JPH0418092A - スピロ化合物またはその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、殊に神経変性に起因する疾患の予防治療
剤として有用な新規スピロ化合物またはその塩に関する
。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 中枢神経系におけるアセチルコリンは認識機能、精神機
能などに関与する重要な神経伝達物質である。この中枢
性コリン機能の低下はアルツハイマー病、アルツハイマ
ー型老年痴呆、ハンチントン舞踏病、ピンク病、晩発性
運動障害など種々の神経系及び精神病掌上の病気を起こ
すことになる。これらの神経変性疾温の内、特に記憶、
認識などに関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の
機能低下によるものとされている。従来この中核症状の
改善にフィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤の投与、コリンやレシチンなどのアセチルコ
リン前駆物質の投与、又はアルコリンなどのアセチルコ
リン受容体に作用する薬剤の投与が試みられている［た
とえば、平井俊策、臨床神経科学、　　１．２００（１
９８３）を参照］。しかしながらこれらの試みはいずれ
も治療効果を発現しないか。

若干発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が
狭かったり多くの欠点を有している。

従って現在上記のような疾病の治療に有効な副作用の少
ない選択的アセチルコリン神経機能賦活薬が望まれてい
る。

（課題を解決するための手段） 本発明により提供される化合物は、下記一般式（Ｉ）で
表わされる新規へテロ化合物またはその塩である。

基を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ１は水素原子
または低級アルキル基を、　　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’は同一
または異なって水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基または低級アルカノイル基を意味する。以下同様
） （化合物） 以下１本発明化合物につき詳述する。

なお９本明細書の一般式の定義において「低級」なる用
語は、特に断わらない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的にはメチ
ル基、エチル基、プロピル基。

インプロピル基、ブチル基、イソブチル基Ｉ　Ｓｅｃ−
プチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、　　ｔｅｒｔ　　、＜ン
チル基、−１−メチルブチル基、２−メチルプｆｋ基、
１．２−ジメチルグロビル基、ヘキシル基。

イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、　　１゜１−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメ
チルブチル基、ｌ、２−ジメチルブチル基、２，３−ジ
メチルブチル基、３．３−ジメチルブチル基、１−エチ
ルブチル基、２−エチルブチル基、１，１．２−トリメ
チルプロピル基。

１．２．２−１１メチルグロビル基、ｌ−エチル−１−
メチルグロビル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
等が挙げられる。

また、「シクロアルキル基」としては、シフｏ　フｏ　
ヒル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロへブチル基等であり、また「低級アル
カノイル基」としては。

直鎖または分岐状の低級アルカノイル基であり。

具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、インブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等である。

一般式（Ｉ）に包含される化合物のうち、特に好ましい
化合物としては次のような化合物が挙げられる。

２．８−ジメチル−１，２，８−）リアザスピロ［４５
］デカン−３−オンまたはその塩２−エチルー８−メチ
ル−１，２，８−）リアザスピロ［４，５］デカン−３
−オンまたはその塩１．２．８−）ジメチル−１，２，
８−トリアザスピロ［４，５］デカン−３−オンまたは
その塩２．８−ジメチル−１，２，４，８−テトラアザ
スピロ［４，５］デカン−３−チオンまたはその塩１−
アセチルー２，８−ジメチル−１，２，４，８−テトラ
アザスピロ［４，５］デカン−３−千オンまたはその塩 ２−エチル−８−メチル−１，２，４，８−テトラアザ
スピｌ：＋［４，５］デカン−３−チオンまたはその塩 ２．８−ジメチル−１，２，４，８−テトラアザスピロ
［４，５］デカン−３−オンまたはその塩２−エチルー
８−ジメチル−１，２，４，８−テトラアザスピロ「４
．５］デカンまたはその塩２−シクロプロピルー８−メ
チル−１，２，４，８−テトラアザスピロ［４，５］デ
カンまたはその塩 ここで本発明化合物（Ｉ）における塩としては製薬学的
に許容される塩であり９例えば、塩酸。

臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シーウ酸、マロン酸、
コハク酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸
、メタンスルホン酸。

エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸。

グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられ
る。

また本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素
原子を含む場合があり、そのような化合物にあっては光
学異性体、幾可異性体が存在する。本発明化合物にはこ
れら各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

（製造法） 以下に本発明化合物の製造法について説明する。

（第２製法） （ＩＶ）　　　　（Ｖ）　　　　　　　　　Ｑｂ）（第
３製法） （Ｖ）（■）　　　　　　　　　　（Ｉｂ）（第４製法
） ２ａ （ＨＣ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｄ
）（第５製法） （１ｅ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）（
第６製法） （１ｆ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｇ）（
第７製法） Ｒ之　　　　　　　　　　　　　　Ｒ′（Ｉｈ）　　　
　　　　　　　　　　　　（Ｉｉ）（式中、Ｒ５は低級
アルコキシカルボニル基またはシアン基を、　　Ｒ”、
　Ｒ３ａ、　Ｒ４ａは同一または異なって低級アルキル
基、シクロアルキル基または低級アルカノイル基を意味
する。以下同様） （第１製法） 本発明化合物（Ｉ）のうち、一般式（Ｉａ）で示される
化合物は、一般式（ｎ）で示される化合物と一般式（ｍ
）で示されるヒドラジン誘導体を締金環化させることに
より得ることができる。

化合物（■）（ＲＳカ低級アルコキシカルボニル基の場
合）と化合物（ＩＩＩ）の反応は９反応に不活性な有機
溶媒中、室温下乃至加熱還流下に行うのが有利である。

ここで９反応に不活性な有機溶媒としては９例えば、ジ
メチルスルホキシド。

テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素である。化合物
（ＩＩＩ）は、そのアルカリ金属塩としても反応に供す
ることができる。また化合物（ｎ）においてＲ５がシア
ン基の場合、化合物（ＩＩＩ）との反応を水や上記反応
に不活性な溶媒中、加熱下に行ない、その後硫酸処理す
ることによっても行うことができる。

（第２製法） また９本発明化合物のうち、一般式（Ｉｂ）で示される
化合物は一般式ＧＶ）で示される化合物と。

一般式（Ｖ）で示されるインシアネートまたは。

イソチオシアネートとを反応させることにより製造され
る。

反応は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ジオキサン、エーテル等の非プロトン系有機溶
媒中に行うのが有利である。

反応に際し、ピリジン、ピコリン、ルチジン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基を添加してもよい。

反応は、室温下で進行するが、冷却下あるいは加温して
も実施することができる。

（第３製法） また、一般式（Ｉｂ）で示される化合物は、一般式（Ｖ
）で示される４−オキソピペリジン誘導体に、一般式（
■）で示されるセミカルパントまたはチオセミカルバジ
ドを反応させても製造することができる。

反応溶媒としてはメタノール、エタノール。

イソプロパツール等のアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等であり９反応温
度は室温下乃至加熱還流下である。

反応は、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエ
ンスルホン酸等の酸存在下に行うのが有利である。

以下の製法は９本発明化合物相互間の変換反応である。

（第４製法） 一般式（Ｉｄ）で示される化合物は、一般式（Ｉｃ）で
示される化合物をアルキル化（シクロアルキル化を含む
。以下同様）またはアシル化することによっても得るこ
とができる。

■　アルキル化は９式（Ｉｃ）で示される化合物に例工
ば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオニ
ルアルデヒド等のアルデヒド類を反応させ、ギ酸、水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等
で還元する方法、メチルクロライド、エチルブロマイド
、プロピルクロライド、シクロプロピルブロマイド等の
アルキルハロゲン化物を反応させる方法、あるいは、ジ
メチル硫酸、ジエチル硫酸等のアルキル硫酸を反応させ
る方法等を適宜採用することができる。

■　また、アシル化は、アセチルクロライド。

プロピオニルブロマイド等の低級アルカノイルハロゲン
化物を反応させる方法、対応するカルボン酸を遊離のま
まＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド等の縮
合剤の存在下反応さセル方法、あるいは対応するカルボ
ン酸の活性エステル、混合酸無水物、活性アミド、酸無
水物等として反応させる方法等を適宜採用することがで
きる。

（第５乃至第７製法） これらの製法は９本発明化合物（Ｉ）の任意の窒素原子
のアルキル化またはアシル化反応であるが、第４製法の
方法を適宜採用することができる。

なお、第４乃至第７製法は２本発明化合物（Ｉ）の任意
の窒素原子１個のアルキル化またはアシル化であるが９
反応試薬などの反応条件を適宜変えることにより、同時
に複数個の窒素原子のアルキル化またはアシル化を行う
こともできる。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離
のままあるいはその塩として単離され精製される。塩は
通常適用される造塩反応に付して製造することができる
。

単離、精製は９分液、抽出、濃縮、結晶化。

ｆ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常用いられ
る化学操作を適用することにより行われる。

なお９本発明化合物には前記の如く、幾何異性体、ラセ
ミ体、光学異性体、ジアステレオマー等の異性体が単独
であるいは混合物として存在する。幾何異性体は適当な
原料化合物を用いるかあるいは幾何異性体相互間の理化
学的性質の差を利用することにより分離・精製できる。

また、光学異性体やジアステレオマーは適当な原料化合
物を用いるか、又は一般的なラセミ分割法［例えば一般
的な光学活性酸（酒石酸）とのジアステレオマー塩に導
き光学分割する方法など］やジアステレオマー分離法［
例えば分別結晶やクロマトグラフィー等による分離］を
適用することにより純粋な異性体とすることができる。

（発明の効果） 本発明化合物（■）はムスカリン性アセチルコリン受容
体に作用することによって中枢系アセチルコリン神経機
能を賦活することができる。

アルツハイマー病患者の海馬、扁桃体、大脳皮質では、
コリンアセチルトランスフェラーゼ。

アセチルコリンエステラーゼの著名な減少が見られ（Ｄ
ａｖｉｅｓ＋　Ｐ、　＋　Ｍａｌｏｎｅｙ、　Ａ、　Ｊ
、Ｆ、　、　Ｌａｎｃｅｔ、　ｉｉ。

１０４３（１９７６））　、このときグルタミン酸脱炭
酸酵素やチロシン水酸化酵素、ドーハミンーβ−水酸化
酵素、モノアミン酸化酵素等に有意の変化がなかったこ
とから、脳の広い部位でアセチル；リン神経系の機能低
下が起っていると推察されてｌ、−る（Ｄａｖｉｅｓ、
　Ｐ、、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　１７１．３１９（
１９７９））。またアルツノ・ゴマ−病および老年痴呆
の記憶、認識損傷は脳のアセチルコリン神経脱落または
機能低下と密接な関係にあることが示唆されている（Ｗ
ｈｉｔｅｈｏｕｓｅ、　Ｐ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｔ、、　
５ｃｉ−ｅｎｃｅ　、−η５．１２３７（１９８２）、
　Ｐｅｒｒｙ、　Ｅ、に、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｒ１ｔ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、、　２．１４５７（１９７
８）　）。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は２種のサブタイプ
Ｍ、　、　Ｍ、に分類することができ（Ｔｒｅｎ−ユ ｄｓ　Ｐｈｔｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　５ｕｐｐ１．
（１９８４）　）、　Ｍ、が大脳皮質、海馬、線条体等
、小脳を除く中枢各部位および自律神経節など神経組織
に多く２Ｍ２が小脳および平滑筋、心筋、腺等の末梢組
織に多く分布している（Ｖｉｃｋｒｏｙ、　Ｔ、Ｗ、　
ｅｔ　ａｌ、、　Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、。

４３、２７８５（１９８４））。動物実験から学習行動
にＭｌが関与していること（Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ、　Ｍ
、Ｐ、　ｅｔ　ａｔ、。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５．
１３１（１９８３）　）また心抑制、振せん等にはＭ２
が関与して（・ること（Ｍ　ｕ　ｔ　−５ｃｈｌｅｒ、
　Ｅ、、　Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、　Ｇ、、　Ｔｒｅｎｄ
ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　。

Ｓｃｉ、　５ｕｐｐｌ　＋＋　３９（１９８３）　、　
Ｐａ１ａｃｉｏｓ、　Ｊ、　Ｍ、ｅｔ　ａｌ、。

Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１２５．４５（１
９８６）が示唆されている。

以上のことよりＨＮＬ選択性を持つムスカリン性アゴニ
ストは老年痴呆における記憶、認識損傷を改善できる可
能性があると考えられる。

本発明化合物（Ｉ）はＭ１受容体に対して選択的な親和
性を有するものであり、中枢神経系の変性に起因する病
気、特にアセチルコリン機能低下による疾患、たとえば
アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチ
ントン舞踊病。

ビック病、晩発性運動障害などの疾病の治療に利用する
ことができる。

本発明化合物（Ｉ）は、動物を用いて抗健忘作用、振せ
ん惹起作用を、ラット脳膜標品を用いて標識化合物結合
に及ぼす作用を検討することにより評価できる。

■）ラットにおけるスコポラミン誘発記憶障害の改善。

スコポラミン誘発記憶障害の改善は、　Ｊａｒ−ｖｉｋ
らの方法（Ｊａｒｖｉｋ、　Ｍ、Ｅ、　ｅｔ　ａｌ　、
、　Ｐｓｙｃｈｏｌ　。

Ｒｅｐ、　２１．２２１（１９６７）　）に準じたステ
ンブス／Ｌ／−型受動回避テストを用い、スコポラミン
臭化水素酸１■／ｋｇの腹腔内投与によるラットの記憶
障害に対する改善効果を測定する。化合物は、スコポラ
ミン臭化水素酸と同時に皮下投与する。

２）マウスにおける振せん惹起作用 化合物をマウスに皮下投与し、振せんが発現する最少用
量を求める。

３）受容体結合に対する作用 ［３Ｈ］ピレンゼピンのラット大脳皮ｆ［Ｍ。

受容体への結合はＷａｔｓｏｎらの方法（Ｗａｔｓｏｎ
。

Ｍ、ｅｔ　ａｌ、、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　３
１．２０１９（１９８２））を一部改変して、［３Ｈ］
キヌクリジニル　ペンシレー）　（ＱＮＢ）のラット小
脳Ｍ２受容体への結合はＹａｍａｍｕｒａと５ｎｙｄｅ
ｒの方法（Ｙａｍａｍｕｒａ　。

Ｓ、ＨｌＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、
　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　７１（５）＋１７２５（１９７４）
　）に準じて測定する。

本発明化合物（Ｉ）は、そのままあるいは適宜の薬理的
に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し散剤、顆粒
剤９錠剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内
）半割などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。

本発明化合物（Ｉ）の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、
投与する患者の年令９体重、症状、あるいは投与経路な
どにより異なる。例えば、成人に対する投与量は注射で
は約０．００１〜１０■好ましくは０．０１〜０１■（
１回投与量）であり、経口投与では、約００５〜５００
ＩＩ１ｇ好ましくは０．１〜１０ｒｎｇ（１回投与量）
であり、これを１日１〜３回投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

実施例　Ｉ エチル（１−メチル−４−ピペリジニリデン）アセテー
ト１．８３ｇの８ｒｎｌトルエン溶液に、メチルヒドラ
ジン２．３ｇを加え、２４時間加熱還流した。

反応液を減圧上濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール：２９％〜アンモニア水溶液＝１９０：９：１）で
精製した。得られた油状物１．３１ｇのうち、　４４０
ｒｎｇをジエチルエーテル２ｒｎｌに溶解し、４Ｎ−塩
酸／ジオキサン１．５ｍｔを加えた。析出した結晶を戸
数し、デシケータ−中で乾燥することにより、２，８−
ジメチル−１，２，８−トリアザスピロ［４，５］デカ
ン−３−オン・二塩酸塩２７０■を得た。

理化学的性状 （１）元素分析値（Ｃ０Ｈ＋ｏＮ３０Ｃ１２・樽４３Ｈ
２０として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理
論値　　４０，９６　　７．５８　　１５．９２実験値
　　４１，２９　　７．５２　　１５．５９（１１）質
量分析値（ｍ／ｚ）　：　１８４．１４１．１１２（面
光外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ　’　：　２
９５２．１６９２．１３９６０ψ核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　
１．８〜２．３（ｍ、　４Ｈ，Ｃ６，ＣＩＯＨ）、　　
２．６６（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３Ｎ＜　）、　、２．７１
　（ｓ、　２Ｈ，ｃ）（２−Ｃ＝Ｏ）、２．９４（ｄ、
３）Ｌ　　Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３−Ｎ−Ｎ１２．９〜３．
６　（ｍ、　４Ｈ，Ｃ７、Ｃ９−Ｈ）。

５．３２（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ−Ｎ） 実施例　２ Ｄコー０・山６゜□。１ ＣＨ５ＧＣＨＣＯ２Ｃ２Ｈ，−一→ＣＨ，Ｎ　　。

エチル（１−メチル−４−ピペリジニリテン）アセテー
トとエチルヒドラジンを原料として、実施例１と同様に
処理することにより、２−エチル−８−メチル−１，２
，８−）リアザスピロ「４５］デカン−３−オン・二塩
酸塩を得た。

理化学的性状 （ｊ）元素分析値（ｃ＋。Ｈ２ＩＮ３０Ｃ１□として）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　４４
，４５　　７．８３　　１５．５５実験値　　４５，２
５　　８．６１　　１５．０２Ｇ’ｓ＞質量分析値（ｍ
／ｚ）　：　１９８．１５４．１１２（ＩＱ）赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　：　２９５２．
１６８０．１４１８０Ｖノ核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　０．８
〜１．２　（ｍ、　３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−Ｎ）、　０
．７〜２．１（ｍ、　　４Ｈ，Ｃ６，Ｃｌ０−Ｈ）、　
　２．４８（ｓ、　　２ＬＬＣＨ２−Ｃ＝Ｏ）、２．６
９（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ。

ＣＨ３Ｎ＜　）、　２．８〜３．５　（ｍ、　６Ｈ，Ｃ
Ｈ３−ＣＨ２−Ｎ、　　Ｃ７，Ｃ９−Ｈ）、　　５．５
０（ｓ、　　ＩＨ，Ｈ−Ｎ）実施例　３ ２．８−ジメチル−１，２，８−）リアザスビロ［４５
］デカン−３−オン９００ｒ［］ｇの７　ｍｌギ酸溶液
に。

３５％−ホルムアルデヒド液７　ｍｌを加え、　１００
　’Ｃにまで昇温し、２時間攪拌した。室温にまで放冷
した後９反応液を減圧上濃縮し、１０ｍ１の水で抽出量
した。次に炭酸カリウム（固体）を加えて塩基性（ｐＨ
＞９）にした後９食塩を飽和するまで加えた。約５０＋
ｍｌのクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：２９％−アンモニア水溶液＝１９０：９：
１）で精製した。

得られた油状物ｓｏｏ　ｍｇをジエチルエーテル２　ｒ
ｎｌに溶解し、４Ｎ＝塩酸／ジオキサン１．５ｒｎｌを
加えた。

析出した結晶を戸数し、デシケータ−中で乾燥すること
により、　　１，２．８−トリメチル−１，２，８−）
リアザスピロ［４，５］デカン−３−オン・二塩酸塩４
１０［ＩＩＩｇを得た。

理化学的性状 （ｉ）元素分析値（Ｃｌ０Ｈ２１Ｎ３０ＣＩ２・０．４
Ｈ，、Ｏとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　４３．３０　　７．９２　　１５．１５実験
値　　４３．８９　　８．４０　　１４．５］（１１）
質量分析（ｍ／ｚ）　：　１９８．１５４．１１２ｆｉ
ｉｉ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：
　２９５２．１６９６．１３９４肴ψ核磁気共鳴スペク
トル）ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　
：　１．７〜２．２（ｍ、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃｌ０−Ｈ）
、　　２．４４（Ｓ、−３Ｈ９ＣＨ３Ｎ＜　）　、２．
６３　（ｄ、　３Ｈ９Ｊ＝５Ｈ７，ＣＨ３−Ｎ　−Ｎ−
Ｃ＝Ｏ）、　２．７０（ｓ、　２Ｈ。

晶３ 実施例　４ Ｈ２ＮＣ−ＮＮＨ２ メチルヒドラジン２．１　ｍｌをテトラヒドロフラン１
０ｍ１に溶かし、そこにトリメチルシリルインチオシア
ネート５．３’ｍｔを加え室温で１時間反応させた。そ
の後メタノール１ｍｌ加え室温で５分間攪拌し、その後
減圧下溶媒を留去し２−メチルチオセミカルバジドを３
６ｇ得た。これを製精することなく次の反応に用（・た
。

理化学的性状 （１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１０５（１１）核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）δｐ
ｐｍ　：　３．５０（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）＋　７
．４２（ｂｒ　ｓ、　４Ｈ。

−ＮＨ２） １−メチル−４−ピペリドン５６６μｌと２−メチルチ
オセミカルバジド４４０ｒｆ１ｇをエタノール２ｍｌに
溶かし、そこへ濃硫酸を１滴加えた。加熱還流を３時間
行い、その後溶液を減圧下留去した。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水（溶積比１０：１：０１）によ
り溶出し２゜８−ジメチル−１，２，４，８−テトラア
ザスピロ「４゜５］デカン−３−チオンを７６０Ｉｔ１
ｇ得た。

理化学的性状 （１）融点　１２１〜１２３℃ （１１）元素分析値（Ｃｍ　Ｈ＋ａ　Ｎ４　Ｓとして）
Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値
　　４７，９７　８．０５　２７．６７　１６．０１実
験値　　４７，９７　７．８９　２６．６７　１４．５
３ａ１１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２００．１４１
．１２９１ψ赤外線吸収スペクト／ｌ／　（ＫＢｒ）ｃ
ｍ　’　：　３２４０．１４３８（Ｖ）核磁気共鳴スペ
クトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：
　１．８８（ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃ
ＩＯＨ）。

２．３２　（ｓ、　３Ｈ，８Ｎ　ＣＨｓ　）、２．４〜
２．７　（ｍ。

４Ｈ，Ｃ７，Ｃ９−Ｈ）、　３．３２（ｓ、　３Ｈ，２
−＞Ｎ−ＣＨ３）、　４．４６　（ｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｍｅ
ＮＮＨ）、　７．２２（ｂｒ　ａ、　ＩＨ，Ｃ３ＮＨ） 実施例　５ ＣＯＣＨ８・ 甘　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　］２．８−ジメチル−１，２，４，８−テト
ラアザスピロ［４，５］］デカンー３−チオン３００１
１１とトリエチルアミン３４５μＬを塩化メチレン５ｍ
ｔに溶かし、そこへ塩化アセチル１６０μを加え室温で
１時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比２０
：１　：　０．１　）により溶出し１−アセチル−２，
８−ジメチル−１，２，４，８−テトラアザスピロ［４
，５］］デカンー３−チオを４０１１１ｇ得た。

理化学的性状 （１）融点　１４９−１５１℃ （１１）元素分析値（Ｃｌ０Ｈ１８Ｎ４Ｏ８・０．２１
（、Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）　　Ｓ（％）
理論値　４８，８４　７．５４　２２．７８　１３．０
４実験値　４８，４５　７．２７　２３．１３　１３．
２０印質量分析値（ｍ／ｚ”）　：　２４３．２００．
１５３（１ｖ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−
’：　１７００．１２８４（ｖ）核磁気共鳴スペクトル
（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　１．８
−２．０（ｍ、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃｌ０−Ｈ）。

２．２２　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）、２．３６　（
ｓ、　３Ｈ。

Ｎ８　　ＣＨ３）、２．５　３．０（ｍ、　４Ｈ，Ｃ７
，Ｃ９−Ｈ）、　３．５０　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ２−ＣＨ
５）、　７．２（ｂｒｓ。

ＬＨ，ＮＨ） 実施例　６゜ エチルヒドラジン１ｇとトリメチルシリルイソチオシア
ネート２．１ｍＺ用℃・、実施例４−　（１）と同様の
方法を用いて２−エチルチオセミカルノ（シトを１．１
ｇ得た。

理化学的性状 （１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　１１７（１１）核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｄ、　ＴＭＳ
内部標準） δｐｐｍ　：　１．３７（ｔ、　Ｊ＝＝７．３Ｈｚ、　
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ，）。

３．２０（ｑ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　２Ｈ，Ｎ−Ｃ馬Ｃ
Ｈ３）１−メチル−４−ピペリドン１．１ｍｔと２−エ
チルチオセミカルバジド１ｇを用い、実施例４−（２）
と同様の方法を用いて２−エチル−８−メチル−１，２
，４，８−テトラアザスピロ［４，５］］デカンー３−
チオをｓｏｏ　ｍｇ得た。

理化学的性状 （１）融点　１５５−１５８℃ （１１）元素分析値（Ｃ，Ｈ，、Ｎ４Ｓ・０．３Ｈ２０
として）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％
）理論値　４９．１９　８．５３　２５．５０　１４．
５９実験値　４９，７４　８．４２　２５．２３　１３
．９４（ｒｉｉ）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２１４．
１５５．１４３（ＩＶ）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ
）ｃｍ−’：　１４９３核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
ｌ３．　ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　１．２４　（
ｔ、　Ｊ＝＝７．０Ｈｚ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ，）
。

１．８５（ｔ、　Ｊ＝：５．７Ｈｚ、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃ
ＩＯ−Ｈ）。

２．３３　（ｓ、　３Ｈ，＞Ｎ−ＣＨ５）、　２．４−
２．７　（ｍ、　４Ｈ。

Ｃ７，Ｃ９Ｈ）＋　３−７７　（ｑ　、Ｊ　＝７．０　
Ｈｚ、　２　Ｈ＋Ｎ　ＣＲ２ＣＨ３）−４，３１（ｓ−
Ｉ　Ｈ，ＥｔＮＮ旦）。

６．８９（ｗ、　ＩＨ，Ｃ３ＮＨ） 実施例　７、 メチルヒドラジン２．２ｍｌとトリメチルシリルインシ
アネート４．２５ｇ用い、実施例４−　（１）と同様の
方法を用いて２−メチルセミカルバジドを３．１ｇ得た
。

理化学的性状 （１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　８９（１１）核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、、　ＴＭＳ内部標準）δｐ
ｐｍ　：　２．８５　（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、　
４．４５　（ｂｒｓ、　４Ｈ。

ＮＨ２） １−メチル−４−ピペリドン１．８ｍｔと２−メチルセ
ミカルバジド１．３ｇをイソプロノ々ノール２０ｍ１に
溶かし、そこへトルエンスルホン酸−水和物２．８ｇ加
えた。加熱還流を２４時間行い、その後溶媒を減圧上留
去した。これをシリカゲルりロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比１
０　：　１　：　０．１）により溶出し２，８−ジメチ
ル−１，２，４，８−テトラアザスピロ［４，５］］デ
カンー３−オを１６４ｇ得た。

理化学的性状 （１）融点　１７０−１７２°Ｃ （４）元素分析値（Ｃ８Ｈ，、Ｎ４０・０．３　Ｎ２０
として）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　５０，６７　８．８２　２９．５４実験値　
　５０．６７　８．７６　２９．２１（面質量分桁値（
ｍ／ｚ）　：　１８４．１５６．１１３（ＩＶ）赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｒｎ＋’　：　１７００（
Ｖ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部
標準）δｐｐｍ　：　１．８２（ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ
、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃｌ０−Ｈ）。

２．２８（ｓ、　３Ｈ，Ｎ８　ＣＨ３）、　２．３　２
．７（ｍ。

４Ｈ，Ｃ７，Ｃ９−Ｈ）、　２．９４（ｓ、　３Ｈ，Ｎ
２−ＣＨ５）、　４．００（ｓ、　ＩＨ，ＭｅＮＮＨ）
、　６．０２（ｂｒ　ｓ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ） 実施例８ １−メチル−４−ピペリドン０．５ｍｔとエチルヒドラ
ジン４８８ｍｇをエタノール２ｎｏｔに溶かし。

そこへ酢酸を０．１ｍｔを加えた。これを１時間加熱還
流した後、減圧下溶媒を留去した。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し。

クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比２
０：１：０．１）により溶出し１−メチル−４−（２−
エチルヒドラジン）ピペリジンを６１０１！Ｉｇを得た
。

理化学的性状 （１）質量分析値（ｍ／ｚ　）：　１５５．１３７．１
１１（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　Ｔ
ＭＳ内部標準）δｐｐｍ：　１．１６　（ｔ、　Ｊ＝７
．１Ｈｚ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ５）。

２．３２（ｓ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ８）、　２．３−２．
７　（ｍ、　８Ｈ。

Ｃ２，Ｃ３，Ｃ５，Ｃ６−Ｈ）、　３．１９（ｑ、　Ｊ
＝７．１Ｈｚ。

２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ５） １−メチル−４−（２−エチルヒドラジン）ピペリジン
２００［ｔｌｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かし、
そこへトリメチルシリルイソシアネート２３０μｌを加
えた。これを室温で１時間攪拌した後、メタノールを加
え室温で５分間攪拌した。

減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（容積比２０：１：０．１）により溶出した。減圧
下溶媒を留去した後エーテル５ｍｔに溶かし、４Ｎ塩酸
のジオキサン溶液を加え析出してきた沈澱をｒ過するこ
とにより２−エチル−８−ジメチル−１，２，４，８−
テトラアザスピロ［４，５］デカン−３−オンニ塩酸塩
を２７０　ｔｌ１ｇ得た。

理化学的性状 （ｉ）融点　１７６−１７９°Ｃ （１１）元素分析値（Ｃ，Ｈ２ｏＮ４０Ｃ１２・０．３
　Ｈ，Ｏとして）Ｃ（＠Ｈｆ係）　　　　Ｎ（チ）ＣＩ
（チ）理論値　３９，６０　７，４６　２０．５２　２
５．９７実験値　３９．５９　７．６８　２０．６６　
２４．１４（１１Ｄ質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　１９
８．１９２．１３９０ψ赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ
）ｃｍ−１：　３４３２．１７４８δｐｐｍ　　：　　
１．１６（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２
ＣＨ５）。

１．８６　（ｔ、　Ｊ＝５．３Ｈｚ、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃ
ｌ０−Ｈ）。

２．３４（ｓ、　３Ｈ１Ｎ　　ＣＨｓ）、　２．４　２
．７（ｍ。

４Ｈ，Ｃ７，Ｃ９Ｈ）、　３．３４（ｑ、　Ｊ＝７．２
Ｈｚ。

２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２ＣＨ，）、　６．０６　（Ｓ、　ＩＨ
，ＥｔＮＮＨ）。

６．８２（ｂｒｓ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ） 実施例　９ Ｈ２Ｎべ　　　　　Ｈ，ＮＮＨ閃 シクロプロピルアミン１４ｍ１と水酸化カリウム１５．
２ｇを水１００ｍ１に溶かし、５０℃で攪拌した。そこ
へ、水５０ｒｎｔにヒドロキシルアミン−〇−スルホン
酸１５．２　ｇを溶かした溶液を滴下し６時間攪拌した
。その後、ＩＯＮ水酸化ナトリラム２６ｍ１加え、クロ
ロホルム２００　ｒｎｌで５回抽出を行った。クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧上溶媒
を留去しシクロプロピルヒドラジンを８３０　ｍｇ得た
。

理化学的性状 （１）質量分析値（ｍ／’ｚ　）　：　７２（１１）核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ内部標準）δ
ｐｐｍ　：　０．４　０．８（ｍ、　４Ｈ，Ｃ２，Ｃ３
−Ｈ）。

２．２−２．８（ｍ、　ＩＨ，ＣＩ−Ｈ）、　４．０（
ｗ、　３）ＬルＭ弔べ　） ＣＨぺ）〇−−−→ＣＨイ）Ｎ−ＮＨＨＩ３メチル−４
−ピペリドン６８０μｌとシクロプロピルヒドラジン４
０（ｌ１ｇを用い実施例８−（１）と同様な方法で１−
メチル−４−（２−シクロプロピルヒドラジン）ピペリ
ジンを６００■得た。

理化学的性状 （１）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　１６７、１６６、
１３８（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．Ｔ
ＭＳ内部標準）δｐｐｍ　：　０．４−０．７（ｍ、　
４Ｈ，Ｎ−＋１ｌＬＨ）、　２．３２（ｓ。

３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）、　２．２−２．８　（ｍ、　９Ｈ
。

Ｃ２，Ｃ３，Ｃ５，Ｃ６−Ｈ，Ｎ−Ａ　）見 １−メチル−４−（２−シクロプロピルヒドラジン）ピ
ペリジン３４０１ｔ１ｇとトリメチルシリルイソシアネ
ート３００μｌを用い実施例８−４２）と同様な方法で
２−シクロプロピル−８−メチル−１、２，４，８−テ
トラアザスピロ［４，５］］デカンー３−オを１４０１
７１ｇ得た。

理化学的性状 （１）融点　１５１−１５４°Ｃ （１１）元素分析値（ｃ＋。Ｈ，８Ｎ、０・０．５Ｈ，
、Ｏとして）Ｃ（チ）　　　Ｈ（＠Ｎ（％） 理論値　　５４，７７　８．７３　２５．５０実験値　
　５４，９８　８．４６　２６．５５（１１０質量分析
値（ｍ／ｚ）：　２１０．１３９（ＩＶ）赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　２８１２．１７０
６（Ｖ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ
内部標準）δｐｐｍ　：　０．３−０．９（ｍ、　４Ｈ
，Ｎ−Ｌ、　　）。

１．６−１．９（ｍ、　４Ｈ，Ｃ６，Ｃｌ０−Ｈ）。

２．２８　（ｓ、　３Ｈ，）Ｎ−ＣＨ３）、　２．３−
２．７（ｍ、　５Ｈ，Ｎ２−ＣＨ，Ｃ７，Ｃ９−Ｈ）。

４．０８　（ｓ、　’ＬＨ，Ｎ１−Ｈ）、　５．４４　
（ｂｒｓ。

Ｉ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ） 特許出願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは式▲数式、化学式、表等があります▼また
   は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を
   、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、 Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素原子、低級アル
   キル基、シクロアルキル基または低 級アルカノイル基を意味する。） で示されるスピロ化合物またはその塩。