CN105899219A - 人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合症的治疗 - Google Patents
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Abstract
公开了治疗患有人类免疫缺陷病毒的患者的方法。该方法包括提供皮内剂量和静脉剂量的aTh1组合物,该组合物可以增加患者体内抗HIV的CD4+细胞。该说明书包括病毒载量降低方法和病毒清除方法。该方案导致病毒载量的峰值,然后返回到病毒的基线以下水平,并可能导致潜在病毒贮存库的减少和/或消除。根据该方案配置成提供皮内剂量和静脉剂量的试剂盒也包括在内。
Description
技术领域
本发明涉及抗逆转录病毒疗法的治疗,更具体地涉及HIV/AIDS的免疫治疗。
背景技术
1981年在美国最早报道了AIDS,至今已经成为世界范围内的主要流行病。AIDS是由人免疫缺陷病毒或HIV引起的。今天,生活在世界各地超过3千万人被病毒感染(Cohen,Hellmann等人2008)。HIV通过杀死或破坏机体免疫系统的细胞,特别是消除表达CD4分子(如CD4+辅助T淋巴细胞(导致逆转的CD4/CD8T-细胞比)和单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞(Fauci 1996))的免疫细胞而逐步破坏机体对抗感染和其它疾病的能力。
CD4T细胞成熟化为两个极化功能型,称为aTh1和Th2(Mosmann和Coffman 1989;Mosmann和Sad 1996)。Th1型CD4+细胞负责调节细胞免疫而Th2CD4+细胞负责调节体液免疫(D'Elios和Del Prete 1998)。HIV感染导致了产生逆转的Th1/Th2细胞比的Th1亚群的逐渐丧失以及细胞免疫(Becker 2004)的丧失。HIV患者体内Th1免疫的丧失和转变到Th2为主的免疫与彻底的免疫抑制和从HIV阳性状态到AIDS的进展相关联(Klein,Dobmeyer等人.1997)。患有AIDS的患者的死亡的主要原因之一是由于抑制细胞免疫系统的机会性感染(Baker和Leigh 1991)。
HIV具有多种免疫逃逸策略。这些策略包括突变逃逸、潜伏、病毒包膜上的抗体结合位点掩蔽、I型主要组织相容性复合体(MHC-I)的下调、受感染的细胞表面的Fas配体的上调(Piguet和Trono 2001)和诱导产生IL-10(Leghmari,Bennasser等人2008;Brockman,Kwon等人2009)。此外,有些病毒基因(如vif、vpr、vpu和nef基因)翻译起抑制抗病毒免疫应答作用的蛋白质(Kirchhoff 2010)。这些病毒逃逸机制使病毒逃避利用免疫学方法的控制(Migueles,Tilton等人2006;Bansal,Yue等人2007;Feinberg和Ahmed 2012;Teshome等Assefa 2014)。
已对HIV病毒学进行了深入研究,并已对HIV的病毒结构和生命周期进行了描述(Pomerantz 2002;Sierra,Kupfer等人2005;Li and Craigie 2006;Cohen 2008;Scherer,Douek等人2008;Fanales-Belasio,Raimondo等人2010)。单个HIV颗粒称为病毒体。病毒体的形状像尖的球体。球体的中央核心被称为衣壳。衣壳含有称为病毒RNA的两条单链HIVRNA。当在血清中检测到病毒RNA时,病毒RNA的量称为病毒载量。病毒RNA编码对病毒的生命周期重要的三种酶,其称为逆转录酶、整合酶和蛋白酶。对人类免疫系统这些酶是外源的并能够由CD8+CTL杀伤细胞(Haas,Samri等人1998)识别。以这种方式,表达这些病毒酶的细胞是免疫消除的目标。然而,病毒RNA还含有生产病毒辅助蛋白的指令,其用于帮助病毒逃避免疫消除(Seelamgari,Maddukuri等人2004;Malim和Emerman2008)。
核心的周围是形成围绕衣壳的外壳的保护性脂质(脂肪)双层(Frankel 1996;Bradbury2013)。这个外壳叫做病毒包膜。嵌入病毒包膜中的是名为evn的HIV蛋白。evn蛋白是由从形成尖的病毒体突出来的两种糖蛋白(gp120和gp41)所组成。尖的帽是gp120,茎是gp41蛋白。HIV侵入宿主细胞,它必须首先利用gp120附着到CD4受体上(Pancera,Majeed等人2010;Guttman和Lee 2013)。
gp120成功附着到CD4细胞后,该分子可改变形状以避免被中和抗体识别出来,该过程被称为构象掩蔽(Kwong,Doyle等人2002)。gp120构象变化使得它结合到CD4细胞表面上称为趋化因子受体的第二受体上。
用作HIV病毒体的共同受体的CD4细胞表面上的趋化因子受体为CCR5或CXCR4(Moore,Trkola等人1997)。病毒对使用一个趋化因子的共同受体还是另一个的偏好称为“病毒嗜性”。巨噬细胞嗜性(M-嗜性)HIV利用趋化因子受体5(CCR5)以结合到细胞上(Cohen,Kinter等人1997)。所有HIV感染的约90%涉及M-嗜性HIV毒株。也称为融合素的CXCR4是T-嗜性HIV所使用的趋化因子受体(那些优先感染的CD4T细胞)以附着到宿主细胞上(Hoxie,LaBranche等人1998)。称为DC-SIGN的另一个共同受体表达于树突状细胞上并还结合gp120以便促进参与细胞免疫的这些重要细胞的病毒感染(Cunningham,Harman等人2007)。被病毒感染的巨噬细胞可与CD4T细胞相互作用以及使病毒通过细胞-细胞感染(Martin和Sattentau 2009;Poli 2013)。此外,HIV能诱导T细胞形成合胞体,以促进细胞-细胞病毒转移(Emilie,Maillot等人1990;Kozal,Ramachandran等人1994;Margolis,Glushakova等人1995)。
从甚至单个病毒体颗粒开始,HIV传播导致新感染的建立。HIV病毒体在宿主感染的细胞内被复制并释放到血浆中,这导致了病毒血症和剂体内所有的淋巴组织的免疫细胞的持续性感染。HIV优先感染具有高水平的CD4表面表达的T细胞和那些共表达CCR5的T细胞的亚群。记忆T细胞的亚群是优选的目标(Helbert,Walter等人1997),特别是HIV特异性记忆T细胞(Douek,Brechley等人2002)和Th2/Th0细胞(Maggi,Mazzetti等人1994)。
随着免疫缺陷的发生,病毒发展到感染新的细胞类型。这与涉及从CCR5共受体偏好转换到替代的CXCR4共受体的嗜性变化相关联。这种转换与受感染细胞扩张到除了优选的记忆细胞外还包括初始CD4+T细胞相关联。同样地,病毒进化侵入表面上具有低水平的CD4细胞的能力,这增强了感染单核细胞/巨噬细胞的能力。几乎只在在次级淋巴器官发现初始细胞,而记忆细胞和巨噬细胞具有更广泛的组织分布,包括脑、组织和器官系统。初始细胞和巨噬细胞的感染建立了遍及机体和在用药物或免疫疗法难以靶向的位点的病毒感染细胞库。
HIV的M-嗜性菌株和T-嗜性菌株也可以共存于机体内,进一步复杂化靶向病毒消除的能力。在感染的某些时候,gp120能够附着到CCR5或CXCR4。具有这种性质的HIV病毒体称为双嗜性病毒或R5X4 HIV(Toma,Whitcomb等人2010;Loftin,Kienzle等人2011;Svicher,Balestra等人2011)。可以利用巨噬细胞和T细胞上的CXCR4受体的HIV也称为双嗜性X4 HIV(Huang,Eshleman等人2009;Gouwy,Struyf等人2011;Xiang,Pacheco等人2013)。当个体具有两个病毒群时产生混合的嗜性;一个使用CCR5而另一个使用CXCR4以结合到CD4+T细胞。由于T-嗜性病毒和M-嗜性病毒的病毒学行为不同,混合的嗜性造成了药物设计的难题。
一旦HIV包膜附着到了CD4分子上并结合于共同受体,HIV包膜利用gp41包膜蛋白的结构变化而与细胞膜融合并逃避中和抗体(Chen,Kwon等人2009)。然后HIV病毒体能够穿透靶细胞膜。
一旦在宿主细胞内,病毒逆转录酶转化病毒RNA至病毒DNA。将逆转录酶抑制剂开发为抗HIV疗法(Nurutdinova和Overton2009;Chowers,Ghowers,Gottesman等人2010;Zhang和Liu2011)。一旦病毒RNA转录为DNA,然后该DNA能够侵入宿主细胞的核中。使用另一种称为整合酶的病毒酶,病毒DNA能够整合到宿主细胞的染色体DNA中。整合酶抑制是抗病毒药物开发的另一个靶标(Geretti,Armenia等人2012;Okello,Nishonov等人2013)。整合病毒DNA称为原病毒,当宿主细胞分裂时与宿主染色体一起复制。原病毒整合到宿主DNA中提供了使病毒有效逃避宿主的免疫反应的潜伏。
当宿主细胞被激活分裂时,由于原病毒与宿主DNA一起被转录,产生病毒蛋白和病毒RNA。然后利用宿主细胞的蛋白质制造机构组装病毒蛋白。该病毒的蛋白酶允许将新翻译的病毒多肽加工成构成病毒的蛋白质。然后这些各种蛋白质最终被组装成病毒颗粒。蛋白酶抑制剂是另一类用于治疗HIV感染的抗病毒药物(Wattanutchariya,Sirisanthana等人2013)。组装的病毒使用名为gag的核衣壳蛋白与宿主蛋白机构相互作用,从而使病毒出芽并从宿主细胞释放全病毒(Dussupt,Javid等人2009)。可替代地,出芽的病毒可从细胞-细胞相互作用直接转移(Fais,Capobianchi等人1995)。随着时间的推移许多病毒颗粒可从单个细胞出芽,最终裂解细胞膜杀死细胞。
细胞积极生产病毒易受CD8细胞(细胞毒性T淋巴细胞或CTL)的攻击。CTL细胞需要来自Th1细胞CD4细胞的帮助以杀死那些正在生产病毒的细胞(Wodarz2001)。HIV感染中,以来自感染细胞的病毒颗粒的释放速率平衡的生产病毒的细胞的免疫介导的破坏速度可以将病毒载量保持在稳定状态下。在此稳定状态下,病毒载量被维持在设定值水平(KorthalsAltes,Ribeiro等人2003;Kaul,MacDonald等人2010)。当CD4计数减少足以丧失其对CTL的辅助功能,失去设定值控制,病毒载量攀升。最终这导致CD4计数减少,细胞免疫丧失,并最终导致AIDS。在出现AIDS临床症状之前HIV感染可能在这样的稳定状态八到十年(Jurriaans和Goudsmit1996;Callaway和Perelson2002;Maenetje,Riou等人2010)。
HIV感染中最明显的实验室观测是在血液中发现的CD4+T细胞数量下降和CD4/CD8比下降。通过灵敏的PCR试验可以检测病毒载量(病毒RNA)的增加。
HIV复制的慢性抑制的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)已经是在HIV/AIDS医学中的重大成就。HAART鸡尾酒含有设计在不同点阻断天然病毒的生命周期的具有不同作用机制的药物。例如,HAART可含有逆转录酶、整合酶、蛋白酶和结合(Carter 2003;Laurence2004;2007)抑制剂。许多患者现在处在他们治疗的第二个十年,具有低于临床试验检测限(例如,<50拷贝/ml)的血浆HIV RNA(病毒载量)水平。正在开发新HAART药物治疗以干涉病毒的生命周期。例如,由于CCR5已确定为主要的HIV共同受体,这已导致开发靶向病毒-CCR5相互作用的药物,包括第一类批准的药物,马拉韦罗(Rusconi,Vitiello等人2013)。
由于HAART不能完全清除病毒,需要终生抗病毒治疗以控制HIV感染。这种治疗是昂贵的并容易产生耐药性、累积性副作用和长期治疗的未知影响。HAART治疗具有几个长期的副作用,包括肾、肝和胰腺问题和脂肪代谢的变化,其导致胆固醇和甘油三酯水平升高以及中风和心脏病的风险增加(Carter 2003;Laurence 2004;2007)。此外,一些病毒具有进化的对HAART的抗性(Fumero和Podzamczer 2003;Tebit,Sangare等人2008;Loulergue,Delaugerre等人2011)。
尽管如在停止HAART疗法时病毒血症的快速反弹所证明的有效HAART疗法,HIV感染最通常持续在3-10天内(Neumann,Tubiana等人1999;Van Gulck,Heyndrickx等人2011)。这种现象被认为是由于早期建立了具有经整合病毒DNA的潜伏感染的细胞的稳定贮存,该经整合的病毒在HAART停止后催化(seed)病毒体生产。
HIV感染患者中HAART治疗的目标是降低血浆HIV病毒载量(HIV RNA)至检测不到的水平并增加CD4细胞计数。实现这一目标降低了疾病发展和死亡的速度。然而,一些患者经历短暂地可检测HIV RNA或病毒反弹的孤立事件(Staszewski,Milller等人1998;Butler,Gavin等人2014)。病毒反弹的原因目前仍不清楚。在已经实现检测不到的HIV RNA的HAART中的患者之中已报道病毒反弹率为25-53%。病毒反弹,然后持续如低水平病毒血症(设定值水平),可能导致引发耐药性的病毒基因突变。
具有持续的低水平的病毒血症的患者具有较高的病毒学失败率。持续的低水平的病毒血症被定义为至少三个月并在至少两次连续临床检查中血浆HIV RNA水平在51-1000拷贝/mL范围内。病毒学失败被定义为连续两次的血浆HIV RNA水平>1000拷贝/mL。
HAART开始后,大部分患者经历提高的免疫功能并保持病毒抑制;然而,仍然存在具有次优免疫应答的患者的亚群,定义为尽管使用HAART疗法未能实现和保持充足CD4应答。HAART治疗中具有不充足的CD4计数的患者被认为具有免疫学失败。充足的CD4计数通常被定义为在特定的一段时间(例如,4至7年)>500个细胞/mm3。免疫学失败增加了AIDS发病率和死亡率以及与AIDS无关的发病率和死亡率的风险。例如,<500的低CD4计数与心血管、肝和肾脏疾病及癌症的风险增加相关。
细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)应答对在急性感染后最初几个月看到的HIV病毒载量的初始下降是重要的(Borrow,Lewicki等人1997;Fan,Huang等人1997;Smalls-Mantey,Connors等人2013)。这些有益的细胞免疫应答减少了疾病发展,并且单独用抗逆转录病毒疗法不能恢复。CTL应答一般需要CD4细胞辅助才能有效(Wodarz 2001)。
最近的研究表明治疗性疫苗可有助于恢复细胞免疫和对病毒的CTL和NK应答。将治疗性HIV疫苗设计为通过增强机体的天然免疫应答来控制HIV感染。在预防和治疗设置中已广泛研究了基于HIV特异性T细胞的疫苗,大多数研究未能显示益处,一些暗示伤害(Papagno,Alter等人2011)。目前没有任何FDA批准的治疗性HIV疫苗。
到目前为止,尽管在HAART中长期抑制病毒,它已经不可能治愈HIV。尽管强大的病毒抑制和病毒侵入阻断,快速反弹被认为是由于不受病毒抑制影响的潜伏感染细胞的贮存和无法被免疫消除靶向,以及来自淋巴结和组织中的某些细胞的连续亚临床病毒生产和作为替代的侵入途径的病毒通过细胞-细胞接触传播的能力,所有都起到保持病毒持续感染的作用。
虽然有某些在无HAART的情况下可以保持检测不到的病毒的患者的描述,这些所谓的“次级控制者”感染了较低感染性类型的HIV(Lobritz,Lassen等人2011;Van Gulck,Bracke等人2012)。对于大多数患者,HAART对于疾病控制是一辈子的要求。
停止HAART治疗后长期病毒抑制的唯一报告是所谓的“柏林患者”。该柏林患者接受同种异体干细胞移植用于治疗他的白血病。供体具有特殊遗传特性(隐性CCR5Δ32等位基因的两个拷贝),这导致无法在CD4细胞表面上表达CCR5受体。因此,供移植的供体细胞抵抗病毒侵入。移植后,患者能够停止所有HAART抗逆转录病毒治疗并在移植后3年半保持检测不到的病毒载量(Hutter,Nowak等人2009)。
可能的是,由供体的免疫系统递送的先天或获得性免疫可能有助于消除具有活性HIV复制的细胞。患者经历了移植物抗宿主病(GVHD),并且可能的是针对宿主淋巴细胞的同种异体免疫应答具有对淋巴细胞中潜伏的HIV贮存的清除效果。
同种异体干细胞移植是具有高治疗相关死亡率和发病率的高毒性程序。高毒性与化疗调节机制的需要相关并和经常致死的GVHD副作用有关。GVHD毒性将同种异体移植程序的临床使用限于没有其它治疗选择的末期病人。然而,在对HAART药物治疗稳定的HIV+患者中,用同种异体干细胞移植进行治疗在临床上不可行的。
此外,同种异体移植需要HLA组织匹配的供体。只有1/3个体具有相关的HLA匹配供体,并且几乎不能寻找不相关的HLA匹配供体。此外,即使可以识别匹配供体,供体必须是CCR5Δ32突变纯合子,这是极为罕见的遗传表型(Jiang,Wang等人1999;Williamson,Loubser等人2000)。因此,缺乏合适的供体和同种异体移植程序的毒性使其无法从该柏林患者转换数据以使大多数HIV感染患者受益。
因此,为了开发能够使该柏林患者享受长期HAART停止的机制需要另外的无毒疗法。此外,迫切需要HAART治疗中病毒学失败和免疫学失败的治疗选择。
发明内容
本说明书涉及免疫治疗药物和治疗性疫苗组合物和用于治疗HAART药物治疗中经历病毒学和/或免疫学失败的患有HIV感染的患者的方法。另外,本说明书描述了清除HIV患者体内潜在的病毒库至足以能够延长HAART药物治疗日常所需的休息日的水平的方法。
本说明书的组合物包括活细胞或其组分的组合,含有至少一种高免疫原性抗原,结合表面CD40受体以递送细胞激活信号和在时间上一起或单独递送的一种或多种炎性1型细胞因子和/或趋化因子(以下简称为“aTh1”)。aTh1组合物还可以包括至少一种抗逆转录病毒药物。包括抗逆转录病毒药物的aTh1组合物本文中可称作AVI组合物。aTh1组合物和抗病毒药物可以通过不同的途径递送,但两者的影响必须同时实施。aTh1组合物的组分可以在溶液中组合或附着到表面上,诸如可生物降解载体,以用于给药。示例性aTh1组合物被称为“AlloStimTM”,可以从Immunovative Therapies有限公司获得。
本说明书包括用于在增加患者体内CD4+T细胞的方法。此“CD4增加方法”包括使用aTh1组合物提高HIV患者体内循环CD4+Th1细胞(包括由于具有记忆表型和表面CCR5表达的下调或/和由于产生趋化因子激动剂阻断CCR5而抗HIV感染的CD4+细胞)的效价。该方法还可以在经历免疫学失败的HIV患者体内与HAART一同使用。
本说明书还包括治疗性疫苗方法。该方法包括使用aTh1组合物作为佐剂与形成治疗性疫苗的HIV抗原,该治疗性疫苗导致提高了HIV特异性T细胞的效价和病毒的免疫控制。该方法可在HIV患者体内用作治疗性疫苗,包括经历病毒学失败的HAART药物治疗的患者。
本说明书还包括病毒清除方法。该方法包括使用用于激活潜伏感染HIV遗传物质的细胞的AVI组合物,使它们生产病毒颗粒,并由此成为免疫介导清除的目标。AVI组合物中的抗病毒药物防止了被唤醒的潜伏病毒库击溃和摧毁剩余的CD4细胞。该方法可以用来减少或消除潜伏病毒库。潜伏病毒库的清除是最终治愈的必要步骤。
在本说明书的另一个方面,描述了HIV治疗方法,该方法结合了CD4增加方法与病毒清除法(“HAART休息日法”)。HAART休息日方法也可以与治疗性疫苗方法相结合。HAART休息日方法为HIV患者提供了HAART药物治疗日常所需的延长的休息日。这样的休息日优选地超过30天,更优选地至少90天,并最优选地超过一年。
在一个方面,本说明书包括治疗患有HIV患者的方法。该方法包括通过向患者给予至少一次皮内剂量的aTh1组合物来提高抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价,其中所述患者感染了HIV。该方法还包括通过给予至少一次静脉剂量的aTh1组合物来扩增和激活患者体内的CD4+Th1记忆细胞。该方法还可以包括通过给予至少两次皮内剂量的aTh1组合物来提高所述效价,其中两次剂量都在同一部位,皮内剂量之间的间隔为在约3天至约一周之间。该方法还可以包括在与头两次皮内剂量的位置不同的位置上的另外两次皮内剂量的aTh1组合物。该方法还可以包括同时用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)对患者进行治疗。
在另一个方面,本说明书还包括降低患有HIV的患者体内病毒载量的方法。该方法包括给予至少一次剂量的aTh1组合物和至少一次剂量的一种或多种HIV抗原,其中提高了患者体内抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价并且降低了患者体内病毒载量。该方法可包括其中分开给予aTh1组合物和HIV抗原,以皮内方式给予aTh1组合物和一种或多种HIV抗原。
在又一方面,本说明书还包括从患者中减少或消除HIV病毒的方法。该方法包括向患者给予逐步增加的静脉剂量的aTh1组合物,其中同时用HAART对患者进行治疗。该方法还可以包括这样的步骤,其中停止HAART并监测患者的CD4+细胞和病毒载量,并且其中如果在患者中检测到病毒峰值则恢复HAART。
在另外的方面,本说明书包括试剂盒,该试剂盒包括治疗性HIV疫苗的组分,其中该试剂盒包括皮内剂量的aTh1组合物、静脉剂量的aTh1组合物和一种或多种HIV抗原。该试剂盒可进一步包括HAART的组分。
在又一个另外的方面,本说明书包括组合物,该组合物包括aTh1组合物,其包含同种抗原,与CD40表面受体和I型细胞因子相互作用的分子和至少一种或多种HIV抗原。
在又一个另外的方面,本说明书包括AVI组合物,该AVI组合物包括aTh1组合物,其包含同种抗原、与CD40表面受体和I型细胞因子相互作用的分子和至少一种或多种抗逆转录病毒药物。该组合物还可以包括一种或多种HIV抗原。
具体实施方式
本说明书包括用于感染了逆转录病毒尤其人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者的组合物。该组合物可以包括用于引起患者的免疫应答的aTh1组合物。本说明书还包括抗病毒免疫疗法药物组合物(aTh1+抗病毒药物)以及用于利用该抗病毒组合物治疗感染了HIV的患者的方法。描述了这样的方法,其中所述组合物可用于:(1)通过增加CD4计数治疗免疫失败(CD4增加方法);(2)通过恢复对病毒载量的免疫控制治疗病毒学失败(治疗性疫苗法);(3)从潜伏的病毒库清除病毒(病毒清除方法)。所有这些方法的组合或CD4增加方法和病毒清除方法的组合可以消除日常HAART药物治疗所需要的一段延长的时间(HAART休息日法)。
包括aTh1和抗病毒药物的抗病毒免疫疗法组合物本文中可称为AVI组合物。
感染了HIV的病人可以用本文描述的组合物和方法来治疗。可治疗在HAART治疗中经历免疫学或病毒失败的患者。可以与同时与HAART药物或不同时与HAART药物治疗来治疗患者。通过本文描述的组合物和方法成功治疗的生物标记物可以以HIV患者血浆中的IL-12血清水平的增加来表征。IL-12可增强HIV特异性细胞免疫。通过给予aTh1组合物至少120天,优选地90天,更优选地30天,甚至更优选地7天,本说明书的方法一般可导致血清中存在IL-12。IL-12可以作为早期生物标记来指示在建立抗HIV免疫中该方法获得成功。
该aTh1组合物可以包括:i)活细胞,或它们的组分,含有至少一种具有高免疫原性的抗原,ii)通过结合到表面CD40受体上传递信号的分子,和iii)一种或多种炎性1型细胞因子和/或趋化因子。aTh1组合物的所有这些组分可一起或同时单独递送或在时间上分别递送。
aTh1组合物的高免疫原性的抗原成分可以是天然蛋白或肽、合成蛋白或肽或具有可以使它们对于人类免疫系统是可识别的某些外源组分的重组蛋白质或肽。免疫原性抗原可以是,例如,同种异体或异种蛋白抗原。被改变以被识别为外来物的自体蛋白质也在本说明书的范围内。自体蛋白质的改变可以通过重组或化学方法或通过自体蛋白与佐剂混合。在优选的实施方案中,高免疫原性抗原是活细胞的一部分,优选地同种异体活细胞的一部分,更优选地同种异体免疫活细胞的一部分,最优选地同种异体Th1免疫活细胞的一部分。同种异体抗原是优选的包含在aTh1组合物中的高免疫原性的抗原。
该组合物的高免疫原性抗原可以能够由用于在MHCI和/或MHCII分子上呈递的专职抗原呈递细胞(APC)处理。高免疫原性的抗原的例子还可以包括KLH、病毒蛋白、细菌蛋白、酵母蛋白、真菌蛋白或它们的组合。
可以增加蛋白如自身蛋白质(诸如自体蛋白)免疫原性的佐剂的实例包括致使未成熟树突状细胞成熟为IL-12+DC1细胞的试剂。实例包括佐剂危险信号诸如LPS、BCG和Toll样受体激动剂(例如,TLR4和TLR7)。所有高免疫原性的肽和蛋白质在本说明书的范围之内。
aTh1组合物还可以包括I型细胞因子和/或趋化因子。优选的aTh1组合物的1型细胞因子可以包括单独的干扰素γ、IL-2、TNF-α、TNF-β、GM-CSF、IL-1、IL-7、IL-15、IL-23和IL-12或者包括它们的组合。优选的aTh1组合物的趋化因子可包括单独的RANTES、MIP-1α、MIP-1β和MCP-1或包括它们的组合。这些I型细胞因子可以是aTh1组合物的一部分,或者可以通过aTh1组合物在患者体内诱导。
该aTh1组合物还可以包括通过表面CD40受体分子递送信号的分子。aTh1组合物中通过CD40递送信号的一个优选的分子是固定化的CD40L(CD154)。CD40L(也称为CD154)是TNF超家族的成员。CD40L可以充当与在树突状细胞(DC)上表达的CD40相互作用的共刺激分子以支持它们成熟为IL-12+表型。CD40L优选通过表达于细胞表面上以被固定化以便通过CD40提供正信号。可替代地,CD40的激动剂可用于递送CD40信号,如融合蛋白或抗CD40抗体。可以共同或分开递送并以各种顺序递送以及在时间上各种时间点上递送aTh1组合物的组分,并且都在本说明书的范围之内。
在优选的实施方案中,aTh1组合物可以包括激活的同种异体CD4+T细胞,在更优选的实施方案中,使用具有CD40L高表面表达且产生干扰素γ的激活的同种异体记忆CD4+T细胞。
HIV感染(HIV+)的个体体内IL-12产生和CD40L表达可能严重受损。CD40-CD40L相互作用是参与抗原呈递细胞(APC)(如DC)的T细胞依赖性激活以产生IL-12的主要机制。而CD40(CD40L的反受体)表达于来自HIV+个体的单核细胞,IL-12产生可能仍受到抑制。在给予aTh1组合物后血浆中IL-12的出现可以指示该方法的免疫机制的成功启动。
不同形式的CD40L也可以通过CD40发信号。例如,可溶三聚体CD40L激动剂蛋白(CD40LT)、可溶CD40L,插入HIV病毒中的CD40L也可以提供相同的信号和相同的效果。各种形式的CD40激动剂在本说明书的范围之内。
在一些优选的实施方案中,aTh1组合物可以是AlloStimTM。AlloStimTM是来自正常供体血液的经生物工程改造的CD4免疫细胞。AlloStimTM具有激活的Th1记忆表型:CD4+、CD45RO+、CD62Llo、CD40Lhi、CD25+、干扰素γ+和IL-4-。通过持续附着到CD3/CD28单克隆抗体包被的微粒上AlloStimTM可保持在激活状态。AlloStimTM的关键效应分子是高表面表达的CD40L和所产生的大量的炎性细胞因子,如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。AlloStimTM和制备AlloStimTM的方法描述于,例如,第7435592号美国专利、第7678572号美国专利号和第7402431号美国专利,所有均通过引用并入本文。其它同种异体或异种免疫细胞也可以用作aTh1组合物组分。参考AlloStimTM描述本公开的一些方法,但是这并不意味着将本方法仅限制于使用AlloStimTM,在所描述的方法中还可以使用其它组合物。
本文描述的aTh1组合物也可包括抗病毒或抗逆转录病毒药物(AVI组合物)。先前已公开组合物如AlloStimTM,其含有aTh1组合物的必要成分。在一些实施方案中,单独使用AlloStimTM或aTh1组合物可能不足以治疗HIV感染。AVI组合物包括与aTh1组合物一起的抗逆转录病毒药物。
虽然aTh1组合物对于癌症治疗可能是有益的,该组合物对HIV患者可能是有害的。这是由于HIV生命周期的独特性质。例如,当AlloStimTM用作aTh1组合物,AlloStimTM的皮内注射可以提高特异于同种异体抗原的CD4+记忆细胞的效价。HIV感染中,CD4+记忆细胞的这种单独增加会增加病毒感染的CD4+靶标的数量。如果患者未被病毒抑制到具有低于检测限的病毒载量,循环病毒体会感染新形成的CD4细胞,其增加潜在的病毒库。因此,单独皮内注射AlloStimTM会导致增加潜在的病毒库。本发明方法的特点-可以保护这些新形成的CD4+细胞免受病毒侵入-是这样的步骤:使用静脉输注可以激活这些细胞。由于CCR5激动剂细胞因子的上调和CCR5受体的下调,激活的记忆细胞可以抗病毒侵入。然而,记忆细胞的大量激活可唤醒潜伏感染细胞的病毒生产。AlloStimTM静脉输注可引起T细胞和单核细胞的激活,其可导致任何潜伏感染细胞开始病毒生产。这可导致血浆病毒载量增加并可以最终导致CD4+细胞计数减少。另外,静脉输注AlloStimTM后潜伏的病毒库的激活和随后病毒复制的增加可能导致发展为耐HAART药物鸡尾酒的病毒逃逸突变体的风险增加。为了治疗HIV,使用如AlloStimTM的aTh1组合物,当与如在HAART中所使用的抗逆转录病毒药物组合时,可能需要小心地按剂量和途径仔细地顺序给药。这可以减缓病毒生产,并可以允许建立对病毒的免疫控制。可以进行对CD4计数和HIV RNA病毒载量的频繁监测,以保证维持适当的平衡。可以通过监测细胞病毒DNA水平和血浆病毒DNA水平对潜在的病毒载量进行监测。
AlloStimTM或其它aTh1组合物最初可与病毒抑制药物一起使用以减缓病毒扩散到健康细胞和防止病毒突变。
多种抗逆转录病毒药品或药物可以包含在AVI组合物中。AVI组合物可以包括,例如,来自任何类别的抗逆转录病毒药物的一种或多种药物。抗逆转录病毒药物,例如,可以包括来自以下类别的药物。来自其它类别的药物也包括在本说明书的范围之内。
核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI):有时称为“核武器”。这些抗HIV药物可以起到阻断HIV使用逆转录酶来将病毒RNA正确地改变成DNA的能力的作用。宿主细胞可以使用DNA以生产病毒需要自身复制的蛋白。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI):这些称为“非核武器”。它们可以以与“核武器”非常相似的方式工作。非核武器也可以阻断酶,逆转录酶,并且也可以阻止HIV制备其自身的DNA拷贝。但不像核武器(其在遗传物质上起作用),非核武器可以直接在酶本身以阻止其正确发挥作用。
蛋白酶抑制剂(PI):当HIV在细胞内复制时,它可以建立自己的RNA遗传物质长链。需要将这些长链切成短链以便HIV建立更多自己的拷贝。其作用是切碎这些长链的酶称为蛋白酶。蛋白酶抑制剂可阻断这种酶,并防止遗传物质的那些长链被切成功能性片段。
侵入/融合抑制剂:这些药物可以起到阻断病毒侵入细胞的作用。HIV通过受体位点附着并结合到CD4细胞。在HIV和CD4细胞上都发现了受体位点(在其它类型的细胞中也发现它们)。融合抑制剂可以靶向HIV或CD4细胞上的这些位点,并能防止HIV“停泊”到健康细胞上。CCR5是HIV的受体位点的一个例子。
可以包含在AVI组合物中的抗HIV药物的实例可包括以下多类别组合:Atripla(依非韦伦+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨);Complera(Eviplera,利匹韦林+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨);Stribild(原来的Quad)(埃替拉韦+可比司他+富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨);Triumeq(原来的Trii)(多替拉韦钠+阿巴卡韦+拉米夫定)。
抗HIV药物的实例包括如下NNRT:Edurant(利匹韦林,RPV,TMC-278);Intelence(依曲韦林,ETR,TMC-125);Rescriptor(地拉韦啶,DLV);Sustiva(Stocrin,依非韦伦,EFV);Viramune和Viramune XR(奈韦拉平,NVP);Lersivirine(UK-453061)。
抗HIV药物的实例包括如下NRTI:Combivir(齐多夫定+拉米夫定,AZT+3TC);Emtriva(恩曲他滨,FTC);Epivir(拉米夫定,3TC);Epzicom(克为滋,阿巴卡韦+拉米夫定,ABC+3TC);Retrovir(齐多夫定,AZT,ZDV);Trizivir(阿巴卡韦+齐多夫定+拉米夫定,ABC+AZT+3TC);Truvada(富马酸替诺福韦酯+恩曲他滨,TDF+FTC);Videx EC和Videx(地达诺新,ddI);Viread(富马酸替诺福韦酯,TDF);Zerit(司他夫定,d4T);Ziagen(阿巴卡韦,ABC);Amdoxovir(AMDX,DAPD);替诺福韦艾拉酚胺富马酸,TAF。
抗HIV药物的实例包括下列蛋白酶抑制剂:Aptivus(替拉那韦,TPV);Crixivan(茚地那韦,IDV);Invirase(沙奎那韦,SQV);Kaletra(克力芝,洛匹那韦/利托那韦LPV/r);Lexiva(Telzir,夫沙那韦,FPV);Norvir(利托那韦,RTV);Prezista(达芦那韦,DRV);Reyataz(阿扎那韦,ATV);Viracept(奈非那韦,NFV);Prezcobix(Rezolsta,达芦那韦/cobicistat);阿扎那韦+可比司他。
抗HIV药物的实例包括下列整合酶抑制剂:Isentress(雷特格韦,MK-0518);Tivicay(度鲁特韦,S/GSK-72);Vitekta(埃替格韦,GS-9137)。
抗HIV药物的实例包括下列融合抑制剂:FUZEON(恩夫韦,ENF,T-20);Selzentry(Celsentri,马拉韦罗,UK-427,857)。
上面所述的抗HIV药物是示例性的,其它抗HIV药物也在本说明书的范围之内。
本文所述的aTh1组合物和/或AVI组合物可以在方法中使用以从患者中减少和或消除HIV。本文描述的方法可增加患者体内CD4+细胞。该方法也可以降低病毒载量和/或从患者中清除病毒。
CD4增加方法
包括在本说明书中的方法可以包括CD4增加方法。该CD4增加方法可以在服用抗病毒药物的HIV患者中使用aTh1组合物。这样可以增加HIV患者的CD4+细胞计数,优选地增加Th1记忆(CD4+CD45RO+)细胞。由该方法产生的新的CD4+细胞可以抗病毒复制和病毒侵入。CD4增加方法可以在HAART药物治疗中具有免疫学失败的患者中使用。
CD4增加方法可以通过在循环中产生激活的CD4+aTh1记忆细胞来增加CD4+细胞计数。激活的CD4+aTh1记忆细胞可以抗HIV复制。这种HIV抗性状态可能是由于增加了从激活的记忆细胞释放的趋化因子的生产,其反过来与CCR5受体(即,RANTES,MIP-1α和MIP-1β)相互作用以及由于下调了被激活的CD4记忆细胞上的CCR5表达。
抗病毒的CD4+细胞的产生可以是CD4增加方法的重要方面。会增加初始CD4细胞、Th2细胞、Th0细胞或休眠CD4记忆细胞的数量的方法只会“火上浇油”。这些不需要的CD4亚型容许病毒复制。“火上的油”是指会有更多的病毒侵入的CD4靶标,并因此更多的细胞可以生产病毒体进入血浆,这可导致更多的具有潜伏感染的细胞,增加病毒载量并最终导致增加CD4细胞死亡。最终CD4细胞的损失将CD4计数减少至原始基线以下,从而导致与治疗之前相比病人病情恶化。
CD4增加方法可以产生高效价的激活的Th1记忆细胞,这些激活的Th1记忆细胞由于以CD28共刺激进行激活(通过共刺激配体CD80和CD86配体在APC上上调)而抗病毒侵入和复制,以CD28共刺激可导致原始CCR5配体表达的增强以及表面CCR5表达随之下调。为产生这些抗HIV细胞,该方法可包括多次注射aTh1组合物(致敏剂量),和激活APC以表达CD80和CD86共刺激分子。可以以皮内、皮下、肌内或静脉内的方式给药致敏剂量的aTh1组合物。该aTh1组合物还可以通过这些途径的组合给药。
在一个实施方案中,多次皮内给药致敏剂量的aTh1组合物。为了使记忆细胞发育,需要至少2次皮内注射或剂量,例如给予约4次以上剂量。该剂量一般可是频繁的。该剂量可相距长达约2周给药或相距约1周,甚至相距约3-4天。将相距小于约2天的剂量合并,并仍然认为是单个剂量。一旦在循环中可以检测到CD4+记忆细胞,可以说是患者被致敏(即,对aTh1组合物中的抗原免疫)。
CD4增加方法可以导致绝对CD4+细胞计数的增加。由于CD8细胞随之增加,CD4/CD8比可以增加或保持与基线几乎相同。此外,该方法可以导致aTh1/Th2平衡中移向Th1。HIV感染导致Th1细胞损失,这导致在循环中Th2免疫细胞占优势。本文描述的方法可通过增加Th1细胞组分纠正这种不平衡。
在一个实施方案中,在同一部位给予至少两次剂量的aTh1组合物。在同一部位至少两次剂量之后,可选择用于后续剂量给药的新的位置。可替代地,所有剂量可以在同一部位给药。如果选择新的位置,在各个新的位置应给予至少两次剂量。aTh1组合物的给药剂量的这种循环可以继续直到获得所需要的CD4+细胞计数。
可以在同一部位给予皮内剂量的aTh1组合物,以确保移动向注射部位的专职抗原呈递细胞(APC),例如郎格罕氏细胞(LC)、巨噬细胞(M)和未成熟树突状细胞(DC)在它们吞噬高免疫原性的抗原的时候暴露于aTh1组合物中的1型细胞因子和CD40L。在这些APC移动到给药位置之前这可能需要2-3天。皮内注射给药后,皮肤的LC可以吞噬并加工来自aTh1组合物的抗原,这导致抗原特异性T细胞的激活和致敏。
aTh1组合物中的1型细胞因子和CD40L能引起加工aTh1抗原至成熟且表达MHCI/II、CD80/86和IL-12的专职APC。然后这些成熟的APC可转移到引流淋巴结与初始T细胞相互作用导致对aTh1组合物中的抗原特异性的新效应器CD4+Th1细胞和CD8+CTL(Tc1)杀伤细胞的激活、分化和增殖。多次给药可以将效应器Th1/Tc1细胞转化为记忆细胞。在抗逆转录病毒药物存在下,随着aTh1组合物的给药剂量的次数增加,可以实现新的较高的CD4设定值。在aTh1注射过程中,可以对CD4细胞计数和病毒载量进行监控。
CD4增加方法可以导致患者被致敏和对aTh1组合物中的抗原免疫。这可以导致激活时抗病毒侵入的CD4记忆细胞的增加。aTh1组合物的多次致敏注射是优选的。这样将抗原“脉冲”引进免疫系统可导致注射部位增强的迟发型超敏(DTH)反应。DTH反应由Th1记忆细胞介导,并且注射部位的DTH反应的出现可以确认对aTh1抗原特异性的CD4记忆细胞存在。增强的皮肤DTH反应也可以与HIV+患者的循环中CD4记忆细胞的效价增加相关联。
aTh1组合物中的CD40L和1型细胞因子可以非特异性地(多克隆地)激活记忆T细胞。当记忆Th1细胞以多克隆的方式被激活时,它们可以扩增并维持抗HIV记忆CCR5-表型。抗HIV CD4记忆细胞的扩增可导致CD4计数有益地持续性增加。为了以多克隆的方式激活循环CD4记忆细胞,可以以静脉内的方式输注aTh1组合物。
aTh1组合物的静脉内输注也可以激活潜伏感染的记忆细胞。以多克隆的方式激活时,这些激活的细胞可以开始生产病毒。本文中所描述的方法可以建立抗病毒的CD4记忆细胞库,这些细胞可以为HIV特异性CTL杀伤细胞提供帮助以消除正在积极生产病毒的细胞。如果患者仍在HAART药物治疗中,可减缓病毒生产以使得CD4计数可以保持足够高以支持抗HIV免疫应答。以这种方式,可以识别固有的抗HIV免疫应答并杀死生产病毒的激活的记忆细胞而新的抗病毒记忆细胞正在替换这些细胞。生产病毒的激活的细胞的免疫消除与抗病毒记忆细胞的增加之间的平衡最终导致绝对CD4计数增加以及潜伏病毒载量降低。在达到更高的CD4+细胞的设定值水平之前可发生CD4细胞计数的波动。
患者被致敏且CD4计数增加之后,并且通过同时皮内注射aTh1组合物和静脉输注aTh1组合物记忆细胞可以进一步增加CD4计数并从HIV消除而对记忆细胞连续保护。循环中Th1记忆细胞的多克隆式激活可导致建立持久性1型细胞因子风暴。静脉输注可引起HIV患者血液中CD4记忆细胞激活,这反过来这又可导致1型炎性细胞因子的产生增加,这建立了1-型细胞因子风暴。1型细胞因子可以以多克隆的方式激活旁观者记忆细胞从而为维持激活的记忆细胞建立正反馈回路。
在1型细胞因子的存在下激活的记忆细胞可扩增,从而加速循环CD4计数的增加。已知在含有1型细胞因子(如TNF-α和IFN-γ)的细胞因子风暴的同时发生突然且猛烈的免疫反应。这种细胞因子风暴对HIV患者可以是有益的。I型细胞因子(如IFN-γ和IL-12)也可增强记忆细胞的功能和天然免疫活性。
在其中所使用的aTh1组合物是AlloStimTM的优选实施方案中,由于在该组合物中包被了CD3/CD28的附着到细胞的微珠,静脉输注进一步增加了抗HIV记忆细胞的CD4细胞计数。这些微珠还可以相互作用并激活宿主记忆细胞使它们增殖。以包被了CD3/CD28的微珠激活的记忆细胞可以抗HIV感染。
在一个实施方案中,将AlloStimTM细胞用作aTh1组合物。AlloStimTM细胞以介于约0.2×106个细胞至约2×106个细胞之间,优选地约1×106个细胞的剂量进行皮内注射。加速CD4细胞计数的优选静脉剂量为约在1×107至3×107个细胞之间(低剂量)。将AlloStimTM细胞悬浮在浓度约1×107个细胞/ml的缓冲液(例如,具有1%人血清白蛋白的PlasmaLyte A)中。
加速CD4计数增加的一种方法可包括在皮内致敏期间一次或多次静脉输注低剂量的AlloStimTM。可以在最后一次皮内注射的7天内或在24小时内或与皮内注射同一时间进行低剂量静脉输注。直到已经给予至少两次皮内致敏剂量或者在4次皮内致敏剂量或超过4次皮内致敏剂量之后,才启动静脉剂量。
给药的时间、量和途径的变化可以不同,并且所有都在本说明书的范围之内。
病毒载量降低方法
病毒载量降低方法可以通过增强对病毒的细胞免疫控制来降低病毒载量。该方法在HAART药物治疗中病毒学失败的患者体内是有帮助的。CD4增加方法和该方法的加速也可以完成病毒载量的降低。然而,所形成的方法可以要求可以通过增加的CD4细胞计数唤醒的固有的抗HIV免疫应答存在。有些患者可能不具有有效的、固有的抗HIV免疫应答,并因此不能介导已被激活以生产病毒的细胞的免疫消除。在这种情况下,病毒载量降低方法可能是有帮助的,因为它影响了缺失的抗HIV免疫应答以使得可以增加CD4计数以及降低病毒载量。
该病毒载量降低方法可包括与aTh1组合物一起给药的一种或多种HIV抗原组分。HIV抗原组分可以包括,例如,完全减毒病毒以及天然或重组的HIV病毒蛋白。这些HIV抗原以与aTh1组合物相同的给药途径和频率一起给药。
以皮内的方式向先前已被致敏的患者一同给药HIV抗原和aTh1组合物,或彼此紧接着给药。由于之前的致敏,aTh1抗原可以引起有力的记忆应答。然后,病毒抗原和aTh1抗原可被清道夫APC(如LC或DC)吞噬。这些细胞可以加工和呈递抗原来激活HIV抗原特异性T细胞。通过这种方法,aTh1组合物与由于之前的致敏到达注射部位的Th1记忆细胞一起可以充当佐剂来引导Th1/Tc1抗HIV免疫的发展。
病毒载量降低方法一般包括与aTh1组合物一起使用的HIV抗原。这些HIV抗原可以是天然或重组病毒蛋白,包括tat、env和gp120。也可以使用完全减毒病毒或由nef取代减弱的病毒。蛋白质可以在载体如痘病毒中表达。在优选的实施方案中,HIV病毒蛋白是gag蛋白。HIV抗原与aTh1组合物一起重复给药可以建立高效价的对HIV特异性的CD4Th1记忆细胞和CD8记忆CTL。通过静脉输注aTh1组合物,这些记忆细胞可以保持在激活状态。
病毒清除方法
病毒清除方法可以包括逐步增加抗病毒药物治疗中的患者体内aTh1组合物的静脉剂量。此方法用于已经首先经受CD4增加方法和/或病毒载量降低方法的患者。病毒清除方法给予到已实现由抗病毒记忆细胞组成的增加的CD4设定值的患者。如果患者具有高潜在的病毒载量,通过静脉输注激活这些细胞可能导致病毒释放的爆发,并可能导致CD4计数立即下降。因此,更安全的是,从尽可能高的CD4设定值开始该方法。作为一个例子,患者处于CD4设定值>300个细胞/ml或设定值>500个细胞/ml或设定值>700个细胞/ml。
在某些实施方案中,已经预先致敏并有至少6个月病史的低于检测限的病毒载量的患者接受静脉剂量增加的aTh1组合物而保持活跃的抗病毒抑制。静脉输注可以相距至少约3天发生。每次输注后,可测定病毒载量以确定是否存在病毒峰值。峰值是超过低检测限的任何读数。在每次输注时可以增加aTh1的剂量直到病毒峰值出现。病毒峰值的出现可以指示来自已被激活的潜伏库的细胞。在病毒峰值出现后,可以密切注意CD4计数和病毒载量,直至病毒载量返回到检测不到的水平。当病毒载量是检测不到的时,可以给予与引起病毒峰值的剂量相同剂量的另一次IV输注。如果再次检测到病毒峰值,密切注意患者直到病毒载量返回到基线,并且可以重复该方法直到静脉输注之后不在出现病毒峰值。在检测不到病毒峰值的任何时间,可以再次逐步增加静脉剂量。如果逐步增加的剂量导致病毒峰值,重复该过程直到没有峰值产生。在该逐步增加的静脉剂量不会导致病毒峰值的任何时候,可以停止静脉内给药。
一旦停止静脉剂量,可以继续监测患者CD4和病毒载量。当就相隔一周至少两个计数的CD4稳定在基线CD4值之上且病毒载量是检测不到的时候,病人可以中断抗病毒药物。然而应监测在抗病毒药物治疗的休息期中的患者体内CD4计数和病毒载量。患者应保持不服用抗病毒药物直至出现病毒载量峰值。当病毒载量峰值出现时,应再次立即开始服用抗病毒药物。在抗病毒药物休息期中的病毒载量峰值之后,可以重新开始逐步增加的静脉剂量过程。每次病人处于抗病毒药物治疗的休息期,病毒峰值出现所花的时间会增加。
在其中将AlloStimTM用作aTh1组合物的实施方案中,逐步增加的静脉剂量可在约3×107个细胞开始,可以逐步增加到约5×107个细胞,到约10×107个细胞,到约15×107个细胞,到约20×107个细胞。剂量递增可以在5×107个细胞的区间继续至多100×107个细胞。
如以上所讨论的,可给予CD4增加方法、病毒载量降低方法和病毒清除方法的组合。在一些实施方案中,视情况而定可以给予患者HAART连同aTh1组合物。
实施例
实施例1
在最初治疗方案阶段,患者都保持HAART治疗。检测到病毒载量的峰值后,指示成功激活潜伏病毒,随后病毒载量降低至基线,表明免疫控制患者可以适合于HAART中断阶段。
为了使治疗中断的风险最小化,密切监测患者,检测到病毒复制应恢复治疗。
在HAART的患者体内,方案在皮内给药AlloStimTM和逐步增加的静脉给药AlloStimTM之间交替。皮内给药的目的是增加抗HIV感染性的循环CD4+Th1记忆细胞的效价。静脉输注的目的是提供炎性细胞因子风暴和激活的CD4记忆细胞和巨噬细胞(通过CD40-CD40L)。激活应刺激这些贮存库内的潜伏的病毒复制。此外,静脉输注应激活NK细胞,其将靶向并杀死提供病毒抗原来源的病毒复制细胞。树突状细胞将加工脱落病毒抗原并在炎症环境中刺激抗HIV特异性免疫。连续炎症风暴会使病毒免疫逃逸机制丧失能力,允许清除具有病毒复制的细胞。皮内注射以增加CD4细胞以及在静脉注射以激活潜伏的病毒并刺激抗HIV免疫之间的循环有望清除潜伏的病毒。每个IV输注应引起病毒载量的峰值,然后后续的免疫控制应逐渐降低病毒载量。如果在病毒载量返回到基线中存在困难,将添加病毒阻断药物(如马拉韦罗和/或恩夫韦肽)。
疗程
初始治疗方案是28天。
第0天:皮内AlloStimTM
第3天:皮内AlloStimTM
第7天:静脉AlloStimTM(1ml)
第10天:皮内AlloStimTM
第14天:皮内AlloStimTM
第17天:静脉AlloStimTM(3ml)
第21天:皮内AlloStimTM
第24天:皮内AlloStimTM
第28天:静脉AlloStimTM(5ml)
在基线(第0天)和第10、21和29天以及随后6个月的每28-32天测量病毒载量及CD4/CD8比。
在IV输注之前,在基线(第0天)、第7天、第17天、第27天或在基线(第0天)、第7天、第17天、第27天之前抽取研究血液(45毫升)。冷冻储存PBMC和血浆直至对其分析Th1/Th2平衡(ELISPOT)、HIV特异性免疫(ELISPOT)、细胞因子珠阵列。
在基线和第60天(+/-2天)之前进行表型分析,包括:
CD3、CD4、CD8、CD45RA、CD45RO、CD62L、CD25
CD14、HLA-DR、CD80、CD86、CD16、CD38、CD117
为安全在基线、第7天、第14天、第21天和第28天进行CBC、CMP、CRP实验室测试。
HAART中断
为了确定潜伏感染的水平,接近淋巴组织或在其它方面健康的HIV受试者中大多数组织隔室是困难的。此外,即使这样的研究无法检测被感染的贮存库,它们无法证明潜在病毒的消除。功效的最终测试只能撤销HAART。
为经历病毒载量峰值然后恢复到基线以下并保持在基准以下至少60天的患者提供了进入HAART中断阶段方案的选择。在此阶段,撤销所有病毒抑制药物,在开始的7天每天测量病毒载量。如果检测到病毒载量升高,将重新启动HAART。如果没有检测到病毒载量升高,HAART中断继续并在7周中每周测量病毒载量。如果没有检测到病毒载量升高,每月进行病毒载量测试直到HAART中断1周年。在检测到病毒载量增加的任何时间,重新开始HAART。
主要疗效评价:
在基线和同时保持HAART的28天实验方案完成后6个月的每月,稳定状态病毒血症的变化(所谓的病毒设定值)。
安全性和耐受性
CD4和CD8初始和记忆T细胞的基线和绝对计数以及激活状态的变化
单核细胞/巨噬细胞绝对计数和激活状态的变化
如通过细胞内细胞因子染色(ICS)或ELISPOT测定的产生干扰素(IFN)-γ(响应于HIV抗原)的CD4T细胞/百万外周血单核细胞(PBMC)的数量的变化。
次要疗效评价:
HAART中断后病毒载量从基线增加的时间
入选标准:
HIV-1感染
至少12周无改变或无中断的稳定的HAART治疗方案。在侵入研究之前。患者目前必须采用含有至少两种不同类别的药物的疗程。
在侵入研究之前30天内血浆HIV-1病毒载量的两个读数小于50拷贝/ml。
在侵入研究之前12周内CD4计数大于350个/mm^3。
在侵入研究之前的任何时间最低CD4计数大于250个/mm^3。
愿意使用可接受方式的避孕。
在侵入研究之前30天内获得的卡氏评分90以上。
排除标准:
年龄<18岁。
患者具有对HAART的失败。
在侵入研究前24周内HIV-1病毒载量大于500拷贝/ml。
任何慢性自身免疫性疾病史(如Graves病)。在侵入研究前2周内过度暴露于阳光(例如,日光浴、日晒床)。
先前的CDCB类或C类事件。
在侵入研究前6个月内使用免疫调节疗法,包括环孢菌素、含IgG制品、白细胞介素、干扰素或全身性糖皮质激素(包括吸入的那些)。
暴露于试验性HIV疫苗。
在侵入研究前30天内的任何疫苗。
在侵入研究之前12周内试验用药品。
在研究者看来将干扰研究的当前药物或酒精使用或依赖。
需要全身治疗和/或住院治疗的严重疾病。在侵入研究之前完成治疗或对治疗在临床上稳定至少14天的参与者不能被排除。
在筛查时阳性乙型肝炎表面抗原或阳性抗丙型肝炎抗体。
怀孕或哺乳。
适当的器官功能,包括:
骨髓:
WBC>3000/mm3
血小板>100000/mm3。
绝对中性粒细胞计数≥1500/mm3
血红蛋白≥10.0g/dL(允许输血)
肝:
血清总胆红素<1.5×ULN mg/dL,
ALT(谷丙转氨酶,SGPT)/AST(谷草转氨酶,SGOT)≤1×标准上限(ULN)。
肾:
血清肌酐(SCR)<1.0×ULN,或
肌酐清除率(CCR)>30mL/min。
在研究人员来看,会危害研究参与的心、肺、胃肠道、肝、肾、胰腺或神经系统疾病史。
实施例#1
进行了19年HAART药物治疗的具有病毒载量总是低于检测限的HIV+男性进入病毒增加方案。
该患者在基线具有250-350个绝对CD4细胞计数。
在进行HAART药物治疗的第0天、第3天在相同部位向他皮内给予1×107AlloStimTM。然后再在第7天和10天在另一个部位。在这段时间,他的绝对CD4计数从350个细胞增加至450个细胞。
第14天开始给予逐步增加的静脉剂量的AlloStimTM。在第14天,输注1×107个细胞。不存在可检测的病毒载量。在第17天,输注5×107个细胞。不存在可检测的病毒载量。第21天,输注10×107个细胞。病毒载量飙升至66并当它再次回到检测不到时保持在检测值之上10天。在此期间,CD4计数增加到超过500并且继续上升,在接下来的60天稳定在超过600。
实施例#1
进行了至少6年的HAART药物治疗的具有检测不到的病毒载量的HIV阳性男性。在2年的时间内他的绝对CD4计数在100-230的范围内。
患者在基线具有250个CD4计数。
在第0天、第3天、第10天和第14天向他皮内给予1×107AlloStimTM。他的CD4计数增加到293个。在第17天,他接受了1×107皮内注射和3×107静脉输注。在第21天,他接受了1×107皮内注射和10×107静脉输注。在第24天,他接受了10×107静脉输注。在第28天和第31天他了接受10×107静脉输注。在第31天,他的病毒载量飙升至300,到第42天回到基线。在此期间,到第42天他的CD4计数慢慢地降至的低于200。
从第49天开始直到第63天,他每3-4天接受1×107皮内注射的AlloStimTM。他的CD4计数从低于200逐渐升高到300以上。他的病毒仍保持检测不到。
在第84天、第87天、第91天和第94天,他接受了10×107静脉输注的AlloStimTM。在97天,他的病毒载量飙升至86。到第101天,他的病毒载量恢复到基线,他的CD4计数仍保持超过300,将他从HAART药物治疗中去除。在无HAART药物治疗的情况下他保持检测不到的病毒载量31天。在第32天,病毒载量为300,CD4为230。重新启动HAART并且病毒回到检测不到,CD4稳定在约250个。
尽管已经参考优选实施例描述本说明书,本领域技术人员将认识到在不偏离本发明的精神和范围的情况下在形式和细节上可以作出变化。
Claims (31)
1.一种治疗患HIV患者的方法,包括:
通过向所述患者给予至少一次皮内剂量的aTh1组合物来提高抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价,其中所述患者感染有HIV;以及
通过给予至少一次静脉剂量的所述aTh1组合物使患者体内所述CD4+Th1记忆细胞扩增并激活。
2.如权利要求1所述的方法,其中通过给予至少两次皮内剂量的aTh1组合物来提高所述效价,其中两次剂量都在相同部位。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述皮内剂量之间的间隔为约3天至约一周之间。
4.如权利要求2所述的方法,还包括在与头两次皮内剂量的部位不同的部位上的另外两次皮内剂量的aTh1组合物。
5.如权利要求4所述的方法,其中在最后一次皮内剂量的约3天内给予至少一次静脉剂量。
6.如权利要求4所述的方法,其中在与所述最后一次皮内剂量大约相同的时间给予所述静脉剂量。
7.如权利要求1所述的方法,其中以高效抗逆转录病毒疗法(HAART)同时对所述患者进行治疗。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述aTh1组合物包含同种异体激活的CD4+T细胞。
9.如权利要求1所述的方法,其中降低或消除所述患者体内潜在病毒载量。
10.一种降低患HIV患者体内病毒载量的方法,包括:
给予至少一次剂量的aTh1组合物和至少一次剂量的一种或多种HIV抗原,其中提高了患者体内抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价,并且降低了患者体内的所述病毒载量。
11.如权利要求10所述的方法,其中分开给予所述aTh1组合物和所述HIV抗原。
12.如权利要求10所述的方法,其中皮内给予所述aTh1组合物和所述一种或多种HIV抗原。
13.如权利要求10所述的方法,其中皮内给予两次以上剂量的所述aTh1组合物和所述HIV抗原。
14.如权利要求10所述的方法,还包括给予静脉剂量的所述aTh1组合物。
15.如权利要求10所述的方法,其中循环给予剂量之间的周期在约3天至约5天之间。
16.如权利要求10所述的方法,其中同时用HAART治疗所述患者。
17.如根据权利要求10所述的方法,其中降低了或消除了患者体内潜在病毒载量。
18.一种从患者中降低或消除HIV病毒的方法,包括
向患者给予逐步增加的静脉剂量的aTh1组合物,其中同时用HAART治疗所述患者。
19.如权利要求18所述的方法,其中已根据权利要求1治疗所述患者。
20.如权利要求18所述的方法,其中已根据权利要求10治疗所述患者。
21.如权利要求18所述的方法,其中已根据权利要求1和10治疗所述患者。
22.如权利要求18所述的方法,其中停止所述HAART并且对所述患者的CD4+细胞和病毒载量进行监测。
23.如权利要求22所述的方法,其中如果在所述患者体内检测到病毒峰值,则恢复HAART。
24.一种试剂盒,包括治疗性HIV疫苗的组分,其中所述试剂盒包括皮内剂量的aTh1组合物、静脉剂量的aTh1组合物和一种或多种HIV抗原。
25.如权利要求24所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包括HAART的组分。
26.如权利要求24所述的试剂盒,其中将皮内组合物分成在每个包装中具有相同量的组合物的单剂量包装。
27.如权利要求24所述的试剂盒,其中将静脉组合物分成在每个包装中具有不同量的组合物的单剂量包装。
28.如权利要求24所述的试剂盒,其中对每次循环的所述单剂量包装进行标记并将其配置为具有递增量的所述组合物。
29.一种组合物,包括:
aTh1组合物,其包含同种异体抗原,与CD40表面受体和I型细胞因子相互作用的分子;和
至少一种或多种HIV抗原。
30.一种AVI组合物,包括:
aTh1组合物,其包含同种异体抗原,与CD40表面受体和I型细胞因子相互作用的分子;和
至少一种或多种抗逆转录病毒药物。
31.如权利要求30所述的组合物,进一步包括一种或多种HIV抗原。
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