CN111214650A - 一种hiv抗原-受体三聚体复合物的解离因子的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原‑受体三聚体复合物,从而降低病毒载量的解离因子vMIP‑II的应用及阐述其作用机制,属于生物技术领域。本发明首先通过一系列实验发现vMIP‑II可以在HIV感染的急性期通过解离HIV靶细胞上的gp120‑CD4‑CCR5三聚体,阻碍病毒RNA的进入并释放出游离的gp120蛋白,起到保护CD4+T细胞的作用。游离的gp120蛋白可以被APC捕获,并且呈递给CD8+T细胞,使其分化成为特异性的效应CD8+T细胞,增强机体的细胞免疫,清除受感染的细胞,所以vMIP‑II既是CD4+T细胞的保护剂,也是CD8+T细胞的刺激因子,并因此降低了早期的病毒设定点,减少了病毒潜伏库,显著地延缓了艾滋病的进展。与之前的研究相比,我们的实验说明了vMIP‑II这种抗HIV感染因子存在新的抗艾滋病机制,这为预防和治疗艾滋病提供了新的策略。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域,公开了一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原-受体三聚体复合物的解离因子vMIP-II的应用及阐述其作用机制。
背景技术
CD8 + T细胞是T细胞的亚群,其在疾病防御中具有重要作用,主要针对病毒和肿瘤细胞。当初始CD8 + T细胞在抗原呈递细胞(APC)通过I类MHC分子呈现内源肽时,会分化为效应细胞。这个过程需要共刺激分子,例如CD80 / 86的相互作用,和通常由DC和活化的CD4 + T细胞提供的细胞因子信号。
一旦初始特异性CD8 + T细胞被激活,有效反应需要克隆扩增并形成能够识别来自病毒感染或肿瘤细胞的肽的初级效应细胞,导致通过穿孔素,颗粒酶和Fas/ FasL的相互作用直接杀死携带抗原的细胞。此外,还可以释放具有抗微生物作用的细胞因子,如TNF-α和IFN-γ,以及趋化因子,如MIP-1α/β和RANTES。所有这些机制都有助于清除改变的细胞。
在HIV感染期间,感染的发病机制和HIV进展为艾滋病的速度与感染早期的病毒控制有关。CD8+T细胞表现出的特异性反应对于建立早期、有效和持续的对病毒的控制,防止严重的免疫改变和器官功能障碍至关重要,包括由CD8 + T细胞应答介导,包括细胞毒性和非细胞毒性的抗病毒响应。
在之前的研究(丁清)中,证实了用广谱受体抑制剂vMIP-Ⅱ抑制了HIV共同受体时,特别是CXCR4,可以促进体内SIV感染的恒河猴中抗原特异性CD8 + T细胞亚群的克隆扩增,这可以有效抑制病毒复制并增强急性SIV期间的免疫应答,因此趋化因子受体如CXCR4或CCR5的抑制剂vMIP-Ⅱ可能有助于增强抗原特异性CD8 + T细胞的克隆扩增能力从而抑制SIV感染。
T淋巴细胞表面的CD4分子是HIV的受体,通过HIV的囊膜蛋白gp120与细胞膜上的CD4分子结合后,gp120构像改变使gp41暴露,同时gp120-CD4与靶细胞表面的趋化因子CXCR4或CXCR5结合形成CD4-gp120-CXCR4/CXCR5三分子复合物。gp41在其中起着桥的作用,利用自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合,最终造成细胞被破坏。在早先的另一项研究中(MHC-I限制性表达HIV-1病毒粒子抗原,无病毒复制),显示来自进入的病毒粒子的HIV-1表位通过原代人树突细胞中的外源MHC-I途径呈递,并且在较低程度上呈现在巨噬细胞中,导致在没有病毒蛋白质合成的情况下细胞毒性T淋巴细胞活化。提示了HIV外源抗原肽可以刺激特异性CD8+T细胞的激活和增殖。
根据上述研究,并且鉴于SIV和HIV的同源性,我们设计在SIV急性期,通过使用vMIP等受体抑制剂,观察vMIP-II是否可以促进HIV特异性CD8 + T细胞的克隆增生,从而达到在感染早期降低病毒设定点的目的,延缓病毒的进展。探讨vMIP抑制HIV感染的新机制。
发明内容
本发明通过以下技术方案实现上述目的:
1.1动物及动物感染
1.2猴PBMC、血浆的制备、PBMC中DNA的抽提
1.3淋巴组织病理学检查
1.4病毒载量和CD4+T细胞和CD8+T细胞绝对值计数和分选
1.5四聚体染色和CD8 + T细胞亚群的分选
1.6荧光标记的gp120抗原肽的动态研究
1.7免疫印迹法
本发明首先通过一系列实验发现,vMIP-II可以明显降低HIV感染急性期的病毒载量并促进特异性效应CD8+T细胞的生成,由此我们推测在治疗HIV感染中,vMIP-II存在某种特殊的作用机制,所以我们进行了进一步的实验,包括抗原肽gp120动态分析和免疫印迹等,结果表明vMIP-II可以在HIV感染的急性期通过解离HIV靶细胞上的gp120-CD4-CCR5三聚体,阻碍病毒RNA的进入并释放出游离的gp120蛋白,从而保护CD4+T细胞。另外的,游离的gp120蛋白可以被APC捕获,并且呈递给CD8+T细胞,使其分化成为特异性的效应CD8+T细胞,增强机体的细胞免疫,清除受感染的细胞,所以vMIP-II既是CD4+T细胞的保护剂,也是CD8+T细胞的刺激因子,并因此降低了早期的病毒设定点,减少了病毒潜伏库,显著地延缓了艾滋病的进展。与之前的研究相比,我们的实验说明了vMIP-II这种抗HIV感染因子存在新的抗艾滋病机制,这为预防和治疗艾滋病提供了新的策略。
附图说明
图1 vMIP-Ⅱ阳性非治疗对照组连续静脉注射10周后恒河猴淋巴组织的增生。
图2病毒载量的变化。A:SIV感染的阳性非治疗对照组 B: 低病毒载量组 C:抗艾滋病药Genvoya(Gilead)组 D:低剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组 E:高剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组。
图3 每组三只猴外周血中Mamu-A*01/p11C tetramer结合的CD8+T细胞的平均频率。Group 1:SIV感染的阳性非治疗对照组 Group 2: 低病毒载量组 Group 3:抗艾滋病药Genvoya(Gilead)组 Group 4:低剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组 Group 5:高剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组。
图4 24h时通过流式细胞术分析细胞表面带有标记的gp120抗原肽的CD4细胞数量。A:SIV感染的阳性非治疗对照组 B: 低病毒载量组 C:抗艾滋病药Genvoya(Gilead)组D:低剂量广谱受体抑制剂vMIP-II 组E:高剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组。随着时间进展,1,2,3组中被荧光标记的CD4+T细胞逐渐增强且数量增多,4,5组中被荧光标记的CD4+T细胞逐渐减弱且数量减少。
图5 免疫印迹观察CCR5,CD4和gp120之间的相互作用.各个泳道分别是1:SIV感染的阳性非治疗对照组 2低病毒载量组 3:抗艾滋病药Genvoya(Gilead) 组4:低剂量广谱受体抑制剂vMIP-II 组5:高剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组。在1,2,3组中三种蛋白质单体条带稍弱,而在4,5组中,CCR5-CD4-gp120的条带明显减弱。
实施例 vMIP-II通过降低CD4+T病毒设定点抑制HIV感染的研究
1材料和方法
1.1动物及动物感染
重量为5-9kg的健康成年恒河猴购自中国医学科学院医学生物科学研究所。雌雄各半,健康状况良好。血清测试呈SIV,SRV,STLV-1和HBV反应阴性。将15只猴子被随机分为下列5组(每组为A,B,C三只猴子):1、SIV感染的阳性非治疗对照组,静脉注射 9g/L的NaCl。2、低剂量病毒注射后血清阴性组,控制病毒注射量以至于血清学检测呈阴性,静脉注射 9g/L的NaCl。3、抗艾滋病药Genvoya(Gilead)组,以口服7mg/kg/d处理。4、低剂量广谱受体抑制剂vMIP-II(我们实验室中的沉积物)组,以100μg/ kg剂量单次静脉内注射vMIP-II处理。5、高剂量广谱受体抑制剂vMIP-II组,以300μg/ kg剂量单次静脉内注射vMIP-II处理。所有动物以氯胺酮7mg/kg麻醉后,以25TCID50剂量的SIV-mac251经静脉注射1mL感染动物,所有组别的治疗均在用SIV-mac251感染的当天开始,持续10周。
1.2猴PBMC、血浆的制备、PBMC中DNA的抽提
将5组猴的外周血样品经EDTA处理后,如前所述的用梯度离心法分离PBMCs,于-80°C储存,血浆分离按常规方法自收集后3h内的外周血样品中制备,冻存于- 80°C ,按QIAampDNAminikit(Qiagen)试剂盒说明书抽提PBMC细胞DNA。DNA溶于100μL的灭菌水中,于A260测定DNA浓度(每个复管做三复孔),取平均值。
1.3淋巴组织病理学检查
全面细致观察并记录淋巴组织的肉眼变化并作常规病理切片检查。淋巴组织包括淋巴结、脾脏、胸腺和小肠黏膜。
1.4病毒载量和CD4+T细胞和CD8+T细胞绝对值计数和分选
在ficoll密度梯度离心后从顶层收集血浆。使用超灵敏分支DNA扩增测定法(BayerDiagnostics,Berkeley,CA)测量病毒RNA水平。测定检测下限为每毫升400个拷贝。血样中新鲜分离的PBMC使用单克隆荧光抗体标记,包括CD3-FITC (Pharmingen),CD 4 - P E(Ortho-Diagnostics Ayatems),CD 8-PerCP ( CaltagLaborato r ies),使用流式细胞仪(Becton Dr ick in so n) 对CD4 +和CD8 +T细胞进行计数。
1.5四聚体染色和CD8 + T细胞亚群的分选
肽p11C(CTPYDINQM)由New England Peptide,LLC合成,并且如所述制备Mamu-A * 01/ p11C四聚体复合物。分选器以电子方式设置以实现> 98%的所选细胞亚群的富集。在每次流式细胞术分析中包括由SIV感染的Mamu-A * 01阴性或未感染的Mamu-A * 01阳性动物组成的阴性对照。
1.6荧光标记的gp120抗原肽的动态研究
将抗原肽gp120通过FITC标记修饰,加入到先前所制备的外周血单个核细胞(PBMC)中,标记1,2,3,4,5,6五组。1组为阳性对照组,2组为病毒载量阴性组,3组为Genvoya组,4组为低剂量vMIP-Ⅱ组,5组为高剂量vMIP-Ⅱ组,6组为加入vMIP-Ⅱ抗体的低剂量vMIP-Ⅱ组。分别在培养0h,24h,48h时,通过流式细胞分选出带标记的CD4+T细胞和CD8+T细胞,通过荧光显微镜观察荧光标记的情况。
1.7免疫印迹法
从外周血分选所得的CD4+T细胞经超声破碎后,离心10min,收集上清液,弃沉淀。将上清液进行SDS-PAGE电泳,获得电泳条带后,剪取gp120,cd4,ccr5对应的条带转膜,将膜用1×丽春红染液染5 min,水洗后将膜晾干备用。将膜用TBS从下向上浸湿后,移至含有封闭液的平皿中,室温下脱色摇床上摇动封闭1h。将一抗用TBST稀释至适当浓度并加至膜上;室温下孵育1~2 h后,用TBST在室温下脱色摇床上洗两次,每次10 min;再用TBS洗一次,10min。接着准备二抗稀释液并与膜接触,室温下孵育1~2 h后,用TBST在室温下脱色摇床上洗两次,每次10 min;再用TBS洗一次,10 min,进行化学发光反应。将胶片进行扫描或拍照,用凝胶图象处理系统分析目标带的分子量和净光密度值。
2结果
2.1 vMIP-II长期静脉注射引起的恒河猴淋巴器官组织学改变
vMIP-II连续静脉注射10周后,我们发现淋巴器官出现明显的增生,且呈现剂量依赖效应,即:低剂量组无增生;中剂量组淋巴结淋巴滤泡增生;高剂量组动物淋巴结淋巴滤泡、脾白髓、胸腺、小肠黏膜固有层淋巴滤泡均出现增生,后者并伴有较明显的中心扩大,见图1。恢复期第2周与第13周相比,增生程度显著性减轻。
2.2 Genvoya或vMIP-II对血浆病毒载量的影响
在整个研究期间或直至各动物死亡时监测血浆病毒载量。如图2所示,虽然初始病毒注射量相近(除低病毒载量阴性组),但可以看到Genvoya和vMIP-II有着不同的作用机制。可以看到Genvoya组和阳性组有着相似的曲线形态,但峰值和之后的载量都低于阳性组并相对稳定,每毫升复制数在104.5以下,显着低于1组猴子的血浆(在Tukey 95%置信区间P =0.004)。通过单因素方差分析,与正态分布(通过Shapiro-Wilk W正态性检验)对数转换测量结果形成对比。值得注意的是,两组vMIP组的病毒接种量与阳性组相当,但可以看到其早期阴性组有着相似的曲线形态,每毫升复制数在103.5以下。血浆病毒载量结果显示趋化因子受体抑制剂,尤其是vMIP-II的施用有助于控制体内SIV复制。
2.3 Genvoya或vMIP对四聚体阳性CD8 +细胞扩增的影响
使用MHC I类四聚体和荧光激活细胞分选染色检测四聚体阳性CD8 + T细胞正如所料,感染前Mamu-A * 01阳性动物中检测不到Mamu-A * 01 / p11C四聚体结合细胞(<0.1%)。在第14天在所有15只猴子中首次观察到显着百分比的SIV p11C特异性CD8 + T细胞,检测到这些动物外周血中SIV Gag四聚体结合细胞频率高于基线,并且扩增持续到第18天左右(图3)。值得注意的是,来自4和5组猴子的PBMC样本显示Mamu-A * 01 / p11C四聚体结合CD8 + T细胞水平显着增加,峰值水平上升至循环的18%。CD8 + T细胞(P <0.0001)。相反,在1,2,3组动物中,四聚体结合CD8 + T细胞的水平较低(循环CD8 + T细胞的1%-4%)。这些数据表明趋化因子受体抑制剂可通过保持SIV抗原特异性CD8 + T细胞的扩增来控制SIV复制。然而,应该注意的是,观察到的病毒特异性T细胞群的扩增不一定代表单个细胞的分裂,而是细胞数净增加的量度。
2.4 gp120抗原肽的动态研究
在荧光显微镜下观察到,在0h时,四组中多数CD4+T细胞上均有荧光标记的gp120抗原肽,24h时,1,2,3,6组中被标记的CD4+T细胞荧光增强,数量增多,4,5组中被标记的CD4+T细胞荧光减弱,数量减少如图4所示。与此同时,在0h时,大部分CD8+T细胞上无荧光标记的gp120抗原肽,24h时,1,2,3组出现微弱荧光且被标记的CD8+T细胞数量较少;4,5组出现较强荧光且被标记的CD8+T细胞数量较多,随着时间进展,1,2,3,6组荧光保持微弱且数量无明显变化,4,5组荧光逐渐增强且数量增加。
2.5免疫印迹结果
vMIP可以使gp120-CD4-CCR5三聚体解离,从而形成游离的gp120蛋白,被APC细胞捕获后呈递给CD8+T细胞,刺激其产生效应T细胞。经过Western blot分析(图5),在anti-Flag特异性抗体检测下,1,2,3组中观察到三聚体条带,4,5组中三聚体条带明显变弱甚至不存在。结果更一步确定vMIP可以促使APC捕获游离的gp120抗原肽,刺激效应CD8+T细胞的形成。
3结论
经过上述实验,首先通过持续的检测病毒载量,我们了解到了vMIP是一种可以在感染急性期有效控制病毒拷贝数的药物,在使用高剂量时病毒载量的变化与使用低剂量时类似,这就排除了结果是因高剂量效应引起的,并且可以看到其效力在急性期感染时强于抗艾滋病药Genvoya。
我们知道CD8+T细胞产生的细胞免疫作用在抗HIV感染中十分重要,其可以在感染早期降低病毒设定点,有效延缓感染进程。所以为了深入研究造成上述现象的原因,我们选择对感染急性期T细胞进行一系列检测。首先我们通过Mamu-A*01/p11C四聚体复合物检测技术发现,vMIP可以促进特异性CD8+T的生成和增殖。根据先前有研究称抗原呈递细胞(APC)可以将HIV病毒抗原肽通过MHC1类分子直接呈递给CD8+T细胞,刺激其分化为效应细胞,所以我们猜测可能是vMIP使与靶细胞膜上CD4分子和CCR5分子结合的gp120蛋白解离出来,从而被APC捕获。所以我们进行了后续的研究,我们首先将gp120蛋白加上了荧光标记用来确保它可以被观察到,并通过使用流式细胞术分析gp120抗原肽的动态变化,可以看到使用vMIP后,带有荧光标记的CD4+T细胞远远少于对照组,而带有荧光标记的CD8+T细胞则远远多于对照组。接下来我们使用免疫印迹法观察蛋白质的相互作用,结果显示在SIV感染的阳性非治疗对照组、低病毒载量组和Genvoya组中存在CCR5-CD4-gp120三聚体条带,而两个不同剂量vMIP组中此条带极弱,这进一步的说明了gp120蛋白可能解离下来,变为游离状态。
综上所述,在HIV感染急性期使用vMIP后可以有效控制病毒拷贝数,并且其效力强于抗逆转录酶抑制剂。进一步地,我们发现刺激效应CD8+T细胞生成的机制可能为:在gp120与靶细胞上CD4分子以及CCR5或CXCR4结合成三聚体后,vMIP使其结构改变从而解离,使gp120蛋白成为游离的抗原,gp120蛋白接着被APC,如树突细胞吞噬,通过外源MHC-I途径呈递给CD8+T细胞,以激活其成为效应细胞,从而增强了感染急性期的细胞免疫,有效的降低了病毒设定点。最后,其中的分子结构变化还需进一步通过实验揭示。
Claims (7)
1.一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原-受体三聚体复合物,从而降低病毒载量的解离因子vMIP-II。
2.根据权利要求1所述的一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原-受体三聚体复合物,从而降低病毒载量的解离因子vMIP-II,其特征在于,所述药物可以保护CD4+T细胞并刺激效应CD8+T细胞的生成,从而降低HIV感染初期受感染的CD4+T细胞数量,降低血浆中病毒载量,控制感染进程。
3.根据权利要求1所述的一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原-受体三聚体复合物,从而降低病毒载量的解离因子vMIP-II,其特征在于,所述vMIP-II可以通过解离CD4细胞膜上gp120-CD4-CCR5蛋白三聚体,阻碍病毒RNA的进入并释放出游离的gp120蛋白,游离出的gp120蛋白被APC捕获并呈递给CD8+T细胞,可以刺激细胞毒性淋巴细胞的生成,并且起到保护CD4+T靶细胞的作用。
4.根据权利要求2,3所述的一种解离因子vMIP-II在预防HIV感染艾滋病的感染初期/急性期或治疗发病过程中的二次感染药物中的应用,其特征在于可以保护机体CD4+T靶细胞的,降低受感染细胞数量。
5.根据权利要求2,3所述的一种解离因子vMIP-II在治疗HIV感染艾滋病药物中的应用,其特征在于可以在HIV感染初期或者发病期的靶细胞二次感染中刺激机体效应CD8+T细胞的生成,增强细胞免疫,清除受感染细胞,减少病毒潜伏库。
6.根据权利要求1所述的一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原-受体三聚体复合物,从而降低病毒载量的解离因子vMIP-II,其特征在于用于HIV感染的初期/急性期的预防性治疗药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的一种可以在HIV感染初期有效解离HIV抗原-受体三聚体复合物,从而降低病毒载量的解离因子vMIP-II,其特征在于用于艾滋病发病期的二次感染的治疗性药物中的应用。
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