CN105924381A - 一种哌马色林晶型c的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种哌马色林晶型C的制备方法，包括：将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在丙酮中回流3～6小时，得到哌马色林晶型C。本发明创造性的通过简单的加热回流即可实现哌马色林晶型的转化，无需对溶剂进行脱氧处理，不需要惰性气体保护，也不需要添加晶种，操作步骤简单，无需苛刻条件，更利于产业化。

Description

一种哌马色林晶型C的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种哌马色林晶型C的制备方法。
背景技术
哌马色林可用于治疗与5-羟色胺受体有关的病症。其中以晶型C最为有效。
现有技术在制备哌马色林晶型C时，必须对有机溶剂进行脱气处理，并在惰性气体(氮气或氩气)环境中制备，条件非常苛刻。或是加入晶型C作为晶种对多晶型A进行悬浮平衡来制备晶型C。上述方法均不利于产业化，制约了哌马色林晶型C的应用。
另外，专利CN101778821A报道，DSC指示无水晶型A的熔点大约是133-135℃，晶型C在177℃显示吸热信号。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种哌马色林晶型C的制备方法，无需苛刻的条件，且无需添加晶种。
本发明提供了一种哌马色林晶型C的制备方法，包括：
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在丙酮中回流3～6小时，得到哌马色林晶型C。
优选的，所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A的质量与丙酮的体积的比例为1g：(6～9)mL。
优选的，所述回流温度为56℃～60℃。
优选的，所述回流后还包括：
将反应体系降温至20℃～30℃，减压抽滤、滤饼经丙酮淋洗、干燥。
优选的，所述丙酮无需脱氧处理。
优选的，所述回流无需惰性气体保护。
优选的，所述制备方法无需添加晶种。
与现有技术相比，本发明提供了一种哌马色林晶型C的制备方法，包括：将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在丙酮中回流3～6小时，得到哌马色林晶型C。本发明创造性的通过简单的加热回流即可实现哌马色林晶型的转化，无需对溶剂进行脱氧处理，不需要惰性气体保护，也不需要添加晶种，操作步骤简单，无需苛刻条件，更利于产业化。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的哌马色林晶型C的DSC-TGA图；
图2是本发明实施例1制备的哌马色林晶型C的XRPD图。
具体实施方式
本发明提供了一种哌马色林晶型C的制备方法，包括：
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在丙酮中回流3～6小时，得到哌马色林晶型C。
本发明创造性的通过简单的加热回流即可实现哌马色林晶型的转化，无需对溶剂进行脱氧处理，不需要惰性气体保护，也不需要添加晶种，操作步骤简单，无需苛刻条件，更利于产业化。
本发明首先将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在丙酮中悬浮，并回流。
所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A的质量与丙酮的体积的比例优选为1g：(6～9)mL，更优选为1g：(7～8.5)mL，在本发明的某些具体实施例中，所述比例为1g：8mL。
所述回流温度为56℃～60℃。
本发明优选的，所述回流后还包括：
将反应体系降温至20℃～30℃，减压抽滤、滤饼经丙酮淋洗、干燥。所述干燥的温度优选为40℃～50℃。
本发明提供的制备方法中，所述丙酮无需脱氧处理，所述回流无需惰性气体保护。同时无需添加晶种。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的哌马色林晶型C的制备方法进行详细描述。
实施例1
将3.0gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在24mL的丙酮溶剂中加热回流3h，缓慢降温至20～30℃，减压抽滤后滤饼用一定量的丙酮淋洗，白色滤饼在40～50℃下干燥即得到2.5g晶型C。产率83.3％，纯度99.84％。
测定熔点在165～170℃范围内，DSC显示熔点为177℃。DSC-TGA图见附图1。XRPD见附图2，与文献报道晶型C的XRPD图一致。可见，本申请公开的方法制备得到了哌马色林晶型C。
实施例2
将3.0gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在30mL的丙酮溶剂中加热回流6h，缓慢降温至20～30℃，减压抽滤后滤饼用一定量的丙酮淋洗，白色滤饼在40～50℃下干燥即得到2.4g晶型C，产率80.0％，纯度99.87％。产物经XRPD检测确认。
比较例1
将3.0g N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在24mL的丙酮溶剂中悬浮，常温搅拌6h，减压抽滤后滤饼用一定量的丙酮淋洗，滤饼在40～50℃下干燥即得到晶体2.6g，测得熔点为128.4-130.7℃，结果表明其为多晶型A。
比较例2
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在6倍体积的甲苯溶剂中加热回流(110℃)6h，缓慢降温至20～30℃，减压抽滤后滤饼用一定量的甲苯淋洗，40～50℃下干燥，测其熔点为127.2-128.5℃，结果表明其为多晶型A。
比较例3
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在6倍体积的甲基乙基酮溶剂中加热回流(80-85℃)6h，缓慢降温至20～30℃，减压抽滤后滤饼用一定量的甲基乙基酮淋洗，40～50℃下干燥，测其熔点为127.7-128.9℃，结果表明其为多晶型A。
比较例4
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在6倍体积的四氢呋喃溶剂中加热回流(65℃)6h，缓慢降温至20～30℃，减压抽滤后滤饼用一定量的四氢呋喃淋洗，40～50℃下干燥，测其熔点为129.0-131.8℃，结果表明其为多晶型A。
比较例5
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在6倍体积的乙醚溶剂中加热回流(35℃)6h，缓慢降温至20～30℃，减压抽滤后滤饼用一定量的乙醚淋洗，40～50℃下干燥，测其熔点为128.0-129.6℃，结果表明其为多晶型A。
由上述实施例及比较例可知，本发明以丙酮作为溶剂，在回流的条件下，即可实现哌马色林晶型的转化，操作简单。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种哌马色林晶型C的制备方法，包括：
将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A在丙酮中回流3～6小时，得到哌马色林晶型C。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N＇-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的酒石酸盐的晶型A的质量与丙酮的体积的比例为1g：(6～9)mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流温度为56℃～60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流后还包括：
将反应体系降温至20℃～30℃，减压抽滤、滤饼经丙酮淋洗、干燥。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙酮无需脱氧处理。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述回流无需惰性气体保护。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法无需添加晶种。
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