티코스테로이드(그것의 흡입 포함)를 포함하는 면역조절 치료법의 사용.
실험적 HIV 백신에 대한 노출.
연구 진입 전 30일 내에 임의의 백신.
연구 진입 전 12주 내에 임상시험 제품.
연구에 방해될 수 있는, 연구자의 의견에 따른 현재 약물 또는 알코올 사용 또는 그것에 의존함.
전신치료 및/또는 입원을 필요로하는 심각한 질병. 연구 진입 전 적어도 14일 동안 완전한 치료 또는 임상적으로 안정한 상태에 있는 환자는 제외되지 않음.
스크리닝에서 양성 B형 간염 표면 항원 또는 양성 항 간염 C 항체.
임신 또는 모유 수유.
하기를 포함하는 적절한 장기 기능:
골수:
WBC > 3000/mm3
혈소판 > 100,000/mm3.
절대 중성구 수 ≥ 1,500/mm³
헤모글로빈 ≥ 10.0 g/dL (수혈 허용)
간:
혈청 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN mg/dL,
ALT (SGPT) / AST (SGOT) ≤ 1 x 정상 상한치 (ULN).
신장:
혈청 크레아티닌(SCR) < 1.0 x ULN, 또는
크레아티닌 청소율(CCR) > 30 mL/분.
연구 관리자의 의견에 따라, 심폐, 위장, 간, 신장, 췌장, 또는 신경학적 질병의 히스토리는 연구 참여에 협의될 수 있음.
실시예
#1
항상 검출 한계 이하의 바이러스 양을 갖는 19년 동안 HAART 치료를 받은 HIV+ 남자를 바이러스 향상 프로토콜 내로 진입시켰다.
환자는 기준선에 250-350의 절대 CD4 세포수를 갖는다.
HAART 약물치료 중 0일, 3일째에 동일한 위치에 피내로 1 X 107 AlloStimTM을 투여하였다. 그 후 다른 위치에서 7일, 10일째에 재수행하였다. 이 기간 동안, 그의 절대 CD4 세포 수는 350 세포에서 450 세포로 증가하였다.
AlloStimTM의 증가된 정맥 투여량을 14일째부터 투여하였다. 14일째에 1 × 107 세포를 주입하였다. 검출가능한 바이러스 양은 없었다. 17일째에, 5 × 107 세포를 주입했다. 검출가능한 바이러스 양은 없었다. 21일째에, 10 × 107 세포를 주입했다. 바이러스 양이 66으로 급증하고 다시 검출되지 않도록 돌아왔을 때, 10일 동안 검출 이상 남아있었다. 이 기간 동안 CD4 수는 500 이상 증가하고, 600 이상에서 안정화되면서 다음 60일에 걸쳐 상승이 지속됐다.
실시예
#2
적어도 6년 동안 HAART 치료를 받은 검출되지 않는 바이러스 양을 가진 HIV 양성 남자. 그의 절대 CD4 수는 2년의 기간 동안 100-230의 범위에 있다.
상기 환자는 기준선에 250 CD4 수를 갖는다.
0일, 3일, 10일 및 14일째에 1 X 107 AlloStimTM을 피내 투여하였다. 그의 CD 4수는 293으로 증가했다. 17일째에, 그는 1 x 107 피내 주사 및 3 x 107 정맥 주입을 받았다. 21일째에, 그는 1 x 107 피내 주사 및 10 x 107 정맥 주입을 받았다. 24일째에, 그는 10 x 107 정맥 주입을 받았다. 28일 및 31일째에, 그는 10 x 107 정맥 주입을 받았다. 그의 바이러스 양은 31일째에 300으로 급증했고, 42일째에 기준선으로 되돌아갔다. 이 기간 동안 그의 CD4 수는 42일까지 200 이하로 천천히 감소했다.
49일째 시작에서 63일까지, 그는 3-4일 마다 1 x 107 AlloStimTM 피내 주사를 받았다. 그의 CD4 수는 200 이하에서 300 이상으로 점진적으로 증가했다. 그의 바이러스는 검출되지 않는 상태로 남아있다.
84일, 87일, 91일 및 94일째에, 그는 10 x 107 정맥 AlloStimTM 주입을 받았다. 97일째에, 그의 바이러스 양은 86으로 급증했다. 101일까지, 그의 바이러스 양은 기준선으로 되돌아갔고, 그의 CD4 수는 300 이상으로 남아있다. 그는 HAART 치료로부터 벗어났다.
그는 HAART 치료없이 31일 동안 검출되지 않는 바이러스 양을 갖는 채로 유지하고 있다. 32일째에, 바이러스 양은 300이고 CD4는 230이다. HAART가 다시 시작되고 바이러스는 검출되지 않는 상태로 다시 돌아오고 CD4 수는 약 250에서 안정화되었다.
본 설명은 바람직한 구현예를 참조로 설명하였으나, 기술분야의 당업자라면 변경이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 형태와 세부 사항에서 이루어질 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
Claims (31)
- 하기 단계를 포함하는 HIV를 갖는 환자의 치료 방법:
HIV에 감염된 환자에게 aTh1 조성물의 적어도 1회의 피내 투여량을 투여하여 HIV 감염에 저항성이 있는 CD4+Th1 기억세포의 순환 역가를 증가시키는 단계; 및
aTh1 조성물의 적어도 1회의 정맥 투여량을 투여하여 환자 내의 CD4+ Th1 기억세포를 확장 및 활성화 시키는 단계.
- 제1항에 있어서, 상기 역가는 aTh1 조성물의 적어도 2회의 피내 투여량을 투여하여 증가되며, 상기 투여는 모두 동일한 위치에서 이루어지는 것인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 피내 투여 사이의 간격은 약 3일 내지 약 일주일인, 방법.
- 제2항에 있어서, 처음 2회의 피내 투여 위치와 상이한 위치에 aTh1 조성물을 추가적으로 2회 피내 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 적어도 1회의 정맥 투여량은 마지막 피내 투여의 3일 내에 투여되는 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 정맥 투여는 마지막 피내 투여와 거의 동시에 투여하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자는 고활성 항 레트로 바이러스 치료(HAART)와 함께 치료되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 aTh1 조성물은 동종의 활성화된 CD4+ T 세포를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 잠복한 바이러스 양은 환자 내에서 감소 또는 제거되는 것인, 방법.
- 하기를 포함하는, HIV를 갖는 환자에서 바이러스 양을 감소시키는 방법:
aTh1 조성물의 적어도 1회 투여량 및 하나 이상의 HIV-항원의 적어도 1회 투여량을 투여하며, HIV 감염에 저항성이 있는 CD4+ Th1 기억세포의 순환 역가를 환자 내에서 증가시키고, 바이러스 양을 환자 내에서 감소시키는, 단계.
- 제10항에 있어서, 상기 aTh1 조성물 및 HIV-항원은 개별적으로 투여되는 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 aTh1 조성물 및 하나 이상의 HIV-항원은 피내 투여되는 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 aTh1 조성물의 2회 이상의 투여량 및 HIV-항원은 피내 투여되는 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, Th1 조성물의 정맥 투여량을 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 사이클에서 투여량을 투여하는 사이의 기간은 약 3일 내지 약 5일 사이인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 환자는 동시에 HAART로 치료되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 잠복한 바이러스 양은 환자 내에서 감소 또는 제거되는 것인, 방법.
- 하기를 포함하는, 환자로부터 HIV-바이러스를 감소 또는 제거하는, 방법:
동시에 HAART로 치료되는 환자에게 aTh1 조성물의 정맥 투여량을 증가시키는 단계.
- 제18항에 있어서, 상기 환자는 제1항에 따라 치료되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 환자는 제10항에 따라 치료되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 환자는 제1항 및 제10항에 따라 치료되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 HAART를 중단하고, 상기 환자의 CD4+ 세포 및 바이러스 양을 모니터링하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 만약, 바이러스 급증이 상기 환자 내에 검출되는 경우, 상기 HAART가 복원되는, 방법.
- 치료용 HIV 백신 성분을 포함하는 키트이며, 여기서 키트는 aTh1 조성물의 피내 투여량, aTh1 조성물의 정맥 투여량 및 하나 이상의 HIV-항원을 포함하는, 키트.
- 제24항에 있어서, 상기 키트는 HAART의 성분을 더 포함하는, 키트.
- 제24항에 있어서, 상기 피내 조성물은 각 패키지 내에 동일한 양의 조성물을 갖는 단일 투여 패키지로 분할되는, 키트.
- 제24항에 있어서, 상기 정맥 조성물은 각 패키지 내에 상이한 양의 조성물을 갖는 단일 투여 패키지로 분할되는, 키트.
- 제24항에 있어서, 각 사이클의 단일 투여 패키지는 표지되고, 상기 조성물의 양이 증가되도록 구성되는, 키트.
- 하기를 포함하는, 조성물:
동종항원, CD40 표면 수용체와 상호작용하는 분자 및 제1형 사이토카인을 포함하는 aTh1 조성물; 및
적어도 하나 이상의 HIV-항원.
- 하기를 포함하는 AVI 조성물:
동종항원, CD40 표면 수용체와 상호작용하는 분자 및 제1형 사이토카인을 포함하는 aTh1 조성물; 및
적어도 하나 이상의 항-레트로 바이러스 약물.
- 제30항에 있어서, 하나 이상의 HIV-항원을 더 포함하는, 조성물.
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