CN101889014A - 富含对映体的咪唑并吖庚因酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的对映体纯化合物：

Description

富含对映体的咪唑并吖庚因酮化合物
发明背景
在遇到抗原时，天然CD4+T辅助细胞前体(Thp)细胞分化成两种不同亚型，即1型T辅助细胞(Th1)和2型T辅助细胞(Th2)。这些分化的Th细胞根据其不同的功能能力和独特的细胞因子特性来确定。特别地，Th1细胞产生干扰素γ、白细胞介素(IL)-2和肿瘤坏死因子(TNF)-β，它们活化巨噬细胞并且负责细胞介导的免疫和吞噬细胞-依赖性保护应答。相反，已知Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，它们负责强抗体产生、嗜酸性粒细胞活化和几种巨噬细胞功能抑制，由此提供吞噬细胞-依赖性保护应答。因此，Th1和Th2细胞与不同免疫病理学应答相关。
此外，每型Th细胞的发育由不同细胞因子途径介导。特别地，已经证实IL-4促进Th2分化并且同时阻断Th1发育。相反，IL-12、IL-18和IFN-γ是对Th1细胞发育而言关键的细胞因子。因此，细胞因子自身形成正和负反馈系统，其驱动Th极化和保持Th1与Th2之间的平衡。
Th1细胞涉及各种器官特异性自体免疫疾病、克罗恩病、幽门螺杆菌-诱导的消化性溃疡、急性肾同种异体移植物排斥和无法解释的复发性流产的发病机制。相反，变应原-特异性Th2应答负责一般易感个体中的特应性疾病。此外，Th2对仍然未知的抗原的应答在欧门综合征(Omenn′s syndrome)、特发性肺纤维化和进行性系统性硬化中站优势。
对研发用于治疗各种与Th1/Th2细胞分化失衡相关的疾病的新治疗方法仍然是医学上十分未得到满足的需求。就许多这些疾病而言，目前可利用的治疗选择不足。因此，Th1/Th2范例为研发治疗过敏性和自身免疫疾病的策略提供了基础理论。
发明概述
本发明的第一个方面是式I的对映体纯化合物(本文有时称作″活性化合物″)：
Figure GPA00001151475100021
或更具体地说是式Ia或式Ib的对映体纯化合物：
Figure GPA00001151475100022
其中：
R1是C1-3烷基；
X是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是H、甲基、乙基、丙基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羟基烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基和噻吩基；
其中R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(C1-3巯基烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基和噻吩基；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、羟基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、氨基、甲基氨基、二甲氨基和苯氧基；
或选自Ra和Rb，以及Rb和Rc的一对一起是-O-(CH2)-O-或-O-CH2-CH2-O-；
或其药学可接受的盐、C1-6烷基酯或酰胺或C2-6烯基酯或酰胺。
本发明的第二个方面是包含在药学可接受载体中的如本文所述的活性化合物的组合物。
本发明的第三个方面是对需要的受试者治疗类风湿性关节炎的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的如本文所述的活性化合物，本发明的第三个方面还有如本文所述的活性化合物在制备治疗有此需要的受试者的类风湿性关节炎的药物中的应用。
本发明的第四个方面是对需要的受试者治疗多发性硬化的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的如本文所述的活性化合物，本发明的第四个方面还有如本文所述的活性化合物在制备治疗有此需要的受试者的多发性硬化的药物中的应用。
本发明的第五个方面是对需要的受试者治疗自身免疫病的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的如本文所述的活性化合物，本发明的第五个方面还有如本文所述的活性化合物在制备治疗有此需要的受试者的自身免疫病的药物中的应用，其中所述的自身免疫病选自系统性红斑狼疮、1型糖尿病、银屑病和动脉粥样硬化。
本文公开了本发明的其他方面并且更详细讨论如下。
本发明一些实施方案的详细描述
A.定义
本文所用的″对映体纯″意指立体异构体纯化合物或化合物的组合物，该化合物具有一个手性中心。
本文所用的″立体异构体纯″意指化合物或其组合物，其包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物的相反异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物的其他的非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包含大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其他立体异构体，甚至更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其他立体异构体，且最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其他立体异构体。例如，参见美国专利US 7,189,715。
本文所用的“稳定的”意指在接触能够对其生产、检测和优选其回收、纯化和用于本文公开的一种或多种目的的条件时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上适宜的化合物是在保持在40℃以下的温度下、在没有湿度或其他化学反应条件的存在下时基本上至少1周不改变的化合物。
本文所用的“烷基”或“烷基基团”意指完全饱和的直链(即非支链的)、支链或环状烃链。在一些实施方案中，烷基包含1-3个碳原子。在其他实施方案中，烷基包含2-3个碳原子，在另外其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子。在一些实施方案中，术语“烷基”或“烷基基团”意指环烷基、也称作碳环。典型的C1-3烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。
本文所用的“烯基”或“烯基基团”意指具有一个或多个双键的直链(即非支链的)、支链或环状烃链。在一些实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含3-4个碳原子，在另外其他实施方案中，烷基包含2-3个碳原子。根据另一个方面，术语烯基意指具有两个双键的直链烃、也称作“二烯”。在其他实施方案中，术语“烯基”或“烯基基团”意指环烯基。典型的C2-4烯基包括-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2(也称作烯丙基)、-CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CHCH3、-CH＝CH2CH2CH3、-CH＝CH2CH＝CH2和环丁烯基。
本文所用的“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子键合主碳链的烷基。
本文所用的“亚甲基”、亚乙基”和“亚丙基”分别意指二价部分-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
本文所用的“亚乙烯基”、“亚丙烯基”和“亚丁烯基”意指二价部分-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CH2CH2-和-CH2CH2CH＝CH-，其中亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基各自可以是顺式或反式构型。在一些实施方案中，亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基可以是反式构型。
“亚烷基”意指通过亚甲基的一或二烷基取代形成的二价烃基。在一些实施方案中，亚烷基具有1-6个碳原子。在其他实施方案中，亚烷基具有2-6、1-5、2-4或1-3个碳原子。这种基团包括亚丙基(CH3CH2CH＝)、亚乙基(CH3CH＝)和异亚丙基(CH3(CH3)CH＝)等等。
“亚烯基”意指通过亚甲基的一或二烯基取代形成的具有一个或多个双键的二价烃基。在一些实施方案中，亚烯基具有2-6个碳原子。在其他实施方案中，亚烯基具有2-6、2-5、2-4或2-3个碳原子。根据另一个方面，亚烯基具有两个双键。典型的亚烯基包括CH3CH＝C＝、CH2＝CHCH＝、CH2＝CHCH2CH＝和CH2＝CHCH2CH＝CHCH＝。
“C1-6烷基酯或酰胺”意指C1-6烷基酯或C1-6烷基酰胺，其中C1-6烷基各自如上述所定义。这种C1-6烷基酯基具有式(C1-6烷基)OC(＝O)-或(C1-6烷基)C(＝O)O-。这种C1-6烷基酰胺基具有式(C1-6烷基)NHC(＝O)-或(C1-6烷基)C(＝O)NH-。
“C2-6烯基酯或酰胺”意指C2-6烯基酯或C2-6烯基酰胺，其中C2-6烯基如上述所定义。这种C2-6烯基酯基具有式(C2-6烯基)OC(＝O)-或(C2-6烯基)C(＝O)O-。这种C2-6烯基酰胺具有(C2-6烯基)NHC(＝O)-或(C2-6烯基)C(＝O)NH-。
“治疗(Treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”意指逆转、缓解、延缓如本文所述的疾病或病症发作、抑制其发展或预防它们。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状发生后给予治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状存在下给予治疗。例如，可以在症状发作前对易感个体给予治疗(例如根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。还可以在症状消散后持续治疗，例如以预防或延缓其复发。
本文所用的“患者”或″受试者″意指动物受试者，优选哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴子等)，特别是人体受试者(包括男性和女性受试者，并且包括新生儿、婴生、青少年、青年、成年和老年受试者)。
本文所用的“药学可接受的载体”意指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒性载体、佐剂或媒介物。可以用于本发明组合物的药学可接受的载体、佐剂或媒介物包括、但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白，例如人血清清蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、环糊精、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡、聚乙烯-聚丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
除非另作陈述，否则用于描述本文所用的化学基团或部分的命名法遵循如下规定，其中从左到右读名称，与分子其余部分的键合点位于该名称的右手侧。例如，基团“(C1-3烷氧基)C1-3烷基”在烷基端上与分子的其余部分键合。其他实例包括：甲氧基乙基，其中键合点位于乙基端；和甲基氨基，其中键合点位于胺端。
除非另作陈述，否则可以理解从左到有读键合，其中二价基团根据其化学式描述，包括由“-”所示的两个末端键部分。
除非另作陈述，否则本文所示的结构还意指包括该结构的所有对映体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，每一不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体异构体和异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物属于本发明的范围。除非另作陈述，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围。另外，除非另作陈述，否则本文所示的结构还意指包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构、但氢被氘或氚替代或碳被富含13C或14C的碳替代的化合物属于本发明的范围。这种化合物例如用作生物试验中的分析工具或探针。
B.活性化合物
如本文所述，本发明的活性化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如一般如上述示例或以本发明的具体类型、亚类和种类为典型。一般而言，术语“取代的”意指在指定结构上的氢基被具体取代基替代。除非另作陈述，否则取代基可以在该基团各可取代位置上带有取代基，并且在任意指定结构上的一个以上位置上可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，该取代基在每一位置上可以相同或不同。
如上所述，本发明提供了式I的对映体纯化合物或活性化合物：
Figure GPA00001151475100081
或更具体地说是式Ia或式Ib的对映体纯化合物或活性化合物：
其中：
R1是C1-3烷基；
X是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是H、甲基、乙基、丙基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羟基烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基和噻吩基；
其中R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(C1-3巯基烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基和噻吩基；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、羟基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、氨基、甲基氨基、二甲氨基和苯氧基；
或选自Ra和Rb，以及Rb和Rc的一对一起是-O-(CH2)-O-或-O-CH2-CH2-O-；
或其药学可接受的盐、C1-6烷基酯或酰胺或C2-6烯基酯或酰胺。
在上述的一些实施方案中：
R1是C1-2烷基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3个羟基取代基取代；
X是亚甲基或亚乙基；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和甲氧基；
或其药学可接受的盐、C1-6烷基酯或酰胺或C2-6烯基酯或酰胺。
在上述的一些实施方案中：
R1是甲基；
R5是苯基、吡咯基或吡唑基，它们各自被甲基取代0、1或2次；
R8是乙基；
X是亚甲基；
Ra和Rc各自是甲氧基；且
Rb是H；
或其药学可接受的盐。
在上述具体实施方案中，化合物是：
Figure GPA00001151475100101
Figure GPA00001151475100111
或其药学可接受的盐。
本发明的活性化合物包括上述化合物的药学可接受的盐。药学可接受的盐包括衍生自药学可接受的无机和有机酸和碱的这样的盐。适宜的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸烟、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸例如草酸，尽管自身并非药学可接受的，但是可以用于制备用作得到本发明化合物及其药学可接受的酸加成盐的中间体。
衍生自适宜碱的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还关注本文公开的化合物的含有任意碱性氮的基团的季铵化物。可以通过这种季铵化得到水-或油-溶性或可分散的产物。
C.药物制剂
可以将本发明的活性化合物与药学可接受的载体合并，得到其药物制剂。载体和制剂的具体选择取决于对指定组合物的特定给药途径。
本发明的组合物可以适合于口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或植入储器给药等。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬液。可以根据本领域公知的技术、使用适宜的分散或湿润剂和混悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，固定油常用作溶剂或混悬介质。
就该目的而言，可以使用任意温和的固定油，包括合成单酸甘油酯或二脂酸甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，因为它们是天然药学可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学可接受剂型包括乳剂和混悬液的类似分散剂。其他常用的表面活性剂例如Tweens、Spans和其他常用于制备药学可接受固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于制剂目的。
可以通过口服以任意口服可接受的剂型给予本发明药学可接受的组合物包括、但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地加入润滑剂例如硬脂酸镁。就以胶囊形式口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性混悬液口服应用时，将活性成分与乳化剂和混悬剂合并。如果需要，还可以加入甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明药学可接受的组合物。可以通过将活性剂与适宜的无刺激性赋形剂混合制备它们，所述适宜的无刺激性赋形剂在室温是固体、而在直肠温度下是液体，且由此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
还可以通过局部给予本发明药学可接受的组合物，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于接近的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。易于制备用于这些区域或器官的各自的适宜的局部用制剂。
可以用直肠栓剂(参见上文)或适宜的灌肠剂对下肠道进行局部施用。还可以适宜局部透皮贴剂。
就局部施用而言，可以将药学可接受的组合物配制成适宜的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括、但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药学可接受的组合物配制成适宜的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学可接受载体的活性成分。适宜的载体包括、但不限于矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、棕榈油、2辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼部应用而言，可以将药学可接受的组合物配制成在等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或优选配制成在等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，它们含有或不含防腐剂例如苯扎氯铵。或者，就眼部应用而言，可以将药学可接受的组合物配制在软膏剂例如凡士林油中。
还可以通过鼻部喷雾或吸入给予本发明药学可接受的组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这种组合物，并且可以使用苄醇或其他适宜防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟烃类和/或其他常用增溶剂或分散剂将其制备成在盐水中的溶液。
最优选将本发明药学可接受的组合物配制成可口服给药。
D.受试者和使用方法
可以将本发明的活性化合物给予患者或受试者以治疗各种不同的疾病，特别是患有如下疾病的患者或受试者：
(A)类风湿性关节炎；
(b)多发性硬化；
(c)系统性红斑狼疮(例如，参见T-bet regulates IgG classswitching and pathogenic auto Ab production，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8)：5545-50(2002)；Imbalance of Th1/Th2transcription factors in patients with lupus nephritis，Rheuma tology(Oxford)45(8)：951-7(2006))；
(d)1型糖尿病(例如，参见Identification of a novel type 1diabetes susceptibility gene，T-bet，Human Genetics 111(3)：177-84(2004)；T-bet controls autoaggressive CD8l ymphocyteresponse in type I diabetes，J.Exp.Med.199(8)：1153-62(2004))；
(e)银屑病(例如，参见J.Mol.Med 81(8)：471-80(2003))；和
(f)动脉粥样硬化(例如，参见Proc.Natl.Acad.Sci.USA102(5)：1596-601(2005))。
可以任意适宜的途径对受试者给予活性化合物，包括口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或通过植入储器。本文所用的术语″胃肠外″包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。
可以以治疗有效或治疗上有效的量将活性化合物给予受试者。可以与载体物质合并制备单一剂型的组合物的本发明化合物用量根据所治疗宿主和具体给药途径的不同而改变。优选应将组合物配制，以使可以将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量给予接受这些组合物的患者。在一些实施方案中，本发明的组合物提供0.01mg-50mg的剂量。在其他实施方案中，提供0.1-25mg或5mg-40mg的剂量。
还应理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、排泄速率、药物组合和主治医师的判断以及所治疗具体疾病的严重性。组合物中本发明化合物的用量还取决于该组合物中的具体化合物。
为了更完整地理解本文所述的本发明，给出了下列实施例。应理解这些实施例仅用于示例目的，而不视为以任何方式限定本发明。
实施例1-41
化合物的合成
使用Biotage Corporation提供的Emrys Liberator仪器进行微波辅助的反应。使用Büchi旋转蒸发器或Genevac离心蒸发器除去溶剂。使用Waters自动纯化仪器、应用正相或反相HPLC柱、在酸性、中性或碱性条件下进行分析型和制备型色谱法。如根据ELSD色谱图的面积百分比测定的，将化合物估计为＞90％纯度。使用Varian 300MHz光谱仪记录NMR光谱。
制备本发明化合物的一般方法和实验如下所述。在一些情况中，特定化合物作为实例描述。然而，可以理解在每种情况中，根据下述合成路线和实验制备本发明的化合物。
合成路线1
ER-811160。如上述合成路线1所示，将氰化钾(22.5g，0.335mol)的水(50mL)溶液在5分钟内滴加到1-Boc-哌啶酮(32.48g，0.1598mol)和碳酸铵(33.8g，0.351mol)在水(90mL)和甲醇(110mL)中的溶液中。添加完成后不久灰白色沉淀开始形成。密封反应烧瓶，将该混悬液在室温搅拌72小时。过滤得到的淡黄色沉淀，用少部分水洗涤，得到ER-811160(37.1g，86％)，为无色固体。
合成路线2
Figure GPA00001151475100161
ER-818039。如上述合成路线2所示，将ER-811160(30.0g，0.111mol)、3，5-二甲氧基苄基溴(30.9g，0.134mol)和碳酸钾(18.5g，0.134mol)在丙酮(555mL)中的混悬液在回流状态下加热过夜。将该反应溶液冷却至室温，过滤，真空浓缩。将粗的橙色残余物溶于少量MTBE(250mL)。加入少量己烷(50mL)，使产物沉淀出来(～2小时内)，为无色固体，其通过真空过滤分离。用少量MTBE洗涤滤饼，真空干燥，得到ER-818039(39.6g，85％)，为无色固体。
合成路线3
Figure GPA00001151475100162
ER-823143-01。如上述合成路线3所示，向含有ER-818039(2.15g，0.00512mol)的1-颈圆底烧瓶中缓慢加入4N HCl的1，4-二噁烷(3.8mL，0.049mol)溶液。原料在20分钟内缓慢溶解，30分钟后无色沉淀形成。然后加入MTBE(3ml)。2小时后，过滤该反应体系，用MTBE洗涤，得到ER-823143-01(1.81g，99％)，为无色固体。
合成路线4
Figure GPA00001151475100171
ER-817098：如上述合成路线4所示，在氮气气氛中向ER-823143-01(41.5mg，0.000117mol)和4
Figure GPA00001151475100172
分子筛在1，2-二甲氧基乙烷(0.5mL，0.004mol)中的混悬液中加入3，5-二甲氧基苯甲醛(21.3mg，0.000128mol)，然后加入三乙胺(16.2μL，0.000117mol)。将该反应体系搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(34.6mg，0.000163mol)，将该反应体系搅拌过夜。进行硅胶快速色谱法，得到ER-817098(45.3mg，83％)，为无色固体。
合成路线5
Figure GPA00001151475100173
ER-817116：如上述合成路线5所示，向ER-817098-00(50.0mg，0.000106mol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(15.6μL，0.000160mol)在N-甲基吡咯烷酮(1.0mL，0.010mo)中的溶液中加入1.0M六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)于四氢呋喃的溶液(0.16mL)。使温度增加至80℃，将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用MTBE萃取几次。合并MTBE萃取物，用水(2x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行快速色谱法，得到ER-817116(32.2mg，58％)，为无色油状物。
合成路线6
Figure GPA00001151475100181
ER-817118：如上述合成路线6所示，向ER-817098(2.85g，0.00607mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(364mg，0.00910mol)，然后加入碘乙烷(758μL，0.00910mol)。将该反应混合物搅拌过夜。极缓慢地加入水，用MTBE将该反应混合物萃取几次。合并MTBE萃取物，用水(2x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。使用乙酸乙酯作为洗脱液进行快速色谱法，得到ER-817118(2.89g，96％)，为无色油状物。
合成路线7
Figure GPA00001151475100182
ER-823914：如上述合成路线7所示，在-78℃向ER-823143-01(5.03g，0.0141mol)在四氢呋喃(30.0mL，0.370mol)中的溶液中缓慢加入1.0M溴化烯丙基镁的乙醚溶液(71mL)。将该反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至-78℃，用三氟乙酸逐滴处理(21.8mL，0.283mol)，然后真空浓缩至小残留体积。加入三乙胺以中和残留的TFA，然后真空浓缩该混合物至干。将残余红色油状物溶于甲醇(138mL，3.41mol)，用二叔丁基二碳酸酯(3.34g，0.0148mol)，然后用三乙胺(2.38mL，0.0169mol)处理，在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，通过快速色谱法纯化(洗脱液：50％己烷的乙酸乙酯溶液)，得到ER-823914(3.25g，52％)，为无色固体。
合成路线8
Figure GPA00001151475100191
ER-823915：如上述合成路线8所示，向ER-823914(2.20g，0.00496mol)在N，N-二甲基甲酰胺(12.4mL，0.160mol)中的溶液中加入氢化钠(298mg，0.00744mol)，然后加入碘乙烷(607μL，0.00744mol)。然后将该反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭，用MTBE萃取几次。合并MTBE萃取物，用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。进行快速色谱法(洗脱液：40％己烷的乙酸乙酯溶液)，得到ER-823915(0.80g，34％)，为无色泡沫。
合成路线9
Figure GPA00001151475100201
ER-823917-01：如上述合成路线9所示，将ER-823915(799.2mg，0.001695mol)溶于4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(10mL)。将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，得到ER-823917-01(0.69g，定量)，为橙色固体。
合成路线10
ER-824184&ER-824185：如上述合成路线10所示，将ER-823915(200mg)在乙腈(1ml)中的溶液注射在AS-H SFC柱(30mmx 250mm，5微米粒度)上，用95∶5正-庚烷∶异-丙醇以40ml/min流速洗脱。使用具有设定在290nm波长的UV检测器检测洗脱的级分。分离第一种洗脱级分，通过真空旋转蒸发浓缩，得到ER-824184；分离第二次洗脱的级分，通过真空旋转蒸发浓缩，得到ER-824185。
合成路线11
Figure GPA00001151475100211
ER-824188-01：如上述合成路线11所示，将ER-824184(25.33g，0.05371mol)溶于4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(135mL)。将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，得到ER-824188-01(21.9g，定量)，为橙色固体。ER-824188-01的单晶X-射线衍射分析显示立体中心的绝对构型是S，如合成路线11中所示。
合成路线12
Figure GPA00001151475100212
ER-824280-01：如上述合成路线12所示，将ER-824185(457.2mg，0.0009695mol)溶于4M氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2.5mL)。将该反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩，得到ER-824280-01(383.2mg，97％)，为橙色固体。ER-824188-01的Mosher酰胺衍生物的单晶X-射线衍射分析显示立体中心的绝对构型是R，如合成路线11中所示。
合成路线13
Figure GPA00001151475100221
ER-819924：如上述合成路线13所示，将ER-824188-01(62.4mg，0.000153mol)和N-甲基吡咯-2-甲醛(0.000229mol)溶于/混悬于N，N-二甲基甲酰胺(0.62mL)。搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.8mg，0.000214mol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后通过反相色谱法纯化，得到ER-819924(71.1mg，83.4％)，为油状物。
合成路线14
ER-819925：如上述合成路线14所示，将ER-824280-01(59.5mg，0.000146mol和N-甲基吡咯-2-甲醛(0.000219mol)溶于/混悬于N，N′-二甲基甲酰胺(0.60mL)。搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(45.6mg，0.000204mol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后通过反相色谱法纯化，得到ER-819925(51.9mg，76.6％)，为油状物。
合成路线15
Figure GPA00001151475100231
ER-819762：如上述合成路线15所示，将ER-824188-01(5.7g，0.0140mol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.4mL，0.029mol)和3，5-二甲基苄基溴(4.7g，0.024mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液在97C加热过夜。进行水后处理和通过快速色谱法纯化，得到ER-819762(4.86g，71％)，为无色固体。
合成路线16
Figure GPA00001151475100232
ER-819762-01：如上述合成路线16所示，将ER-819762(4.77g，0.00974mol)、乙腈(10mL)和1M HCl的水溶液(11mL)在室温搅拌约5分钟。浓缩该溶液，冻干后得到ER-819762-01(5.1g，定量)，为无色结晶。ER-819762-01单晶X-射线衍射分析显示立体中心的绝对构型是S，如合成路线16中所示。
合成路线17
ER-819763：如上述合成路线17所示，将ER-824280-01(66.9g，0.1640mol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(54mL，0.361mol)和3，5-二甲基苄基氯(42.4g，0.213mol)在N-甲基吡咯烷酮(669mL)中的溶液在72C加热2小时。冷却后，加入水以沉淀期望的产物。过滤，真空干燥，得到ER-819763(74.4g，92％)，为无色固体。
合成路线18
Figure GPA00001151475100242
ER-824102：如上述合成路线18所示，在室温向ER-823143-01(4.00g，0.0112mol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入α-溴代茋(bromomesitylene)(3.13g，0.0157mol)，然后加入DBU(4.37mL，0.0292mol)。搅拌1小时后，用半饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用乙酸乙酯稀释，搅拌1h，得到两澄清层。分离有机层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，真空浓缩。从MTBE中结晶，得到ER-824102(4.30g，87％)，为无色固体。
合成路线19
ER-819929：如上述合成路线19所示，在-65℃在10min内向ER-824102(3.72g，0.0085mol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液中加入1.0M溴化烯丙基镁的乙醚溶液(25.5mL，0.0255mol)，保持内部温度低于-50℃。将该反应混合物温至0℃。在0℃3h后，用饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用乙酸乙酯和水稀释，搅拌10min，得到两澄清层。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用水、盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物ER-819929(4.15g，定量)，为无色固体，不经进一步纯化用于下一步。
合成路线20
Figure GPA00001151475100252
ER-819930：如上述合成路线20所示，将ER-819929(37mg，0.000077mol)在三氟乙酸(0.5mL)中的溶液在室温搅拌16小时。用EtOAc(5mL)稀释深棕红色反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液中和(5mL，谨慎：气体放出)。将两层混合物搅拌10min，得到两澄清几乎无色的层。分离有机层；用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用1∶1庚烷-EtOAc、1∶3庚烷-EtOAc、100％EtOAc洗脱，得到ER-819930(26mg，73％)，为无色固体。
合成路线21
Figure GPA00001151475100261
ER-820006和ER-820007：如上述合成路线21所示，向ER-819930(110mg，0.000238mol)和甲基烯丙基溴(72μL，0.000715mol)在DMF(1.5mL，)中的溶液中加入1.0M六甲基二硅氮化锂的四氢呋喃溶液(0.52mL，0.00052mol)。在室温搅拌18h后，用MTBE稀释该反应混合物，用半饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离水层，用MTBE萃取。用Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化，用3∶2庚烷-EtOAc、1∶1庚烷-EtOAc洗脱，得到外消旋产物(68mg，55％)，为无色油状物。将外消旋产物(55mg)上Chiralpak AS柱进行手性HPLC，用庚烷-异丙醇(9∶1)洗脱，得到第一种洗脱的对映体ER-820006(21mg，38％，[α]D＝+83.7°(c＝0.35，CHCl3)和第二种洗脱的对映体ER-820007(23mg，42％，[α]D＝-74.2°(c＝0.38，CHCl3)。基于与ER-819762/ER-819763对映体对的旋光度和手性HPLC保留时间的类似暂时指定绝对立体化学结构。
合成路线22
Figure GPA00001151475100271
ER-819786和ER-819787：如上述合成路线22所示，给安装了搅棒的5mL微波反应器中添加ER-819930(110mg，0.000238mol)、DMF(1.5mL)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(108μL，0.000715mol)和1.00M六甲基二硅氮化锂的四氢呋喃溶液(520μL，0.00052mol)。将反应瓶在200℃微波照射15min。再加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(108μL，0.000715mol)和1.00M六甲基二硅氮化锂的四氢呋喃溶液(520μL，0.00052mol)，通过在200℃微波照射将该反应混合物再加热15min。通过制备型反相HPLC纯化，得到外消旋产物(25mg，21％)，为无色玻璃状油状物。将外消旋产物(17mg)上ChiralpacAS柱进行手性HPLC，用庚烷-异丙醇(9∶1)洗脱，得到第一种洗脱的对映体ER-819786(7.2mg，42％，[α]D＝+72.0°(c＝0.1，CHCl3)和第二种洗脱的对映体ER-819787(7.5mg，44％，[α]D＝-73.0°(c＝0.1，CHCl3)。基于与ER-819762/ER-819763对映体对的旋光度和手性HPLC保留时间的类似暂时指定绝对立体化学结构。
合成路线23
ER-819993和ER-819994：如上述合成路线23所示，给安装了搅棒的5mL微波反应器中添加ER-819930(110mg，0.000238mol)、DMF(1.5mL)、4-甲基苯磺酸((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(205mg，0.000715mol)和1.00M六甲基二硅氮化锂的四氢呋喃溶液(520μL，0.00052mol)。通过在200℃微波将反应瓶照射15min。再加入4-甲基苯磺酸((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(157mg，0.000548mol)和1.00M六甲基二硅氮化锂的四氢呋喃溶液(477μL，0.000477mol)，通过在200℃微波照射将该反应混合物再加热15min。通过制备型反相HPLC纯化，得到丙酮化合物ER-819993(40mg，30％)和二醇物质(18mg，14％)，为1∶1的非对映异构体混合物。通过手性HPLC、用Chiralpac AS柱分离非对映异构体二醇类，用庚烷-异丙醇(9∶1)洗脱，得到第一种洗脱的非对映异构体ER-819788(5.0mg)和第二种洗脱的非对映异构体ER-819789(5.2mg)。基于与ER-819762/ER-819763对映体对的旋光度和手性HPLC保留时间的类似暂时指定绝对立体化学结构。
合成路线24
ER-81990：如上述合成路线24所示，将ER-824220-00(51.8mg，0.000139mol)、三乙胺(97μL，0.00070mol)、4-二甲氨基吡啶(3.4mg，0.000028mol)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(0.052mL，0.00028mol)在二氯甲烷(500μL)中的溶液在室温搅拌5小时。通过快速色谱法纯化，然后从乙酸乙酯/庚烷/戊烷中结晶，得到ER-819990(49.2mg，60％)，为晶体。
可以使用与合成路线13和/或合成路线15一致的一般方法合成以如下部分和下表1-2中举例的、但并非上文清楚描述的化合物。就以盐酸盐形式举例的化合物而言，可以通过使相应游离碱接触如合成路线16中所述的一般条件制备它们。
表1.式I的典型化合物的分析数据
Figure GPA00001151475100311
Figure GPA00001151475100321
Figure GPA00001151475100331
Figure GPA00001151475100341
Figure GPA00001151475100351
Figure GPA00001151475100361
Figure GPA00001151475100371
Figure GPA00001151475100381
Figure GPA00001151475100391
Figure GPA00001151475100401
Figure GPA00001151475100411
Figure GPA00001151475100421
Figure GPA00001151475100431
Figure GPA00001151475100441
Figure GPA00001151475100451
Figure GPA00001151475100461
Figure GPA00001151475100471
Figure GPA00001151475100491
Figure GPA00001151475100501
Figure GPA00001151475100511
Figure GPA00001151475100521
Figure GPA00001151475100541
Figure GPA00001151475100561
Figure GPA00001151475100571
Figure GPA00001151475100581
Figure GPA00001151475100591
Figure GPA00001151475100621
Figure GPA00001151475100631
Figure GPA00001151475100641
分析方法：
方法A1
溶剂A：0.2％Et3N水溶液
溶剂B：0.2％Et3N乙腈溶液
流速：2.0ml/min
线性梯度：
  时间(min)   ％A   ％B
  0   70   30
  时间(min)   ％A   ％B
  2   70   30
  9   5   95
  14   5   95
方法C1
流动相：0.1％Et2NH的乙醇溶液
流速：1.0ml/min
等度。
实施例42-126
体外生物活性
HEKT-bet-luc测定：本试验测定在表达驱动荧光素酶报道基因的人T-bet和T-box效应元件的改造的HEK细胞中的T-bet依赖性报道基因(荧光素酶)活性。将HEKT-bet细胞以2x104/孔在96-孔培养板上铺板，将化合物加入细胞培养物24小时。通过添加50μl Steady-Glo试剂(Promega)测定荧光素酶活性，用Victor V读数器(PerkinElmer)读取样品。通过比较化合物处理的样品与无化合物处理的媒介物对照组确定化合物活性。使用相当于无测试化合物的存在下荧光素酶的量的最大值与相当于最大抑制下得到的测试化合物的最小值计算IC50值。
标准化HEKT-bet IC50值的测定：用微量滴定板测定化合物。每个板包括是ER-819544的参比化合物。用具体化合物的未校准的IC50值除以对同一微量滴定板中参比化合物测定的IC50值，得到相对效力值。然后将该相对效力值乘以建立的参比化合物的效力，得到校准的HEKT-bet IC50值。在本测定法中，对ER-819544建立的效力是0.035μM。使用该校准法得到本文提供的IC50值。
根据如上所述HEKT-bet-luc测定法中所述的方法测定本发明的典型化合物。下表2列出了本发明的典型化合物，其具有最高至如通过上述校准HEKT-bet-luc测定法测定的所示量的IC50(μM)。
表2.典型化合物的IC50值
Figure GPA00001151475100661
Figure GPA00001151475100671
Figure GPA00001151475100681
Figure GPA00001151475100691
Figure GPA00001151475100711
Figure GPA00001151475100721
Figure GPA00001151475100741
Figure GPA00001151475100751
Figure GPA00001151475100761
Figure GPA00001151475100771
Figure GPA00001151475100781
Figure GPA00001151475100791
Figure GPA00001151475100801
Figure GPA00001151475100811
Figure GPA00001151475100821
Figure GPA00001151475100831
Figure GPA00001151475100841
Figure GPA00001151475100851
Figure GPA00001151475100861
Figure GPA00001151475100871
Figure GPA00001151475100881
Figure GPA00001151475100891
Figure GPA00001151475100901
Figure GPA00001151475100911
Figure GPA00001151475100921
实施例126
体内生物活性：主动免疫接种
CIA中关节炎发生的抑制。在第0天给DBA1/J小鼠免疫接种bCII/CFA，然后在第21天加强接种bCII/IFA。在研究过程中监测关节炎发生。如下进行关节炎评分：0＝正常爪，评分1＝1-2个指发炎爪；评分2＝3个指或1-2个指+腕或踝发炎，评分3＝手+超过2个指发炎；和评分4＝多指(3-4)+重大腕或踝炎症。
(A)化合物的部分治疗评价。通过在胶原蛋白II的抗体诱导后第20天、在疾病发生前以所示的剂量每日口服给予一次给予活性化合物。(B)化合物的完整治疗评价。在疾病发生后给予活性化合物(从第二次免疫接种后第7天开始。(C)来自完整治疗CIA研究的小鼠爪的X-射线分析。X-射线评分是骨质减少、骨质侵蚀和新骨生成组合的测定指标。(D)有代表性的X-射线显影图。
数据如下表3中所示。一般而言，这些数据有利地比较了该模型中的甲氨蝶呤活性。
实施例127
体内生物活性：被动免疫接种
CAIA中关节炎发生的抑制。第0和第3天给BALB/c小鼠i.v.注射1mg抗-II型胶原蛋白抗体，之后在i.p.注射25μg LPS与活性化合物，并且从第0到第7天每日PO给予一次甲氨蝶呤(MTX)。在研究过程中监测关节炎评分和体重。
数据如下表3所示。这些数有利地与在该模型中并非特别具有活性的甲氨蝶呤进行比较。
Figure GPA00001151475100931
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见，可以改变我们的基本实施例以提供使用本发明化合物和方法的其他实施方案。因此，可以理解本发明的范围由随附的权利要求书而非作为实施例表示的具体实施方案定义。

Claims (29)

1.式Ia的对映体纯化合物：
Figure FPA00001151475000011
其中：
R1是C1-3烷基；
X是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是H、甲基、乙基、丙基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羟基烷基、苯基、苄基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基和噻吩基；
其中R8被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基、(C1-3烷硫基)C1-3烷基、C1-3羟基烷基、(C1-3巯基烷基)苯基、苄基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基和噻吩基；且
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、羟基、甲氧基、苄氧基、氟、氯、氨基、甲基氨基、二甲氨基和苯氧基；
或选自Ra和Rb，以及Rb和Rc的一对一起是-O-(CH2)-O-或-O-CH2-CH2-O-；
或其药学可接受的盐、C1-6烷基酯或酰胺或C2-6烯基酯或酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是C1-2烷基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3个羟基取代基取代；
X是亚甲基或亚乙基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和甲氧基；
或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R5是苯基、吡咯基或吡唑基，它们各自被甲基取代0、1或2次；
R8是乙基；
X是亚甲基；
Ra和Rc各自是甲氧基；
Rb是H；
或其药学可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，选自：
Figure FPA00001151475000031
及其药学可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，选自：
及其药学可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，选自：
Figure FPA00001151475000042
及其药学可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，选自：
Figure FPA00001151475000051
及其药学可接受的盐。
8.组合物，包含在药学可接受的载体中的权利要求1的化合物。
9.对需要的受试者治疗类风湿性关节炎的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的方法，其中：
R1是C1-2烷基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3个羟基取代基取代；
X是亚甲基或亚乙基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和甲氧基；
或其药学可接受的盐。
11.权利要求9的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000061
及其药学可接受的盐。
12.权利要求9的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000062
及其药学可接受的盐。
13.权利要求9的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000071
及其药学可接受的盐。
14.权利要求9的方法，所述化合物选自：
及其药学可接受的盐。
15.对需要的受试者治疗多发性硬化的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求15的方法，其中：
R1是C1-2烷基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3个羟基取代基取代；
X是亚甲基或亚乙基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和甲氧基；
或其药学可接受的盐。
17.权利要求15的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000081
及其药学可接受的盐。
18.权利要求15的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000091
及其药学可接受的盐。
20.权利要求15的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000092
及其药学可接受的盐。
21.权利要求15的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000101
及其药学可接受的盐。
22.对需要的受试者治疗自身免疫病的方法，包括对该受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物；
其中所述自身免疫病选自系统性红斑狼疮、1型糖尿病、银屑病和动脉粥样硬化。
23.权利要求22的方法，其中：
R1是C1-2烷基；
R5是苯基、吡咯基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吲哚基、苯并三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、嘧啶基、苯并吡喃酮基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基或萘基，且被0-5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟基、C1-3烷硫基、环丙基、环丙基甲基、三氟甲氧基、5-甲基异噁唑基、吡唑基、苄氧基、乙酰基、(氰基)C1-3烷基、(苯基)C2-3烯基；和卤素；
R8是甲基、乙基或丙基，其中R8被0-3个羟基取代基取代；
X是亚甲基或亚乙基；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自H和甲氧基；
或其药学可接受的盐。
24.权利要求22的方法，所述化合物选自：
及其药学可接受的盐。
25.权利要求22的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000112
及其药学可接受的盐。
26.权利要求22的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000121
及其药学可接受的盐。
27.权利要求22的方法，所述化合物选自：
Figure FPA00001151475000122
及其药学可接受的盐。
28.权利要求1-8的化合物在制备治疗有此需要的受试者的类风湿性关节炎的药物中的应用。
29.权利要求1-8的化合物在制备治疗有此需要的受试者的多发性硬化的药物中的应用。
30.权利要求1-8的化合物在制备治疗有此需要的受试者的自身免疫病的药物中的应用，其中所述自身免疫病选自系统性红斑狼疮、1型糖尿病、银屑病和动脉粥样硬化。
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